Die Arbeit untersucht und bewertet das behördliche Zusammenwirken von Wissenschaft und Legislative auf europäischer und nationaler Ebene in Bezug auf das Ausbruchsgeschehen des Serotyps 8 der Blauzungenkrankheit in Mitteleuropa zwischen den Jahren 2006 bis 2015. Ziel war es, zu ermitteln, ob die europäischen und nationalen rechtlichen Vorgaben unter Berücksichtigung der biologischen Charakteristika der Blauzungenkrankheit und des zeitgleichen wissenschaftlichen Fortschritts eine effiziente, zielgerichtete und effektive Bekämpfung der Blauzungenkrankheit ermöglichten. In einem ersten Schritt wurde die Verbreitung der Blauzungenkrankheit in Rheinland-Pfalz erfasst. Dies erfolgte durch eine chronologische Aufarbeitung der Daten aus dem deutschen Tierseuchennachrichtensystem, dem Animal Disease Notification System der Europäischen Union und dem World Animal Health Information System der Weltorganisation für Tiergesundheit. Der zweite Schritt bestand aus der Ermittlung der rechtlichen Normen mit unmittelbarer Verbindung zur Blauzungenkrankheit anhand einer Schlagwortsuche in den Datenbanken „EUR-Lex“ und „juris“ sowie der Bewertung der für die Bekämpfung relevanten Änderungen. Im Mittelpunkt des dritten Schritts stand die Erfassung der chronologischen Entwicklung der rechtlichen Normen und die Berücksichtigung wissenschaftlicher Empfehlungen zum Seuchengeschehen. So konnte gezeigt werden, wann neue wissenschaftliche Erkenntnisse Eingang in die Rechtsetzung fanden. Es war möglich, den Hintergrund neuer bzw. geänderter normativer Vorgaben zu erkennen und zu analysieren. Fachliche Begründungen wurden mit dem aktuellen wissenschaftlichen Kenntnisstand auf Kohärenz überprüft. Die Analyse der Rechtsetzung und der Rechtsauslegung in der praktischen Anwendung folgten den Regeln der juristischen Hermeneutik. In einem vierten Schritt fand die Kontextualisierung der drei Elemente „rechtliche Normen“, „wissenschaftliche Erkenntnisse“ und „Ausbreitungshistorie“ statt. Hierfür wurde zeitlich geordnet untersucht, in wie weit der wissenschaftliche Kenntnisstand Eingang in die Rechtsetzung fand, welche Änderungen in der Rechtsetzung vorgenommen wurden und wie sich das konkrete Blauzungengeschehen über die Zeit entwickelte. Die Ergebnisse zeigten, dass der Gesetzgeber die biologischen Besonderheiten der Blauzungenkrankheit – insbesondere ihre Vektorabhängigkeit – umfassend in der Rechtsetzung berücksichtigt hat. Allerdings konnte auf Grund bestehender Divergenzen zwischen europäischem und nationalem Recht, Lücken in Begriffsdefinitionen und Festlegung von für den Vollzug benötigten konkreten Kriterien festgestellt werden. Vor dem Hintergrund des globalisierten Wirtschaftshandelns und der möglichen Ausbreitung der Blauzungenkrankheit über ein Verdriften infizierter Vektoren ist die Entwicklung eines gesamteuropäischen Bekämpfungskonzepts, welches sich im Konsens des Gesundheitskodex für Landtiere der Weltorganisation für Tiergesundheit widerspiegelt, geboten. Angesichts der zahlreichen Serotypen und Virusstämme der Blauzungenkrankheit mit unterschiedlicher Virulenz wäre es darüber hinaus empfehlenswert die Virulenz als Kriterium für die zu ergreifenden Maßnahmen einzubeziehen. Die Gesetzgebung zur Bekämpfung der Blauzungenkrankheit sollte in diesem Sinne angepasst werden, um eine einheitliche europäische Bekämpfungsstrategie in der Europäischen Union zu definieren.

Proper cellular function requires precise and dynamic assembly of multiple structural, regulatory and signalling molecules. Scaffold proteins serve exactly this purpose by functioning as protein-interaction hubs and providing interaction surfaces to a broad variety of proteins. Especially in polarised cells and at cell-cell contact sites, scaffold proteins are indispensable for the positioning and anchoring of diverse classes of proteins. A very particular type of cell-cell contact in highly polarised cells are chemical synapses, where different scaffold proteins, like the prototypical PSD-95, are critical for the proper recruitment and membrane localisation of transmembrane proteins, receptors and ion channels. Scaffold proteins assemble assemble them together with regulatory and additional scaffold proteins into large multiprotein complexes that are responsible for synapse formation, maintenance and plasticity. MPP2 belongs to the MPP subfamily of membrane- associated guanylate kinase (MAGUK) scaffold proteins, which has primarily been studied for its importance at epithelial cell-contact sites. The present thesis describes MPP2 as a novel scaffold protein at the postsynapse of central neurons. It is demonstrated to be associated with core components of AMPA receptor complexes and directly interacting with the abundant postsynaptic scaffold proteins PSD-95 and GKAP. MPP2 was found at postsynapses of hippocampal neurons, where it co-localises with the transmembrane cell adhesion protein SynCAM1 that was identified as a specific ligand to the MPP2 PDZ domain. SynCAM1 is an important synaptic cell adhesion protein with functions for the formation and maintenance of stable synaptic contacts. Taking advantage of diverse super-resolution imaging pproaches, MPP2 and SynCAM1 were found in a particular spatial arrangement at the border of the postsynaptic density (PSD). Distinct nanoclusters of both proteins are positioned juxtaposed and almost alternating, forming a bracelet-like structure surrounding the PSD border. MPP2 being positioned at the PSD border together with SynCAM1 as synapse-stabilising protein, suggests an important role for MPP2 in the formation and maintenance of glutamatergic synapses. Subsequent comparative investigations of the protein complexes, which are organised by the PSD-95 and MPP2 SH3GK tandem domain, revealed an unexpected association of MPP2 with multiple proteins, which are important for inhibitory synaptic transmission, foremost seven different GABA(A) receptor subunits. A direct interaction between MPP2 and the GABA(A)R subunits alpha1, alpha2 and beta3 was confirmed. Moreover, MPP2 co-localises with multiple GABA(A)R subunits in a subset of dendritic spines of excitatory glutamatergic, but not inhibitory synapses. In summary, this dissertation provides evidence that the novel postsynaptic scaffold protein MPP2 sits at the PSD periphery of glutamatergic synapses, where it serves as a link between central protein complexes of excitatory synapses and peripheral elements for the inhibitory regulation of synaptic transmission. These results provide further insights into the postsynaptic architecture and a new perspective for studying its functional regulation.

Sexuell übertragbare Infektionen (STI) können zur Beeinträchtigung der sexuellen Gesundheit führen, daher sind eine frühzeitige Diagnose und Behandlung wichtig. Der öffentliche Gesundheitsdienst (ÖGD) sollte laut Infektionsschutzgesetz (IfSG) ein STI-Testangebot für vulnerable Gruppen vorhalten. Außer HIV und Syphilis besteht für STI keine gesetzliche Meldepflicht, deswegen mussten zusätzliche STI-Surveillance-Systeme entwickelt werden. Die erste Arbeit fokussierte sich auf den Zugang zu HIV/STI-Versorgungsangeboten im ÖGD. In einer Befragung der HIV/STI-Beratungsstellen wurden aufsuchende Arbeit, Hepatitis B-Impfungen, Tests auf Hepatitis und STI, sowie gynäkologische Untersuchungen nur von einigen HIV/STI-Beratungsstellen angeboten, häufiger in Stadt- als in Landkreisen. Bei der zweiten Arbeit wurden aggregierte Daten der HIV/STI-Beratungsstellen zu den Testangeboten, STI-Tests und Testergebnissen für Sexarbeiterinnen erhoben. In knapp 10.000 Beratungen wurden diese am häufigsten auf Gonorrhö getestet, gefolgt von HIV, Chlamydien und Syphilis, mit einem Positivenanteil von 3,1 %. Je nach HIV/STI-Beratungsstelle schwankte der Anteil der positiven Testergebnisse stark. In der dritten Arbeit wurden Klient/innen, die in Gesundheitsämtern zum HIV-Test kamen, auf Chlamydien untersucht. Die Punktprävalenz der Chlamydien-Infektionen betrug 5,3 %, die höchste Prä-valenz wurde bei 18-24-jährigen Frauen und heterosexuellen Männern beobachtet. Über drei Viertel der positiv getesteten Teilnehmenden waren asymptomatisch. Bei Frauen waren junges Alter, Anzahl der Partner und Migrationshintergrund mit einer Infektion assoziiert, bei heterosexuellen Männern junges Alter. Im zweiten Teil der vorgestellten Arbeiten ging es um die Surveillance von STI. Wir entwickelten ein Sentinel-System, um neben den STI-Erkrankungszahlen Daten zum sexuellen Verhalten zu sammeln. Wir rekrutierten über 200 HIV/STI-Beratungsstellen der Gesundheitsämter, Klinik-Ambulanzen und Arztpraxen. Innerhalb des ersten Jahres wurden 1833 STI erfasst, das beinhaltete 11 % der gemeldeten Syphilis- und 16 % der HIV-Diagnosen. In der zweiten Arbeit berichten wir über den Aufbau eines Laborsentinels für Chlamydien, um das Chlamydien-Screening für unter 25-jährigen Frauen zu evaluieren und die epidemiologische Situation von Chlamydien einzuschätzen. Zwischen den Jahren 2008-2014 wurden knapp 3,9 Millionen Chlamydien-Tests berichtet, mit einem Positivenanteil von 3,9 % (Frauen) und 11,0 % (Männern). Die höchsten Positivenanteile wurden bei 15-24-jährigen schwangeren Frauen beobachtet, beim Screening für Frauen unter 25 Jahren betrugen sie 5 %. In der dritten Arbeit wird das Gonokokken-Resistenz-Netzwerk (GORENET) beschrieben, anhand dessen Trends der antimikrobiellen Resistenz von N. gonorrhoeae gemessen werden. Teilnehmende Labore sendeten Daten zu Resistenzen an das RKI sowie Gonokokken-Isolate an das Konsiliarlabor. Zwischen April 2014 und Dezember 2015 waren von 537 nachgetesteten Isolaten kein Isolat resistent gegen Ceftriaxon, 1,9 % (2014) und 1,4 % (2015) resistent gegen Cefixim, 11,9 % und 9,8 % gegen Azithromycin. Die vorliegenden Arbeiten zeigen, dass die HIV/STI-Beratungsstellen der Gesundheitsämter mehrheitlich unter den Möglichkeiten geblieben sind, die der gesetzliche Rahmen vorsieht. Es gab in den HIV/STI-Beratungsstellen kein standardisiertes Testangebot, was möglicherweise auf mangelnde Ressourcen zurückzuführen ist. So wurden häufig keine Chlamydien-Tests angeboten, obwohl die Prävalenz in jüngeren Altersgruppen hoch ist. Trotz hohem Bedarf gibt es in Deutschland keine etablierte Versorgungsstruktur für Belange sexueller Gesundheit. So bleiben viele STI unentdeckt und können unbehandelt sowohl zu Komplikationen führen als auch weitergegeben werden. Nach der Einführung des IfSG stellte die STI-Surveillance eine besondere Herausforderung dar. Es wurden Sentinels aufgebaut, die im Vergleich zur Meldepflicht einerseits die Möglichkeit bieten, Informationen zum sexuellen Verhalten oder zur Anzahl der durchgeführten Tests zu erfassen. Andererseits ist es sehr schwierig, mittels eines Sentinel-Systems repräsentative Daten zu erheben. Mit GORENET konnte eine Surveillance aufgebaut werden, die nur einen Bruchteil der resistenten Gonokokken in Deutschland abdeckt. Mit der Einführung der elektronischen Meldesystems DEMIS innerhalb der nächsten Jahre könnte eine neue Basis für die STI-Surveillance geschaffen werden. Die SARS-CoV-2 Pandemie könnte zu einer Beschleunigung der Digitalisierung im ÖGD führen.

ROUTING. Let G be a simple, connected, undirected graph. We consider routing with preprocessing in G. In a preprocessing step, each vertex of G receives a label and a routing table. Then, we must be able to route a packet between any two vertices s and t of G, where each step may use only the label of the target node t, the routing table of the current node and the packet header. This problem has been studied extensively for general graphs, where efficient routing schemes with polylogarithmic routing tables have turned out to be impossible. Thus, special graph classes are of interest.

Let P be an x-monotone orthogonal polygon with n vertices. We call P a simple histogram if its upper boundary is a single edge; and a double histogram if it has a horizontal chord from the left boundary to the right boundary. Two points p and q in P are co-visible if and only if the (axis-parallel) rectangle spanned by p and q completely lies in P. In the r-visibility graph Vis(P) of P, we connect two vertices of P with a unit weighted edge if and only if they are co-visible. We present a routing scheme for visibility graphs of simple and of double histograms that have label size log n and table size O(log n deg(v)) for each vertex v of P, where deg(v) is the degree of v in Vis(P). In simple histograms we can route along a shortest path and need no additional header, whereas in double histograms we need headers of size log n and we can route on a path that has twice the length of an optimal path. The preprocessing time is in both cases O(m), where m is the number of edges in Vis(P).

Let V be a set of n sites in the plane. The unit disk graph DG(V) of V is the graph with vertex set V where two sites v and w are adjacent if and only if their Euclidean distance is at most 1. The edge weights correspond to the Euclidean distance of its endpoints. Moreover, we use D to denote the diameter of DG(V). We show that for any given eps>0, we can construct a routing scheme for DG(V) that achieves stretch 1+eps, has label size O(eps^(-1)log D log^3n/loglog n), table size eps^(-O(eps^(-2)))log^3n(1+log D/loglog n) and the header needs at most O(log^2n/loglog n) bits. The preprocessing time is O(eps^(-1)n^2 log^2 n).

STABBING. Suppose we are given a set D of n pairwise intersecting disks in the plane. A planar point set P stabs D if and only if each disk in D contains at least one point from P. We present a deterministic algorithm that takes O(n) time to find five points that stab D. This provides a simple---albeit slightly weaker---algorithmic version of a classical result by Danzer that such a set D can always be stabbed by four points. Furthermore, we give a simple example of 13 pairwise intersecting disks that cannot be stabbed by three points.

Small-molecule optical probes have proven to be valuable tools for research and preclinical applications and are successively being incorporated into clinical practice as indispensable sensitive imaging diagnostics that allow for the non-invasive real-time monitoring of pathological alterations on a molecular level. The present work deals with the development, characterization, and application of novel enzyme-activatable optical probes based on the DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid) scaffold as central, multifunctionalizable and highly flexible template. Within the first project of this work, the development of a sophisticated dual functional DOTAM-based fluorescent probe for cancer imaging is presented, combining favorable features of a targeted probe and a substrate-based probe. The probe comprises the DOTAM-scaffold as inherent structural motif of a cathepsin S activatable internally quenched fluorescent (IQF) substrate, as well as cRGDfK peptidic ligands that preferentially bind to ανβ3 integrins, thus combining recognition motifs for two highly relevant and specific cancer targets. Biochemical profiling revealed that the probe and a non-targeted control analogue feature excellent in vitro activation kinetics towards cathepsin S exhibiting site-specific cleavage of the sequence, and that they are stable in presence of a series of common intracellular bioanalytes. Comparison to the non-targeted control probe revealed significantly better staining intensity of cancer cells for the dual functional probe, which correlated with the extent of ανβ3 receptors on the different cell lines. Moreover, staining was significantly impaired upon preincubation with cRGDfK peptide or the cysteine protease inhibitor E64d, implying integrin-mediated uptake and cathepsin-mediated activation of the targeted cathepsin S probe in cancer cells. In contrast, application in a healthy cell line resulted in negligible fluorescence intensities, suggesting high overall selectivity of the probe for cancer cells and demonstrating the potential of the presented DOTAM-based dual functionality approach for future probe design. The second part of this work describes the development of a DOTA-based lanthanide luminescent nitroreductase (NTR) activatable probe. NTR, an enzyme that is capable of reducing aromatic nitro groups to their corresponding amines, is almost exclusively found in bacteria and thus constitutes an attractive target for bacterial imaging applications. The probe is activated through NTR-mediated formation of a carbostyril sensitizing antenna proceeding from a conceptually novel silent caged carbostyril precursor, by which subsequently energy transfer to a DOTA-chelated terbium ion is facilitated. This results in a large signal increase through long-lived lanthanide-centered luminescence allowing for time-gated detection of NTR activity. We could demonstrate that the probe is selectively activated by NTR while remaining essentially non-emissive in presence of other reductive and oxidative bioanalytes. Additionally, the probe not only enabled the detection of NTR in bacterial lysates but was also capable of tracing NTR activity in live bacteria of the ESKAPE family, a group of clinically highly relevant pathogens often developing multidrug resistance responsible for the majority of nosocomial infections. The probe system further features a favorable accumulation behavior: while the inactivated precursor is readily taken up by bacterial cells, the activated probe is not able to enter these, conversely suggesting intracellular entrapment. The presented work thus constitutes the first example to enable detection of bacterial NTR activity with lanthanide luminescent probes and, moreover, the first example to demonstrate fluorescence lifetime imaging of enzymatic activity in live cells with this type of probes.

Überwiegend im Rahmen eines randomisiert-kontrollierten Studiendesigns adressieren die fünf in diese Habilitationsschrift eingebundenen Studien den therapeutischen Effekt von körperlicher Aktivität bei verschiedenen Angststörungen. Zwei Arbeiten untersuchten die Wirksamkeit eines Ausdauertrainings in moderater Intensität, welches bei Patient:innnen mit einer Panikstörung in zeitlichem Zusammenhang mit einer störungsspezifischen kognitiven Verhaltenstherapie (KVT) bzw. Expositionstherapie durchgeführt wurde. Die Arbeiten konnten zeigen, dass eine entsprechende Intervention mit einer signifikanten Verbesserung der Wirksamkeit der KVT bzw. einer nicht-signifikanten Beschleunigung des Effektes der Expositionstherapie verbunden ist. Die weiteren drei Arbeiten fokussierten auf die Wirksamkeit eines Ausdauertrainings als Monotherapie. In diesem Zusammenhang konnte zunächst bei Patient:innen mit einer spezifischen Phobie (Dentophobie, syn. „Zahnarztangst“) demonstriert werden, dass eine 30-minütige Einheit eines moderat-intensiven Ausdauertrainings zu einer signifikanten Abschwächung der Angstreaktion vor, während und nach einer im Anschluss an die körperliche Aktivität durchgeführten experimentellen Symptomprovokation (Zahnarztbehandlung) führt. Durch die beiden letzten Studien wurden schließlich bereits vorbestehende Hinweise auf eine positive „Intensitäts-Wirkungs-Beziehung“ von körperlicher Aktivität bei Angststörungen aufgegriffen. Bei Patient:innen mit einer Panikstörung bzw. einer generalisierten Angststörung wurde die Wirksamkeit eines zwölftägigen „Hochintensiven Intervalltrainings“ (HIIT) als eine kurze, jedoch besonders intensive Form eines Ausdauertrainings untersucht. In beiden Gruppen konnte durch das HIIT ein signifikanter Effekt auf die jeweils erkrankungsspezifische Symptomatik erzielt werden, der hinsichtlich seines Ausmaßes deutlich über denjenigen hinausgeht, der innerhalb der Gruppe der Angststörungen für ein moderat-intensives Ausdauertraining ermittelt werden konnte. Neben der therapeutischen Wirksamkeit konnte für alle in diesen Studien eingesetzten Trainingsformate eine hohe Adhärenz von Seiten der Patient:innen festgestellt werden, die überwiegend diejenige übertraf, die für eine leitliniengerechte Pharmako- und Psychotherapie gefunden wurde. Auf Basis dieser Befunde wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass körperliche Aktivität bei verschiedenen Angststörungen einen wirksamen und gut akzeptierten Behandlungsansatz darstellt, durch den Therapiemethoden der ersten Wahl suffizient ergänzt werden können.

The redox status describes the balance between oxidants and antioxidants and is essential for maintaining physiological processes. However, excessive radical production can lead to an imbalance, known as oxidative stress, which is involved in a variety of pathological changes associated with cancer or chronic inflammatory skin diseases. However, the role of oxidative stress in atopic dermatitis (AD) has not been elucidated so far and studies on the redox status in atopic skin are very limited. Since inflammatory reactions are associated with oxidative stress and the skin is constantly exposed to environmental factors, oxidative stress could play a role in atopic skin. Here, electron paramagnetic resonance (EPR) spectroscopy offers the opportunity to get a comprehensive overview of the redox status in atopic skin and a deeper understanding of this topic. Therefore, different EPR-based approaches using redox active spin probes and a spin trap were established in different ex vivo and in vitro skin models to assess both the oxidative and antioxidative status in the skin. In the investigation of the oxidative status, the spin probe PCA was used to quantify the radical production and the spin trap DMPO was used to characterize the radical types. In addition, UVB-NIR radiation was used as an exogenous stress factor to investigate radiation-induced radical production in the skin and thus gaining information about the stress resistance. Furthermore, the spin probe TEMPO was used to investigate the antioxidative status, which gives information on the antioxidant capacity in the skin. The established EPR measurements showed differences in the redox status between the different skin models (ex vivo human, porcine, murine skin, in vitro skin equivalent), especially in the amount and type of radicals after UVB-NIR irradiation. Apart from the antioxidant capacity, TEMPO can also be used to obtain spatially resolved information of skin, since it can be distributed in both hydrophilic and lipophilic microenvironments. TEMPO showed a correlation of the distribution into the lipophilic microenvironment with the thickness of the stratum corneum (SC) in different ex vivo and in vitro skin models. Thus, the TEMPO amount in the lipophilic microenvironment directly corresponds to the SC, demonstrating the use of TEMPO to not only provide information on the antioxidant capacity in the whole skin, but also in the lipophilic SC and hydrophilic viable skin. The EPR-based approaches have been successfully established and therefore used to comprehensively investigate the redox status in atopic skin. For this purpose, normal and inflammatory in vitro skin equivalents emulating characteristics of AD were used, which are not influenced by exogenous stress factors and showed a comparable stress resistance to in vivo. The investigations showed a significantly increased metabolic radical production in the inflammatory skin equivalents, which could be due to an increased expression of dual oxidase 1 (DUOX1) in the keratinocytes by stimulation of interleukin- (IL-) 4 and IL-13. In agreement, the glutathione (GSH) concentration in the epidermis of the inflammatory skin equivalents was reduced, which indicates an increased consumption of antioxidants due to increased radical production. In contrast, the antioxidant capacity in both hydrophilic (viable skin) and lipophilic (SC) microenvironment showed no differences between normal and inflammatory skin equivalents. Furthermore, the radical production after UVB-NIR irradiation as well as the radical types produced also showed no differences between the skin equivalents, which represents a similar stress resistance. These results illustrate that the redox status can differ depending on whether the total status or individual components are investigated. In summary, EPR spectroscopy can be used to determine the oxidative and antioxidative status in the skin by using the spin probes PCA and TEMPO and the spin trap DMPO, which illustrates the potential of EPR spectroscopy in the investigation of oxidative stress in dermatological research. Furthermore, the EPR results showed that an increased metabolic radical production and associated oxidative stress could play a role in atopic skin, thus human in vivo studies in particular should be performed in the future in order to develop potential therapeutic approaches.

Die Radiofrequenzablation und die Mikrowellenablation sind thermoablative Verfahren, die unter anderem in der minimal-invasiven Therapie von Lebertumoren zum Einsatz kommen. Die Intervention wird zumeist unter Zuhilfenahme von bildgebenden Verfahren wie der Computertomografie (CT) durchgeführt, um eine exakte Platzierung der Ablationsantenne zu gewährleisten. Nach erfolgter Ablation sollte dann eine Kontrolle des Ablationsareals mittels CT-Bildgebung erfolgen, um den Erfolg der Intervention zu kontrollieren und gegebenenfalls eine sofortige Korrektur der Ablation vorzunehmen. Die Kontrastmittel-CT zeigt eine gute Eignung für Darstellung der Morphologie des Ablationsareals; es besteht jedoch die Gefahr, dass sie die wahre Größe des Ablationsareals überschätzt. Zudem eignet sich die einphasige Kontrastmittel-CT nicht zur Abgrenzung der zentralen Nekrosezone innerhalb des Ablationsareals, da diese nicht sicher von dem thermisch geschädigten, jedoch weiterhin vitalen Gewebe abgegrenzt werden kann. Eine Möglichkeit, die Nekrosezone besser mittels Kontrastmittel-CT abzugrenzen, ist die Akquisition dynamischer Kontrastmittelsequenzen wie der CT-Perfusion. Mittels CT-Perfusion ist es möglich, die zentrale Nekrosezone besser gegenüber randständigem, noch partiell vitalem Gewebe zu differenzieren. Ein Nachteil der CT-Perfusion ist jedoch die Notwendigkeit zusätzlicher Bildakquisitionen und dementsprechend der damit verbundenen erhöhten Strahlenexposition. Eine weitere Möglichkeit zur Abgrenzung der Nekrosezone ergibt sich aus der Anwendung einer quantitativen Bildanalyse. Mittels Radiomics ist es möglich, nekrotische Subareale von partiell vitalem Gewebe zu unterscheiden, ohne dass eine erneute Bildakquisition erforderlich wird. Bei allen Verfahren ist es von Bedeutung, die postablationale Bildgebung rasch nach der Ablation durchzuführen, da die Ablationsareale eine ausgeprägte Größendynamik zeigen mit einer initialen Größenzunahme und daraufhin folgender langsamer und kontinuierlicher Schrumpfung. Bei Verzögerung der postablationalen Bildgebung sollte diese Größendynamik während der Evaluation des Ablationserfolges mitberücksichtigt werden. Zusammenfassend bietet die Computertomographie innovative Möglichkeiten der verbesserten Darstellung der Ablationsränder sowie der zentralen Nekrosezone. In Kenntnis der typischen Größendynamik des Ablationsareals könnte eine unvollständige Ablation außerdem früher erkannt werden, um das Risiko des Auftretens eines Lokalrezidivs zu vermindern.

Die Erfassung neuer Risikofaktoren und Erforschung neuer Behandlungskonzepte ist ein grundlegender Teil gegenwärtiger Schlaganfallforschung. In dieser Habilitationsschrift werden Forschungsarbeiten vorgestellt, die sich mit neuen diagnostischen Markern sowie aerobem Fitnesstraining als non-pharmakologische Therapie bei akuten und subakuten Schlaganfallpatienten beschäftigten. Das serologisch gemessene Lipoprotein (a) [Lp(a)] wurde als unabhängiger Risikofaktor für den ischämischen Schlaganfall identifiziert. Durch eine durchgeführte systematische Literaturrecherche und Meta-Analyse von prospektiven und retrospektiven Studien konnten wir nachweisen, dass ein erhöhter Lp(a)-Serumspiegel das relative Risiko für einen Schlaganfall um 30-40% erhöht. Im Rahmen einer prospektiven Beobachtungsstudie mit Patienten mit erstmaligem ischämischen Schlaganfall konnten wir ferner feststellen, dass ein Lp(a)-Spiegel >30 mg/dl das Risiko für ein erneutes vaskuläres Ereignis nach einem Jahr signifikant erhöhen kann. Es ist somit anzunehmen, dass das Lp(a) zumindest für spezielle Patientenpopulationen ein relevanter Faktor für das vaskuläre Residualrisiko nach Schlaganfall darstellt. Bildgebend konnte in der Akutphase bei Schlaganfallpatienten mit einem proximalen Gefäßverschluss mittels MRT nachgewiesen werden, dass das Ausmaß von hyperintensen Gefäßzeichen in der FLAIR-MRT mit einem verbesserten Funktionsniveau nach drei Monaten assoziiert ist. Ferner wurde in dieser Patientenpopulation ein klarer Zusammenhang zwischen hyperintensen Gefäßzeichen in der FLAIR-MRT und dem Grad der zerebralen Kollateralisierung gefunden und damit ein MRT-basierter, kontrastmittelfreier Surrogatparameter für die zerebrale Kollateralisierung bei akuten Schlaganfallpatienten bestimmt. Die Verwendung der post-KM-MRA Sequenz als neue Methode zur MRT-basierten Darstellung der Thrombuslänge bei Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall wurde in einer weiteren MRT-Studie vorgestellt. Damit konnte ein weiterer bildgebender Biomarker zur frühen Abschätzung des späteren Funktionsniveaus bei Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall erfasst werden. Im Vergleich zur Akutbehandlung des Schlaganfalls, ist die Qualität der wissenschaftlichen Evidenz für Therapien in der Subakutphase des Schlaganfalls als niedrig einzuschätzen. In einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Studie haben wir ein aerobes, Laufband-basiertes Fitnesstraining mit einer Kontrollintervention bestehend aus Entspannungsübungen direkt miteinander verglichen, um die Wirksamkeit und Sicherheit eines Laufbandtrainings für Patienten im subakuten Stadium nach Schlaganfall zu untersuchen. Die Ergebnisse unserer Studie zeigten hierbei, dass ein aerobes, Laufband-basiertes Fitnesstraining den Entspannungsübungen mit Bezug auf Ganggeschwindigkeit und Alltagskompetenz nach drei Monaten nicht überlegen war, jedoch mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende, unerwünschte Ereignisse assoziiert war. Durch die vorgestellten Arbeiten konnten wir bei akuten Schlaganfallpatienten mit dem Lp(a) einen laborchemischen Biomarker und mit dem FLAIR-MRT-basierten hyperintensem Gefäßzeichen sowie der mittels post-KM MRA gemessenen Thrombuslänge zwei bildgebende Biomarker identifizieren, die eine verbesserte Risikostratifizierung und Abschätzung des Langzeitverlaufs von Schlaganfallpatienten zulassen. Die Ergebnisse der randomisierten, kontrollierten PHYS-STROKE Studie erlaubten uns einen wichtigen, leitlinienrelevanten Beitrag zum Einsatz eines frühen Fitnesstrainings in der Neurorehabilitation zu liefern. Die gewonnenen Erkenntnisse aus den vorgestellten Arbeiten offenbaren im Hinblick auf Risikoabschätzung und Therapie eine hohe klinische Relevanz und dienen ferner als Grundlage für zukünftige wissenschaftliche Untersuchungen der klinischen Schlaganfallforschung.

Der low-grade Subtyp gehört zwar zur Minderheit der Ovarialkarzinome, und stellt aber auf Grund seiner spezifischen Eigenschaften und fehlender neuer Therapieoptionen eine große klinische Herausforderung dar. Wegen der Seltenheit sind Studien nur schwer durchführbar, sodass jegliche wissenschaftliche Veröffentlichung zu diesem Thema einen großen Wert hat. Mit den in dieser Habilitationsschrift präsentierten Arbeiten konnten weitere Informationen zu Operationseffektivität und Lymphknotenbefallmuster sowie dessen Prädiktion geschaffen werden. Darüber hinaus wurde die Problematik des Chemotherapieansprechens der Subgruppe und dessen Prädiktion sowie des Rezidivverhaltens der low-grade Ovarialkarzinome herausgearbeitet. Diese Arbeit wird zukünftig wissenschaftlich mit bereits begonnenen und geplanten prospektiven Studien von uns fortgeführt.

Let X be a separated scheme of finite type over k with k being a perfect field of positive characteristic p. In this thesis we define a complex K_{n,X,log} via Grothendieck’s duality theory of coherent sheaves following [Kat87] and build up a quasi-isomorphism from the Kato-Moser complex of logarithmic de Rham-Witt sheaves \tilde \nu_{n,X} to K_{n,X,log} for the etale topology, and also for the Zariski topology under the extra assumption k =\bar k. Combined with Zhong’s quasi-isomorphism from Bloch’s cycle complex Z^c_X to \tilde \nu_{n,X} [Zho14, 2.16], we deduce certain vanishing, etale descent properties as well as invariance under rational resolutions for higher Chow groups of 0-cycles with Z/p^n-coefficients.

White-nose syndrome, or white-nose disease, is a fungal disease that is fatal to North American bats. The pathogen, a psychrophilic fungus called Pseudogymnoascus destructans, infects bats during hibernation. It grows on the animals while they are in torpor - a state in which all physiological functions including the immune system are downregulated. The fungus infests all hairless body parts and invades deep into the skin layers where it causes great damage. It has been observed that infected bats arouse more often from torpor than normal in order to clean off the fungus and elicit an immune response. Due to the increased energy consumption resulting from the multiple arousals and the attempts to mount an immune response, the animals prematurely deplete their fat reserves, which are essential for survival during hibernation, ultimately leading to death. Since the 2006 outbreak near New York, the fungus has spread across half of the North American continent and several million bats have died. The pathogen fungus P. destructans was also discovered on bats in Europe and Asia after the disease became known in North America. However, no increased mortality in relation to the fungus has been observed in Europe so far, and ring recaptures proved that individuals survive the fungal infections even over several winter periods. Molecular genetic analyses have shown that the P. destructans is native to Europe and has been carried to North America, under unknown circumstances. Historical data sources have also shown that the fungus has been present on bats in Europe for at least 100 years. Therefore, it is reasonable to assume that European bats have already evolved defences to the fungal disease, while American bats still lack this adaptation. To shed light on the question what mechanisms enable European bats to survive P. destructans infections, the present work investigated physiological and immunological responses occurring in fungus-infected European hibernating bats. For this purpose, I studied greater mouse-eared bats (Myotis myotis) in laboratory and field experiments, as this species is most frequently infected with P. destructans in Europe. Since previous attempts failed to effectively infect greater mouse-eared bats with P. destructans in the laboratory, I mimicked a fungal infection under laboratory conditions in a first experiment (Chapter 1) by subcutaneously inoculating zymosan into the bats. This substance is often used as a fungal antigen in laboratory experiments to elicit antifungal immune responses. Skin temperature recordings from data loggers attached to the bats revealed that the animals did not respond to zymosan with fever or with more frequent arousals, and blood levels did not show excessive immune responses - contrasting to American bats which are infected with P. destructans. However, I found that although the animals treated with zymosan did not react with an adequate immune response as would be expected outside of the hibernation period (e.g., change in white blood cell concentration and composition), they did only respond with an increase in haptoglobin, an acute-phase protein that is secreted during inflammatory responses and is effective against microbial pathogens. From the results, I concluded that there seems to be a hibernation-adapted immune response in great mouse-eared bats that allows them to limit the negative effects of infection with pathogens such as P. destructans without completely eliminating the pathogen to conserve energy (tolerance response). This moderate immune response apparently occurs during regular arousals without change in their duration or frequency. This reaction could be a general adaptation for the hibernation period, whereas a full immune response and recovery does not occur until the following spring, when sufficient food or energy resources are available. To perform immunological studies on bats which are actually infected with P. destructans, I conducted a field experiment (Chapter 2). Thus, I first placed temperature loggers on wild hibernating greater mouse-eared bats before any visible fungal infections could be observed. After approximately one month, I revisited the hibernacula to determine disease symptoms of the bats, retrieved the temperature loggers, and collected blood samples. Based on the cutaneous temperature recordings and the documented disease symptoms, I was able to show that the greater mouse-eared bats continued their hibernation despite fungal infections and also did not show fever symptoms, as is the case with North American bats. In addition, I found that body weight, an indicator of stored energy in the form of fat, has a decisive influence on how often the animals can arouse from torpor during hibernation period. The heavier the animals, the more frequently they can afford the energy-consuming arousals during which they also reduce the fungus. Interestingly, we found signs of an inflammatory response in the blood of torpid severely infected animals. In doing so, they use baseline concentrations of some immune parameters present in the blood (including haptoglobin) without synthesizing new immunological substances. I assume that the use of baseline concentrations in response to the infection is a strategy to avoid additional arousals which are presumably necessary for protein synthesis since most immune functions are downregulated during torpor. In conclusion, these results also suggest immunological tolerance of European bats to the pathogen P. destructans during hibernation. Additionally, I found tendencies of increased oxidative stress in animals that exhibited severe symptoms of the fungal infection. This result indicates that there is still a need for research on the ultimate cost of white-nose disease in European bats. As a helpful tool for further white-nose disease studies, I developed a non-invasive method (Chapter 3) to assess white-nose disease symptoms on hibernating bats without the need to disturb the animals, as it was the case for previous standard methods. This assessment system, which uses visual classification of the fungal infestation to determine the severity of the disease, was compared and validated against the other invasive standard methods used to date. With the help of this method it is henceforth possible to determine white-nose disease including its severity in torpid animals and due to its non-invasiveness it is even possible to do this with the help of many other bat researchers and conservationists on a large scale and in a standardized way during routine winter censuses, as it is requested on international level.

Die prädiktive und prognostische Tumorpathologie beschäftigt sich mit der Identifikation und klinischen Erprobung von Biomarkern, die durch eine Charakterisierung der Tumorbiologie eine Einteilung der individuellen Patientinnen und Patienten in prognostisch und therapeutisch verschiedene Gruppen erlaubt. Ziel ist die weitere Personalisierung der onkologischen Therapie. Die Arbeit zeigt am Bespiel des Mamma- und Pankreaskarzinoms, wie solche Biomarker identifiziert und ihr klinische Nutzen evaluiert werden können. Die Untersuchungen decken dabei ein breites Spektrum verschiedener tumorbiologischer Faktoren ab und betrachten sowohl die Protein-, mRNA- und DNA-Ebene, zumeist im Kontext klinisch ausführlich annotierter Studienkollektive.

Der erste Teil der Arbeit beschäftigt sich mit dem Mammakarzinom, der häufigsten bösartigen Tumorerkrankung der Frau. Ein Schwerpunkt der Arbeit lag auf der Charakterisierung des lymphozytären Infiltrats des Tumors. Hier konnte im Kontext klinischer Therapiestudien gezeigt werden, wie immun-assoziierte Marker wie die Genexpression des membrangebundenen Glykoproteins MUC1 und des Antigenpräsentationsmoleküls HLA-A genutzt werden können, um das Ansprechen auf eine Chemotherapie und die Langzeitprognose der Patientinnen abzuschätzen. Die Expression von HLA-A war dabei bei Patientinnen mit hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom mit einem besseren Therapieansprechen und einem kürzeren Überleben verbunden. Die Expression von MUC1 war hingegen mit einem schlechteren Ansprechen, aber längerem Überleben assoziiert. Die Entwicklung des auf der Expressionsanalyse Östrogen- und Progesteronrezeptor-assoziierter Gene beruhenden Mutigenassays SET ER/PR zielt darauf ab, die Prognose von Patientinnen abzuschätzen, die mit einem metastasierten, hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom eine antihormonelle Therapie erhalten. Ziel ist eine Entscheidungshilfe, ob im Falle einer Krankheitsprogression eine antihormonelle Therapie verabreicht werden sollte oder eine zytotoxische Therapie vielversprechender ist. Die Gensignatur konnte in einer klinisch annotierten Kohorte hinsichtlich ihres klinischen Nutzens validiert werden und zeigte sich in ergänzend untersuchten Datensätzen robust gegenüber möglichen präanalytischen und analytischen Einflüssen.

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas ist mit einer ungünstigen Prognose behaftet. Ein distinktes Merkmal ist bei vielen Tumoren ein dichtes umgebendes Bindegewebe. Die Arbeit untersucht, ob die Kenntnis über die Beschaffenheit des Bindegewebes und damit verbundener Proteinexpression eine prognostische Aussage bei adjuvanter Chemotherapie erlaubt. Es konnte gezeigt werden, dass die Stromaqualität mit dem Überleben bei unbehandelten Patientinnen und Patienten verbunden war, nicht aber nach adjuvanter Chemotherapie. Eine weitere Arbeit beschäftigt sich mit einer Analyse des Zusammenhangs verschiedener Mutationen mit der Prognose unter adjuvanter Behandlung. Hier konnte gezeigt werden, dass Tumoren mit Mutationen im TP53-Gen mehr von einer adjuvanten Chemotherapie zu profitieren scheinen.

Zusammengefasst beschreibt die Arbeit, wie klinisch relevante Parameter der Tumorbiologie evaluiert werden können, um Therapieansprechen und Prognose von Patientinnen und Patienten mit soliden Tumoren abzuschätzen und wie damit ein Beitrag zu einer personalisierten onkologischen Therapie geleistet werden kann.

Through the cross-examination of sources of various type – parliamentary reports, court verdicts, authorization requests to begin proceedings, police reports, newspaper articles and books – this research examines the strategies and patterns of the Sicilian Mafia between 1989 and 2006, a crucial period of transition in history in which the Mafia had to cope with the problems of redefining its rapport with political power and finding a new role in a rapidly changing world.

When this phase of transition began with the fall of the Berlin Wall, Cosa Nostra was on trial with the real possibility of facing its first historical defeat in court. Whereas previously the Mafia had always emerged stronger from crucial moments of transition in history – the abolition of feudalism, the national unification of Italy, the Second World War – this time there was the serious risk that things would go differently. In this light, a process of metamorphosis, complicated by an unprecedentedly difficult judiciary situation, was necessary in order to survive. To successfully complete this process, the Mafia had to preserve its core characteristic: its organic rapport with politics, which could save it and enable it to come through such a dangerous phase.

This work analyzes this evolutionary cycle and the characteristics of this change. Undermined by the repression of the law enforcement agencies that followed the bloodshed of 1992–1993, the Mafia adopted the only strategy that could be succesful: returning to its most traditional pattern of operating in the shadow of political power. Cosa Nostra members were forced to progressively leave the control of operations of which they were traditionally in charge to a new generation of white-collar mafiosi. An increasing number of subjects, who in the previous phase were at best simply consultants of the bosses, became bosses themselves and took a guiding role. This process implied a further liquefaction of the Mafia into politics, which allows for the conclusion that the inevitable discontinuities of history – the changes within the Mafia – were, even in this case, absorbed by the great continuity of the rapport between the Mafia and politics. This process was favored by the media, which relegated the subject of the Mafia to a role of secondary importance, both in terms of quantity and quality: the Mafia progressively disappeared from public debate, except when it was convenient for political power: that is, for amplifying the constant accusations of some politicians, especially those of Berlusconi’s side, against both magistrates and allegedly ‘unreliable’ and privileged Mafia turncoats. Within this metamorphosis, the case of the State-Mafia deal and that of possible secret prompters behind the 1992–1993 wave of violence play a crucial role. As for the former, leaving the magistrature the task of verifying the criminal charges against the defendants of the so-called State-Mafia Deal Trial, what was possible to demonstrate was that the judiciary policies of all the Italian governments that succeeded from 1994 to 2006 – to a greater or lesser extent and in different ways depending on the case and circumstances – were favorable to the Mafia and met its requests as listed by Riina in his papello, a sort of written contract between Cosa Nostra and the Italian State. Once again, the attitude of Italy’s governments towards the Mafia was not simply one of disinterest, but one of compromise. With Berlusconi in power, the help given to the Mafia, directly or indirectly, was clearly evident. The laws passed under the Second Berlusconi Government – such as those regulating false accounting, rogatory letters, money repatriation, as well as quite a few others – all had effects that were favorable to organized crime groups, as they prevented, slowed, or hindered all trials, including Mafia trials. But what was the most favorable to the Mafia was the contempt of the government and the majority supporting it towards that part of the judiciary most truly committed to fighting both organized crime and corruption.

The attitude towards the Mafia of the center-left coalition governments was more ambiguous. However, the political conditions, and in particular the political-judicial ones, that satisfied or attempted to satisfy the requests of Cosa Nostra were recreated by the center-left government, with Berlusconi relegated to the parliamentary benches of the opposition after the anticipated fall of his government just a few months after coming to power. The subject of the secret promoters behind the 1992–1993 violence remains bitterly controversial and debated. Considered as ascertained by some magistrates, commentators and scholars, their presence is substantially impossible for those who assume that the wave of violence can be explained solely by internal dynamics within Cosa Nostra, by its brutal, blind tactic of fighting a frontal war against the Italian State in order to force it to take a step back in its – albeit always uncertain – fight against organized crime. Leaving the judiciary the task of establishing whether or not these prompters existed and who they were – a job that becomes progressively more difficult to accomplish with the passing of years – this study reconstructs the circumstantial evidence that led to claim existence of them behind the 1992–1993 violence.

The debate on self-similarity of source physics between small and large earthquakes has been high on the agenda in earthquake science for decades. Seismic source parameters, such as corner frequency, seismic moment, and stress drop, to name only a few, have been analyzed and compared across the entire earthquake magnitude range, considering large natural events, induced seismicity, and laboratory acoustic emissions. Stress drop is an important source parameter that substantially affects ground motions and is often used as an earthquake scaling parameter. The majority of stress drop studies show on average independence on earthquake size and thus scale-invariance is assumed. Scaling breakdown has, however, also been reported for individual datasets in which stress drop scales with earthquake magnitude. Regardless of the debate on self-similarity, a large global stress drop scatter of 0.01-100 MPa has been observed throughout all earthquake sizes, which is not yet fully understood. The reasons for this scatter need to be investigated in more detail to better understand the similarities and differences between earthquake source characteristics and the corresponding physical processes in the earthquake source. This doctoral thesis focuses on small earthquakes, including induced seismicity and laboratory acoustic emission events, and addresses two groups of factors whose effects are assumed to cause scatter in stress drop estimates: 1) Non-physical factors that cover error propagation, and inappropriate assumptions made during the analysis of seismic data, can lead to bias in source parameter estimates. 2) Physical factors, which reflect the actual properties of earthquakes foci and rupture processes, are assumed to naturally influence the resulting static stress drop. In this thesis, non-physical effects on stress drop estimates are suppressed by considering only high-quality data, adequate methodologies, and carefully evaluated and selected parameters for analysis. One aspect that this thesis studies in more detail, is the effect of high-frequency wave attenuation on seismic records. Attenuation is expressed as the quality factor Q, which describes the quality of the medium that is in general unknown. Q is important for the correction of amplitude source spectra while estimating source parameters. Incorrect assumptions of Q can bias the high-frequency spectral fall-off leading to error propagation (a non-physical effect) during further data analysis. The first study analyzes the time-dependent decay of S-coda waves of induced seismicity at The Geysers geothermal field, California, to better assess attenuation effects for high-frequency seismic signals. The application of the moving window method enables us to estimate stable coda quality factors (QC) for pre-defined frequency bands in the frequency domain. An additional sensitivity analysis is conducted beforehand to evaluate the impact of different parameters used in the coda technique, which are the magnitude range, signal-to-noise ratio, maximum permitted uncertainties of QC estimates, moving window width, lapse time effect, and total coda length. Findings of the sensitivity analysis emphasize the relevance of parameterization and the usage of high quality data. Waveforms of in total 717 shallow earthquakes with duration magnitudes 1 < MD < 3 of two spatially separated locations in the northwestern and southeastern part of The Geysers were investigated. Both areas show clear differences in attenuation properties dependent on locally varying geological, structural and geothermal characteristics. The coda quality factor QC was estimated for frequencies up to 70 Hz, exceeding previous field data considerations. QC obtained from the northwestern dataset was also investigated in the context of temporal injection variations. The temporal stability of QC suggests that either the local fault network is on average constant over time or the injection-induced fractures are not detectable with the frequencies considered. Additionally, QC from the northwestern dataset is compared to the quality factor obtained by direct S-waves (Qb ). QC shows on average higher stability in mean estimates compared to Qb . Therefore, it is suggested that QC leads to fewer uncertainties of further estimated source parameters such as stress drop. The second study focuses on acoustic emission (AE) events of two laboratory triaxial stick-slip experiments on oven-dried Westerly granite samples. Source parameters, in particular static stress drop, of acoustic emission events from a rough and a smooth fault were analyzed taking advantage of the spectral ratio method based on a multi-eGf (empirical Green’s function) approach. Here, attenuation effects (path- and site effects) of linked, co-located events were suppressed and source parameters were directly obtained from the source spectra using the quasi-dynamic Madariaga source model. For the first time, a span of more than three orders of magnitude (-9 < MW < -5.6) was evaluated for laboratory AE events providing a reasonable base for scaling analysis. Obtained AE stress drops are comparable to the globally observed estimates. However, a clear scaling breakdown was observed for both faults putting the global self-similarity assumption into question. Here, the physical aspects of fault surface roughness, source radius, and rupture velocity were scrutinized. AE stress drop shows mainly no dependence on source size and only very little variation with rupture velocity changes. The observed stress drop–magnitude scaling therefore suggests differences of slip over rough and smooth fault surfaces. The complexity of rough faults might inhibit larger slips leading to lower stress drops, whereas smooth faults can result in larger slips and thus higher stress drops due to fault simplicity. These two studies provide new insights into the analysis of high-frequency seismic signals. More comparative studies based on similar approaches are necessary for further earthquake cross-scale investigations. The variety of contemporary analytical methods and models render the comparison of studies challenging. Therefore, data- and interdisciplinary expertise exchange, data standardization, careful data quality evaluation, and preservation of methodological applications are needed to facilitate and accelerate future research. Drawing on these crucial requirements for future investigations, the third part of this thesis complements the first two scientific studies. It shows the innovative development of an online research platform headed by the Thematic Core Service Anthropogenic Hazards (TCS AH) within the framework of the Implementation Phase of the European Plate Observing System (EPOS-IP). The TCS AH team introduces the genesis of the novel online platform IS-EPOS (IS = Induced-Seismicity) that consists of a large number of complete, comprehensive datasets and applications related to the exploration and exploitation of georesources and the underground storage of liquids and gases. The pioneering work of the EPOS project provides an example of how enhanced research could deal with the similarities and differences between individual studies, and thus lead to a more comprehensive understanding of seismic data and its sources.

Mit der vorliegenden Arbeit wurde der Überblick bezüglich der Struktur und des Netzwerks der Hörnchenhaltung und -zucht in Deutschland, einer von vielen Nischen bei Tier-Mensch-Schnittstellen, erweitert. Dazu wurden Register für in Zoos und Privathaushalten gehaltene Hörnchen erstellt. Die hierbei auftretenden Schwierigkeiten bezüglich der Erreichbarkeit der betreffenden Personengruppen machten deutlich, dass eine zügige Untersuchung und die Eindämmung eines Infektionsgeschehens erheblich erschwert war. Der Mangel an Daten nicht nur zu Hörnchenhaltungen, sondern auch bezüglich des Besitzes der meisten exotischen Haustiere, ist sowohl im deutschen System als auch dem anderer Länder der Welt inhärent. Die Interaktion mit der Community von Halter*innen und Verkäufer*innen exotischer Haustiere offenbarten das Ausmaß von gehandelten und gehaltenen Arten. Der beschriebene Ansatz kann als Vorlage für die epidemiologische Aufarbeitung neu auftretender Krankheiten bei exotischen Tieren dienen. In auf den Registern aufbauenden Querschnittsstudien wurde für die Hörnchenpopulation in Privathaushalten und die Hörnchenpopulation in Zoos die Prävalenz von Subpopulationen geschätzt, in denen mindestens ein Individuum VSBV-1-infiziert war. Hierzu wurden Maultupfer oder Kotproben von 58 private bzw. 53 zoologische Subpopulationen mittels RT-qPCR auf das Vorhandensein von VSBV-1-spezifischer RNA untersucht. Dabei ergab sich eine VSBV-1-Prävalenz von 0 % (95 % CI 0 – 6,2 %) in privaten Subpopulationen und von 1,9 % (95 % CI 0 – 9,9 %) in Zoo-Subpopulationen. Für die Studienteilnahme wurde über eine Vielzahl von Hörnchen-spezifischen Medien geworben, wodurch innerhalb der Risikopopulation der Hörnchenhalter*innen und –pfleger*innen das Bewusstsein für die potentielle Infektionsgefahr durch ungetestete Hörnchen erhöht werden konnte. Durch Intensivierung der Nachverfolgungsermittlungen in von VSBV-1 betroffenen Hörnchenhaltungen, -subpopulationen und Individuen konnte ein Handelsnetzwerk rekonstruiert werden. Gestützt durch phylogenetische Analysen des Genoms von VSBV-1-Isolaten konnte gezeigt werden, dass das VSBV-1-Geschehen in Deutschland vermutlich auf einen einmaligen Eintrag von VSBV-1 mit einem Prevost-Hörnchen zurückgeht, das Ende der 1990er aus seinem Herkunftsland Indonesien importiert wurde. Von der Haltung des Importeurs wurde das Virus über gehandelte Tiere in Zoos und weitere private Haltungen verbreitet. In einer dieser Haltungen wurde VSBV-1 auf Bunthörnchen übertragen. Somit können sich die zukünftigen Untersuchungen zum Erregerursprung und Wildtierreservoir auf den südostasiatischen Raum konzentrieren.

Die Zielsetzung der vorliegenden Studie war die Untersuchung der Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Blei durch die küchenmäßige Zubereitung von Wildbret, welches mit bleihaltiger Munition erlegt worden war. Die Nullhypothese dieser Arbeit lautet, dass sich die Veränderung der Bleikonzentrationen im Blut zwischen den Versuchsgruppen und der Kontrollgruppe nicht unterscheidet. Dazu wurde in einem Fütterungsversuch mit Schweinen einmalig eine Wildbretportion verfüttert, die von Rehen stammte, die mit bleihaltiger Munition erlegt worden waren. Versuchsgruppe A (sieben Tiere) erhielt eine Wildbretportion, die lediglich gebraten worden war. Diese Versuchsgruppe nahm eine Bleimenge von ca. 0,77 mg auf. Versuchsgruppe B (sieben Tiere) erhielt eine gebratene und gebeizte Wildbretportion und nahm eine Bleimenge von ca. 0,65 mg auf. Eine Kontrollgruppe (vier Tiere) erhielt eine gebratene und gebeizte Wildbretportion, welche von Rehen stammte, die mit bleifreier Munition erlegt worden waren. Die im weiteren Verlauf des Versuchs durchgeführten Blutentnahmen zeigten, dass die Bleikonzentration im Blut der Tiere in Versuchsgruppe B relativ zu Versuchsgruppe A für die auf die Fütterung folgenden drei Tage stärker anstieg. Versuchsgruppe A zeigte an Tag 1 eine Bleikonzentration im Blut von 3,02 μg/l, an Tag 2 von 2,77 μg/l und an Tag 3 von 2,20 μg/l. Bei Versuchsgruppe B lagen die Bleikonzentrationen im Blut bei 3,12 μg/l an Tag 1, 10,57 μg/l an Tag 2 und 7,29 μg/l an Tag 3. Versuchsgruppe B wies relativ zu Versuchsgruppe A für die Tage 1, 2 und 3 signifikant stärkere Zunahmen der Bleikonzentration im Blut auf. Für die Tage 1 und 2 wies Versuchsgruppe B relativ zur Kontrollgruppe K signifikant höhere Zunahmen der Bleikonzentration im Blut auf. Am Tag 0 stieg die Bleikonzentration im Blut der Tiere in Versuchsgruppe B im Vergleich zu Tag -1 signifikant stärker an als bei der Versuchsgruppe A und der Kontrollgruppe. Somit konnte die Alternativhypothese, dass sich die Veränderung der Bleikonzentrationen im Blut zwischen den Gruppen unterscheidet, bewiesen werden. Der im Rahmen dieser Studie durchgeführte Fütterungsversuch zeigt, dass die küchenmäßige Zubereitung einen signifikanten Einfluss auf den Anstieg der Bleikonzentration im Blut der Schweine hatte. Durch die Zubereitung mit einer sauren Beize stieg die bioverfügbare Bleimenge an und es ist davon auszugehen, dass für den Verbraucher durch den Verzehr einer solchen Wildbretzubereitung die Exposition gegenüber Blei zunimmt. Die Bioverfügbarkeit von Blei in Wildbret nach Beizen und Braten lag im vorliegenden Versuch bei 15,0 % im Vergleich zu 1,3 %, wenn das Wildbret nur gebraten wurde.

Etablierte Methoden zur Erfassung der Körpertemperatur sind invasiv, wodurch diese ein Maß an Belastung und Stress für Mäuse verursachen. Vor diesem Hintergrund wurde die nicht invasive Thermografie, als angewendetes Refinement mit etablierten, invasiveren Temperaturmessverfahren an Nacktmäusen verglichen. In dieser Studie zeigten die qualitative Thermografie von einzelnen Nacktmäusen und von Mäusen in der Gruppe, dass die Methode geeignet ist, die abgestrahlte thermische Energie (Wärmestrahlung) zu messen und physiologische Zustände zu detektieren. Eine akkurate Identifikation aller Mäuse per Wärmebildkamera ist bei größeren Käfiggruppen und mehreren Thermogrammen trotz zusätzlicher digitaler Bildgebung jedoch nicht praktikabel. Die qualitativen Thermogramme der Mäuse in der Gruppe sind geeignet einzelne auffällige Mäuse einer Käfiggruppe wiederholt im Thermogramm zu detektieren. Die abgestrahlte thermische Energie von Nacktmäusen in der Gruppe kann im qualitativen Thermogramm mittels Wärmebildkamera FLIR E40 visualisiert werden. Die quantitative Thermografie stellt eine praktische Anwendung dar, um berührungslos und nicht invasiv, die Temperaturen von Nacktmäusen im physiologischen Bereich reproduzierbar zu messen. Die vorliegende Studie ergab, dass ein Temperaturwert aus einer minimalen Anzahl von 10 Thermogrammen bei der quantitativen Methode genutzt werden sollte. Bezugnehmend auf den Erkenntnissen der quantitativen Thermografie ist davon auszugehen, dass thermografisch gemessene Hauttemperaturen nicht überschätzen werden. Daraus resultiert, dass der höchste, maximal gemessene Temperaturwert (irTmax) aller Thermogramme derjenige Wert ist, der den realen irT-Wert am besten widerspiegelt. Die Studienergebnisse zeigen, dass die höchste irTmax aus allen Thermogrammen bei einer quantitativen Messung als Temperaturwert genutzt werden sollte, statt eines Mittelwertes der Temperaturen oder eines Mittelwertes der maximalen irT (irTmax). Sowohl die thermografischen Messungen der 4 weiblichen BALB/cAnN - Foxn1nu/nu/Rj Mäuse unterschiedlichen Ernährungszustands, als auch die Messung der 50 männlichen Rj:NMRI - Foxn1nu/nu Mäuse und die Mehrfachmessungen der 20 BALB/cAnN - Foxn1nu/nu/Rj Mäuseböcke über einen längeren Zeitraum zeigen die Praktikabilität der Wärmebildkamera. Die für alle quantitativen Thermogramme verwendete Wärmebildkamera des Modells FLIR E40 hat eine höhere Messfleckgröße und eine geringere Kameraauflösung und -qualität, verglichen mit den momentanen technischen Möglichkeiten. Für den Vergleich der verschiedenen Temperaturmessmethoden wurde die Wärmebildkamera des Modells FLIR T660 genutzt. Eine geringere Größe des Messflecks ermöglichte es, mit der WBK FLIR T660 hochwertigere irT - Ergebnisse zu erhalten als bei der Messung mit dem Modell FLIR E40. Eine automatische Fokussierung ist auf Grund des notwendigen Kontrastes in Form eines minimalen Temperaturunterschiedes in einigen Anwendungsgebieten allerding umstritten. In dieser Studie zeigt sich, dass die Autofokusfunktion des Modells FLIR T660 die Nutzung eines Stativs bedingt, um Mikrovibrationen der Hand des Anwenders zu vermeiden und hochwertige Temperaturergebnisse zu erhalten. Nur die Verwendung eines Stativs ermöglicht die Fokussierung einer Nacktmaus in einer konstanten Ebene zur thermografischen Messung. Wobei einzig die hohe Aufnahmefrequenz des Modells FLIR T660 radiometrische autofokussierte Videoaufnahmen selbst bei bewegten Mäusen ermöglicht. In dieser Studie wurde die Anwendung der Wärmebildkamera mit invasiveren Methoden, wie einer rektalen Sonde, einem subkutan implantieren Transponder und einen intraperitoneal implantierten Datenloggen gegenübergestellt. Die Wärmebildkamera ist ein stressfreies Messwerkzeug, sodass kein chirurgischer Eingriff und kein Einbringen von Fremdmaterial in die Maus notwendig sind. Rektal mit der Sonde model 5885, Precision Digital Thermometer with PRT [platinum resistance thermometer] (H Tinsley, New Addington, United Kingdom) erhobene Temperaturwerte sollten vorsichtig interpretiert werden, da die Durchführung zu Komplikationen führen kann und die entstehenden Einzeltiereffekte bei der Fehlerbetrachtung berücksichtigt werden müssen. Die Transponder-Messungen mit den IPTT-100 (Bio Medic Data Systems, Seaford, DE) haben zusätzlich den Vorteil der Möglichkeit einer Identifizierung der Maus. Wobei diese Studie zeigt, dass im Experiment die Nutzung von temperaturkalibrierten Transpondern zu empfehlen ist. Die Datenlogger, DST Nano–T Temperature Recorder (Starr Oddi, Gardabaer, Iceland) haben zwar den Vorteil der kontinuierlichen Temperaturmessung, aber in dieser tierexperimentellen Studie, waren die von der Software berechneten, registrierten intraperitoneal gemessenen Temperaturen für die Fragestellung nicht verwendbar. Die Ergebnisse zeigen, dass die Wärmebildkamera ebenso genau ist wie die rektale und die subkutane Temperaturmessmethode. Die Studie zeigt, dass die infrarot gemessene Temperatur geeignet ist, die Temperatur von Nacktmäusen widerzuspiegeln und ebenso valide ist wie die rektale und subkutane Temperaturmessung. Zusammengefasst stellt die höchst effiziente, nicht invasive Methode der Thermografie ein Refinement gegenüber anderen Temperaturmessverfahren dar. Diese Methode detektiert Defizite des Ernährungszustandes der Tiere und ermöglicht frühzeitig das Wohlergehen von Nacktmäusen durch geeignete Maßnahmen zu verbessern. Die Thermografie ist ein vielversprechender Ansatz, um die Tierbeurteilung unter anderen Aspekten vorzunehmen, um zukünftig eine bessere tägliche in Augenscheinnahme in der Versuchstierhaltung herbeizuführen. Die qualitative Thermografie stellt sich als geeignete Refinement Methode dar, um die von Nacktmäusen abgestrahlte Wärmestrahlung zu visualisieren und, neben der täglichen Inaugenscheinnahme der Tiere, deren Wohlbefinden objektiv zu beurteilen. Zusätzlich stellt die quantitative Thermografie eine praktische Anwendung dar, um berührungslos und nichtinvasiv die Temperaturen von Nacktmäusen in physiologischen Temperaturbereichen reproduzierbar zu messen. Die Thermografie ist bei Nacktmäusen im Vergleich zu etablierten Temperaturmessverfahren (rektale, subkutane und intraperitoneale) bei gleicher Messgenauigkeit weniger invasiv. Ein Ersatz, der in verschiedenen Studien üblicherweise verwendeten Temperaturerfassung, sollte durch die Möglichkeit, der nicht invasive Methode grundsätzlich abgewogen werden. Die Temperaturmessung mittels Thermografie als nicht invasives Verfahren stellt eine Verbesserung gegenüber etablierten Methoden dar, weil diese nicht mit Belastungen wie die Fixation oder dem Risiko einer Infektion verbunden ist. Im Rahmen von Studien können mit dieser Messmethode im Sinne des 3R - Prinzips nicht manipulativ Temperaturen sicherer an der Nacktmaus gemessen werden.

Die Yersiniose, welche neben Y. pseudotuberculosis hauptsächlich durch Y. enterocolitica ausgelöst wird, tritt nach Infektionen mit Campylobacter und Salmonella als dritthäufigste bakterielle Magen-Darm-Erkrankung beim Menschen in Deutschland auf. Seit 2001 ist die Yersiniose, nach Infektionsschutzgesetz, eine meldepflichtige Erkrankung, welche vornehmlich alimentär durch den Verzehr von kontaminiertem, rohen oder unzureichend erhitztem Schweinefleisch auf den Menschen übertragen wird. Während umfangreiche Daten zu Prävalenzen in Nutztieren vorliegen, wurde das Vorkommen von Y. enterocolitica bei Wildtieren in Deutschland bisher nur wenig untersucht. Ziel dieser Studie war, die Prävalenz von Y. enterocolitica bei unterschiedlichen Wildtierarten im südöstlichen Brandenburg zu bestimmen, die Isolate hinsichtlich ihres Bio-/Serotyps zu charakterisieren und ihre antimikrobielle Resistenz zu ermitteln. Zu diesem Zweck wurden im Zeitraum von 2015 bis 2017 insgesamt 782 Tonsillenpaare von erlegtem Rehwild (316), Schwarzwild (310), Rotwild (110) und Füchsen (46) aus den Landkreisen Oder-Spree, Dahme-Spreewald und Spree-Neiße entnommen und im Labor untersucht. Die Proben wurden nach einer 14tägigen Kälteanreicherung in PSB auf CIN-Agar kultiviert und verdächtige Kolonien isoliert. Die Spezieszugehörigkeit wurde mittels PCR identifiziert und durch MALDI-TOF bestätigt. Weiterhin wurden die Serotypen der Stämme mittels PCR nach Garzetti et al. (2014) bestimmt und die Stämme im BfR biochemisch charakterisiert. Die antimikrobielle Resistenztestung erfolgte mittels Agardiffusionstest. Insgesamt wurden 95 Y. enterocolitica Stämme isoliert. Die ermittelten Prävalenzen liegen beim Schwarzwild bei 21,94% (68/310), beim Rehwild bei 6,01% (19/316), beim Rotwild bei 2,73% (3/110) und bei Füchsen bei 10,87% (5/46). 12 der 95 Yersinia-Isolate trugen das ail Gen, 73 Stämme das ystB und 53 Stämme das inv Gen. Biochemisch wurden 59 Stämme dem Biotyp 1A, ein Stamm dem Biotyp 1B und ein Stamm dem Biotyp 2 zugeordnet. 34 Stämme konnten keinem Y. enterocolitica Biotypen zugeordnet werden. Am häufigsten vertreten war der Serotyp O:8 (76/95), gefolgt von O:5 (11/95) und O:3 (5/95). Drei Stämme konnten keinem Serotyp zugeordnet werden. Zwei von Wildschweinen stammende Isolate konnten den humanpathogenen Bio-/Serotypen 1B/O:8 und 2/O:8 zugeordnet werden. Die Testung auf antimikrobielle Resistenzen ergab, dass alle Stämme gegen Kanamycin und Nalidixinsäure empfindlich sowie resistent gegen Erythromycin waren. Insgesamt betrachtet waren die meisten Y. enterocolitica-Stämme gegen die untersuchten antimikrobiellen Wirkstoffe empfindlich, aber resistent gegen Ampicillin, Erythromycin, Amoxicillin-Clavulansäure, Cefalotin und Cefazolin. Im Hinblick auf die Antibiotikaklassen zeigt sich eine verminderte Empfindlichkeit bei den Cephalosporinen der ersten Generation mit nur 2 sensiblen Stämmen gegenüber Cefalotin und 5 sensiblen Stämmen gegenüber Cefazolin. Gegen die Cephalosporine der zweiten und dritten Generation waren die untersuchten Isolate überwiegend empfindlich mit nur sechs resistenten Isolaten gegen Cefuroxim und 4 resistenten Isolaten gegen Cefotaxim. Bei den Vertretern der Penicilline zeigt sich eine gemischte Resistenzlage mit 13 sensiblen Isolaten bei Ampicillin und 29 sensiblen Isolaten bei Amoxicillin-Clavulansäure. Gegen die Gruppe der Aminoglykosidantibiotika mit Kanamycin, Gentamicin und Streptomycin waren jeweils kein, nur ein bzw. drei Isolate resistent. Gegen die Chinolone Nalidixinsäure und Ciprofloxacin waren keine bzw. fünf Isolate resistent. Gegenüber den antimikrobiellen Wirkstoffen Tetracyclin, Sulfamethoxazol/Trimethoprim, Trimethoprim und Chloramphenicol waren 92, 94, 91 und 90 Isolate empfindlich. 91 der 95 (95,8%) Isolate sind gegen drei oder mehr als drei antimikrobielle Wirkstoffe resistent. Die vorliegende Studie deutet darauf hin, dass beim Umgang mit Wild ein Risiko besteht mit Y. enterocolitica in Kontakt zu geraten und somit eine Infektion mit Yersinia über diesen Weg möglich ist. Dies unterstreicht die Bedeutung der Einhaltung von Personal- und Wildbrethygiene im Umgang mit potentiellen Lebensmitteln zum Verbraucherschutz aber auch zum Eigenschutz. Die Personengruppen, Jäger und Fleischer, welche in der Regel den ersten und direkten Kontakt zum Tier haben, legen den Grundstein für ein hygienisches und qualitativ hochwertiges Lebensmittel.

The initial phase after a fracture is particularly susceptible to fracture healing disorders. This is noticeable both in horses and humans. In order to better understand processes, especially during this phase, there are a number of different research approaches. While animal models, mostly conducted in small animals like mice and rats, were the only available option, possibilities to generate research results using 2D and 3D in vitro models have arisen more recently. These offer the possibility to transfer the obtained results into the human preclinical stage. The aim of this thesis was to develop an in vitro model that will help to develop new therapeutic strategies focused on fracture healing. First, an equine and a human fracture hematoma (FH model) were developed. The models show a clear overlap with ex vivo and in vivo experiments in animal and human models. Thus, essential processes (osteogenesis, inflammation, adaptation to hypoxia and angiogenesis) could be shown on the cell, RNA and protein level for the initial phase. In addition, three-dimensional scaffold-free bone constructs (bone model, SFBC) were developed, which are very similar to native initial bone in structure, cell composition and mineralization. In the final step, the immune component (FH model) was co-cultured with the bone component (SFBC) to simulate the fracture gap. This also shows significant overlap with ex vivo and in vivo experiments in animals and humans. The complete model makes it possible to mimic the initial phase of fracture healing. The later use of the model aims to provide a platform for the development of new therapeutic strategies for fracture healing and to enable drug testing, especially prior to animal testing, in order to evaluate a suitable candidate group prior to animal testing.