Asthma und allergische Rhinitis gehören zu den häufigsten allergischen Erkrankungen und gehen mit belastenden Symptomen im Alltag wie beispielsweise Atemnot, Konjunktivitis und einer eingeschränkten Lebensqualität einher. Zu den Ursachen für die Entstehung von allergischen Erkrankungen gehören insbesondere Umweltfaktoren (z. Bsp. Luftschadstoffe), Lebensstilfaktoren (z. Bsp. Rauchen) sowie genetische Komponenten. Der mögliche Einfluss von Haustierhaltung im Kindesalter auf die Entstehung allergischer Erkrankungen wurde in mehreren epidemiologischen Studien untersucht mit heterogenen Ergebnissen. Als einer der relevanten biologischen Faktoren wird zudem das Geschlecht gewertet. Als Behandlungsmöglichkeiten für die allergische Rhinitis stehen neben Karenzmaßnahmen in erster Linie eine allergenspezifische Immuntherapie sowie die medikamentöse Behandlung der Symptome zu Verfügung. Ebenso kann sich das aus der Chinesischen Medizin stammende Verfahren der Akupunktur als nicht‐medikamentöses Verfahren zur Symptombehandlung anbieten. In der vorliegenden Habilitationsschrift zeigte die Analyse europäischer Geburtskohorten, dass die Haltung von Haustieren in den ersten Jahren nach der Geburt in keinem Zusammenhang mit dem Auftreten von allergischen Erkrankungen im Schulalter steht. Ergebnisse der Metaanalysen der Geburtskohorten zeigten zudem, dass es sowohl für die Inzidenz als auch für die Prävalenz eine Verschiebung des Geschlechterverhältnisses von höheren Erkrankungszahlen von Allergien bei Jungen im Vergleich zu Mädchen vor der Pubertät zu einem eher ausgeglichenen Verhältnis nach Pubertätsbeginn gibt. In einer dreiarmigen randomisiert kontrollierten Studie mit Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis zeigte sich eine Verbesserung der Rhinitis‐bezogenen und allgemeinen Lebensqualität und der Symptome sowie eine Verringerung der Bedarfsmedikation in der Akupunkturgruppe gegenüber der Scheinakupunkturgruppe und der Gruppe ohne Akupunktur. Krankheitsspezifische Kosten waren in der Akupunktur‐ und Scheinakupunkturgruppe höher als in der Gruppe ohne Akupunktur; diese Mehrkosten waren hauptsächlich durch die Intervention verursacht.

This dissertation investigates the demonstratives in Old Egyptian. It shows that the proper description of the Old Kingdom deictic system delivers key insights into the emergence of the new proclitic forms "pȝ", "tȜ", "nȜ", which later grammaticalize to definite articles.

In order to define the features of the Old Kingdom demonstratives, I provide an in-depth introduction into the current methods of analysis of deixis and specificity. I further summarize the Egyptological research, dedicated to the demonstratives in Old Egyptian. Although the temporal frames of this study are confined to Old Kingdom, I deal extensively with the category of determination in Middle Egyptian, Demotic and Coptic. I extend the reviews with the commentaries, and introduce the original topics, such as determiner compatibilities and syntactic specificity effects. In preparation for the analysis of demonstratives in the Old Kingdom I provide the diachronic, diaphasic, and diastratic features of the core textual records.

The analysis section embraces the typological and diatopic traits of Old Kingdom demonstratives, supplemented by the overview of the grammaticalization patterns of Afro-Asiatic deictic roots. I demonstrate the presence of two competing deictic systems in the Old Kingdom Egypt: one based on the joint attentional focus of the interlocutors, operating with "pn" as attention shifter and "pw" as attention tracker; and an alternative one, relying on the distance contrast, utilizing "pf" for a distal referent and "pn" for a proximal referent. The attentional system is visibly in decline in the literary discourse, the process possibly triggered by the arrival of the emphatic "pf". It persists, however, in the colloquial stratum, as manifested by the emergence of the recognitional "pȝ", "tȝ", "nȝ". The morphological features suggest that these are the allomorphs of the attention trackers "pw", "tw", "nw", as proven by the change "w" → "ȝ" in deictic and non-deictic lexemes containing the final "w". I put forward the hypothesis that strong variants of "pȝ", "tȝ", "nȝ", initially not distinguished from weak forms in writing, should have appeared after the proclitic forms were able to obtain stress. Syntactic features uncover the mechanism behind the pronominal conversion – the shift of enclitic demonstratives to the pre-nominal position. I challenge the established opinion that this front-movement was emphatic and conditioned by the “pusuit for expressivity”. The explanation, in my opinion, lies rather in a larger prosodic context, extending beyond the core phrase noun + demonstrative. My data show that demonstratives could be drawn to the front, abiding to the Wackernagel law, which demanded clitics to follow the first stressed unit in a sentence, e.g. verbs in the imperative. The prosodic features of the construction N + pw/tw + relative phrase, on the other hand, had an opposite effect: in it the enclitic pw/tw was detached from the noun to join a following prosodic unit of the relative phrase. This is the source construction for the strong pA/tA, as it allows demonstrative to obtain accentuation under the conditions of the “rule of three syllables”.

Further, I consider the question why the bespoken grammatical phenomena were only sporadically attested in the literary sources of the Old Kingdom. I establish the comparative concepts to attribute the deictic features to the regions of Egypt, broadly defined as North and South. The deictic system of joint attention with "pn"/"pw", the non-emphatic leftward movement of enclitic "pw", and the “rule of three syllables” could be assigned to the northern dialects. The spatial deictic system with "pn" and "pf", the fixed post-nominal position of the demonstratives, and the early adoption of the “rule of two syllables” characterized the southern linguistic type. The demonstrative "pf" was a relative newcomer in the North, while "pȝ", being the pragmatic and morphological development of "pw", gradually extended its outreach to the South. This pattern suggests that the Northern dialects shaped – at least in terms of deictica – the concept of a “literary norm” in Early Old Egyptian. The Old and Middle Egyptian standards were the product of the southern linguistic turn, occurring during the Fifth Dynasty. Lastly, my analysis places Egyptian in a wider Afro-Asiatic linguistic context, tracing the Afro-Asiatic deictic roots as source morphemes for Egyptian demonstratives, personal and relative pronouns, non-verbal copulas and focus particles.

In conclusion, I juxtapose the results of my study with some of the established tenets of article grammaticalization. I propose to reconsider the role of distance-related features and the acquisition of semantic definiteness for article development. Instead, I suggest that the system of joint attention provides a more fitting cognitive explanation for the genesis of the define article.

Energy storage devices, e.g. lithium(Li)-ion and sodium(Na)-ion batteries (LIBs, SIBs) are becoming important due to the growing demands of electric vehicles (EVs) and large-scale power grids. LIBs are considered to be replacement for the fossil fuels in vehicles, while SIBs are expected to store the renewable energies in large-scale grids. However, the power densities, energy densities and cycle life of LIBs and SIBs are still low and insufficient to meet the needs. Thus, LIBs and SIBs are extensively studied, especially as cathode materials. LiNiO2 (LNO) is one of the most popular cathode material for LIBs because it can deliver a higher energy density than commercialized LiCoO2 (LCO) and consists of cheaper Ni element than that of LCO with Co. However, LNO suffers from large structural changes, resulting in the low energy density during charge/discharge processes. Substitution of Co and Mn with Ni cations to form the ternary (Ni-Co-Mn, NCM) oxide and lattice doping are practical strategies to improve the structural stability of LNO. Hence, three (out of four) works are focusing on the LiNiaCobMn1-a-bO2 (NCMab1-a-b) materials in this dissertation for LIBs. The influence of increasing Ni contents on the structural stability of NCM was studied. Understanding of the origin of the structural changes (i.e. mechanical stability) in NCM111 and NCM811 during charging/discharging helps us to explain the reason behind the structural instability of NCM systems. Moreover, the effect of Al doping on vacancy formation energies of Li and O (i.e. chemical stability) in NCM materials was investigated. In the first work of this dissertation, an extensive set of electrostatic (Coulomb energy) and density functional theory (DFT) calculations were combined to determine the crystal, atomic and electronic structures of NCM111 as a function of Li concentration. A detailed analysis of the number of unpaired spins N$\uparrow-$N$\downarrow$ (NUS), spin density difference (SDD), density of state (DOS) and Bader charges (BCs) was applied to explain the reason behind the non-monotonic variation of lattice parameters and oxygen-stacking-induced phase transition. The influence of choosing the exchange-correlation (XC) functional on our results was also investigated. The SCAN functional provides reasonable predictions in agreement with experimental data. Our results indicate that the presence/absence of Li-O attractions, charges on transition metals (TMs) and O anions, cooperative/collective Jahn-Teller (J-T) distortion and electrostatic interactions are key factors to control the lattice parameters change. The O-stacking-induced phase transition at the full delithiated structure, which has not been well understood, is shown to be driven by electrostatic forces. In the second work of this dissertation, a similar approach (by combining extensive Coulomb energy and DFT calculations) to the study of NCM111 was used to determine the crystal, atomic and electronic structures of NCM811 at different levels of charging (delithiation). The electronic analysis of NUS, SDD, DOS, and BCs were analyzed to explain the reason behind the lattice parameters change and phase transitions. For the first time, the reason behind the hexagonal to monoclinic (H-M) phase transition at half Li concentration was explained. The O-stacking-induced phase transition at the full delithiated structure was also interpreted in details. It was found that the H-M phase transition is due to the collective J-T distortion, and the O-stacking-induced phase transition is driven by the electrostatic interaction. The third work of this dissertation was focusing on the effect of Al doping on vacancy formation energies of Li and O (i.e. chemical stability) in Ni-rich NCM90505. By analyzing the Li and O vacancy energies at lithiated and delithiated states, the reason for the higher structural stability of Al-doped NCM90505 (i.e. NCMA89) than that of undoped one was explained. It was found that the strong binding energy of Al-O bonds is beneficial for improving the structural stability of Ni-rich NCM. SIBs are cost-efficient and thus are widely studied. One of the most interesting cathode materials in SIBs is NaMnO2 (NMO). This is because NMO can deliver a higher energy density than other types of cathode materials in SIBs. Moreover, it consists of earth-abundant Mn element, which is beneficial to reduce the cost. However, NMO undergoes large structural changes, leading to the fast capacity loss (i.e. short battery lifetime) during cycling. To understand the reason behind the large structural changes in NMO, here, the effect of Fe doping with various concentration x of Fe contents on mechanical stability of Na0.67FexMn1-xO2 was studied. In the fourth work of this dissertation, a combination of extensive Coulomb energy and DFT calculations was also applied to find the most favorable arrangements of Na ions in Na0.67MnO2. Several possible configurations in which Mn sites are replaced by Fe dopants were explored to find the lowest total energy of the structures by using DFT calculations. The lattice parameters change with different U-J values and the J-T distortion of Na0.67FexMn1-xO2 with various amount of Fe contents were simulated and analyzed. Our results indicate that Fe-doped Na0.67MnO2 can suppress the J-T distortion, where the difference in the length of axial and equatorial axis in Mn-O octahedra is reduced and thus improves the structural stability of Na0.67MnO2. These studies help us to gain insight into the influence of increasing amount of Ni contents on atomic and electronic structural changes in NCM as well as the cation doping on chemical and mechanical stability of NCM and NMO materials. Our results indicate that substitution or doping can alternate the charge states of TMs and thus suppress their J-T distortion effects.

The first part of this study investigated intestinal epithelial barrier in celiac disease (CeD) patients. Intestinal epithelial barrier is altered in CeD. However, the mechanism underlying disrupted barrier function in CeD is not clearly understood. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effect of human monocytes (CD14+) isolated from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from active and inactive CeD patients on the barrier function of intestinal epithelial cells. For this purpose, PBMCs were isolated from healthy controls, CeD patients on gluten-free diet and active CeD. Monocytes (CD14+) were sorted by MACS magnetic cell sorting. CacoBBe cells were co-cultured with PBMCs and CD14+ cells. Cells were treated with or without IL15/Tglia to verify the role of gliadin stimulation on barrier function. Moreover, CacoBBe cells were treated with IL15/Tglia alone to exclude possible toxic effects of gliadin on the epithelial barrier. Transepitelial electrical resistance (TER) was measured to evaluate the barrier integrity. Confocal microscopy after immunostaining was used to verify the localization of proteins with role in epithelial barrier function (Occludin and ZO-1). Monocytes were characterized by cytokines production and surface markers profile, through FACs analysis. Intestinal epithelial cells co-cultered with celiac monocytes presented a more pronounced decrease in TER in comparison with healthy controls. Also, Intestinal epithelial cells treated with IL15/Tglia alone, as observed in untreated cells, did not present decrease in TER. Decrease in occludin expression and an abnormal structure in ZO-1 were observed after co-culture of intestinal epithelial cells and celiac monocytes. Analysis of cytokine concentrations in monocyte supernatants revealed higher expression of proinflammatory cytokines, mainly interleukin-6 and MCP-1. However, surface marker expression did not reveal significant alterations in celiac monocytes. In conclusion, CeD peripheral monocytes reveal an intrinsically elevated proinflammatory cytokine pattern that is associated with the potential of peripheral monocytes to affect barrier function by altering TJ composition. In the second part of the study, we investigated the impact of IL-22 in the barrier function integrity and cell polarity alterations in intestinal epithelia cells. Several cytokines have been related to directly affect the barrier function. One of these cytokines is IL-22, which might impact the integrity of the epithelial layer. IL-22 leads to the activation of various cellular signaling pathways including STAT-3, MAPK and PI3K/AKT. The effect of IL-22 on epithelial cells concerning cell polarity and barrier defect is not completely understood. Therefore, this study aimed to understand the mechanism underlying the development of dyspolar epithelia and barrier defect caused by IL-22. In order to answer this question, IECs were exposed to IL- 22 at various concentrations. IECs implanted in Matrigel were grown to 3-dimensional cysts in the presence or absence of IL-22 and morphology and expression of polarity proteins were analyzed by confocal microscopy. To evaluate the barrier integrity and tight junction assembly, measurements of transepithelial electrical resistance (TER) and calcium switch experiments were performed. TJ and cell polarity protein expression were assessed by western blotting and confocal microscopy. Cell motility was assessed through migration and invasion assays. Induction of epithelial-mesenchymal transition (EMT) was assessed by RT-qPCR analysis as well as western blotting. Activated signal transduction pathways were identified through Western blotting and inhibitors of STAT3 and MAPK/ERK were applied to uncover the signal transduction of barrier and polarity effects. We observed that IECs exhibited a barrier defect after IL-22 exposure in all tested concentrations. TJ protein distribution and expression were strongly impaired. Delayed recovery in the calcium-switch assay was observed suggesting a defect in TJ assembly. In our 3D-cyst model, multi-lumen and aberrant cysts as well as mislocalization of cell polarity proteins Par-3 and Dlg-1 was observed after IL-22 exposure. IL- 22 induced cell motility with increased in cell migration and invasion as well as induction of EMT. Interestingly, inhibition of the MAPK pathway reverted IL-22 effects rescuing the TJal barrier defect, while blocking STAT3 led to apoptosis. In conclusion, we showed that IL-22 impairs intestinal epithelial cell barrier by inducing EMT, causing defects in epithelial cell polarity and increasing cell motility. Furthermore, we demonstrated that IL-22 modulates TJ protein expression and mediates tight junctional (TJal) barrier defects via ERK pathway.

The plasma membrane is the organelle that encompasses the cell and represents the interface through which the cell interacts with its environment. As the membrane is fluid, membrane components can diffuse laterally in the plane of the membrane and their function often depends on their location and dynamics in the membrane. In polarized cells, where the plasma membrane is segregated into functional domains, the lateral diffusion must be restricted to ensure the distinct composition of the membrane domains. This is facilitated by diffusion barriers which impede the movement of molecules in the membrane but in many cases, it is unclear how the barriers are established, and which molecules are involved. At nanoscopic scales, the plasma membrane is thought to be compartmentalized by the underlying cytoskeleton and anchored transmembrane proteins (Picket and Fence model). To study these nanoscopic barriers, the random movements of membrane molecules are usually observed by microscopy, e.g. by single-particle tracking (SPT), and the movement pattern correlated with cellular structures such as the cortical cytoskeleton. However, to directly detect the presence of a physical barrier, a membrane probe could be steered against it to observe its interaction with the barrier. To do so, we developed a method using fluorescent magnetic nanoparticles (FMNPs) and magnetic tweezers. By coupling FMNPs to membrane molecules, we can follow their diffusion by SPT and direct their movement with magnetic tweezers. This way, we moved lipids through artificial lipid bilayers, and membrane proteins through the plasma membrane of living cells. We achieved SPT with ~10 nm localization precision and 5 ms time resolution, while dragging the molecules with magnetic forces of 1-10 fN. Pulling single membrane proteins over the cell surface, we were indeed able to detect obstacles to the protein motion and, with correlative superresolution imaging, localized them to the site of actin filaments underneath the plasma membrane. Our method hence enables the remote control of single molecule motion and the detection of diffusion barriers with high spatiotemporal resolution. On a broader perspective, the method can also be used to observe and perturb other coordinated activities of membrane molecules such as receptor signaling. We thus contribute a straightforward and versatile tool to investigate the dynamic organization of the plasma membrane at nanoscopic scales.

Die Fütterung von hochleistenden Milchkühen erfolgt häufig im Grenzbereich zwischen der Gewährleistung einer bedarfsgerechten Energieversorgung und der Erfüllung einer wiederkäuergerechten Strukturversorgung. Dies führt vermehrt zu fütterungsbedingten Belastungszuständen des Säuren-Basen-Haushalts der Tiere mit negativer Beeinflussung der Tiergesundheit. Über einen Zeitraum von jeweils 21 Tagen wurden vier pansenfistulierten, laktierenden Milchkühen insgesamt vier verschiedene TMR vorgelegt, die sich nur in der Häcksellänge der eingesetzten Strohkomponente (Strohmehl, Häcksellänge ca. 0,2–0,5 cm; Strohhäcksel, Häcksellänge ca.1–2 cm) sowie hinsichtlich der Zugabe von 120 g Natriumhydrogencarbonat pro Tier und Tag unterschieden. Während der 21-tägigen Untersuchungsphasen wurden Pansensaft-, Blut- und Harnproben entnommen sowie die Futteraufnahmen in der Zeit zwischen Futtervorlage und Probennahme erfasst. Die Probennahme erfolgte während der ersten Woche täglich und danach im Abstand von drei Tagen. An den Tagen 3 und 21 wurden zusätzlich Tagesverlaufsuntersuchungen (5 bis 17 Uhr) durchgeführt. Als Milchleistungsdaten standen die Daten der monatlichen Milchleistungsprüfung zur Verfügung. Innerhalb des Versuchszeitraumes war eine Verschiebung des Säuren-Basen-Gleichgewichtes in azidotischer Richtung festzustellen. Für die Futteraufnahme sowie für die im Blut und Pansensaft bestimmten Parameter, ausgenommen die mittlere ruminale Kaliumkonzentration, waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Fütterungsgruppen nachweisbar. In den Harnergebnissen zeigten die Gruppen, die keine Zugabe von 120 g NaHCO3 pro Tier und Tag erhielten, im Vergleich zu den Gruppen, die täglich NaHCO3 erhielten, eine azidotische Stoffwechsellage mit Harnparametern außerhalb der Referenzbereiche. Die Unterschiede zwischen den Fütterungsgruppen waren in Abhängigkeit vom Einsatz von NaHCO3 teilweise hochsignifikant. Die in dieser Studie eingesetzten Rationen wirkten sich unabhängig von der Häcksellänge der eingesetzten Strohkomponenten negativ auf den Säuren-Basen-Haushalt der Tiere aus. Durch den Einsatz von 120 g NaHCO3 pro Tier und Tag konnte dies abgemildert werden. Die Ergebnisse der Pansensaftuntersuchungen zeigen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Fütterungsgruppen. Für die Rationsgruppen, die keine NaHCO3-Zugabe erhielten, trifft in der Kombination mit den Parametern des Harns die Diagnose der subakuten Pansenazidose zu (Staufenbiel 2011). Dagegen sind die Rationsgruppen, deren Rationen NaHCO3 zugegeben wurde, tendenziell in den Bereich der mikrobiellen Pansenfermentationsstörung einzuordnen.

Nach den neueren Migrationsbewegungen, insbesondere seit 2015, liegt in Deutschland eine ungeheure Zahl an Asylanträgen von Migranten, Flüchtlingen und Asylbewerbern aus Krisen- und Kriegsregionen vor. Davon bilden Kinder und Jugendliche eine besondere Zielgruppe der Integration in die deutsche Gesellschaft. Viele Integrationsmaßnahmen fokussieren sich auf die Integration im schulischen Bereich, wobei der Erwerb der deutschen Sprache und die Entwicklung von Kompetenzen in anderen Disziplinen im Mittelpunkt der Herausforderungen stehen. Insbesondere der Sprach- und der Mathematikunterricht gelten als Voraussetzung zum Erwerb weiterer Kenntnisse. Obwohl die Grundschule das erste verpflichtende Bildungsniveau und eine der ersten Sozialisationsinstanzen für alle Kinder darstellt, reicht der Schulbesuch allein nicht zum Erwerb aller wichtigen Kenntnisse und zur Vorbereitung eines Kindes auf das künftige (gelungene) Leben in der Gesellschaft. Dies gilt insbesondere für Kinder mit Migrationshintergrund (Beauftragte der Bundesregierung für Migration, Flüchtlinge und Integration 2007). Demnach liegt die Verantwortung für die Integration nicht nur bei den Bildungseinrichtungen, sondern auch bei außerschulischen Eirichtungen, wie beispielsweise den Museen. Das Museum kann aufgrund seiner Funktionen, dem Bewahren, Präsentieren und Vermitteln des Kulturerbes einer Gesellschaft (lokal und international), und seines museumspädagogischen Angebots für Grundschüler Gelegenheiten bieten, Lern- und Integrationsprozesse von Schülern mit Migrationshintergrund zu fördern. Schüler mit Migrationshintergrund können hier Möglichkeiten zur sozialen Teilhabe auf anderen gesellschaftlichen Ebenen und in Einrichtungen, wie auch einen Zugang zur Kultur der Aufnahmegesellschaft, finden (Bundesamt für Migration und Flüchtlinge 2015; Hurrelmann, Grundmann & Walper 2008; Trommsdorff 2008). Ziel dieser Dissertation ist es, herauszufinden, welche theoretischen Ansätze die Museumspädagogik bzw. museumspädagogische Bildungs- und Vermittlungsarbeit begründen und legitimieren, welche didaktisch-methodischen Ansätze die Gestaltung der museumpädagogischen Praxis stützen und wie diese aus theoretischer (Fachliteratur) und empirischer Sicht (Untersuchung der Praxis) zur Förderung der Lernprozesse in Sprache (Deutsch) und Mathematik unter besonderer Berücksichtigung von Schülern mit Migrationshintergrund sowie zur Integrationsförderung dieser Schüler beitragen können. Diese Dissertation ist in einen theoretischen und einen empirischen Teil gegliedert. Ziel des theoretischen Arbeitsteils sind die theoretischen Ansätze der Museumspädagogik, die didaktisch-methodischen Grundlagen museumspädagogischer Arbeit sowie die Auseinandersetzung mit der Förderung von Lern- und Integrationsprozessen im Museum anhand unterschiedlicher Untersuchungsansätze und der fachwissenschaftlichen Literatur. Für den empirischen Teil der Arbeit wurde eine Studie zur Untersuchung der museumspädagogischen Praxis auf verschiedenen Ebenen durchgeführt. Hierzu wurden exemplarisch vier Dresdner Museen ausgewählt und durch verschiedene Erhebungsmethoden, wie eine Dokumentenanalyse der gesammelten museumspädagogischen Programme, Beobachtungen und eine Befragung der Museumspädagogen, quantitative und qualitative Daten erfasst. Die Datenauswertung erfolgt anhand der qualitativen Inhaltsanalyse nach Mayring (2008). Zur Diskussion der Ergebnisse wurden die zentralen Befunde der empirischen Untersuchung mittels der Datentriangulation der verschiedenen Erhebungsmethoden in Gegenüberstellung zur Theorie nach Untersuchungsdimension dargestellt. Abschließend erfolgen die Schlussbetrachtungen und Präsentation der Hypothesen als Forschungsergebnisse.

In life, many decision-making problems are complicated because agents - biological and artificial alike - typically can not directly observe all aspects of their environments. Moreover, consequences of the agents’ actions in terms of reward gain typically unfold over time. The aim of this dissertation is to computationally characterize how humans tackle such problems from two perspectives. The first perspective is to identify if decisions are governed in a model-free or a model-based fashion; while for model-free strategies it is sufficient to have access to some instantaneous reward-related information or the reward history, model-based strategies require representations of the statistical regularities of the environment. The second perspective is to identify if decisions are governed in a purely exploitative or a combined exploitative-explorative fashion; while purely exploitative strategies only seek to harness the knowledge about the environment, combined explorative-exploitative strategies also seek to accumulate knowledge about the environment. In Chapter 1 of this dissertation, I present an agent-based modeling framework suitable to decompose correlates of human sequential decision making under uncertainty with respect to both perspectives. This framework capitalizes on partially observable Markov decision processes terminology, heuristics, belief states and dynamic programming, as well as standard statistical inference approaches to connect models and data. In Chapters 2 and 3, I put the agent-based modeling framework into use and investigate human participants’ strategies in novel bandit and multistep tasks, respectively. In both tasks, I provide behavioral evidence for model-based strategies. Further, I demonstrate that the model-based strategy conforms to a combined explorative-exploitative agenda in the bandit task. By contrast, I show that in the multistep task, the model-based strategy conforms to a purely exploitative agenda, which is neurally enabled by the orchestrated activity in a distributed network of cortical and subcortical brain regions. In Chapter 4, I embed these findings within the broader discussion they contribute to, outline how the arbitration between different strategies could be organized and describe possible extensions of the agent-based modeling framework. In summary, by adopting an agent-based modeling framework, this dissertation provides evidence for a predominantly model-based nature of human sequential decision making under uncertainty. In addition, by showing that exploitation is not always complemented by exploration, this dissertation highlights that humans can flexibly adjust their strategies, thereby meeting the ever-changing demands of life.

Ein Drittel der Tierärzt*innen Deutschlands ist in nicht-kurativen Berufsfeldern, wie z. B. in der Veterinärverwaltung, in Instituten/Untersuchungsämtern, an Universitäten/Hochschulen oder in der Privatwirtschaft/Industrie tätig. Diese Studie analysiert die Lebensumstände, die Arbeitsbedingungen sowie die Arbeits- und Lebenszufriedenheit nicht-kurativ tätiger Tiermediziner*innen in Deutschland. Zusammen mit den Ergebnissen der Studie von Kersebohm (2018) über die Situation der Praktiker*innen, sollen Aussagen über die gesamte Tierärzt*innenschaft Deutschlands getroffen und das Bewusstsein für die Diversität sowie die Gemeinsamkeiten des Berufsstandes gefördert werden. Es erfolgte eine Online-Umfrage (2018), welche von 670 nicht-kurativ tätigen Tierärzt*innen vollständig ausgefüllt wurde. Die meisten von ihnen arbeiteten nach dem Studium zunächst als Praktiker*in, bevor sie sich für einen Wechsel in ein nicht-kuratives Berufsfeld entschieden. Die Vereinbarkeit von Privat-/Familienleben und Beruf, die Arbeitszeiten sowie das Gehalt waren die wichtigsten Einflussgrößen auf diese Entscheidung. Nicht-kurativ tätige Tierärzt*innen arbeiten mehr Stunden pro Woche als der Durchschnitt der Arbeitnehmer*innen in Deutschland, jedoch weniger als Praktiker*innen. Der Stundenlohn nicht-kurativ tätiger Tiermediziner*innen ist deutlich höher als der praktisch tätiger Tierärzt*innen, insbesondere der angestellten Praktiker*innen. Mit einem Gender Pay Gap von 36 % innerhalb der gesamten Tierärzt*innenschaft ist der Verdienstunterschied zwischen Frauen und Männern deutlich über dem deutschen Durchschnitt. Des Weiteren haben nicht-kurativ tätige Tierärztinnen seltener und weniger Kinder als ihre männlichen Kollegen, auch arbeiten Mütter deutlich häufiger in Teilzeit als Väter. Dies zeigt, dass ein sehr hoher Bedarf an Konzepten und Maßnahmen hinsichtlich der Gleichberechtigung der Geschlechter und der Vereinbarkeit von Familien-/Privatleben und Beruf besteht. Mit ihrer Arbeit sind Tiermediziner*innen in der Privatwirtschaft/Industrie am zufriedensten, am unzufriedensten sind Tierärzt*innen in der Veterinärverwaltung und an Universitäten/Hochschulen. Ursachen hierfür sind bei Tiermediziner*innen in der Veterinärverwaltung die geringere Zufriedenheit in den Bereichen Entwicklungsmöglichkeiten sowie Arbeitszeit und an Universitäten/Hochschulen die unterdurchschnittliche Zufriedenheit mit dem Einkommen. Sowohl mit ihrem Einkommen als auch ihrer Arbeitszeit sind Praktiker*innen, angestellte und selbstständige, unzufriedener als Tierärzt*innen in allen nicht-kurativen Berufsgruppen. Um den Beruf auch für zukünftige Generationen attraktiv zu gestalten, ist die Arbeitssituation aller Tiermediziner*innen kontinuierlich zu überprüfen, zu hinterfragen und zu verbessern. Der Wertewandel der Gesellschaft, die Feminisierung des Berufsstandes und das steigende Bewusstsein um Missstände bei den Arbeitsbedingungen verstärken die Dringlichkeit für Veränderungen innerhalb der Profession.

High-valent group 8 and 9 transition metal complexes bearing nitrogen-metal multiple bonds, such as the fluoroimido difluorides FNMF₂, M = Co, Rh, the nitrido trifluorides NMF₃, M = Fe, Ru, Os, Rh, Ir, and the binary molecular iridium nitride Ir(N)₂, have been investigated in a joint matrix-isolation infrared and a thorough quantum-chemical study. These novel molecules and their ¹⁵N isotopologues were produced by the reaction of laser-ablated metals with NF₃ and N₂, and embedded in solid inert gas matrices. An uneven e³ occupation of the metal centered, doubly degenerate HOMO of the group 9 NMF₃ (M = Rh, Ir) in the reference C3v configurations leads to their observed Jahn–Teller distorted low-spin doublet ground state, while the even e² HOMO configuration for the group 8 metals suggests an undistorted high-spin ³A₂ ground state. However, the latter ground state was only confirmed for NFeF₃, while a pseudo-Jahn–Teller distorted low-spin structure of NRuF₃, and a magnetic bistability was observed for NOsF₃, which exists in two near-degenerate distorted low-spin and high-spin configurations. Since the reasons for their structural distortion is their electronic structure, this has been extensively investigated using multi-configurational calculations. The strongly bent F–N–M units in the group 9 fluoroimido complexes FNMF₂ (M = Co, Rh) follow from an unusual metal-nitrogen σ bond interaction between the M(dz²) and a N(pz) orbital that is perpendicular to the N–F bond axis. Comparatively weak 3d-metal-nitrogen multiple bonds in NFeF₃ and FNCoF₂ were attributed to partial ligand oxidations and significant populations of their M–N σ* and π* antibonding orbitals. Spin-densities calculated for FNCoF₂ and Ir(N)₂ show a considerable nitrogen radical character because of spin-polarization and spin-delocalization, respectively. Hence, the fluoroimido and nitrido ligands in FNCoF₂, NFeF₃ and Ir(N)₂ must be considered as non-innocent.

Die Arbeit untersucht und bewertet das behördliche Zusammenwirken von Wissenschaft und Legislative auf europäischer und nationaler Ebene in Bezug auf das Ausbruchsgeschehen des Serotyps 8 der Blauzungenkrankheit in Mitteleuropa zwischen den Jahren 2006 bis 2015. Ziel war es, zu ermitteln, ob die europäischen und nationalen rechtlichen Vorgaben unter Berücksichtigung der biologischen Charakteristika der Blauzungenkrankheit und des zeitgleichen wissenschaftlichen Fortschritts eine effiziente, zielgerichtete und effektive Bekämpfung der Blauzungenkrankheit ermöglichten. In einem ersten Schritt wurde die Verbreitung der Blauzungenkrankheit in Rheinland-Pfalz erfasst. Dies erfolgte durch eine chronologische Aufarbeitung der Daten aus dem deutschen Tierseuchennachrichtensystem, dem Animal Disease Notification System der Europäischen Union und dem World Animal Health Information System der Weltorganisation für Tiergesundheit. Der zweite Schritt bestand aus der Ermittlung der rechtlichen Normen mit unmittelbarer Verbindung zur Blauzungenkrankheit anhand einer Schlagwortsuche in den Datenbanken „EUR-Lex“ und „juris“ sowie der Bewertung der für die Bekämpfung relevanten Änderungen. Im Mittelpunkt des dritten Schritts stand die Erfassung der chronologischen Entwicklung der rechtlichen Normen und die Berücksichtigung wissenschaftlicher Empfehlungen zum Seuchengeschehen. So konnte gezeigt werden, wann neue wissenschaftliche Erkenntnisse Eingang in die Rechtsetzung fanden. Es war möglich, den Hintergrund neuer bzw. geänderter normativer Vorgaben zu erkennen und zu analysieren. Fachliche Begründungen wurden mit dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand auf Kohärenz überprüft. Die Analyse der Rechtsetzung und der Rechtsauslegung in der praktischen Anwendung folgten den Regeln der juristischen Hermeneutik. In einem vierten Schritt fand die Kontextualisierung der drei Elemente „rechtliche Normen“, „wissenschaftliche Erkenntnisse“ und „Ausbreitungshistorie“ statt. Hierfür wurde zeitlich geordnet untersucht, in wie weit der wissenschaftliche Kenntnisstand Eingang in die Rechtsetzung fand, welche Änderungen in der Rechtsetzung vorgenommen wurden und wie sich das konkrete Blauzungengeschehen über die Zeit entwickelte. Die Ergebnisse zeigten, dass der Gesetzgeber die biologischen Besonderheiten der Blauzungenkrankheit – insbesondere ihre Vektorabhängigkeit – umfassend in der Rechtsetzung berücksichtigt hat. Allerdings konnte auf Grund bestehender Divergenzen zwischen europäischem und nationalem Recht, Lücken in Begriffsdefinitionen und Festlegung von für den Vollzug benötigten konkreten Kriterien festgestellt werden. Vor dem Hintergrund des globalisierten Wirtschaftshandelns und der möglichen Ausbreitung der Blauzungenkrankheit über ein Verdriften infizierter Vektoren ist die Entwicklung eines gesamteuropäischen Bekämpfungskonzepts, welches sich im Konsens des Gesundheitskodex für Landtiere der Weltorganisation für Tiergesundheit widerspiegelt, geboten. Angesichts der zahlreichen Serotypen und Virusstämme der Blauzungenkrankheit mit unterschiedlicher Virulenz wäre es darüber hinaus empfehlenswert die Virulenz als Kriterium für die zu ergreifenden Maßnahmen einzubeziehen. Die Gesetzgebung zur Bekämpfung der Blauzungenkrankheit sollte in diesem Sinne angepasst werden, um eine einheitliche europäische Bekämpfungsstrategie in der Europäischen Union zu definieren.

Proper cellular function requires precise and dynamic assembly of multiple structural, regulatory and signalling molecules. Scaffold proteins serve exactly this purpose by functioning as protein-interaction hubs and providing interaction surfaces to a broad variety of proteins. Especially in polarised cells and at cell-cell contact sites, scaffold proteins are indispensable for the positioning and anchoring of diverse classes of proteins. A very particular type of cell-cell contact in highly polarised cells are chemical synapses, where different scaffold proteins, like the prototypical PSD-95, are critical for the proper recruitment and membrane localisation of transmembrane proteins, receptors and ion channels. Scaffold proteins assemble assemble them together with regulatory and additional scaffold proteins into large multiprotein complexes that are responsible for synapse formation, maintenance and plasticity. MPP2 belongs to the MPP subfamily of membrane- associated guanylate kinase (MAGUK) scaffold proteins, which has primarily been studied for its importance at epithelial cell-contact sites. The present thesis describes MPP2 as a novel scaffold protein at the postsynapse of central neurons. It is demonstrated to be associated with core components of AMPA receptor complexes and directly interacting with the abundant postsynaptic scaffold proteins PSD-95 and GKAP. MPP2 was found at postsynapses of hippocampal neurons, where it co-localises with the transmembrane cell adhesion protein SynCAM1 that was identified as a specific ligand to the MPP2 PDZ domain. SynCAM1 is an important synaptic cell adhesion protein with functions for the formation and maintenance of stable synaptic contacts. Taking advantage of diverse super-resolution imaging pproaches, MPP2 and SynCAM1 were found in a particular spatial arrangement at the border of the postsynaptic density (PSD). Distinct nanoclusters of both proteins are positioned juxtaposed and almost alternating, forming a bracelet-like structure surrounding the PSD border. MPP2 being positioned at the PSD border together with SynCAM1 as synapse-stabilising protein, suggests an important role for MPP2 in the formation and maintenance of glutamatergic synapses. Subsequent comparative investigations of the protein complexes, which are organised by the PSD-95 and MPP2 SH3GK tandem domain, revealed an unexpected association of MPP2 with multiple proteins, which are important for inhibitory synaptic transmission, foremost seven different GABA(A) receptor subunits. A direct interaction between MPP2 and the GABA(A)R subunits alpha1, alpha2 and beta3 was confirmed. Moreover, MPP2 co-localises with multiple GABA(A)R subunits in a subset of dendritic spines of excitatory glutamatergic, but not inhibitory synapses. In summary, this dissertation provides evidence that the novel postsynaptic scaffold protein MPP2 sits at the PSD periphery of glutamatergic synapses, where it serves as a link between central protein complexes of excitatory synapses and peripheral elements for the inhibitory regulation of synaptic transmission. These results provide further insights into the postsynaptic architecture and a new perspective for studying its functional regulation.

Sexuell übertragbare Infektionen (STI) können zur Beeinträchtigung der sexuellen Gesundheit führen, daher sind eine frühzeitige Diagnose und Behandlung wichtig. Der öffentliche Gesundheitsdienst (ÖGD) sollte laut Infektionsschutzgesetz (IfSG) ein STI-Testangebot für vulnerable Gruppen vorhalten. Außer HIV und Syphilis besteht für STI keine gesetzliche Meldepflicht, deswegen mussten zusätzliche STI-Surveillance-Systeme entwickelt werden. Die erste Arbeit fokussierte sich auf den Zugang zu HIV/STI-Versorgungsangeboten im ÖGD. In einer Befragung der HIV/STI-Beratungsstellen wurden aufsuchende Arbeit, Hepatitis B-Impfungen, Tests auf Hepatitis und STI, sowie gynäkologische Untersuchungen nur von einigen HIV/STI-Beratungsstellen angeboten, häufiger in Stadt- als in Landkreisen. Bei der zweiten Arbeit wurden aggregierte Daten der HIV/STI-Beratungsstellen zu den Testangeboten, STI-Tests und Testergebnissen für Sexarbeiterinnen erhoben. In knapp 10.000 Beratungen wurden diese am häufigsten auf Gonorrhö getestet, gefolgt von HIV, Chlamydien und Syphilis, mit einem Positivenanteil von 3,1 %. Je nach HIV/STI-Beratungsstelle schwankte der Anteil der positiven Testergebnisse stark. In der dritten Arbeit wurden Klient/innen, die in Gesundheitsämtern zum HIV-Test kamen, auf Chlamydien untersucht. Die Punktprävalenz der Chlamydien-Infektionen betrug 5,3 %, die höchste Prä-valenz wurde bei 18-24-jährigen Frauen und heterosexuellen Männern beobachtet. Über drei Viertel der positiv getesteten Teilnehmenden waren asymptomatisch. Bei Frauen waren junges Alter, Anzahl der Partner und Migrationshintergrund mit einer Infektion assoziiert, bei heterosexuellen Männern junges Alter. Im zweiten Teil der vorgestellten Arbeiten ging es um die Surveillance von STI. Wir entwickelten ein Sentinel-System, um neben den STI-Erkrankungszahlen Daten zum sexuellen Verhalten zu sammeln. Wir rekrutierten über 200 HIV/STI-Beratungsstellen der Gesundheitsämter, Klinik-Ambulanzen und Arztpraxen. Innerhalb des ersten Jahres wurden 1833 STI erfasst, das beinhaltete 11 % der gemeldeten Syphilis- und 16 % der HIV-Diagnosen. In der zweiten Arbeit berichten wir über den Aufbau eines Laborsentinels für Chlamydien, um das Chlamydien-Screening für unter 25-jährigen Frauen zu evaluieren und die epidemiologische Situation von Chlamydien einzuschätzen. Zwischen den Jahren 2008-2014 wurden knapp 3,9 Millionen Chlamydien-Tests berichtet, mit einem Positivenanteil von 3,9 % (Frauen) und 11,0 % (Männern). Die höchsten Positivenanteile wurden bei 15-24-jährigen schwangeren Frauen beobachtet, beim Screening für Frauen unter 25 Jahren betrugen sie 5 %. In der dritten Arbeit wird das Gonokokken-Resistenz-Netzwerk (GORENET) beschrieben, anhand dessen Trends der antimikrobiellen Resistenz von N. gonorrhoeae gemessen werden. Teilnehmende Labore sendeten Daten zu Resistenzen an das RKI sowie Gonokokken-Isolate an das Konsiliarlabor. Zwischen April 2014 und Dezember 2015 waren von 537 nachgetesteten Isolaten kein Isolat resistent gegen Ceftriaxon, 1,9 % (2014) und 1,4 % (2015) resistent gegen Cefixim, 11,9 % und 9,8 % gegen Azithromycin. Die vorliegenden Arbeiten zeigen, dass die HIV/STI-Beratungsstellen der Gesundheitsämter mehrheitlich unter den Möglichkeiten geblieben sind, die der gesetzliche Rahmen vorsieht. Es gab in den HIV/STI-Beratungsstellen kein standardisiertes Testangebot, was möglicherweise auf mangelnde Ressourcen zurückzuführen ist. So wurden häufig keine Chlamydien-Tests angeboten, obwohl die Prävalenz in jüngeren Altersgruppen hoch ist. Trotz hohem Bedarf gibt es in Deutschland keine etablierte Versorgungsstruktur für Belange sexueller Gesundheit. So bleiben viele STI unentdeckt und können unbehandelt sowohl zu Komplikationen führen als auch weitergegeben werden. Nach der Einführung des IfSG stellte die STI-Surveillance eine besondere Herausforderung dar. Es wurden Sentinels aufgebaut, die im Vergleich zur Meldepflicht einerseits die Möglichkeit bieten, Informationen zum sexuellen Verhalten oder zur Anzahl der durchgeführten Tests zu erfassen. Andererseits ist es sehr schwierig, mittels eines Sentinel-Systems repräsentative Daten zu erheben. Mit GORENET konnte eine Surveillance aufgebaut werden, die nur einen Bruchteil der resistenten Gonokokken in Deutschland abdeckt. Mit der Einführung der elektronischen Meldesystems DEMIS innerhalb der nächsten Jahre könnte eine neue Basis für die STI-Surveillance geschaffen werden. Die SARS-CoV-2 Pandemie könnte zu einer Beschleunigung der Digitalisierung im ÖGD führen.

ROUTING. Let G be a simple, connected, undirected graph. We consider routing with preprocessing in G. In a preprocessing step, each vertex of G receives a label and a routing table. Then, we must be able to route a packet between any two vertices s and t of G, where each step may use only the label of the target node t, the routing table of the current node and the packet header. This problem has been studied extensively for general graphs, where efficient routing schemes with polylogarithmic routing tables have turned out to be impossible. Thus, special graph classes are of interest.

Let P be an x-monotone orthogonal polygon with n vertices. We call P a simple histogram if its upper boundary is a single edge; and a double histogram if it has a horizontal chord from the left boundary to the right boundary. Two points p and q in P are co-visible if and only if the (axis-parallel) rectangle spanned by p and q completely lies in P. In the r-visibility graph Vis(P) of P, we connect two vertices of P with a unit weighted edge if and only if they are co-visible. We present a routing scheme for visibility graphs of simple and of double histograms that have label size log n and table size O(log n deg(v)) for each vertex v of P, where deg(v) is the degree of v in Vis(P). In simple histograms we can route along a shortest path and need no additional header, whereas in double histograms we need headers of size log n and we can route on a path that has twice the length of an optimal path. The preprocessing time is in both cases O(m), where m is the number of edges in Vis(P).

Let V be a set of n sites in the plane. The unit disk graph DG(V) of V is the graph with vertex set V where two sites v and w are adjacent if and only if their Euclidean distance is at most 1. The edge weights correspond to the Euclidean distance of its endpoints. Moreover, we use D to denote the diameter of DG(V). We show that for any given eps>0, we can construct a routing scheme for DG(V) that achieves stretch 1+eps, has label size O(eps^(-1)log D log^3n/loglog n), table size eps^(-O(eps^(-2)))log^3n(1+log D/loglog n) and the header needs at most O(log^2n/loglog n) bits. The preprocessing time is O(eps^(-1)n^2 log^2 n).

STABBING. Suppose we are given a set D of n pairwise intersecting disks in the plane. A planar point set P stabs D if and only if each disk in D contains at least one point from P. We present a deterministic algorithm that takes O(n) time to find five points that stab D. This provides a simple---albeit slightly weaker---algorithmic version of a classical result by Danzer that such a set D can always be stabbed by four points. Furthermore, we give a simple example of 13 pairwise intersecting disks that cannot be stabbed by three points.

Small-molecule optical probes have proven to be valuable tools for research and preclinical applications and are successively being incorporated into clinical practice as indispensable sensitive imaging diagnostics that allow for the non-invasive real-time monitoring of pathological alterations on a molecular level. The present work deals with the development, characterization, and application of novel enzyme-activatable optical probes based on the DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid) scaffold as central, multifunctionalizable and highly flexible template. Within the first project of this work, the development of a sophisticated dual functional DOTAM-based fluorescent probe for cancer imaging is presented, combining favorable features of a targeted probe and a substrate-based probe. The probe comprises the DOTAM-scaffold as inherent structural motif of a cathepsin S activatable internally quenched fluorescent (IQF) substrate, as well as cRGDfK peptidic ligands that preferentially bind to ανβ3 integrins, thus combining recognition motifs for two highly relevant and specific cancer targets. Biochemical profiling revealed that the probe and a non-targeted control analogue feature excellent in vitro activation kinetics towards cathepsin S exhibiting site-specific cleavage of the sequence, and that they are stable in presence of a series of common intracellular bioanalytes. Comparison to the non-targeted control probe revealed significantly better staining intensity of cancer cells for the dual functional probe, which correlated with the extent of ανβ3 receptors on the different cell lines. Moreover, staining was significantly impaired upon preincubation with cRGDfK peptide or the cysteine protease inhibitor E64d, implying integrin-mediated uptake and cathepsin-mediated activation of the targeted cathepsin S probe in cancer cells. In contrast, application in a healthy cell line resulted in negligible fluorescence intensities, suggesting high overall selectivity of the probe for cancer cells and demonstrating the potential of the presented DOTAM-based dual functionality approach for future probe design. The second part of this work describes the development of a DOTA-based lanthanide luminescent nitroreductase (NTR) activatable probe. NTR, an enzyme that is capable of reducing aromatic nitro groups to their corresponding amines, is almost exclusively found in bacteria and thus constitutes an attractive target for bacterial imaging applications. The probe is activated through NTR-mediated formation of a carbostyril sensitizing antenna proceeding from a conceptually novel silent caged carbostyril precursor, by which subsequently energy transfer to a DOTA-chelated terbium ion is facilitated. This results in a large signal increase through long-lived lanthanide-centered luminescence allowing for time-gated detection of NTR activity. We could demonstrate that the probe is selectively activated by NTR while remaining essentially non-emissive in presence of other reductive and oxidative bioanalytes. Additionally, the probe not only enabled the detection of NTR in bacterial lysates but was also capable of tracing NTR activity in live bacteria of the ESKAPE family, a group of clinically highly relevant pathogens often developing multidrug resistance responsible for the majority of nosocomial infections. The probe system further features a favorable accumulation behavior: while the inactivated precursor is readily taken up by bacterial cells, the activated probe is not able to enter these, conversely suggesting intracellular entrapment. The presented work thus constitutes the first example to enable detection of bacterial NTR activity with lanthanide luminescent probes and, moreover, the first example to demonstrate fluorescence lifetime imaging of enzymatic activity in live cells with this type of probes.

Überwiegend im Rahmen eines randomisiert-kontrollierten Studiendesigns adressieren die fünf in diese Habilitationsschrift eingebundenen Studien den therapeutischen Effekt von körperlicher Aktivität bei verschiedenen Angststörungen. Zwei Arbeiten untersuchten die Wirksamkeit eines Ausdauertrainings in moderater Intensität, welches bei Patient:innnen mit einer Panikstörung in zeitlichem Zusammenhang mit einer störungsspezifischen kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) bzw. Expositionstherapie durchgeführt wurde. Die Arbeiten konnten zeigen, dass eine entsprechende Intervention mit einer signifikanten Verbesserung der Wirksamkeit der KVT bzw. einer nicht-signifikanten Beschleunigung des Effektes der Expositionstherapie verbunden ist. Die weiteren drei Arbeiten fokussierten auf die Wirksamkeit eines Ausdauertrainings als Monotherapie. In diesem Zusammenhang konnte zunächst bei Patient:innen mit einer spezifischen Phobie (Dentophobie, syn. „Zahnarztangst“) demonstriert werden, dass eine 30-minütige Einheit eines moderat-intensiven Ausdauertrainings zu einer signifikanten Abschwächung der Angstreaktion vor, während und nach einer im Anschluss an die körperliche Aktivität durchgeführten experimentellen Symptomprovokation (Zahnarztbehandlung) führt. Durch die beiden letzten Studien wurden schließlich bereits vorbestehende Hinweise auf eine positive „Intensitäts-Wirkungs-Beziehung“ von körperlicher Aktivität bei Angststörungen aufgegriffen. Bei Patient:innen mit einer Panikstörung bzw. einer generalisierten Angststörung wurde die Wirksamkeit eines zwölftägigen „Hochintensiven Intervalltrainings“ (HIIT) als eine kurze, jedoch besonders intensive Form eines Ausdauertrainings untersucht. In beiden Gruppen konnte durch das HIIT ein signifikanter Effekt auf die jeweils erkrankungsspezifische Symptomatik erzielt werden, der hinsichtlich seines Ausmaßes deutlich über denjenigen hinausgeht, der innerhalb der Gruppe der Angststörungen für ein moderat-intensives Ausdauertraining ermittelt werden konnte. Neben der therapeutischen Wirksamkeit konnte für alle in diesen Studien eingesetzten Trainingsformate eine hohe Adhärenz von Seiten der Patient:innen festgestellt werden, die überwiegend diejenige übertraf, die für eine leitliniengerechte Pharmako- und Psychotherapie gefunden wurde. Auf Basis dieser Befunde wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass körperliche Aktivität bei verschiedenen Angststörungen einen wirksamen und gut akzeptierten Behandlungsansatz darstellt, durch den Therapiemethoden der ersten Wahl suffizient ergänzt werden können.

The redox status describes the balance between oxidants and antioxidants and is essential for maintaining physiological processes. However, excessive radical production can lead to an imbalance, known as oxidative stress, which is involved in a variety of pathological changes associated with cancer or chronic inflammatory skin diseases. However, the role of oxidative stress in atopic dermatitis (AD) has not been elucidated so far and studies on the redox status in atopic skin are very limited. Since inflammatory reactions are associated with oxidative stress and the skin is constantly exposed to environmental factors, oxidative stress could play a role in atopic skin. Here, electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopy offers the opportunity to get a comprehensive overview of the redox status in atopic skin and a deeper understanding of this topic. Therefore, different EPR-based approaches using redox active spin probes and a spin trap were established in different ex vivo and in vitro skin models to assess both the oxidative and antioxidative status in the skin. In the investigation of the oxidative status, the spin probe PCA was used to quantify the radical production and the spin trap DMPO was used to characterize the radical types. In addition, UVB-NIR radiation was used as an exogenous stress factor to investigate radiation-induced radical production in the skin and thus gaining information about the stress resistance. Furthermore, the spin probe TEMPO was used to investigate the antioxidative status, which gives information on the antioxidant capacity in the skin. The established EPR measurements showed differences in the redox status between the different skin models (ex vivo human, porcine, murine skin, in vitro skin equivalent), especially in the amount and type of radicals after UVB-NIR irradiation. Apart from the antioxidant capacity, TEMPO can also be used to obtain spatially resolved information of skin, since it can be distributed in both hydrophilic and lipophilic microenvironments. TEMPO showed a correlation of the distribution into the lipophilic microenvironment with the thickness of the stratum corneum (SC) in different ex vivo and in vitro skin models. Thus, the TEMPO amount in the lipophilic microenvironment directly corresponds to the SC, demonstrating the use of TEMPO to not only provide information on the antioxidant capacity in the whole skin, but also in the lipophilic SC and hydrophilic viable skin. The EPR-based approaches have been successfully established and therefore used to comprehensively investigate the redox status in atopic skin. For this purpose, normal and inflammatory in vitro skin equivalents emulating characteristics of AD were used, which are not influenced by exogenous stress factors and showed a comparable stress resistance to in vivo. The investigations showed a significantly increased metabolic radical production in the inflammatory skin equivalents, which could be due to an increased expression of dual oxidase 1 (DUOX1) in the keratinocytes by stimulation of interleukin- (IL-) 4 and IL-13. In agreement, the glutathione (GSH) concentration in the epidermis of the inflammatory skin equivalents was reduced, which indicates an increased consumption of antioxidants due to increased radical production. In contrast, the antioxidant capacity in both hydrophilic (viable skin) and lipophilic (SC) microenvironment showed no differences between normal and inflammatory skin equivalents. Furthermore, the radical production after UVB-NIR irradiation as well as the radical types produced also showed no differences between the skin equivalents, which represents a similar stress resistance. These results illustrate that the redox status can differ depending on whether the total status or individual components are investigated. In summary, EPR spectroscopy can be used to determine the oxidative and antioxidative status in the skin by using the spin probes PCA and TEMPO and the spin trap DMPO, which illustrates the potential of EPR spectroscopy in the investigation of oxidative stress in dermatological research. Furthermore, the EPR results showed that an increased metabolic radical production and associated oxidative stress could play a role in atopic skin, thus human in vivo studies in particular should be performed in the future in order to develop potential therapeutic approaches.

Die Radiofrequenzablation und die Mikrowellenablation sind thermoablative Verfahren, die unter anderem in der minimal-invasiven Therapie von Lebertumoren zum Einsatz kommen. Die Intervention wird zumeist unter Zuhilfenahme von bildgebenden Verfahren wie der Computertomografie (CT) durchgeführt, um eine exakte Platzierung der Ablationsantenne zu gewährleisten. Nach erfolgter Ablation sollte dann eine Kontrolle des Ablationsareals mittels CT-Bildgebung erfolgen, um den Erfolg der Intervention zu kontrollieren und gegebenenfalls eine sofortige Korrektur der Ablation vorzunehmen. Die Kontrastmittel-CT zeigt eine gute Eignung für Darstellung der Morphologie des Ablationsareals; es besteht jedoch die Gefahr, dass sie die wahre Größe des Ablationsareals überschätzt. Zudem eignet sich die einphasige Kontrastmittel-CT nicht zur Abgrenzung der zentralen Nekrosezone innerhalb des Ablationsareals, da diese nicht sicher von dem thermisch geschädigten, jedoch weiterhin vitalen Gewebe abgegrenzt werden kann. Eine Möglichkeit, die Nekrosezone besser mittels Kontrastmittel-CT abzugrenzen, ist die Akquisition dynamischer Kontrastmittelsequenzen wie der CT-Perfusion. Mittels CT-Perfusion ist es möglich, die zentrale Nekrosezone besser gegenüber randständigem, noch partiell vitalem Gewebe zu differenzieren. Ein Nachteil der CT-Perfusion ist jedoch die Notwendigkeit zusätzlicher Bildakquisitionen und dementsprechend der damit verbundenen erhöhten Strahlenexposition. Eine weitere Möglichkeit zur Abgrenzung der Nekrosezone ergibt sich aus der Anwendung einer quantitativen Bildanalyse. Mittels Radiomics ist es möglich, nekrotische Subareale von partiell vitalem Gewebe zu unterscheiden, ohne dass eine erneute Bildakquisition erforderlich wird. Bei allen Verfahren ist es von Bedeutung, die postablationale Bildgebung rasch nach der Ablation durchzuführen, da die Ablationsareale eine ausgeprägte Größendynamik zeigen mit einer initialen Größenzunahme und daraufhin folgender langsamer und kontinuierlicher Schrumpfung. Bei Verzögerung der postablationalen Bildgebung sollte diese Größendynamik während der Evaluation des Ablationserfolges mitberücksichtigt werden. Zusammenfassend bietet die Computertomographie innovative Möglichkeiten der verbesserten Darstellung der Ablationsränder sowie der zentralen Nekrosezone. In Kenntnis der typischen Größendynamik des Ablationsareals könnte eine unvollständige Ablation außerdem früher erkannt werden, um das Risiko des Auftretens eines Lokalrezidivs zu vermindern.

Die Erfassung neuer Risikofaktoren und Erforschung neuer Behandlungskonzepte ist ein grundlegender Teil gegenwärtiger Schlaganfallforschung. In dieser Habilitationsschrift werden Forschungsarbeiten vorgestellt, die sich mit neuen diagnostischen Markern sowie aerobem Fitnesstraining als non-pharmakologische Therapie bei akuten und subakuten Schlaganfallpatienten beschäftigten. Das serologisch gemessene Lipoprotein (a) [Lp(a)] wurde als unabhängiger Risikofaktor für den ischämischen Schlaganfall identifiziert. Durch eine durchgeführte systematische Literaturrecherche und Meta-Analyse von prospektiven und retrospektiven Studien konnten wir nachweisen, dass ein erhöhter Lp(a)-Serumspiegel das relative Risiko für einen Schlaganfall um 30-40% erhöht. Im Rahmen einer prospektiven Beobachtungsstudie mit Patienten mit erstmaligem ischämischen Schlaganfall konnten wir ferner feststellen, dass ein Lp(a)-Spiegel >30 mg/dl das Risiko für ein erneutes vaskuläres Ereignis nach einem Jahr signifikant erhöhen kann. Es ist somit anzunehmen, dass das Lp(a) zumindest für spezielle Patientenpopulationen ein relevanter Faktor für das vaskuläre Residualrisiko nach Schlaganfall darstellt. Bildgebend konnte in der Akutphase bei Schlaganfallpatienten mit einem proximalen Gefäßverschluss mittels MRT nachgewiesen werden, dass das Ausmaß von hyperintensen Gefäßzeichen in der FLAIR-MRT mit einem verbesserten Funktionsniveau nach drei Monaten assoziiert ist. Ferner wurde in dieser Patientenpopulation ein klarer Zusammenhang zwischen hyperintensen Gefäßzeichen in der FLAIR-MRT und dem Grad der zerebralen Kollateralisierung gefunden und damit ein MRT-basierter, kontrastmittelfreier Surrogatparameter für die zerebrale Kollateralisierung bei akuten Schlaganfallpatienten bestimmt. Die Verwendung der post-KM-MRA Sequenz als neue Methode zur MRT-basierten Darstellung der Thrombuslänge bei Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall wurde in einer weiteren MRT-Studie vorgestellt. Damit konnte ein weiterer bildgebender Biomarker zur frühen Abschätzung des späteren Funktionsniveaus bei Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall erfasst werden. Im Vergleich zur Akutbehandlung des Schlaganfalls, ist die Qualität der wissenschaftlichen Evidenz für Therapien in der Subakutphase des Schlaganfalls als niedrig einzuschätzen. In einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie haben wir ein aerobes, Laufband-basiertes Fitnesstraining mit einer Kontrollintervention bestehend aus Entspannungsübungen direkt miteinander verglichen, um die Wirksamkeit und Sicherheit eines Laufbandtrainings für Patienten im subakuten Stadium nach Schlaganfall zu untersuchen. Die Ergebnisse unserer Studie zeigten hierbei, dass ein aerobes, Laufband-basiertes Fitnesstraining den Entspannungsübungen mit Bezug auf Ganggeschwindigkeit und Alltagskompetenz nach drei Monaten nicht überlegen war, jedoch mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende, unerwünschte Ereignisse assoziiert war. Durch die vorgestellten Arbeiten konnten wir bei akuten Schlaganfallpatienten mit dem Lp(a) einen laborchemischen Biomarker und mit dem FLAIR-MRT-basierten hyperintensem Gefäßzeichen sowie der mittels post-KM MRA gemessenen Thrombuslänge zwei bildgebende Biomarker identifizieren, die eine verbesserte Risikostratifizierung und Abschätzung des Langzeitverlaufs von Schlaganfallpatienten zulassen. Die Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten PHYS-STROKE Studie erlaubten uns einen wichtigen, leitlinienrelevanten Beitrag zum Einsatz eines frühen Fitnesstrainings in der Neurorehabilitation zu liefern. Die gewonnenen Erkenntnisse aus den vorgestellten Arbeiten offenbaren im Hinblick auf Risikoabschätzung und Therapie eine hohe klinische Relevanz und dienen ferner als Grundlage für zukünftige wissenschaftliche Untersuchungen der klinischen Schlaganfallforschung.

Der low-grade Subtyp gehört zwar zur Minderheit der Ovarialkarzinome, und stellt aber auf Grund seiner spezifischen Eigenschaften und fehlender neuer Therapieoptionen eine große klinische Herausforderung dar. Wegen der Seltenheit sind Studien nur schwer durchführbar, sodass jegliche wissenschaftliche Veröffentlichung zu diesem Thema einen großen Wert hat. Mit den in dieser Habilitationsschrift präsentierten Arbeiten konnten weitere Informationen zu Operationseffektivität und Lymphknotenbefallmuster sowie dessen Prädiktion geschaffen werden. Darüber hinaus wurde die Problematik des Chemotherapieansprechens der Subgruppe und dessen Prädiktion sowie des Rezidivverhaltens der low-grade Ovarialkarzinome herausgearbeitet. Diese Arbeit wird zukünftig wissenschaftlich mit bereits begonnenen und geplanten prospektiven Studien von uns fortgeführt.