Evidence-Based Veterinary Medicine (EBVM) is a relatively new field in veterinary curricula and veterinary practice. The aim of EBVM is to base clinical decisions regarding diagnostic procedures and treatments on recent, valid, clinically relevant research data. Veterinary practitioners and clinicians should use optimal diagnostics, interventions and medications to examine and to treat their patients. Therefore, they should assess the topicality of their procedures and therapies to treat their patients as best as possible. This means clinicians need skills in observation, manual dexterity, and also other skills such as communication and empathy for patients and owners. Specifically, the EBVM concepts should be incorporated into preclinical and clinical courses. For the realization of an evidence- based patient care, it is important to know core concepts of EBVM and to be skilled in five steps: formulation of a clinical question, searching for literature, assessing the validity and applicability, the implementation into practice and finally an assessment of whether the new findings have improved clinical practice. Rather than merely transferring information, veterinary education should stimulate and motivate students and let them think critically. Frontal teaching, however, is still applied frequently in veterinary education which only rarely stimulates student interaction, besides it does not support independent thinking and critical questioning. In addition to the concept of EBVM, the critical thinking, and also the rapid development of new communication technologies has influenced veterinary education already. One helpful tool to facilitate the access to research results and thereby the implementation of Evidence-Based Medicine (EBM) is a Critically Appraised Topic (CAT). A CAT is a standardized summary of research evidence evolved around a clinical question, generated from a specific patient situation or problem. The overall objective of the conducted studies was to survey possibilities to include EBVM concepts in veterinary education. For this purpose three studies were conducted: 1\. In the first study the research question was, if fourth-year students consider in-course discussion useful and if sufficient possibilities for discussion are provided and supported by their lecturers. The majority agreed or strongly agreed that clinical topics should be discussed during class time. Frequently stated reasons were improved learning and the opportunity to look at topics from different perspectives. In conclusion, a considerable absence of and request for discussion within veterinary education was found. In light of these findings, we emphasize the need for new teaching strategies that promote independent thinking and critical questioning. That suggested the implementation of more discussion opportunities in well considered and moderated settings in veterinary teaching. 2\. The research question of the second study was to determine adoption and use of mobile devices and online services of veterinary students. According to their answers the majority used a smartphone as mobile device. The data suggested, that most students are familiar with mobile devices and the use of social media, so that new learning strategies could be developed and applied that encompass mobile online learning. These strategies could help to better address different learning types, provide sufficient interactivity and feedback. However, despite promising results reporting a positive educational effect, these perceptions need to be validated in further research. 3\. The objective of the third study was the development, the use and an evaluation of a German language database for Critically Appraised Topics (CATs). Experts of the European Board of Veterinary Specialization were asked to appraise CATs written by students. A total of 153 veterinary medicine students in their fifth year developed 21 CATs. The majority of the students stated that writing CATs is a good exercise and that it is important to train the assessment of scientific information. Nine out of 13 CATs were graded as ´good`. In conclusion veterinary medicine should in general be more responsive to the integration of recent literature and to a critical approach of information. Specifically, the development of a CAT by students is a good approach to teach the concepts of EBVM. In consideration of new technologies, the CAT-database can be used by German veterinary students and in the future by practitioners.

Most people are not aware of the potential health risks associated with the ingredients of daily used polymeric consumer products. The application range is as diverse as the composition of the materials. Polymeric material is exemplarily used in tool handles, food contact materials and toys. It is thus even more important that the final product is harmless to health and ensures safe usage over the entire product life cycle. Analyzing the composition, intentionally added substances need to be distinguished from non-intentionally added substances. Unlike substances that were added for a defined purpose (e.g. plasticizers, antioxidants or processing aids), non-intentionally added substances are present as a result of material aging or inappropriate manufacturing processes (e.g. contaminants, decomposition or reaction products). In this thesis, the focus was on polymeric consumer products that are designated for skin contact. Besides the oral and inhalative route, the dermal path of exposure may pose a major route for xenobiotics to enter the organism. This is of special concern in case of toxicological relevant xenobiotics like polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), aminobenzene- or cresol-derivatives. There is an EU-wide restriction on 8 PAHs that are classified as presumed to have carcinogenic potential to humans in toys and consumer products effective since 2015 (REACH EG No. 1907/2006, EU No. 1272/2013). Articles shall not be placed on the market if any of their rubber or plastic components that come into direct as well as prolonged or short-term repetitive contact with the human skin contain more than 0.5 mg/kg or 1 mg/kg respectively. The limits set refer to the PAHs content in the material and do not mirror the actual dermal exposure of consumers. Therefore, it is crucial to study the real dermal PAH load in order to generate data for a reliable assessment of potential health risks. In this thesis, dermal exposure to leachables of rubber and elastomers was investigated consequently using excised human skin in the Franz diffusion cell (FDC)-assay. Basing on this reference data, an alternative testing method was developed for dermal exposure assessment of PAHs. It uses a simulant suitable for the lipophilic PAHs and it realistically mirrors the combined permeation and migration of PAHs. Exposure data basing on this method was provided for the European Commission in order to review the limit values of PAHs in consumer products and toys. The skin permeation was visualized at the example of the procarcinogen N-phenyl-2-naphthylamine. Human skin was exposed ex vivo to a polyolefin entailing this antioxidant and a depth profile generated applying ATR-FTIR-microscopy. It was shown by this very graphic evaluation, that numerous polymer additives with in part toxicological relevance might migrate, overcome the skin barrier and ultimately lead to a potential health risk. A detailed characterization of the polymeric material was conducted using broad analytics. The development of multi-analyte-methods allowed quantification of 21 additives, 5 degradation products and 28 PAHs. The polymers were identified applying pyrolysis coupled online to gas chromatography and mass-spectrometric detection. Furthermore, additives were tested in different aging protocols to identify potential degradation products of toxicological relevance. It was shown, that cresol-derivatives are formed as a consequence of degradation of phenolic antioxidants and phthalates are formed by degradation of a phthalate substitute plasticizer. The results of this work can be useful to improve risk identification and to prioritize leachables of elastomers and rubber for risk assessment.

Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Analyse aller durch kraniomaxillofaziale Distraktionsosteogenese (DO) in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Charité Universitätsmedizin Berlin am Campus Virchow Klinikum behandelten Patienten. Zwischen Januar 2003 und Dezember 2017 war ein festes Behandlerteam für das Patientenmanagement und die operative Umsetzung verantwortlich. Für die Auswertung wurden die für jeden behandelten Patienten angefertigten Distraktionsprotokolle sowie die zugehörigen Fotodokumentationen genutzt. Insgesamt wurden 193 Distraktionen bei 171 Patienten vorgenommen. Dies entspricht einem Anteil von weniger als 1% aller im Untersuchungszeitraum behandelten Patienten (>30.000). Obwohl die Methode im Hinblick auf die Fallzahl keinen großen Stellenwert hat, ist sie ein wichtiges Therapiemittel zur Rekonstruktion des „Craniofacial Framework“. Dies konnte im Rahmen der vorliegenden retrospektiven Untersuchung gezeigt werden. Bei Beachtung der bereits von G. A. Ilizarov angegebenen Prinzipien lassen sich vorhersehbare und stabile Resultate erzielen. Da sich das Patientengut als ausgesprochen heterogen erwies, war eine statistische Auswertung mit evidenzbasierten Empfehlungen nicht möglich. Allerdings konnten Patientengruppen definiert werden, für die sinnvolle Aussagen zur Anwendung der DO getroffen wurden: Vertikale Alveolarkammdefekte konnten suffizient ausgeglichen werden, sodass langzeitstabile implantatprothetische Versorgungen möglich waren (n=9).

Transversale Defizite in Ober- (n=138) und Unterkiefer (n=11) konnten langzeitstabil korrigiert werden. Damit haben Transpalatinaldistraktion und Symphysendistraktion einen festen Stellenwert im Rahmen der interdisziplinären Korrektur dentofazialer Anomalien. Auch bilaterale mandibuläre Distraktionen zeigten stabile symmetrische Resultate (n=4).

Für Patienten mit syndromalen kraniofazialen Wachstumsstörungen scheint die Nachentwicklung betroffener Regionen durch DO beinahe alternativlos zu sein(n=17). In Abhängigkeit von der individuellen Situation konnten mit internen und externen Distraktoren gute funktionelle und ästhetische Ergebnisse erzielt werden. Die Anwendung der Distraktionsosteogenese ist anspruchsvoll und kann mit technischen Schwierigkeiten verbunden sein, die erkannt werden müssen, um ein adäquates Management zu gewährleisten. Die distraktionsassoziierte Komplikationsrate war insgesamt niedrig. In nur zwei Fällen kam es zu relevanten Folgeschäden. Es muss betont werden, dass komplexe Defizite des „Craniofacial Framework“ durch Distraktionstechniken häufig nicht vollständig ausgeglichen werden können. Daher kann für die adäquate Korrektur die Kombination verschiedener operativer und rekonstruktiver Verfahren erforderlich werden. Die Indikationsstellung zur DO orientiert sich an der vorliegenden individuellen Situation und stellt eine patientenspezifische Entscheidung dar. Die Technik erfordert eine entsprechende Motivation und Kooperation des Patienten, da sie mit mehr zeitlichem Behandlungsaufwand verbunden ist als „einzeitige“ chirurgische Verfahren. Bei korrekter Indikationsstellung und Anwendung der Distraktionsosteogenese lassen sich bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil sehr gute Ergebnisse erzielen. Während des 15-jährigen Untersuchungszeitraums kam es zu verschiedenen Innovationen, die betroffenen Patienten neue Behandlungsperspektiven ermöglichen.

Photosynthesis is one of the most fundamental processes on Earth fuelling life by providing food and energy. Moreover, terrestrial vegetation is a key element in the climate system as it importantly affects exchange processes of carbon, water and energy between the land surface and the atmosphere. In times of a changing climate there is urgent need for detailed knowledge on the factors driving plant activity and for reliable observational systems of the terrestrial vegetation. Satellite remote sensing is the only means to obtain measurements with global coverage, including remote and inaccessible regions, in a spatially and temporally continuous manner. This thesis presents an assess- ment of our current observational capabilities of vegetation dynamics from space. Three complementary approaches of spaceborne ecosystem monitoring are inter-compared: 1) Spectral measurements of the land surface reflectance in the optical range give an indica- tion of the amount of green biomass (as an integrative signal of leaf quantity and quality) and hence of the potential to perform photosynthesis. 2) In the red and far-red spectral regions, satellite instruments register a very small additive signal to the reflected radiance which originates from photosynthetically active chlorophyll pigments, termed sun-induced chlorophyll fluorescence (SIF). 3) Carbon fluxes measured in-situ are upscaled to a global data set of model gross photosynthetic carbon uptake (known as GPP - gross primary production) using empirical relationships with remotely sensed land surface and environ- mental variables. Three case studies focus i) on the spring phenology in boreal forests, ii) on the peak growing season in circumpolar treeless regions, and iii) on phenological changes in ecosystems with varying abundances of trees globally in times of fluctuations in soil moisture availability. The results of all three case studies highlight the intrinsic differences between greenness on the one hand and photosynthetic activity on the other hand. Specifically – for the first time on synoptic scales – a decoupling of photosynthesis (as indicated by SIF and model GPP) and greenness (approximated by various indices derived from spectral reflectance measurements) could be observed in evergreen needleleaf forests during spring recovery. Similarly, a temporal mismatch occurs in northern hemi- sphere forests during the growing season. There, changes in incoming light co-vary with soil moisture and immediately affect photosynthetic performance but barely greenness. Moreover, it has emerged that the timing of peak photosynthesis and peak greenness are asynchronous in tundra areas, which is indicative of differing dynamics. Conversely, there is high consistency between the three approaches regarding the length of growing season in deciduous forests and moisture-related phenological shifts in non-forested ecosystems. The work in this thesis demonstrates that SIF represents an asset for the monitoring of the dynamics of photosynthesis and carbon uptake compared to greenness-based ap- proaches. There are further indications of SIF to track changes in photosynthetic yields. However, despite these promising results for the accurate tracking of photosynthesis from space, further research is required to provide higher resolution data sets with clearer sig- nals. Further, ground-based validation efforts are necessary to improve our mechanistic understanding of physiological and radiative transfer processes controlling the SIF signal.

When investigating the evolution of language, scientists often approach one prominent question: What makes humans human? While researchers might share a common question that motivates them to investigate the origin of language, they do not share a common definition of that original term. The current dissertation hypothesises that definitions of language are ever-changing, temporary constructions which are implicitly informed by historical and social values. By utilising a mixed-methods approach, which combines socio-historical research with quantitative strategies, three examples are investigated: (i) Language defined as speech (oral norm); (ii) Language defined as highest evolutionary achievement (Scala Naturae); (iii) Language defined from its external structure (Behaviourism). The dissertation reveals and illustrates that each of the historical constructions has its problems. Regarding (i), a historical argument from analogy to the deaf discourse reveals prejudices towards nonverbal forms of communication. Addressing (ii), a quantitative text analysis on 915 articles from a time span of 10 years testifies the use of value-laden adjectives in some publications. Analysing (iii), a citation network on 653 articles, published over the time of 69 years, illustrates how the term intention enters a discourse that originates from a behaviouristic era and turned into a cognitive one. The quantitative evidence revealed by the dissertation demonstrates: Science is not, never was and likely never will be free from social and historical influences. That is not a problem. It is a problem, however, to neglect or ignore those influences. The current meta-analysis points to them in order to enable the reader to develop a critical standpoint in relation to the current and past language origin discourse. Hence, providing evidence by systematic investigation of these values is an active contribution to scientific self-correction.

Einleitung: Salinomycin (SAL) ist ein Polyether-Antibiotikum, das in der Veterinärmedizin zur Therapie von Kokzidieninfektionen eingesetzt wird. Im Jahr 2009 wurde bekannt, dass SAL eine bemerkenswerte Zytotoxizität gegenüber diversen Tumorentitäten und Tumorstammzellen aufweist. Insbesondere die Eradikation von Tumorstammzellen sowie die Chemoresistenz von Tumorzellen gelten als zentrale Herausforderungen in der onkologischen Therapie. Die zytotoxische Wirksamkeit von Salinomycin gründet pathophysiologisch auf einer Störung der intrazellulären Ionenhomöostase inklusive der Beeinflussung Calcium-vermittelter Signalkaskaden, sowie der Apopotoseinduktion. Hieraus ergibt sich ein vielversprechendes Potenzial zur Etablierung der Substanz in der medikamentösen Tumortherapie. Dem gegenüber steht jedoch ein gravierendes neuromuskuläres Nebenwirkungsprofil von SAL bei Überdosierung, dessen Mechanismen bis dato nicht hinreichend geklärt sind. Zudem besteht lediglich eine spärliche Datenlage zur Pharmakokinetik und dem Risikoprofil unter Langzeittherapie. Beides ist in der Translation der Substanz für einen Einsatz in der Humanmedizin essentiell. Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit war die Definition einer nebenwirkungsarmen täglichen Salinomycin-Dosis sowie die Erstellung eines pharmakokinetischen Modells nach intraperitonealer Gabe in der C57Bl/6J-Maus. Anschließend sollte das neurotoxische Nebenwirkungsprofil von SAL unter Langzeittherapie charakterisiert und ein pharmakologischer Ansatz zur Neuroprotektion evaluiert werden. Methodik: Anhand eines in vivo-Modells erfolgte zunächst eine Dosisfindungsstudie, in der eine tägliche i.p.-Dosis von 5 bzw. 10 mg/kg Körpergewicht Salinomycin getestet wurde. Die Pharmakokinetik wurde mittels Hochdruck-Flüssigkeitschromatografie untersucht. Auf Basis dieser Daten erfolgte eine SAL-Langzeittherapie mit 5 mg/kg SAL über 28 Tage. Anhand von Verhaltensanalysen und Elektrophysiologie wurden die neurotoxischen Nebenwirkungen analysiert und zeitgleich ein neuroprotektiver Ansatz mittels pharmakologischer Blockade des mitochondrialen Na+/Ca2+-Antiporters getestet. Die Beurteilung systemischer Effekte erfolgte durch Blutuntersuchungen und histologische Analysen. Ergebnisse: Salinomycin besitzt eine geringe therapeutische Breite in vivo. Eine Dosis von 5 mg/kg KG erwies sich in der Maus als gut verträglich. 30 Minuten nach i.p.- Injektion zeigten Plasmaspitzenkonzentrationen im niedrig-mikromolaren Bereich. Die systemische Elimination erfolgte innerhalb von fünf Stunden. Laborchemisch und histologisch ergaben sich keine Hinweise auf spezifische Endorganschäden, sodass eine Dosis von 5 mg/kg KG in der Maus als systemisch nebenwirkungsarm anzusehen ist. Unter Langzeittherapie ergaben sich jedoch charakteristische Merkmale einer sensiblen Neuropathie. Zentrale Befunde waren eine markante mechanische und Kälte-Allodynie sowie subtile Gangbildveränderungen. Elektrophysiologisch zeigte sich ein vorwiegend axonales Schädigungsmuster. Über die pharmakologische Blockade des mitochondrialen Na+/Ca2+- Austauschers mit CGP-37157 ließ sich eine partielle Prävention der neurotoxischen Nebenwirkungen erzielen. Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie liefert pharmakologische Eckdaten zu Salinomycin für nachfolgende präklinische Studien. Es wurde in vivo ein substanzspezifisches Risikoprofil für die Weiterentwicklung des Wirkstoffs in experimentellen und klinischen Anwendungen generiert. Darüber hinaus gelang es, einen vielversprechenden Ansatz zur Behandlung der neurologischen Nebenwirkungen von Salinomycin zu etablieren.

Hintergrund: Kardiale Ischämie begünstigt das Auftreten von Vorhofflimmern. Gleichzeitig haben revaskularisierende herzchirurgische Eingriffe an Patienten mit präoperativem Vorhofflimmern ein schlechteres Outcome als bei Sinusrhythmus und können ihrerseits Vorhofflimmern auslösen. Die MAZE-Prozedur als Begleiteingriff der koronaren Bypassanlage (CABG) kann Vorhofflimmern in einen Sinusrhythmus konvertieren. Diese Arbeit vergleicht Sinuskonversion, Mortalität und Komplikationen der alleinigen CABG bei präoperativem Sinusrhythmus, der kombinierten CABG/MAZE bei präoperativem Vorhofflimmern und des alleinigen CABG-Eingriffs bei präoperativem Vorhofflimmern. Methoden: Alle 243 untersuchten Patienten hatten sich im Zeitraum 2011/ 2012 am Deutschen Herzzentrum Berlin einer koronaren Bypass-Operation unterzogen. Die Kontrollgruppe befand sich präoperativ im Sinusrhythmus, bei den Verumgruppen war Vorhofflimmern bekannt. Die erste Verumgruppe wurde ausschließlich mit Bypässen versorgt, wohingegen die zweite zusätzlich eine MAZE-Prozedur erhielt. Die Follow-UpZeit betrug ein Jahr. Präoperative Charakteristika von CABG VHF vs. CABG SR vs. CABG VHF MAZE waren: Alter 70,9 ± 10 vs.  68,5 ± 8 vs.  70,5 ± 8 Jahre, Geschlecht 84,5 % vs.  80,2 % vs.  77,9 % männlich, Größe 1,7 ± 0,1 m  vs.  1,7 ± 0,1 m  vs.  1,7 ± 0,1 m, Gewicht 86 ± 14 kg  vs.  79 ± 13 kg vs.  86 ± 18 kg, BMI 28,2 ± 4,0 kg/m² vs. 26,8 ± 3,8 kg/m² vs. 28,4 ± 4,8 kg/m², LVEF 47,7 ± 12 % vs.  49,8 ± 11 % vs.  46,0 ± 12 %, Herzinsuffizienz 38,0 % vs.  30,6 % vs.  50,0 %, Niereninsuffizienz 31,0 % vs. 16,3 % vs. 29,1 %, Eingriff elektiv / dringlich / Notfall 52,1 % / 29,6 % / 18,3 % vs.  41,7 % / 46,4 % / 11,9 % vs.  55,8 % / 40,7 % / 3,5 %. Die Anteile der Vorhofflimmertypen betrugen in CABG-VHF vs. CABG VHF MAZE für akut 6% vs. 0%, für paroxysmal 67 % vs. 52 %, für persistent 14 % vs. 21 % und für long- standing persistent 13 % vs. 27 %. Ergebnisse: OP-Dauer und intraoperative Risiken wurden durch die MAZE-Prozedur nicht negativ beeinflusst. Anzahl und Art der angelegten Bypässe waren in allen Gruppen vergleichbar. Bei OP-Ende bestand ein Sinusrhythmus bei CABG VHF vs. CABG SR vs. CABG VHF MAZE in 69,1 % vs. 97,7 % vs.75,3 % der Fälle. Am seltensten bestand ein Sinusrhythmus am dritten postoperativen Tag mit Werten von 38,8 % vs. 58,1 % vs. 34,1 %, sodass hier CABG VHF MAZE die schlechteste Konversionsrate zeige. Die Rate an Konversionen stieg in allen Gruppen kontinuierlich und betrug ein Jahr postoperativ 63,2 % vs. 87,0 % vs. 54,8 %. Die Überlebensraten betrugen nach einem Monat 93,0 % vs. 98,8 % vs. 98,8 %, nach einem Jahr 87,3 % vs. 97,7 % vs. 87,2 %. Schlussfolgerung: Die Revaskularisierung durch CABG allein hat eine positive Wirkung auf die Konversionsraten bei Patienten mit präoperativem Vorhofflimmern. Das chirurgische Trauma und nachfolgende Inflammationsreaktionen können ihrerseits früh postoperativ Vorhofflimmern auslösen. Die begleitende MAZE-Prozedur verlängert weder die OP-Dauer noch verschlechtert sie das postoperative Outcome. Es konnten vergleichbare Konversionsraten und kumulative Überlebenszeiten für die Gruppen mit und ohne MAZE bei signifikant schlechteren Ergebnissen als in der SR-Gruppe gezeigt werden

Das humane Zytomegalievirus (HCMV) ist ein ubiquitäres Pathogen, das zur Gruppe der Herpesviren gehört. Bei Immunsupprimierten wie zum Beispiel AIDS-Patienten oder Organtransplantierten aber auch bei Neugeborenen kann die HCMV-Infektion schwere Krankheitsverläufe verursachen, die bis hin zum Tode führen. Darüber hinaus stellt HCMV die häufigste kongenitale Infektionsursache dar und kann sowohl zu geistiger als auch zu körperlicher Behinderung führen. Die vorhandenen antiviralen Medikamente sind durch erhebliche Nebenwirkungen und die Entwicklung von Resistenzen gekennzeichnet.

Auf zellulärer Ebene unterscheidet man zwischen lytischer und latenter Infektion. Der lytische Infektionszyklus wird durch die Expression der immediate early (IE) Gene initiiert, die eine Kaskade von weiteren Genexpressionsprogrammen in Gang setzen und somit für die virale DNA-Replikation und die Produktion neuer Viruspartikel essentiell sind. Während HCMV zu jeder Phase des Zellzyklus in die Zelle eindringen kann, wird die IE-Genexpression in S/G2-Phase Zellen blockiert und kann nur in G0/G1-Phase Zellen eingeleitet werden. Diese Blockade wird durch die Interaktion der zellulären Zyklin A-abhängigen Kinase mit dem viralen Protein pp150 vermittelt.

In dieser Arbeit wurde die physiologische Relevanz der zellzyklusabhängigen IE-Genexpression von HCMV untersucht. Dazu wurde eine Virusmutante verwendet, bei der pp150 nicht mehr in der Lage ist, eine Bindung mit Zyklin A einzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass IE-Genexpression in S-Phase-Zellen zu einem stabilen G2-Arrest führt, welcher virale Genexpression und DNA-Replikation gut unterstützt. Auffällig war lediglich eine kleine Subpopulation Mitose-arretierter Zellen, in denen keine virale DNA-Replikation stattfand.

Der Virus-permissive G2-Arrest erwies sich als abhängig von pUL21a. Für dieses Genprodukt von HCMV konnte kürzlich gezeigt werden, dass es Zyklin A destabilisiert und so zu einem Arrest des Zellzyklus am Übergang von der G1- zur S-Phase führt. Eine Doppelpunktmutante von HCMV bei der sowohl pp150 als auch pUL21a nicht mehr mit Zyklin A interagieren können, führte zu erheblichen negativen Konsequenzen für Virus und Wirt. Ein Großteil der Zellen trat in die Mitose ein, verbunden mit einem starken Verlust der Zellviabilität. Die Produktion von neuen Viruspartikeln war circa 500-fach eingeschränkt. Dabei handelte es sich nicht um additive sondern um synergistisch wirkende Effekte der beiden Mutationen in pUL21a und pp150.

Zusammengefasst konnte gezeigt werden, dass die viralen Proteine pp150 und pUL21a funktionell zusammenarbeiten, um einen unproduktiven mitotischen Zustand HCMV-infizierter Zellen zu verhindern. Die Resultate legen ein Modell nahe, bei dem pp150 alleine als Zyklin A-Sensor für eine produktive Infektion nicht zwingend notwendig ist, sondern vielmehr von HCMV entwickelt wurde, um die Zellzyklussynchronisation durch pUL21a zu stärken und abzusichern.

Einleitung: Eine selektive statt non-selektive Exkavation kann insbesondere bei fortgeschrittenen kariösen Läsionen das pulpale Risiko des Zahnes vermindern. Allerdings könnte sich die selektive Exkavation der Karies negativ auf die Randqualität der anschließenden Restauration auswirken und damit das Risiko von Sekundärkaries und Mikroleakage erhöhen. Die vorliegende Studie untersuchte und verglich die Randqualität von Kompositrestaurationen nach selektiver Exkavation und non-selektiver Exkavation, die Mikroleakage dieser Restauration und die Neigung zur Sekundärkariesbildung. Methoden: In 32 Prämolaren wurden künstlich flache und tiefe kariöse Residualläsionen auf der pulpa-axialen Wand von mesial-distal-okklusalen Kavitäten erzeugt. Mesial endete die Kavität im Schmelz, distal im Dentin. Die kariösen Läsionen wurden zur Simulation der selektiven Exkavation belassen und zur Simulation der non-selektiven Exkavation entfernt. Anschließend wurden die Kavitäten mit Komposit restauriert und durch thermo-mechanische Zyklen künstlich gealtert. Die Integrität der Restaurationsränder wurde rasterelektronenmikroskopisch untersucht. Bei der Hälfte aller Restaurationsränder wurde in einem künstlichen Mundmodell ein Biofilm erzeugt und Sekundärkaries induziert. Diese Läsionen wurden durch mikroradiographische Aufnahmen analysiert und ausgewertet. Die andere Hälfte der Restaurationsränder wurde mit Hilfe eines Farbstoffpenetrations-Versuches auf Ihre Dichtigkeit (Mikroleakage) hin untersucht. Ergebnisse: Die Integrität von Restaurationsrändern im Schmelz unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen, die selektiv oder non-selektiv exkaviert wurden. Der bakterielle Biofilm des künstlichen Mundmodells induzierte keine kariösen Läsionen im Schmelz. Restaurationsränder, die im Dentin endeten, zeigten in Zähnen mit tiefen kariösen Residualläsionen signifikant mehr Randmängel und -spalten sowie tiefere Farbstoffpenetration als bei den flachen kariösen Läsionen (p ≤ 0,05, Mann-Whitney / χ(2)-test). Auch im Dentin gab es jedoch keinen signifikanten Unterschied der Randintegrität oder Farbstoffpenetration zwischen non-selektiv und selektiv exkavierten Zähnen p > 0,05). Auch Mineralverlust der Sekundärläsionen unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen (p > 0,08). Schlussfolgerung: Die durchgeführte Studie zeigte, dass die Restaurationsrandintegrität von der Lokalisation des Restaurationsrandes und der Tiefe der Residualläsionen beeinflusst wird, nicht jedoch von der Methode der Kariesexkavation.

Small rodents and their nests are fascinating and existential biotopes for numerous arthropod, helminth and protozoan animals. On the other side, some of the parasite species can cause disease in humans and companion animals and wild mice and voles are reservoir hosts for many tick-borne pathogens. Despite that, the biodiversity and quantitative occurrence of many wild rodent parasites and their zoonotic potential is largely unknown. Six rodent species from the genera Apodemus, Myodes and Microtus are presumably the most abundant non-commensal rodent species in Europe and also among the most important hosts for immature life stages of ticks in urban areas like Berlin. In the first instance, the present thesis therefore reviewed for the first time all the 460 invertebrate and 69 protozoan species which were reported from these six rodent species in Europe and gave a brief overview about the taxonomy, major morphological characteristics, life cycles and zoonotic potential of the macroparasites and intestinal Coccidia associated with these rodents. In a longitudinal field study, 257 rodents of these six species were trapped at four study sites in Berlin and examined for intestinal Coccidia, macroparasites and other invertebrates. The ectoparasites, as well as phoretic and non-parasitic arthropods detected in the fur and on the skin of the rodents were covered in manuscript 1, while helminths and intestinal Coccidia were addressed in manuscript 2. A high taxon richness of at least 84 species, comprising 63 arthropod, 20 helminth and one higher coccidian taxon was observed on/in the rodents in Berlin and no rodent individual was free of parasite infections. The tick Ixodes ricinus was the most frequent species with 56% prevalence and a mean intensity of 9.4 ticks per rodent host. Eight mite and one nematode species represent new records for the fauna of Germany. Rodent species, trapping location and season were clearly associated with the quantitative occurrence of most parasite groups. Mice were more often parasitised by digenean flukes, hymenlepidid tapeworms, the nematode Heterakis spumosa, lice and listrophorid mites but less often by anoplocephalid tapeworms, trombiculid and myocoptid mites than voles. In non-metric multidimensional scaling, host species even appeared to be more important than trapping location, since rodent individuals could mostly be allocated to one of three host taxon groups, only according to the parasite taxa they harboured. However, the different degrees of urbanisation between the trapping locations affected not only the presence and abundance of the rodent species, but also the species richness of rodent parasites. Compared to rural areas, mice and voles in Berlin carried less arthropod species with low host dependence and host specifity, such as fleas, trombiculid and non-parasitic gamasid mites. Furthermore, ecto- and endoparasites with lower host adaptation and high dependence on intermediate hosts or other external factors were decreasingly diverse, prevalent and/or numerous with increasing degree of urbanisation from periurban to urban sites. Endoparasites without host change (monoxenous) and stationary ectoparasites, in contrast, were more prevalent and/or numerous at urban sites. Apart from ticks, the parasites detected on the six peridomestic rodent species in Berlin only pose a minor zoonotic risk of infection for people, since species causing severe diseases, such as Echinococcus multilocularis were absent. In contrast, the role of these hosts in the urban life cycle of ticks is important and they most certainly participate in the maintenance of well-known and emerging tick-borne pathogens in Berlin. Hence, regression analyses were performed to assess the influence of co-infections on tick abundance on the rodent host. Considering several confounding factors, the abundance of I. ricinus larvae was negatively associated with the abundance of nematodes from the superfamily Heligmosomoidea and Syphacia sp., as well as of gamasid mite parasites from the family Laelapidae, while that of hymenolepidid tapeworms was positively associated. To verify a relationship of cause and effect, laboratory co-infection experiments were conducted and published in manuscript 3. Mice simultaneously infected with Heligmosomoides polygyrus nematodes as well as with larval or nymphal I. ricinus ticks exhibited substantially higher systemic type 2 T helper cell (Th2) responses, based on interleukin 13 and GATA 3 expression compared to single-infected mice. However, the development of partial immunity and the Th2 reactivity towards ticks were unaffected by the nematode infection during repeated larval tick infestations. Co-infections with H. polygyrus were also unable to affect the susceptibility for tick-transmitted Borrelia afzelii Lyme disease spirochetes and their replication, dissemination and induction of signs of pathology in the rodent host. The negative association between heligmosomoid nematodes and ticks in wild rodents could not be confirmed in laboratory mice. However, the observed negative effect of laelapid mites on tick abundance, which may be caused by predation, should be further investigated. These mites have the potential to affect feeding success of ticks and therefore the transmission of many tick-borne pathogens. The present field study constitutes a current basis for studies on parasite diversity, arthropod vector competence and natural co-infections.

Imaging of the rupture process of an earthquake produces valuable insights on the kinematics of earthquakes. In earthquake seismology rupture propagation imaging has been applied impressively to many megathrust events to visualize the rupture process and path. This can help to comprehend the cascade of processes within an ongoing earthquake and consequently it may help to improve hazard mitigation measures. As the coverage of seismic stations and the quality of the instruments has been increasing rapidly in the last years, there is a growing potential to apply similar imaging approaches to medium-sized and small earthquakes, too. In this thesis, I implement and apply three different rupture imaging techniques to infer rupture properties from events at local and at microseismic scales covering magnitudes of 1 ≤ M ≤ 8: the back projection imaging, the empirical Green’s function analysis, and the P wave polarization stacking. I examine two different data sets: the fluid-induced microseismicity from the enhanced geothermal system in Basel, 2006, and the natural occurring seismicity in the vicinity of the rupture area of the 2014 MW 8.1 Iquique earthquake in northern Chile. In a first study, I carefully adjust, numerically test, and apply the back projection technique in the microseismic reservoir at the Basel EGS. The results demonstrate for the first time that back projection imaging is capable of illuminating the rupture process at scales where events have rupture lengths of only a few hundred meters. To complement this study, I perform a second study based on empirical Green’s function analysis in combination with directivity measurements for the smaller magnitude events at this site to estimate corresponding rupture orientations and directions. Based on the combination of the two imaging approaches, I find valuable results for a larger amount of events which cover a broader spectrum of magnitudes compared to a single method approach. The combined results indicate that the rupture behavior at the Basel reservoir appears to be magnitude-dependent and it is strongly influenced by the induced pressure-field from the injection. At the northern Chilean subduction zone, numerous foreshocks and aftershocks of the 2014 MW 8.1 Iquique event were recorded by the Integrated Plate boundary Observatory Chile, which I use to perform P wave polarization stacking to find rupture orientations of 5 ≤ M ≤ 8 events. Although applied to huge teleseismic events before, this is the first successful application of this technique at local scale. My estimated directions are in good agreement with independent back projection studies for the Iquique event itself and its largest foreshock and aftershock. In a second study, I apply empirical Green’s function analysis at the same site for events with 2.6 ≤ M ≤ 5.3. Again, the combination of the results of the two methods yields important findings: the distribution of orientations of rupture directions shows a preferred direction towards east, which is the down-dip direction. It is less sharp for the larger magnitude events and it led to the hypothesis that a bimaterial effect at the plate interface could be responsible for the observed preferred rupture direction. The effect appears to be stronger pronounced for smaller events which are not capable to overcome the barriers of the asperity of their nucleation. In this thesis, three rupture propagation imaging approaches were adjusted in a way that it became possible to analyze events of significantly smaller scale than previously feasi- ble. This thesis shows that the integration of multiple imaging approaches can produce enhanced results for the same data set and how to achieve them. For the further study of the physics of earthquake rupture processes, we need more comprehensive data on the rupture behavior.

Immersionsfixierungen von Mäuse- und Rattennieren ermöglichen nur eine ungenügende Strukturerhaltung für licht- und elektronenmikroskopische Auswertungsansätze, als Goldstandard gilt daher die Perfusionsfixierung. Etablierte Protokolle hierfür wurden in früheren Arbeiten für Glutaraldehyd-haltige Fixierlösungen erstellt, welche sich jedoch allgemein nicht für immunhistochemische Präparationen eignen. Hierfür müssen üblicherweise separate Versuchstiergruppen mit Formaldehyd-haltigen Fixierlösungen per Immersion oder Perfusion fixiert werden, was in beiden Fällen häufig mit starken qualitativen Einschränkungen der Strukturerhaltung verbunden ist. Aufgrund der verbesserten Generierung von immer neuen experimentellen Tiermodellen und neuen mikroskopischen Auswertungsansätzen wie Konfokalmikroskopie und Super-Resolution-Lichtmikroskopie besteht daher ein immer größer werdender Bedarf an hochwertig fixiertem Nierengewebe für immunhistochemische sowie ultrastrukturelle Auswertungen. Um sämtliche konventionellen licht- und elektronenmikroskopischen Methoden sowie auch immunhistochemischen und biochemischen Methoden anhand von nur einem Versuchstier durchführen zu können, optimierte ich im Rahmen meiner Dissertation die Zusammensetzung von Formaldehyd-haltigen Fixierlösungen für Perfusionsfixierungen von Mäusen und Ratten durch Anpassung der Vehikelosmolarität, des kolloidosmotischen Drucks, des Puffersystems und des Fixans. Durch diese optimierte Fixierung erreichte ich eine hochwertige Strukturerhaltung von Rinde und äußerem Mark durch zwei Standardprotokolle (Protokoll 1 mit Zusatz von Hydroxyethylstärke, Protokoll 2 ohne Zusatz von Hydroxyethylstärke), welche mit einem klassischen Protokoll zur Perfusionsfixierung mit Glutaraldehyd verglichen wurden (Protokoll 3 mit Zusatz von Hydroxyethylstärke). Im Rahmen von Variationen dieser Protokolle konnte durch verringerte Vehikelosmolarität die ultrastrukturelle Darstellung von Podozyten und kortikalen Tubuli optimiert werden, während sich eine hohe Vehikelosmolarität und ein hoher kolloidosmotischer Druck allgemein für gute Strukturerhaltung des äußeren Marks eigneten. Zusätzlich optimierte ich die Auswertung von Nierengewebe durch Anpassung der Gewebe- und Schnittpräparation sowie der verwendeten mikroskopischen Techniken. Hierfür stellte ich durch neue Präparationsansätze qualitativ hochwertige Ultradünnschnitte für großflächige Digitalisierungen mit dem Transmissionselektronenmikroskop und neuartigen Techniken per Rasterelektronenmikroskop her. Dies erhielt den räumlichen Zusammenhang komplexer Nierenstrukturen wie Glomeruli von der Übersicht bis zum hochauflösenden Detail und ermöglichte damit eine stufenlose Vergrößerung. Die Nutzung von Siliziumplättchen als Trägermaterial für Ultradünnschnitte im Rasterelektronenmikroskop zeigte viele Vorteile im Vergleich zu klassischen Grids bei der Verwendung im Transmissionselektronenmikroskop; sie vereinfachten die Probenpräparation, erhöhten drastisch die Stabilität der Präparate und ermöglichten eine großflächige Abbildung barrierefreier Ultradünnschnittareale. Die Digitalisierung von Ultradünnschnittarealen per Rasterelektronenmikroskop konnte durch Verwendung eines neuartigen Mehrstrahl-Rasterelektronenmikroskops darüber hinaus um das ca. 100-fache beschleunigt werden, wodurch komplette Ultradünnschnitte innerhalb von ca. 30 min. in guter Qualität digitalisiert wurden.

Epidermal Dendritic cells, termed Langerhans cells (LC), together with dermal Dendritic cells (DDC), represent the most outer immunological sentinels of the human skin. Acting as specific cutaneous antigen-presenting cells, skin resident DC subtypes perform key roles in mediating the adaptive T cell-triggered immune response. Gained present insights of their functional specializations are largely derived from mouse models. Our understanding of human skin DC is comparatively limited, relying on the use of excised skin and ex vivo differentiated DC derived from peripheral blood monocytes. Hence, this thesis aimed to evaluate monocyte-derived Langerhans-like cells (MoLC) and monocyte-derived dendritic cells MoDC as in vitro test systems to study the complex immune regulatory functions of epidermal LC and DDC. Specific focus was placed on pathologically inflamed skin as found in conditions such as psoriasis and allergic contact dermatitis (ACD). In accordance to the distinct Toll-like receptor (TLR) expression patterns of their in vivo counterparts, MoDC stimulated with bacterial pathogen-associated molecular patterns (PAMP) increased the expression of surface maturation markers CD83/CD86, enhanced the secretion of pro-inflammatory cytokines driving Th1 and Th17 responses. CCR7 was also upregulated, in turn promoting increased MoDC migratory capacity towards CCL21 gradients. Conversely, MoLC displayed relatively little response following exposure to microbial antigens. This immunological inactivity underlines the tolerogenic function of human LC towards bacteria which is important to consider with regard to the maintenance of skin-associated commensals. Invading microbes that infiltrate down to the dermis, on the other hand will instigate a DDC- triggered immune response. Activation of MoLC by a synthetic analog of viral PAMP strongly provoked maturation and Th1-related IL-12p70 release. This same treatment left the MoDC relatively unaffected. This data is in line with existing literature demonstrating that human LC render direct anti-viral activity as they are ideally located at the most outer part of the skin. Interestingly, the results revealed distinct differences in the reactivity of MoLC and MoDC towards bacterial and viral PAMP under sterile-inflammatory conditions induced by TNF and IL-1β. TNF and IL-1b are primarily secreted by skin-resident cells due to inflammatory stimuli, thereby affecting surrounding DC. MoLC activated by TNF and IL-1β increased Th1 and Th17 cytokine Summary Summary secretion and induced the development of IFN-g-producing Th1 cells when co- stimulated with TLR agonists whereas MoDC amplified cytokine release, but without modulating the cytokine pattern. When applied in addition to TNF and IL-1b, a synthetic TLR3 ligand mimicking viral infection led to an increased release of Th1 and Th17 cytokines from MoLC and induced IL-6 secretion in MoDC. The findings imply an immune regulatory function for TNF- and IL-1b-mediated inflammatory environment, where susceptibility towards pathogens and modulation of immune regulatory properties of MoLC and MoDC are rendered. Hence, the complex cross- talk between specific DC subsets is shaped by the local inflammatory setting established by skin-resident cells, which is important to consider with regard to emergence chronic inflammatory skin disorders. Very recent findings have highlighted ontogenetic, phenotypic, and functional similarities between monocyte derived LC or DC and inflammatory DC subsets detected in lesional skin in autoimmune skin diseases. Accordingly, ex vivo generated epidermal LC and DDC might resemble inflammatory DC subsets and could be utilized for the investigation of pathological inflammatory skin conditions. Several drugs, including the anti-malarial chloroquine and the beta-adrenoceptor antagonist (beta-blocker) propranolol, are known to induce and/or exacerbate psoriasis-like skin inflammation. However, the specific pathomechanism remains unknown. Interestingly, chloroquine and propranolol share common physico-chemical properties that lead to their accumulation within lysosomes, a property termed lysosomotropism. Since a key determinant in the pathogenesis of psoriasis revolves around the IL-23/Th17 axis, MoLC and MoDC were used to investigate the lysosomotropism-induced modulation of inflammatory responses in dendritic cells. Chloroquine and propranolol raised the pH within native acidic cell compartments, confirming a lysosomotropic character. Interestingly, lysosomotropism strongly induced IL-23 release in IL-1b-activated MoLC and subsequently elevated the release of IL-17A by CD4+ T cells. IL-1R-mediated NF-kB signaling and p38 MAPK activation were necessary for lysosomotropism-triggered IL-23 secretion. Furthermore, p38 enhanced the binding of the NF-kB transcription factor RelB to IL23A promoter regions. Autophagy has been associated with the secretion of IL-1 family cytokines that are upregulated in chronic inflammatory disorders such as psoriasis. Both, chloroquine and propranolol elevated the expression levels of p62 and the conversion of LC3-I to LC3-II, both markers of active autophagy. Moreover, 143 144 propranolol specifically increased expression of PINK1, a protein that plays a key role in mitophagy, and mitochondrial DNA levels, indicating a late stage block in autophagy. Concomitantly, propranolol provoked mitochondria-derived ROS formation. Notably, scavenging of ROS fully abolished IL-23 secretion. The data highlight an interference with autolysosomal maturation triggered by lysosomotropic compounds, as underscored by the increased abundance of autophagy-related substrates and ROS-producing mitochondria. These results provide insight into a potentially pivotal immune regulatory mechanism stimulating IL-23 release from cutaneous dendritic cells, thereby contributing to Th17-mediated psoriasis-like skin inflammation. The induction of ACD by xenobiotics and haptens follows several essential steps such as percutaneous penetration, subsequent haptenization, and the provocation of epidermal/dermal inflammation and cutaneous DC activation. To emulate ACD and investigate crucial molecular events driving early responses to skin sensitization and the disease’s initially pathogenesis study this, reconstructed human skin (RHS) with integrated epidermal DC was developed. This consisted of a dermal compartment composed of human fibroblasts and collagen, layered underneath an epidermal compartment consisting of human keratinocytes and Langerhans-like cells; MoLC or MUTZ-LC. Firstly, the RHS was demonstrated to sufficiently resemble human skin in its stratification and LC allocation, LC quantity and LC maturation of prominent dendrites. Next, MoLC-RHS and MUTZ-LC-RHS were topically treated with the extreme skin sensitizer 2, 4-dinitrochlorobenzene (DNCB), which provoked an enhanced release of IL-6 and CXCL8/IL-8. It also increased transcriptional activity of LC activation markers CD83, PDL1, and CXCR4 in the dermis, as well as induced an elevated mobility of LC-like cells towards the dermal compartment. Summarily, RHS incorporating MoLC or MUTZ-LC display the fundamental early immune events seen in vivo induced by extreme skin sensitizers. As such, they allow for the investigation of immunological response by LC in the pathogenesis of ACD. This advanced research tool may help to unravel how skin-resident keratinocytes, fibroblasts and LC co-operatively initiate ACD, as well as contributing to the search for valid predictive read-out markers in hazard assessment of potential skin sensitizers.

Einleitung Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich der koronaren Herzkrankheit (KHK) und akuter Myokardinfarkt als deren Komplikation stellen seit Jahren deutschlandweit die häufigste Todesursache dar. KHK und Angststörungen erweisen sich häufig als eine Komorbidität und bilden in corpore ein multidimensionales Krankheitsbild, welches eine erhöhte Inanspruchnahme der medizinischen Leistungen einerseits sowie eine umfassendere Therapie und Betreuung andererseits benötigt. Der Zusammenhang der Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)-Konzentration im Serum depressiver Patienten gegenüber gesunder Kontrollgruppe ist bereits durch mehrere Forschungsprojekte beobachtet worden. Die vorliegende Untersuchung soll diesen Zusammenhang zwischen der BDNF-Serumkonzentration und Angsterkrankungen sowie deren Prävalenz bei KHK-Patienten darstellen.

Methoden Im Zeitraum 07/2012 bis 07/2014 wurden stationär aufgenommenen KHK-Patienten in die prospektive Kohortenstudie CDCare eingeschlossen. Zur Diagnostik der Depression und Angst wurden das Composite International Diagnostic Interview für DSM IV (CIDI), der Patient Health Questionnaire (PHQ-9), sowie die Depressionsskala der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-D) verwendet. Die Anzahl der bereits rekrutierten Patienten der Hauptstudie bildete die Grundlage für den Einschluss von 322 Probanden für die Biomarkerstudie. Es wurde mithilfe des Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay (ELISA) die BDNF-Serumkonzentration der Probanden bestimmt. Zur Darstellung der Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen wurden multifaktorielle Varianzanalysen durchgeführt sowie mit BDNF im Zusammenhang stehende Faktoren bestimmt.

Ergebnisse Die BDNF-Serumkonzentrationswerte bei den KHK-Patienten mit komorbider Angststörung zeigten keine Unterschiede zu den Werten von Probanden, die nicht unter einer Angststörung leiden. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen Angstdiagnose und den entsprechenden BDNF-Serumkonzentrationswerten, konnte nicht nachgewiesen werden.

Schlussfolgerung Unter Berücksichtigung der Studienziele und der verwendeten Methoden konnte kein Zusammenhang zwischen der BDNF-Serumkonzentration bei den KHK-Patienten mit und ohne eine komorbide Angsterkrankung beobachtet werden. Um eine Aussage zur möglichen Verwendung des BDNF als Biomarker für den Verlauf und Therapie der Angsterkrankungen treffen zu können, müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden. Einleitung Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich der koronaren Herzkrankheit (KHK) und akuter Myokardinfarkt als deren Komplikation stellen seit Jahren deutschlandweit die häufigste Todesursache dar. KHK und Angststörungen erweisen sich häufig als eine Komorbidität und bilden in corpore ein multidimensionales Krankheitsbild, welches eine erhöhte Inanspruchnahme der medizinischen Leistungen einerseits sowie eine umfassendere Therapie und Betreuung andererseits benötigt. Der Zusammenhang der Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)-Konzentration im Serum depressiver Patienten gegenüber gesunder Kontrollgruppe ist bereits durch mehrere Forschungsprojekte beobachtet worden. Die vorliegende Untersuchung soll diesen Zusammenhang zwischen der BDNF-Serumkonzentration und Angsterkrankungen sowie deren Prävalenz bei KHK-Patienten darstellen.

Methoden Im Zeitraum 07/2012 bis 07/2014 wurden stationär aufgenommenen KHK-Patienten in die prospektive Kohortenstudie CDCare eingeschlossen. Zur Diagnostik der Depression und Angst wurden das Composite International Diagnostic Interview für DSM IV (CIDI), der Patient Health Questionnaire (PHQ-9), sowie die Depressionsskala der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-D) verwendet. Die Anzahl der bereits rekrutierten Patienten der Hauptstudie bildete die Grundlage für den Einschluss von 322 Probanden für die Biomarkerstudie. Es wurde mithilfe des Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay (ELISA) die BDNF-Serumkonzentration der Probanden bestimmt. Zur Darstellung der Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen wurden multifaktorielle Varianzanalysen durchgeführt sowie mit BDNF im Zusammenhang stehende Faktoren bestimmt.

Ergebnisse Die BDNF-Serumkonzentrationswerte bei den KHK-Patienten mit komorbider Angststörung zeigten keine Unterschiede zu den Werten von Probanden, die nicht unter einer Angststörung leiden. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen Angstdiagnose und den entsprechenden BDNF-Serumkonzentrationswerten, konnte nicht nachgewiesen werden.

Schlussfolgerung Unter Berücksichtigung der Studienziele und der verwendeten Methoden konnte kein Zusammenhang zwischen der BDNF-Serumkonzentration bei den KHK-Patienten mit und ohne eine komorbide Angsterkrankung beobachtet werden. Um eine Aussage zur möglichen Verwendung des BDNF als Biomarker für den Verlauf und Therapie der Angsterkrankungen treffen zu können, müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden.

Einleitung: In der Kreativitätsforschung stehen sich zwei Beobachtungen bezüglich der Rolle des präfrontalen Kortex bei kreativer Kognition gegenüber. Einerseits sind beeinträchtigte Leistungen im Bereich des kreativen Denkens bei Läsionen im präfrontalen Kortex beschrieben. Andererseits wurde in bestimmten klinischen Fällen eine Steigerung der kreativen Leistung bei Veränderungen im präfrontalen Kortex beobachtet. Bei Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie (JME), bei der auch präfrontale Besonderheiten beschrieben sind, wurde Kreativität bisher nicht untersucht. Ein häufig als impulsiv beschriebenes Persönlichkeitsprofil dieser Patienten könnte mit gesteigerter Kreativität verbunden sein. Methodik: Patienten mit JME wurden in ihrer kreativen Leistung im verbalen und figuralen Bereich gemessen und mit Patienten mit Temporallappenepilepsie (TLE) sowie gesunden Kontrollen (GK) verglichen. Die drei Gruppen wurden außerdem auf bestimmte Exekutivfunktionen (Trail Making Test, TMT) und fluide Intelligenz (L-P-S Leistungsprüfungssystem, Untertest 3) getestet sowie nach der Selbsteinschätzung ihrer Impulsivität (Skala Impulsives-Verhalten-8 (I-8)) befragt und verglichen. Ergebnis: Die verbale Kreativität zeigte sich beeinträchtigt in beiden Gruppen mit Epilepsie (Skala von 70 bis 130; JME: 97,8 ± 9,2; TLE: 97,1 ± 8,3; GK 105,2 ± 9,7, p = 0,005). In der figuralen Kreativität fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Der TMT zeigte beeinträchtigte psychomotorische Geschwindigkeit und mentale Flexibilität bei JME-Patienten (TMT Teil B, Zeit in Sekunden JME: 67,6 ± 33,9, TLE: 54,6 ± 34,5, GK 52,8 ± 25,0; p = 0,045). Im LPS und der Skala Impulsives-Verhalten-8 (I-8) unterschieden sich die Ergebnisse der Gruppen nicht. Diskussion: Im Bereich des kreativen Denkens zeigten sich verschiedene Ergebnisse in den zwei untersuchten Domänen: Im verbalen Bereich zeigten die Epilepsiegruppen signifikant niedrigere Werte, während dies im figuralen Bereich nicht zu beobachten war. Diese Ergebnisse weisen auf eventuell unterschiedliche Bedeutungen des präfrontalen Kortex beim kreativen Denken in Abhängigkeit der untersuchten kreativen Leistung hin. Eine stärker ausgeprägte Impulsivität und eine eventuell damit verbundene, gesteigerte Kreativität bei JME-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen wurden in dieser Studie nicht festgestellt.

Background: Mesenchymal stromal cells (MSCs) have cardiac regenerative, anti-fibrotic, and anti-inflammatory properties and have been used for the treatment of diabetes mellitus (DM) and experimental diabetic cardiomyopathy with promising results. The impact of CD362+ selected MSCs on experimental diabetic cardiomyopathy has not been studied before. Therefore, this study was aimed to explore the potential impact of CD362+ versus CD362- and wild type (WT) MSCs on diabetic cardiomyopathy in a streptozotocin (STZ)-induced type 1 DM mouse model.

Methods: C57BL/6J mice (Charles River, male, 8-week-old mice) were randomly assigned to control, STZ, STZ WT, STZ CD362- and STZ CD362+ groups. DM was induced via STZ administration (50 mg/kg) for consecutive 5 days. Four weeks after STZ administration, 1x106 bone marrow-derived CD362+, CD362- and WT MSCs were intravenously administered in the three intervention groups. Four weeks after MSCs administration, mice were hemodynamically characterized before sacrifice and organs were harvested for subsequent blood glucose (BG), glycated hemoglobin A1c (HbA1c), immunohistological and gene expression analysis.

Results: Four weeks after MSCs application, none of the MSCs decreased BG or HbA1c levels in STZ mice, nor did they alter the dysregulated LV function. In this model of low-level inflammation with unchanged LV vascular cell adhesion molecule 1, TNF-α, IL-1ß mRNA expression and unaltered CD68, CD4 and CD8 presence, LV TGF-ß, ICAM-1 and S100A9 mRNA expression was increased 1.4-fold (p<0.01 ), 1.4-fold (p<0.05), and 2.6-fold (p<0.05), respectively, whereas cardiac fibrosis was not induced. None of the MSCs decreased the upregulated TGF-ß, ICAM-1 or S100A9 expression. Splenic TGF-ß-expressing CD68 cells were 2.2-fold (p<0.05), higher in STZ versus control mice, which was translated into a 1.5-fold (p<0.05) higher pro-fibrotic potential. WT MSCs and CD362+ cells decreased TGF-ß-expressing CD68 cells by 6.0-fold (p=0.0001) and 4.5-fold (p<0.001), respectively, but none of the MSCs decreased the profibrotic potential of the splenocytes in STZ mice.

Conclusions: In this model of low-level inflammation, no pronounced cardiac fibrosis and compensatory cardiac dysfunction, none of the MSCs decreased BG, HbA1c levels, the profibrotic potential of splenocytes and altered cardiac function, whereas WT MSCs and CD362+ cells reduced the percentage of TGF-ß-expressing CD68 cells.

Alzheimer´s disease (AD), one of the most prevalent neurodegenerative disorders, is characterized by the accumulation of amyloid-β as extracellular plaques. Nonetheless, the soluble forms of Aβ are thought to play a major role in driving disease progression, for example by promoting inflammatory processes. Furthermore, evidence suggests defects of protein degradation systems, in particular dysregulations in the ubiquitin proteasome system, play a pathogenic role. Proteotoxic stress and inflammation are associated with the upregulation of the specialized isoform immunoproteasome. Using organotypic brain slice cultures (OBSCs), we aimed to elucidate Aβ oligomer (AβO)-induced changes in proteasome networks and the role of the immunoproteasome. We further planned to compare our results to AD mouse models with established plaque pathology and aimed to interfere with signaling pathways involved in proteasome regulation. Importantly, in OBSCs we were able to demonstrate that exposure to AβOs resulted in a significant decrease of active β-subunits of the proteasome, upregulation of soluble Ub-conjugates and moderate increase of immunoproteasome subunit LMP7. Proteasome impairment was accompanied by activation of mTOR signaling and an increase in activated microglia. Interestingly, in the absence of the immunoproteasome, AβOs did not alter the amount of active β-subunits or the number of activated microglia but changed the characteristics of astrocytes and induced the autophagy-marker LC3b-II. In contrast, in aged APP/PS1 mice we detected a significant increase in proteasome activity as well as the upregulation of LMP7. Immunoproteasome deficient APP/PS1 mice, however, displayed significant lower proteasome activity levels compared to age matched WT and APP/PS1 mice. In 5xFAD mice we interfered with mTOR signaling with rapamycin that surprisingly resulted in a decrease of active proteasome β-subunits probably due to already established Aβ plaques. Overall, we found that the immunoproteasome indeed plays a significant role in AD pathogenesis and might be a suitable target for therapy. Our results further indicate that AβOs alter glial activities dependent on the presence of the immunoproteasome. Moreover, we demonstrated that the impact on proteasome activity is dependent on the time point and model used.

The objective of this study was to investigate well known risk factors of a renal cell carcinoma (RCC) and the Charlson-comorbidity-index on a possible influence on the postoperative overall survival (OS) of patients suffering from RCC. For this reason, patient- and health-related parameters of 152 patients, which were contracted and surgically treated for RCC between 1995-2005 at the Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Department of Urology, have been investigated. The parameters pertaining to smoking, intake of analgesics, intake of diuretics, blood pressure, renal function, obesity and the Charlson-comorbidity-index with respect to the postoperative OS were reviewed retrospectively and analyzed employing univariate and multivariate analysis. In the univariate analysis both, smoking and intake of diuretics, showed a significant influence on the postoperative OS. With a median survival of 115 month compared to non-smokers with 144 month, smokers showed a nearly 2,5 years reduced median survival. Similar results could be shown for intake of diuretics with a median survival of 113 month compared to the group without intake of diuretics with 142 month and a nearly 2,5 year reduced median survival. No significant correlation to reduced postoperative OS could be demonstrated for patients with/without permanent intake of analgesics, with/without hypertension, with/without obesity, a remarkable worsening of renal function and the Charlson-comorbidity-index. Analyzing the Charlson-comorbidity-index, the group with "heavy comorbidity" presents a clear decline of postoperative OS in comparison to "no/light comorbidity" but without a statistically significant correlation (p=0.09). After correcting for the tumorstage in the multivariate analysis (Cox regression), an independent association on the postoperative OS cloud be shown for the intake of diuretics. There is a 2,5-fold increased risk of dying during the follow up for the intake of diuretics (hazard ratio 2,547; 95% confidence intervall, 1,283-5,056). For smoking, a strong but not significant correlation (p=0,07) could be shown in the multivariate analysis (hazard ratio 1,383 ; 95% confidence interval, 0,973-1,994). Thus, smoking and the permanent intake of diuretics, seems to be associated with a reduced OS and may be used as a thorough tool to evaluate the prognosis. The modifiable risk factors such as smoking and intake of diuretics should therefore be considered in postoperative recommendation to the behavior after surgical therapy as possible tertiary prevention. Present prognostic models don´t take these modifiable risk factors into consideration. Further studies are recommended to investigate and validate the influence of these modifiable risk factors on the postoperative overall survival.

The three chapters of this dissertation provide new insights in modeling and estimating dynamic discrete choice models. Building on previous identification results, several new strategies are presented to estimate important aspects of dynamic decision processes. A focus lies on hyperbolic discounting and biased expectations, two elements that the vast majority of the literature on female labor supply ignores. Furthermore, the empirical analyses demonstrate that the proposed models describe behavior better than the models dominantly used in the literature. Estimations show that these elements have an economic meaning, as they increase the costs of child-related career breaks. The first chapter provides new exclusion restrictions for identifying the exponential discount factor in dynamic discrete choice models. It demonstrates how exogenous changes in restriction probabilities can be used to recover time preferences from choice data. The second chapter further extends this strategy and analytically shows the identification of hyperbolic discounting parameters within a three-period model of dynamic discrete choice. Furthermore, the chapter discusses how the identification carries over to models with more than three periods. Focusing on women's child-related career breaks, a dynamic discrete choice model of female labor supply, human capital accumulation and labor market frictions is developed. Data from the German Socio-Economic Panel is used to estimate the model, finding a present-bias of 0.77 that significantly deviates from an exponential discounting model. Interestingly, the yearly discount factor for two subsequent future periods is close to values usually assumed for exponential discounters in the literature, with a value of 0.92. This result implies that women do not tend to be myopic per se since even utilities 20 years away receive an overall weight of 0.14 in the lifetime utility. Instead, it is that instantaneous utility is valued much more than any future utility, thus providing evidence that women postpone their re-entry into the labor market, by overvaluing current leisure over future career advancements. The third chapter concentrates on another crucial aspect of dynamic choice, expectations about future states of the world. It represents one of the first analyses in the literature on female labor supply that deviates from the rational expectations hypothesis. This hypothesis assumes that individuals, on average, correctly predict future events. After presenting some suggestive evidence that economic agents systematically mispredict their future employment opportunities, I develop a structural life-cycle model of labor supply, human capital accumulation, and labor market frictions. Nesting the rational expectations framework, the model allows job offer expectations to deviate from their real probability. In this chapter, I develop an identification strategy to recover expectations within the model that allows estimating the key parameters from observed labor supply choices. Estimations provide evidence that mothers strongly overestimate their chances on the labor market since they expect the half-yearly job arrival rate to be 66% higher than the actual rate. The structural framework allows for quantifying the costs stemming from these biased beliefs. The results are striking. Overestimating future employment opportunities prolongs career breaks on average between five and eight months, depending on the length of employment protection. In total, the bias causes a reduction of lifetime earnings from employment, as measured at the first birth of a child, between 12% and 18%. Various benefits and the earnings of a potential husband mitigate some of these losses, causing consumption losses to only range from 3.1 % to 4.1 %.

Ziel: Das übergeordnete Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Analyse der Dynamiken zwischen psychiatrischer Praxis und bildender Kunst in Brasilien von 1920 bis 1980 und die in dieser Zeit entstandenen Institutionen in ihrer Neuheit einzuordnen. Die spezifischen Ziele waren (I) zu beschreiben, mit Hilfe welcher ProtagonistInnen die Kunst als klinische Anwendung Eingang in die Psychiatrie fand, (II) aufzuzeigen, unter welchen Umständen und an welchen Orten die PatientInnen arbeiten konnten, (III) zu zeigen, wie die Kunstanwendungen in der Psychiatrie als Aspekt der Behandlung von PatientInnen dokumentiert und rezipiert wurden, (IV) gegenüberzustellen, mit welchen medizinischen, gesellschaftlichen und politischen Vorbedingungen sich die MedizinerInnen und KünstlerInnen konfrontiert sahen und (V) zu erforschen, zu welcher Institutionalisierung und Institutionskritik die neuen Dynamiken an der Grenze von Kunst und Psychiatrie geführt haben. Folgende Methoden wurden angewandt: (I) Systematische Literaturrecherche, (II) ExpertInnenbefragung und Interviews, (III) Analyse von filmischem Material. Ergebnisse: (I) drei medizinische ProtagonistInnen wurden identifiziert: Osório César, Nise da Silveira und Lula Wanderley (II) sowie drei KünstlerInnen: Alice Brill, Almir Mavignier und Lygia Clark. Nur aufgrund des gemeinsamen unberirrten Strebens der zwei Gruppen, die sich auch gegen die Repressionen der Diktatur ab den 1950er Jahren zur Wehr setzten, wurden Kunstateliers (César), Museen (Silveira) und neue Freiheiten (Wanderley) institutionalisiert. (III) Es konnten drei Dynamiken festgestellt werden, die zur Etablierung der Kunst in den Kliniken geführt haben: die Ankunft der Psychoanalyse in Brasilien, die Rezeption der Antropofagia in der Kunst und Psychiatrie und die Institutionalisierungsbestrebungen bzw. Institutionskritik. Schlussfolgerungen: Mithilfe der drei beschriebenen Dynamiken wird gezeigt, dass die entwickelten Therapiemethoden erst durch das Verwischen der Fachgrenzen zwischen MedizinerInnen und KünstlerInnen zustande kommen konnte. Die gesellschaftlichen und politischen Umbrüche in Brasilien im Laufe des 20. Jahrhunderts schufen eine neue Situation, die es – im Gegensatz zu Europa – ermöglichte, alternative Behandlungsmethoden wie die Therapie mit Kunstanwendung bereits ab 1920 zu institutionalisieren.