Connector Enhancer of Kinase Suppressor of Ras (CNK2) is a disease-associated scaffold protein that is expressed specifically in nervous tissue. Patients with CNK2 mutations exhibit an array of neurocognitive symptoms, ranging from mild intellectual disability (ID) and language delay to more severe and general delayed cognitive and motor development. Seizures are also present in most patients (Damiano et al., 2017; Vaags et al., 2014). Understanding the molecular details of the function of CNK2 during development of nervous tissue will contribute to our knowledge about how CNK2 alterations can cause neurodevelopmental disorders. To explore the function of CNK2, we first examined its specific localisation in cultured rat hippocampal neurons and validated that CNK2 is expressed in neurons and enriched at postsynaptic sites (Iida et al., 2002). We next utilised an shRNA-mediated knockdown approach to explore the effects of loss of CNK2 function at these postsynaptic sites, i.e. in dendritic spines of glutamatergic neurons, and observed a reduction in PSD size. Next, we explored the effect of truncated CNK2 variants in neurons. In neurons expressing a disease-associated CNK2 variant (CNK2-P1), we saw an increase in PSD size and a reduced exchange rate in dendritic spines compared to that for wild-type CNK2. We also took advantage of several other CNK2 variants and comparatively investigated their properties in heterologous cells and in dendritic spines. Expression of EGFP-CNK2-PH, a CNK2 variant which lacks the ability to attach to the membrane, caused a reduction in PSD size, which resembles the phenotype we observed in CNK2-knockdown neurons. Further studies revealed a set of novel binding partners for CNK2. Taking advantage of a yeast-two-hybrid approach to screen for brain-expressed CNK2 interaction partners, we identified several binding partners that may participate in the execution of CNK2-mediated regulatory functions in neurons. Interestingly, the proteins identified were not structural proteins that have been previously shown to participate in regulating PSD size. Instead, our list of interacting proteins consisted predominantly of regulatory proteins, including, for example the Rho-GTPase activating protein Vilse/ARHGAP39, which has previously been investigated for its role in mediating CNK2 function (Lim et al., 2014), and the regulatory kinases MINK1 and TNIK. Subsequent studies explored the new link between CNK2 and the kinases of the MINK1/TNIK family, for which we discovered a specific interaction with CNK2; these proteins do not interact with CNK1, for example. We focussed specifically on the new CNK2-interacting kinase TNIK, which, like CNK2, was recently implicated in cognitive disorders (Anazi et al., 2016). TNIK is a well-characterised signalling molecule that plays a decisive role in the activation of multiple signal cascades (Larhammar et al., 2017; Wang et al., 2016). More recently, it has been shown that it is concentrated in dendritic spines (Burette et al., 2015), and that it plays a role, together with MINK1, in the regulation of α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor trafficking (Hussain et al., 2010). We observed a clear functional interdependency between CNK2 and TNIK: subcellular localisation of TNIK is regulated by CNK2 in heterologous cells and in neurons. We confirmed that CNK2 and TNIK exhibit overlapping expression in dendrites and at postsynaptic sites, and taking advantage of TNIK binding CNK2 variants that exhibit aberrant subcellular localisation, we demonstrated that CNK2 directly modulates neuronal TNIK, and thus provide strong support for the idea that TNIK and CNK2 participate in common pathways that may be critical for the observed CNK2-mediated regulation of PSD size. In summary, our data provide evidence supporting the idea that CNK2 and TNIK/MINK1 family kinases work together in the neuronal environment to ensure proper development and regulation of dendritic spines.

Carbohydrates are one of the most abundant biomolecules on earth. These molecules range from single monomers such as glucose, measuring 180 Da, that serve as a basic energy source of plants and animals, to hundreds or even thousands of monomers joined together to form gigantic polymeric structures such as cellulose that are a staggering >15 kDa forming the structural backbones of plant cell walls. In addition to providing energy and structure, carbohydrates also serve fundamental biological functions such as cell-cell signaling, cell recognition, and signaling pathways. Extracting carbohydrates from nature is a tedious biochemical and enzymatic process often resulting in mixtures of compounds. The chemical synthesis of carbohydrates provides the opportunity to obtain defined chemical structures to aid in understanding the specific roles, their functional relationships, and advancing the field of carbohydrate research.

However, the mechanism behind the formation of the glycosidic bond, and critically the control over the stereoselectivity, is one of the central challenges in organic chemistry dating back to the seminal paper of Fischer in 1893. This bond formation joins two monomers into a disaccharide. Many factors including the temperature, nature of solvent, water content, reaction time, and stoichiometry potentially influence the yield and stereochemical outcome of the reaction. To date no a systematic study of these factors has been pursued. Compounding the problem is the irreproducibility of the reaction, which stems from the sensitivity and lack of control over the reaction conditions. Flow chemistry and automation provides significant promise in control and reproducibility of chemical reactions.

Hence, in this thesis, a fully automated flow chemical platform was built for the exhaustive study of glycosylation reactions, systematically interrogating the factors and reaction conditions influencing the yield and stereochemical outcome of glycosylation. The thesis, divided into six chapters, introduces the challenges in understanding the mechanism of glycosylation, before describing the tools utilized to address the challenges, an automated flow chemical platform for studying chemical glycosylation and the development of Random Forest based machine learning model for predicting the stereoselectivity of glycosylation reaction.

Chapter 1 introduces the problem of understanding the glycosylation mechanism, the identity of the various factors affecting the selectivity of glycosylation, and the relevant flow chemical approach to obtain greater control over the reaction. Chapter 2 introduces methodologies details and the design of the automated flow platform for interrogating and controlling glycosylations. The detailed application of this machine, along with systematic interrogation of various factors influencing the stereochemical outcome, is described in Chapter 3. This systematic study led to a high degree of stereoselective control of a model glycosylation and allowed for our comprehensive empirical understanding of the glycosylation mechanism. Additionally, for the first time, more than 300 reproducible data points systematically populating the relevant chemical space were generated. This allowed for the application of Random Forest based machine learning algorithm for creating a model capable of predicting the stereoselectivity of glycosylations, described in detail in Chapter 4 of this thesis. The research concluded in Chapter 5 and an outlook on the immediate future work is suggested. All the experimental data described in this thesis is given in Chapter 6.

Die vorliegende Arbeit wurde im Rahmen eines Verbundprojektes durchgeführt, das von der Bundesanstalt für Landwirtschaft und Ernährung (BLE)- gefördert wurde. Ziel dieses Projektes war die Reduktion (multi-) resistenter bakterieller Erreger in der Milchviehhaltung durch den Einsatz antimikrobieller Peptide (AMP). Dazu wurde eine insgesamt 496 Isolate umfassende Stammsammlung Mastitis-assoziierter bakterieller Pathogene etabliert, die für jede der 9 Zielspezies (Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebsiel-la pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Strep-tococcus dysgalactiae und Streptococcus uberis) 50 Isolate beinhalten sollte. Durch diese Vorgehensweise konnten dabei nur bedingt Rückschlüsse auf die Prävalenz der Erregerspezies gezogen werden, da einige Spezies für die vorliegende Arbeit gezielt asserviert wurden. Die besondere Bedeutung von Streptococcus uberis als Erreger der bovinen Mastitis spiegelte sich jedoch in der hohen Isolationsrate wider. Die asservierten Bakterien wurden hinsichtlich ihrer Sensivität gegenüber therapeutisch rele-vanter Antibiotika charakterisiert. Dabei konnten 12 Escherichia coli-Isolate mit einer Resis-tenz gegen verschiedene Cephalosporine (1., 3. und 4. Generation) und sieben Methicillin-resistente Staphylococcus aureus identifiziert werden. Auch hier kann die vorliegende Arbeit keinen Hinweis auf die Prävalenz (multi-) resistenter Erreger liefern, da im Verlauf der Studie gezielt resistente Isolate asserviert wurden. Weiterhin wurden die Biofilm-bildenden Eigenschaften der Mastitis-assoziierten Isolate untersucht. Die klinische Relevanz Biofilm-assoziierter Infektionen liegt unter anderem in der vermittelten erhöhten Resistenz der beteiligten Bakterien gegenüber antibiotischen Medikamenten und, damit verbunden, der schlechteren Prognose sowie einer teils langwierigen und intensiven Therapie. Als Alternative für den schwer zu standardisierenden Kristallviolett-Assay wurde der einfach durchzuführende, hoch reproduzierbare und ressourcenschonende Silicone-Disc-Assay etabliert. Durch die Anzucht der Bakterien auf Silikoncoupons ermöglicht er die Quantifizierung der bakteriellen Biofilme auf einem sowohl in der Milchindustrie als auch in der Human- und Veterinärmedizin relevanten Material. Mit Ausnahme der Vertreter der untersuchten Streptococcus spp. bildeten die getesteten Isolate in vitro einen Biofilm aus, was wertvolle Informationen für die Therapie bakterieller Mastitiden vermittelt. Die höchste ermittelte KbE/Coupon konnte für das Escherichia coli Isolat IMT38014 mit 1,3x10^7 nachgewiesen werden. Die niedrigste KbE wurde für die untersuchten Streptococcus dysgalactiae Isolate mit einer durchschnittlichen KbE/Coupon von 8,0x10^4 bestimmt. AMPs sind in Zeiten der zunehmenden Bedrohung durch multi- oder panresistente bakterielle Infektionserreger eine mögliche Alternative für die Bekämpfung der Pathogene. In diesem Projekt wurden AMPs sowohl in gelöster, als auch in gekoppelter, immobilisierter Form im Hinblick auf ihre Wirksamkeit gegenüber Mastitis-assoziierten Pathogenen getestet. Dabei konnte für Protamin und OH-CATH30 die höchste Wirksamkeit nachgewiesen werden. Die Kopplung der AMPs erfolgte auf Silikon und führte im Experiment zu einer Reduktion der Keimlast um bis zu zwei log-Stufen. Nach dreistündiger Inkubation der Escherichia coli IMT37453 konnte auf der unbeschichteten Kontrolloberfläche eine KbE von 4,7x10^7 be-stimmt werden. Die Kopplung von BMAP-27 reduzierte die Keimlast auf 5,8x10^5 und die Kopplung von OH-CATH30 auf 1,7x10^5. Durch Optimierungen des Kopplungsprozesses und den Einsatz zusätzlicher AMPs, auch in Kombinationen, könnte die antimikrobielle Aktivität der Oberflächen weiter gesteigert werden. Aufgrund des flexibel und vielseitig eingesetzten Materials Silikon könnte die Anwendung der antimikrobiellen Oberflächen auf verschiedene Bereiche der Veterinärmedizin, der Humanmedizin und weitere Gebiete übertragen werden.

Metabolic and gene regulatory networks are two classic models of systems biology. Biologically, gene regulatory networks are the control system of protein expression while metabolic networks, especially the genome-scale reconstructions consist of thousands of enzymatic reactions breaking down nutrients into precursors and energy to support the cellular survival. Metabolic-genetic networks, in addition, include the translational processes as an integrated model of classical metabolic networks and the gene expression machinery. Conversely, genetic regulation is also affected by the metabolic activities that provide feedbacks and precursors to the regulatory system. Thus, the two systems are highly interactive and depend on each other. Up to now, various efforts have been made to bridge the two network types. Yet, the dynamic integration of metabolic networks and genetic regulation remains a major challenge in computational systems biology. This PhD thesis is a contribution to mathematical modeling approaches for studying metabolic-regulatory systems. Inspired by regulatory flux balance analysis (rFBA), we first propose an analytic pipeline to explore the optimal solution space in rFBA. Then, our efforts focus on the dynamic combination of metabolic networks together with enzyme production costs and genetic regulation. For this purpose, we first explore the intuitive idea that incorporates Boolean regulatory rules while iterating resource balance analysis. However, with the iterative strategy, the gene expression states are only updated in discrete time steps. Furthermore, formalizing the metabolic-regulatory networks (MRNs) by hybrid automata provides a new mathematical framework that allows the quantitative integration of the metabolic-genetic network with the genetic regulation in a hybrid discrete-continuous system. For the application of this theoretical formalization, we develop a constraint-based approach regulatory dynamic enzyme-cost flux balance analysis (r-deFBA) as an optimal control strategy for the hybrid automata representing MRNs. This allows the prediction of optimal regulatory state transitions, dynamics of metabolism, and resource allocation capable of achieving a maximal biomass production over a time interval. Finally, this PhD project ends with a chapter on perspectives; we apply the theory of product automata to model the dynamics at population-level, integrating continuous metabolism and discrete regulatory states.

Wie an Flucht und Vertreibung der Deutschen am Ende des Zweiten Weltkrieges erinnert werden soll, gehört zu den geschichtspolitisch und gesellschaftlich umstrittensten Fragen der letzten 30 Jahre – nicht nur in Deutschland, auch in Polen und Tschechien sowie zwischen diesen Ländern.

Die Studie untersucht unter Berücksichtigung der historischen Grundlagen und der bis zum Beginn des Kalten Krieges zurückreichenden Diskursgeschichte die Auseinandersetzungen sowie die in den letzten beiden Jahrzehnten essentielle Frage der Musealisierung des Themas.

Auf Basis einer Ausstellungs- und Konzeptionsanalyse werden jeweils zwei regionalgeschichtliche Museumsinitiativen in Polen und der Tschechischen Republik mit ihren Pendants in Deutschland sowie drei Institutionen mit einem explizit europäischen Anspruch untersucht und verglichen:

Das Schlesische Museum (Muzeum Śląskie) in Kattowitz/Katowice und das Schlesische Museum zu Görlitz bilden das erste Vergleichspaar; das Museum der deutschsprachigen Bewohner Böhmens (Muzeum německy mluvících obyvatel českých zemí) in Aussig/Ústí nad Labem und das Sudetendeutsche Museum in München das zweite. Die dritte Vergleichsgruppe setzt sich aus der Stiftung Flucht, Vertreibung, Versöhnung in Berlin, dem Museum des Zweiten Weltkrieges (Muzeum II Wojny Światowej) in Danzig und dem Haus der Europäischen Geschichte in Brüssel zusammen.

Accurate and efficient neurotransmission is achieved through a complex interplay of proteins and lipids at the presynaptic active zone (AZ). Action potentials (APs) trigger the fusion of synaptic vesicles (SVs) with the plasma membrane at AZs in a coordinated manner. The subsequent release of neurotransmitter (NT) into the synaptic cleft and activation of postsynaptic receptors elicits a response in the opposing cell. Synapses are plastic structures and this feature aids in modulating neurotransmission depending on the situational requirements. Plasticity is thought to form the basis of information processing including learning and memory and its dysregulation is linked to neurological disorder. This thesis presents work that explores the molecular contributions of AZ proteins and lipid signalling to neurotransmission and plasticity, using electrophysiology and microscopy at the Drosophila melanogaster larval neuromuscular junction (NMJ). In the first part of the thesis, the role of lipid signalling is investigated. The ability to load and activate an initially chemically caged PI(4,5)P2 is confirmed in mammalian cell culture, with observed changes in actin organisation. At the Drosophila NMJ, acutely uncaged PI(4,5)P2 provides a possible protective effect against decreasing responses to stimulation. PI(4,5)P2 is metabolised to diacylglycerol (DAG), and application of a functionally analogous phorbol ester (PMA) is also shown here to greatly enhance evoked but not spontaneous NT release. Neurotransmission during presynaptic homeostatic plasticity provides a primary focus for this thesis. This form of plasticity maintains stable neurotransmission in response to a reduction in postsynaptic NT sensitivity, induced rapidly by pharmacological application of a postsynaptic NT receptor antagonist or chronically by genetic deletion of the receptors. Functionally, presynaptic homeostatic potentiation (PHP) occurs as NT release increases to compensate for postsynaptic challenge. This is accompanied by structural reorganisation of AZs proteins, involving an increase in presynaptic protein levels. It is shown here that the SV priming factor and release site generating protein Unc13A is vital for rapid PHP, and the N-terminal portion of Unc13A is specifically identified as being essential for this process. Interestingly, the AZ cytomatrix scaffold protein Bruchpilot (BRP) is necessary for the structural aspect of homeostatic plasticity but is dispensable for functional PHP. However, following the long-term chronic induction of presynaptic homeostatic plasticity, BRP is found to be necessary for both functional PHP and structural AZ reorganisation. Additionally, axonal transport is required for both manifestations during long-term homeostatic plasticity. The results outline the similarities and differences between acutely and chronically induced presynaptic homeostatic plasticity and they suggest how core AZ proteins differentially regulate this process depending on the timescale. The disparity between the functional and structural components of homeostatic plasticity is unveiled, indicating that PHP does not necessarily require AZ structural change on short timescales, instead being important for consolidation of potentiation.

Das Gebiet Batken grenzt im Westen, im Süden und im Nordwesten an Tadschikistan und im Norden an Usbekistan. Die sozio-politische und auch die geographische Lage des Gebiets Batken unterscheiden sich von anderen Gebieten des Kirgistans. Die drei Enklaven (Soh, Voruh, Schahmerdon) sind im Gebiet Batken. Die ethnischen Minderheiten wie Usbeken, Tadschiken, Russen leben in den Landkreisen Leylek und Qadamǰay im Vergleich der Landkreis Batken. Die mehrere Sippen der Ičkilik-Gruppen sind im Landkreis Batken sesshaft. Die soziopolitische Situation des Gebiets Batken ist auch angespannt. Wie wir schon am Anfang der Arbeit erwähnt haben, dass das Gebiet Batken das jüngste Gebiet der Kirgisischen Republik ist. Nach dem Terrorüberfall im Jahr 1999 wurde dieses Gebiet als siebtes Gebiet der Kirgisischen Republik eingerichtet. Im Vergleich zu den anderen Gebieten der Republik ist die Arbeitslosigkeit im Gebiet sehr hoch. Nach unserer Feldforschungen haben wir folgende phonetische, morphophologische und lexikalische Ergebnisse festgestellt. Phonetische Merkmale 1. Vokale Illabialen halboffenen vorderen /ε/: Außer ND des Kirgisischen existiert das Merkmal im SD des Kirgisischen, in der Sprache der Ičkilik-Gruppen in Usbekistan und in Tadschikistan und im Südost-Türksprachen. Der Halbvokal /w/ und die Lautgruppe /Xw/: Im BD hat /w/ eine konsonantische Qualität, wie etwa oquw-du ‘Studium-AKK‘. Die Entwicklung des alttürkische -ġ- wird zu im BD –Xw-. Die Vokalharmonie wie im SK ist im BD nicht zu erkennbar. Dieses Merkmal ist auch in der Sprache der Ičkilik-Gruppen in Usbekistan und in Tadschikistan vorhanden. Der offenen /o/ annäherten Laut /å/: Das Merkmal existiert nur im SD des Kirgisischen. Im BD ist dieses Merkmal bei den älteren Sprechern deutlich zu hörbar. Das Merkmal existiert auch im Usbekischen. Wir gehen davon aus, dass das Merkmal eine arealisches (im Fergana-Tal) Element sein und es könnte aus dem Persischen in der früher Zeit entlehnt sein. Konsonanten Die konsonantischen Merkmale, die ich im Rahmen dieser Arbeit behandelt habe, sind nicht nur im Batken-Dialekt sondern auch im Süddialekt des Kirgisischen aufgetroffen. In den folgenden habe ich die konsonantischen Merkmale folgendermaßen zusammenfassend dargestellt: - Der Klusil /b/ in An- und Inlautposition: Altes b bleibt im Batken-Dialekt unverändert in Eigennamen, bei den häufig vorkommenden Verben bil- 'wissen, kennen', ber- 'geben' und bo(l)- 'sein, werden', den Zahlwörtern bir 'eins', beš 'fünf' und auch in den Lehnelementen, binε 'auch, sowohl' und begünyam 'unschuldig'. Der Klusil /b/ bleibt in Inlautposition nach Nasal /n/, nach dem Perfekt –GAn, nach der Affrikate /z/ und dem Halbvokal /y/ unverändert. - Der Spirant /v/ in Inlautposition: Sowohl im SD als auch im BD sehen wir eine Spirantisierung in Inlautposition. - Der Klusil /p/ im Wortanlaut ist ein Merkmal, dass das der Nord- und Süddialekt des Kirgisischen von einem anderen unterscheidet: SD paypak, ND baypak ‘Socken‘. - Der Labial /m/: In allen Mundarten des Kirgisischen ist der Labial /m/ eine Entsprechung des alttürkischen /b/ im Wortanlaut, wenn sich ein Nasal an der ersten Silbengrenze befindet, z.B. men 'ich' (< atü. ben), miŋ (< atü. bιŋ). Im BD die Lehnlexeme aus Arabisch-Persischen, wie mεsεlεt 'Rat, einen Ratschlag erteilen' (< per. < arab. maslahat) und mεǰlis 'Versammlungen, Gespräche, Handlungen' (< per. < arab. ‘Pluralform von maǰlis') bewahren ihren Originalform. Die älteren Generation des Dialekts Batken verwenden für ‘Affe‘ das Lexem mεče (< atü. be:čin; mong. bečin). Wir sehen einen spontanen Wandel m < b. Ein weiteres Lexem mεkε 'Mais' ist sowohl im SD als auch im BD sehr weitverbreitet. Jedoch ist die Etymologie des Lexems mεkε 'Mais' steht noch in der Frage. Schwund der Liquiden /l/: Der Ausfall des Liquiden /l/ an den ersten Silbengrenze ist nicht gleich in der Sprache bei der Ičkilik-Gruppen, das heißt in manchen Sippen triff das Liquid /l/ an der ersten Silbengrenze auf, in manchen Sippen fällt es an der ersten Silbengrenze auf. Dasselbe Phänomen tritt häufig auch im BD auf. Die Klusile /q/, /k/ und die Konsonantenverdoppelung: Ein besonderer Fall liegt bei den Ičkilik-Gruppen in der Folge /k/ im Wortauslaut und die Konsonantenverdoppelung vor. Das stimmhafte und palatale /k/ im Wortauslaut tritt in einige Lexeme im BD auf; tirik 'lebendig' (< atü. tirig), qattïq 'hart, fest' (< atü. katιġ), ällik 'fünfzig' (< atü. ellig), ottus ´dreißig´, kiččine ´klein´, ïsstïq ´heiß´. Das stimmhafte und palatale /k/ im Wortauslaut kommt auch in der Sprache bei der Ičkilik-Gruppen in Andiǰan, jedoch die Konsonantenverdoppelung ist nicht aufgetroffen, wie tirik 'lebendig', qatïq 'hart, fest', älik 'fünfzig'. Der Konsonant /h/: Sowohl im SK als auch im ND des Kirgisischen fällt /h/ im An-, In- und Wortauslaut aus oder /h/ wird zu /q/, wie z.B. ar < her ´jeder´, Asan < Hasan (Eig.Nam.), äč < heč ´nie´, qamïr < hamur ´Teig´, qalq < halk ´Volk´, qatïn < hatun ´Frau´, Qadiče < Hatice usw. Viele Ičkilik-Gruppen bewahren /h/ im Wortanlaut. Das können wir in Indefinitpronomen sehen: hεr / hεr kim 'jeder' (< per. har), hεmmε (< per. hama). Im BD kommen einige entlehnte Lexeme vor, die ohne /h/ in Wortanlaut auftreten; ič / ič neme (nerse) 'nicht, nichts', εligi 'ebenderselbe, der vorhin erwähnte'. Heutzutage ist /h/ in den vielen Mundarten wie Oš, Jalal-Abad, Nooqat usw. des Süd-Dialekts des Kirgisischen nicht hörbar. Der Grund dafür könnte der Einfluss der Schulbildung und der Medien auf die Sprache sein. Nach meiner Untersuchung tritt /h/ in der Sprache der älteren Generationen meiner Gewährsleute auf. In der jüngeren Generation ist es kaum zu hören. Assimilationen: Meines Erachtens ist die Assimilationsprozess generell im Fergana-Tal gut entwickelt, da diese Prozess auch im Usbekischen und auch im Fergana-Uighurischen zu sehen ist. Im BD sind: die Regressivassimilation; qïymatčïlïk 'Teuerung', usb. qimmatčilik, qimmatlik, neuuig. qimmətčilik. Im SK und im ND des Kirgisischen ist eine Dissimilassition sehbar; qïmbat < qïmmat < qïymat 'teuer'). Die progressive Kontaktassimilation; Von /t/ zu /p/ nach Plosiv, wie z.B. pt > pp: učupturlar > učupplar 'sie sind geflogen'. Die regressive Kontaktassimilation; Von /r/ zu /t/, wie rt > tt in dem Beispiel bir ta > bittε 'ein Stück'. Eine progressive Assimilation sehen wir das Ablativsuffix an den 1. und 2. Person Singular, wie etwa menden > mennen > menen ‘von mir‘; senden > sennen > senen ‘von dir‘. Eine weitere Assimilation sehen wir im Fragepronomen 'wohin'. Im BD wurde das Fragepronomen qayetke von qay ǰerge / qaysï ǰerge assimiliert. Zur Nominale Morphologie Das Pluralsuffix –LAr: Im Vergleich zum Standard-Kirgisischen und zu anderen Dialekten bewahrt der Batken-Dialekt die alte Form seler; 2.P. Sing. sen; 2.P.Pl. seler. Die 3. Person Pluralbezeichnung auf die Verbform: Das Kooperativsuffix -(I)š kommt im BD sehr selten vor. Sowohl in der Sprache der Ičkilik-Gruppen in Usbekistan und in Tadschikistan als auch im BD wird das Suffix –LAr als die 3. Person Pluralbezeichnung verwendet: kelet-ter 'sie kommen'. Die Kasussuffixe an Personalpronomen: Bei der Bildung des Dativs für die 1. und 2. Person Singular treten im BD die alten unregelmäßigen Formen maŋa 'mir' und saŋa 'dir' auf. Die alten Formen maŋa und saŋa sind bei den Ičkilik-Gruppen bewahrt. Den weiteren Unterschieden zwischen dem SK und dem BD liegen bei den durch Kasussuffixe wie Genitiv, Dativ, Lokativ und Ablativ erweiterten Formen, sowie bei der 3. Person Singular und Plural. Im BD wird kein pronominales n verwendet. Das Fehlen des pronominales n, insbesondere nach dem Possesivsuffix 3. Person Singular. Im BD erscheinen das Akkusativsuffix am Possessiv der 3. Person Singular und Plural die Form +nI, das Dativsuffix +ga und die Lokativ-Ablativ Suffixe auf +dA, +dAn. Demonstrativpronomen: Im BD treten die Demonstrativpronomen mit oder ohne –l- im Auslaut auf; ol / o. Das Interrogativpronomen nečinči 'der wievielte?' könnte von drei Bestandteilen ne+če+inči abgeleitet sein. Es könnte auch eine Analogiebildung sein. Zahlwörter: Das Auftreten geminierter intervokalischer Konsonanten, z.B. äki ~ äkki '2', ottuz '30' und ällik '50'. Im BD ist die alttürkische Form für das Zahlwort '20' y(e)girmi > ǰigirme bewahrt. Im Gegensatz zum SK existiert im BD ein entlehntes Distributivzahlsuffix +tA. Viele Wissenschaftler waren in der Meinung, dass das Suffix +tA aus SO-Türksprachen entlehntes Merkmal ist. Jedoch ist keine etymologische Beschreibung des Suffixes +tA vorhanden. Meines Erachtens, dass das Suffix ein aus dem Mongolischen entlehntes Element sein könnte, da im Mittelmongolischen (Janhunen 2003:70) ein Suffix +tA existiert, welches eine Multiplikation bezeichnet. In allen Türksprachen bildet das Suffix +čI ein Nomen actoris. Im BD wird das Suffix +čI, um ihren Herkunft, Abstammung oder Verbundenheit mit einem Ort zu bezeichnen, verwendet, wie etwa Batkenči 'jemand, der aus Batken kommt', Leylekči 'jemand, der aus Leylek kommt'. Jedoch verwenden die Ičkilik-Stämme das Suffix +LIk, um die Herkunft des anderen, Abstammung oder Verbundenheit mit einem Ort zu bezeichnen, wie z.B. Biškek+tik ‘jemand, der aus Biškek kommt‘, Narïn+dïk ‘jemand, der aus Narïn kommt‘. Die zweite Funktion des Suffixes +čI ist sowohl im Fergana-Uighurischen als auch in einigen Dialekte des Türkmenischen zu sehen; Kašqa:či 'jemand aus Kašgar; 'Čelenkči ‘jemand, der aus Čelenk‘, Esengulučï ‘jemand, der aus Esengulu‘. Jedoch ist die zweite Funktion des Suffixes +čI sowohl im Usbekischen als auch im Neuuighurischen nicht vorhanden. Ich könnte annehmen, dass die zweite Funktion vom +či schon in den Ičkilik-Gruppen existiert. Das Suffix+(y)Am wurde in den älteren Dialektmaterialien als ein Dialektmerkmal bezeichnet. Das Suffix +(y)Am geht auf das persische häm zurück. Dasselbe Phänomen existiert in den SO-Türksprachen und ich gehe davon aus, dass das Suffix +(y)Am ein aus persischen entlehntes Merkmal im Fergana-Tal ist. Die Funktionen finiten und infiniten Formen sind sowohl im Standard-Kirgisischen als auch in den Dialekten des Kirgisischen identisch. Ein besonderes Merkmal ist direktperspektivische Kopula äde, die schon in den älteren Dialektmaterialien als ein Ičkilik-Merkmal bezeichnet wurde, sowohl im BD als auch in den Ičkilik-Gruppen im Rahmen der kirgisischen Dialektologie. Meines Erachtens ist die äde-Form im BD eine Analogie, d.h. ädi in den SO-Türksprachen könnte in Analogie zu äle in äde verwandelt worden sein. Die Entstehung der äle Form im Kirgisischen steht immer noch in der Frage, da der intervolischen –l- in den vielen Türksprachen –d-, wie etwa äde, ädi, idi, wird. Ich gehe davon aus, dass das -la ein mongolisches Suffix sein könnte, da im Mongolischen drei Suffixe gibt, die Vergangenheitstempora bezeichnen, -bA(i)~ -bAA > -w(A); -lAi ~ -lAA > -lA und –Ci >-j(i). Eine Möglichkeit ist, die Bildung äle durch das Suffix -lA zu erklären. Die lexikalischen Besonderheiten: Die lexikalischen Besonderheiten sowohl BD als auch Ičkilik-Gruppen unterscheiden sich von anderen Dialekten des Kirgisischen. Es gibt einige Lexeme, die im Süddialekt des Kirgisischen weitverbreitet sind und stimmen mit den SO-Türksparchen Entsprechungen überein, wie etwa taġa ‘Onkel mütterlicherseits‘, üka/ükä ‘jüngerer Bruder‘, tuqum ‘Ei‘, göš ‘Fleisch‘, kättä ‘groß‘, kältäk ‘Stock’, kälit für ‘Schlüssel; Verschluss’ usw. Im Vergleich zum Norddialekt des Kirgisischen sind viele arabische-persische entlehnten Lexeme im Süddialekt des Kirgisischen vorhanden. Jedoch sind einige Lexeme, wie zum Beispiel amma ‘ältere Schwester, Tante‘, šϊptϊq ‘Stickerei’, εtεškerek / ataş kürök ‘Zange für Kohle, sïyïr ‘Kuh’ usw, sowohl im BD als auch in den Ičklik-Gruppen in Usbekistan und in Tadschikistan zu finden. Im BD existiert das Lexem binε ‘auch, sogar’, das ist sowohl im Usbekischen als auch im Neuuighursichen nicht zu finden. Die aus dem Mongolischen entlehnten Lexeme sind im BD weniger im Vergleich zum ND des Kirgisischen. Im BD zeigte einen hohen Prozentsatz von Lehnwörtern aus dem Arabisch-Persischen, insbesonderen im Bezug auf Baumaterialien, Bauarten, Haushaltsgeräte, Pflanzen und Lebensmittel.

Die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit ist es, neue Aspekte der experimentellen, translationalen und klinischen Forschung bei der individualisierten Behandlung des Glioblastoms darzustellen. Die Arbeiten befassen sich mit präklinischen und klinischen Ansatzpunkten der individualisierten Behandlung des Glioblastoms, der Definition geeigneter Einschlusskriterien für ein klinisches Studiendesign und der Interpretation von aktuellen Studienergebnissen sowie deren Übertragbarkeit auf die klinische Routineversorgung. Publikation eins befasst sich mit der experimentellen Forschung zur Effektivität eines kleinmolekularen Inhibitors der RTK AXL in vitro, ex vivo und in vivo. Zudem wird das Expressionsprofil der aktivierten RTK AXL (P-AXL) im humanen Glioblastom untersucht. Diese Arbeit soll die Grundlage bilden für die präklinische Weiterentwicklung von AXL Inhibitoren im Glioblastom und Translation der Ergebnisse in ein klinisches Studiendesign. Publikation zwei thematisiert die Ermittlung des prädiktiven Schwellenwertes der MGMT-Promotor-Methylierung. Aufgrund der unterschiedlichen Anforderungen und Voraussetzungen einzelner Methoden zur Bestimmung des MGMT-Promotor-Status besteht gegenwärtig kein internationaler Standard. Diese Arbeit zielt darauf ab, den prädiktiven Schwellenwert für die MGMT-Promotor-Methylierung anhand der Pyrosequenzierung zu definieren und somit MGMT-basierte Therapieentscheidungen zu erleichtern. Publikation drei beinhaltet klinische Daten zur individualisierten Bestrahlungsplanung von Glioblastompatienten. Untersucht wird die Effektivität einer dosiseskalierten Bestrahlung mit 66Gy im Vergleich zum Standardprotokoll mit 60Gy. Als primärer Endpunkt sind progressionsfreies und Gesamtüberleben definiert. Molekulare Marker wie der IDH-Status und der MGMT-Promotor-Status wurden bei der Auswertung berücksichtigt. Publikation vier und fünf beschäftigen sich mit der Akzeptanz, Compliance und Alltagsintegrität innovativer Therapiekonzepte am Beispiel von TTFields. Anhand eines detaillierten Fragebogens wurden zahlreiche Aspekte zur selbständigen Lebensführung und Lebensqualität unter TTFields erfasst und mit einer Kontrollpopulation verglichen. Die Daten aus Publikation vier und fünf liefern Einblicke zu Einflussfaktoren auf Akzeptanz und Compliance gegenüber TTFields in der klinischen Routineversorgung und alltagsrelevanten Einschränkungen aus Sicht der Patienten. Zudem geben sie Anstoß zur patientenorientierten Weiterentwicklung dieser aufwendigen Therapieform.  

Influenza viruses are negative sense segmented enveloped RNA viruses covered with 2 surface peplomers: the trimeric hemagglutinin (HA), which catalyzes virus entry by binding to sialic acid containing receptors and by performing fusion of viral with endosomal membranes and the neuraminidase (NA), which is required for release of virus particles from infected cells. Among the influenza virus proteins, only HA and the proton-channel M2 are sitespecifically modified with fatty acids (S-acylated), which is essential for virus replication. Whereas two cysteines in the short cytoplasmic tail of HA contain only palmitate, stearate is exclusively attached to one cysteine located close to the cytoplasmic border of the transmembrane region (TMR). M2 is palmitoylated at a cysteine positioned in an amphiphilic helix near the TMR. The enzymes catalyzing acylation of HA and M2 have not been identified, but ZDHHC enzyme family who acylate cellular proteins are obvious candidates. In the first part of this thesis, the expression of 23 ZDHHC family members was analyzed in human lung cells using qPCR. Results showed that all ZDHHCs (except ZDHHC19) are expressed. Interestingly, ZDHHC22 was upregulated during influenza virus infection suggesting that it might be involved in acylation of viral proteins. However, CRISPR/Cas9 mediated knockout of ZDHHC22 did not affect acylation of both intracellularly expressed HA and M2 as revealed by Acyl-RAC and click chemistry as well as HA incorporated into virus particles as shown by MALDI-TOF MS analysis. However, I confirmed that ZDHHC22 is an acyltransferase using LC/MS comparative palmitome analysis, which identified more than 50 proteins as substrates of ZDHHC22. Furthermore, I identified the nonstructural protein 1 (NS1) as the triggering factor for ZDHHC22 upregulation during influenza infection using expression vectors and virus deletion mutants. In the second part, I identified for the first time 4 ZDHHC enzymes that are involved in acylation of hemagglutinin (HA). For screening, I used a siRNA library to knockdown expression of each of the 23 human ZDHHCs in HA-expressing Hela cells. siRNAs against ZDHHC2 and 8 had the strongest effect on acylation of HA as demonstrated by acyl-RAC and confirmed by 3H-palmitate labelling. The subsequent CRISPR/Cas9 knockout of ZDHHC2 and 8 in HAP1 cells, but also of the phylogenetically related ZDHHCs 15 and 20 strongly reduced acylation of group 1 and group 2 HAs and of M2, but individual ZDHHCs exhibit slightly different substrate preferences. These ZDHHCs co-localize with HA at membranes of the exocytic pathway in a human lung cell line. ZDHHC2, 8, 15 and 20 are not required for acylation of the hemagglutinin-esterase-fusion protein of Influenza C virus that contains only stearate at one transmembrane cysteine. Surprisingly, knockout of these ZDHHCs also did not compromise acylation of HA of Influenza B virus that contains two palmitoylated cysteines in its cytoplasmic tail.

Die Bedeutung sozialer Determinanten für die Gesundheitsversorgung speist sich aus dem postulierten Ziel einer gesundheitlichen Chancengleichheit. Systematische Unterschiede aufgrund sozialer Determinanten verweisen auf eine Chancenungleichheit. Ziel der Habilitationsschrift war es, anhand ausgewählter Bereiche der gesundheitlichen Versorgung zu einem besseren Verständnis und einem Informationsgewinn hinsichtlich des Zusammenhangs von sozialen Determinanten und gesundheitlicher Versorgung beizutragen. Im Unterschied zur gängigen Praxis in der Sozialepidemiologie und den Gesundheitswissenschaften lag der Fokus hierbei nicht primär auf vertikalen Determinanten (Einkommen, Beruf, Bildungsstatus). Vielmehr wurde eine integrierte Herangehensweise gewählt, die vertikale Determinanten und horizontale Determinanten (Alter, Geschlecht, Familienstand, etc.) gleichermaßen betrachtet. Zudem wurden Erklärungsansätze für Unterschiede aufgrund sozialer Determinanten diskutiert. Die Ergebnisse beruhen auf verschiedenen Datengrundlagen (Routine-, Kohorten-, Surveydaten). Die statistischen Analysen erfolgten anhand binär logistischer Regressionen, Trend- und Clusteranalysen, Diskriminanzanalysen sowie verschiedener Tests (Hosmer-Lemeshow, Omnibus-Tests, Interaktionsterme). Als bedeutende soziale Determinante zeigt sich in allen Teilstudien das Lebensalter – dies beruht zum einen auf der Tatsache, dass mit einem höheren Lebensalter eine höhere Krankheitslast einhergeht. Zum anderen verweisen die Analysen aber auch auf soziale Konnotationen des Alters, etwa in Hinblick auf das diskutierte „Zufriedenheitsparadox“, Unterschiede in der Gesundheitskompetenz oder hinsichtlich der Erwartungshaltungen zur Gesundheitsversorgung (Kapitel 3.1 und 3.2). Die horizontale Determinante „Partnerschaft“ spielt im Kontext von Pflegebedürftigkeit eine signifikante Rolle (Kapitel 2.2). Alte und sehr alte Menschen, die angaben, in einer Partnerschaft zu leben, waren seltener pflegebedürftig. Die multivariablen Analysen deuten darauf hin, dass sich die protektive Wirkung einer Partnerschaft über die Unterstützung im Alltag erklärt, so dass etwa das Sturzrisiko abgefedert oder die Mobilität befördert werden kann. Unterschiede zwischen Männern und Frauen wurden in keiner der Untersuchungen festgestellt, wenn nach Morbiditäten, geriatrischen Assessment-Parametern oder der subjektiven Gesundheit kontrolliert wurde. Analog zu den geschlechtsspezifischen Ergebnissen zeigen sich auch keine bildungsspezifischen Unterschiede im Pflegerisiko mehr, wenn Morbiditäten berücksichtigt (adjustiert) werden (Kapitel 2.2). Die vertikale Determinante Bildung spielt darüber hinaus im Bereich der ambulanten, gesundheitlichen Versorgung eine signifikante Rolle. Anhand der Ergebnisse wurde deutlich, dass höher Gebildete die untersuchten Aspekte der Health System Responsiveness besonders kritisch bewerten (Kapitel 3.2) sowie den niedrigsten Kenntnisstand zu Neuregelungen im Gesundheitssystem aufweisen – das letztgenannte Ergebnis bezieht sich allerdings nicht auf alle höher Gebildeten, sondern nur auf Erwerbstätige im mittleren Alter (Kapitel 3.3). Zukünftige Studien zu sozialen Determinanten in der Gesundheitsversorgung sollten neben vertikalen Determinanten vermehrt auch horizontale Determinanten analysieren. Die vertikalen sozialen Determinanten Bildung, Einkommen und/oder beruflicher Status sind zwar, da es sich um „erworbene“ Eigenschaften handelt, augenscheinlich zugänglicher für Präventionsmaßnahmen als die „zugeschriebenen“ Merkmale wie Alter oder Geschlechts-zugehörigkeit. Allerdings zeigen gerade die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass diese quasi biologischen Kategorien für Prävention und Interventionsansätze von hoher Relevanz sind. Daher ist eine integrierte und im besten Fall verschränkte Sicht verschiedener sozialer Determinanten der Ungleichheit empfehlenswert.

The ability to recognize movement pattern of lame horses accurately, requires practice and experience from equine clinicians. Hindlimb lameness evaluation is known to be more difficult than the forelimb counterpart. Even among experienced veterinarians agreement in hind limb lameness evaluation was only reported to be in acceptable range. This leads to the potential inaccuracy of subjective assessment of diagnostic analgesia. Moreover, veterinarians as subjective individuals are prone to bias. Therefore, numeral objective lameness measuring methods have been developed in the past decades in order to aid veterinarians. The objective system used in this study is a body-mounted inertial sensor system (BMISS) which has been proved to have adequate accuracy and sufficient repeatability. In the first study, the agreement among veterinarians (interobserver agreement) and the agreement between veterinarians and the BMISS have been investigated. The results emphasised that hindlimb lameness examination is challenging even for experienced equine veterinarians. The BMISS showed to have high agreement with clinicians in clinical live situation when evaluating hindlimb lameness, and with a group of highly experienced veterinarians when assessing the changes after diagnostic analgesia. These results should encourage the use of the BMISS as an aid in lameness examination. The second study has taken the benefits of the BMISS as a bias-free objective method to evaluate improvement of lameness after the analgesia of the deep branch of lateral plantar nerve (DBPLN) and the analgesia of the tarsometatarsal joint (TMT) in horses with suspected pain in the lower hock area. In 63% of the horses with suspected lower hock pain an improvement of lameness was observed after the analgesia of the DBLPN, but not after the analgesia of the TMT. Based on this result, the analgesia of the DBLPN did desensitise a different source of pain than the TMT analgesia. However, in the other 37% of the horses lameness improved after both analgesia. Therefore, it was not possible to differentiate source of lameness in this second group of horses. There are several possible explanations for the different pattern of lameness improvement in the 2 groups such as diffusion of anesthetic agent, inadvertent placement of the needle or concurrent pathologies. Nevertheless, since sonography and radiography were only the imaging modalities used in this study, it is still an open question what the exact cause of lameness was. In order to gain more understanding about the pathologies and improvement of lameness after these analgesia, similar studies using more advanced imaging modalities such as MRI or scintigraphy should be performed.

Das Cholangiokarzinom beim Menschen zeigt ein aggressives Wachstum und ist weitgehend resistent gegen Chemotherapie und Bestrahlung. Die einzige kurative Therapiemöglichkeit ist die Resektion, wobei die Rezidivrate sehr hoch ist. Salinomycin ist ein Polyether-Antibiotikum, das in der Geflügelindustrie als Antikokzidium eingesetzt wird und eine Wirksamkeit gegen diverse solide und nicht-solide Tumorentitäten aufweist. Der zu Grunde liegende molekulare Wirkmechanismus ist noch weitestgehend unverstanden; eine Interferenz mit der Autophagie der Tumorzellen wird vermutet. Die Autophagie ist das dynamische Recyclingsystem der Zelle, das vor allem intrazelluläres Material abbaut. Das arbeitsleitende Ziel dieser Dissertation war es zum einen, Grundlagen zur Etablierung eines Cholangiokarzinom-Mausmodell zu schaffen, um die Wirksamkeit von Salinomycin in vivo analysieren zu können. Dafür wurden Versuche zur Proliferation, Migration, Invasion und Apoptoseinduktion nach Behandlung mit Salinomycin in den beiden murinen Cholangiokarzinomzelllinien p246 und p254 durchgeführt. Zum anderen sollte der Wirkmechanismus von Salinomycin in den humanen Cholangiokarzinomzelllinien TFK-1 und EGI-1 untersucht und dabei die Hypothese überprüft werden, ob Salinomycin einen Einfluss auf die Autophagieaktivität der Zellen hat. Dafür wurden die Methoden Western Blot, Durchflusszytometrie, Fluoreszenzmikroskopie, Polymerasekettenreaktion und WST-1 Assay verwendet. Salinomycin hemmte dosisabhängig die Proliferation, Migration, Invasion und induzierte die Apoptose in murinen Cholangiokarzinomzellen. In den humanen Cholangiokarzinomzellen hemmte Salinomycin die basale und die pharmakologisch aktivierte Autophagie. Dabei kam es in den Zellen zu einer Akkumulation dysfunktionaler Mitochondrien und reaktiver Sauerstoffverbindungen. Eine Vorbehandlung mit dem Antioxidans N-Acetylcystein verbesserte die Vitalität der Zellen nicht. Die Beeinflussung selektiver Autophagiegene (ATG) nach Behandlung mit Salinomycin war in den beiden humanen Cholangiokarzinomzelllinien unterschiedlich. In TFK-1 Zellen war die Expression einzelner ATG vermindert während bei EGI-1 Zellen eine erhöhte Expression einzelner Autophagiegene gemessen wurde. Diese Arbeit liefert Ergebnisse für die Etablierung eines Cholangiokarzinom-Mausmodells. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass die Behandlung von humanen Cholangiokarzinomzellen mit Salinomycin zu einer Inhibition der Autophagie mit konsekutiver Akkumulation dysfunktionaler Mitochondrien und reaktiven Sauerstoffspezies und einer Beeinflussung der Autophagiegene führt.

Der Energiebedarf von Hochleistungskühen wird entscheidend von der Laktation geprägt und führt zu Veränderungen in der Energiebilanz (EB) und im Stoffwechsel. Sobald der Energiebedarf die über das Futter aufgenommene Energie übertrifft, mobilisieren hochleistende Milchkühe verstärkt ihre Körperreserven, vorallem von Fett. Während es nach dem Kalben und in der Frühlaktation (FL) vermehrt zur Fettmobilisierung (Lipolyse) kommt, findet in den späteren Laktationsphasen und in der Trockenstehzeit eine Fetteinlagerung (Lipogenese) statt. In der während der Lipolyse auftretenden Phase der negativen EB wirkt sich der Energiemangel auf die Energieversorgung der Zellen aus. Dabei wird ein großer Teil der zellulären Energieversorgung von den Mitochondrien, die ein eigenes Genom besitzen (mtDNA), bereitgestellt. Oxidative Schäden an der DNA der Mitochondrien, die durch eine langfristig hohe Stoffwechselbelastung (oxidativer Stress) hervorgerufen werden, können zu zellulären Fehlfunktionen und zur Beeinträchtigung des Energiestoffwechsels führen und den Alterungsprozess beschleunigen. Die Zellalterung kann einerseits über die DNA-Methylierung und andererseits durch Telomere gesteuert werden. Ziel dieser Arbeit war es, in einem ersten Versuch den Einfluss der Laktation und die Auswirkungen von oxidativem Stress auf die zelluläre Energieversorgung sowie auf den Alterungsprozess zu untersuchen und zu prüfen, ob diese Prozesse in einem Zusammenhang stehen. Ein weiterer Schwerpunkt bestand im zweiten Versuch in der Fragestellung, ob sich die Telomerlänge (TL) auch in der Nasenschleimhaut von Kühen mit zunehmendem Alter verkürzen und ob somit nichtinvasive Probenentnahmen in Form von nasalen Tupfern die invasiven Blutprobenentnahmen zur TL-Bestimmung bei Milchkühen ersetzen können. Für die Untersuchungen innerhalb des ersten Versuches wurden tragende Färsen (n = 8) mit einer Kontrollgruppe, die aus gleichaltrigen, nicht tragenden Färsen (n = 8) bestand, über einen Zeitraum von zwei Laktationen (Trächtigkeit (TK); 1. FL; 1. Spätlaktation (SL); 2. FL) miteinander verglichen. Den Tieren wurden Biopsien aus der Leber und dem subkutanen Fettgewebe im Bereich des Schwanzansatzes sowie Blutproben entnommen. In den Proben wurde oxidativer Stress, die Mitochondriendichte und -aktivität, Apoptose und die Adipozytengröße, die mtDNA-Kopienanzahl, die relative Anzahl an Telomerprodukten (qT) und die DNA-Methylierung (DNMT1, DNMT3a) untersucht. In einem zweiten Versuch, der in 3 Teilversuche untergliedert war, wurden 60 Tiere der Rasse Deutsche Holstein in 3 Versuchsgruppen eingeteilt. Die erste Gruppe bestand aus 20 Kälbern, die zweite Gruppe aus 20 Färsen und die dritte Gruppe aus 20 laktierenden Kühen mit der Laktationszahl 1 bis 3. Im 1. Teilversuch wurde bei allen 60 Tieren im Bereich der Nasenschleimhaut mit Hilfe von nasalen Tupfern Proben entnommen. Im 2. Teilversuch wurde die Kälbergruppe erneut mit nasalen Tupfern 6 und 18 Monate nach der ersten Probenentnahme (Teilversuch 1) beprobt. Im 3. Teilversuch wurden bei je 6 laktierenden Kühen der 2. und 3. Laktation 3 Monate nach der ersten Beprobung (Teilversuch 1) Milch-, Heparin-Vollblut- und nasale Tupferproben entnommen, um anschließend in den gesamten Proben die qT zu bestimmen. Die Ergebnisse des ersten Versuches zeigten, dass oxidativer Stress in Form einer gesteigerten Energieversorgung innerhalb der Zellen des Fettgewebes die Energieverfügbarkeit beeinflusst. Sowohl der mtDNA-Gehalt der Zellen des Leber- und Fettgewebes als auch die Adipozytengröße und die Apoptoserate im subkutanen Fettgewebe verändern sich laktationsbedingt, wobei die laktationsabhängige Adipozytengröße zu einer energetischen Unterversorgung der Zellen führt und dies im Zelltod endet. Eine Laktation bei Milchkühen hat im subkutanen Fettgewebe keinen Einfluss auf die TL und somit einem beschleunigtem Alterungsprozess, wohingegen die DNA-Methylierung im Leber- und Fettgewebe durch eine Laktation beeinflusst wird. Im zweiten Versuch zeigte sich, dass sich die TL mit zunehmendem Alter verkürzt, dass weibliche Kälber von Geburt an tendenziell mit längeren Telomeren ausgestattet sind als Männliche und dass die TL-Verkürzung umso größer ist, je länger die Ausgangs-TL ist. Nasale Tupferproben könnten im Gegensatz zu Milchproben eine nichtinvasive Alternative zur TL-Bestimmung bei Kühen darstellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie geben nur einen begrenzten Einblick. Um die umfassenden Mechanismen der zellulären Energieversorgung bei Milchkühen zu verstehen und den Einfluss mehrerer Laktationen in weiteren Gewebearten zu untersuchen, sind zukünftige Studien notwendig. Auch eine größere Probenanzahl und weitere potenzielle nichtinvasive Alternativen, wie Haarproben, zur TL-Bestimmung sollten in nachfolgenden Studien berücksichtigt werden.

Protecting the environment and remediating it from the consequences of anthropogenic activities has become an important challenge in today’s world. Advancements in the field of catalysis, as an integral part of sustainable and green chemistry, play a major role in the development of new environmentally benign technologies to achieve this. In this regard, the field of nanotechnology opened up new possibilities for the design and synthesis of robust enzyme mimics (nanozymes) that fulfill the criteria of a green catalyst. In particular, gold nanoparticles (Au-NPs) functionalized with catalytically active peptides (Pep-Au-NPs) have proven to be a promising strategy towards the creation of artificial enzymes with remarkable properties in molecular recognition and catalysis. However, the field is still in its infancy. To extent the contemporary insights into the field of Pep-Au-NPs and establish first design rules, one part of the research conducted in this thesis deals with the systematic study of design principles of Pep-Au-NPs. More specifically, research was focused to systematically elucidate the effect the position of the catalytic center along the peptide sequence has on the catalytic properties of the corresponding Pep-Au-NP assemblies. A correlation was found between the hydrophobic nature of the employed substrate and the region in which catalysis takes place within the generated peptide-monolayer. The other two studies included in this work were directed to broaden the application scope of these conjugates. First, Pep-Au-NP were studied in their ability to act as a multifunctional cascade catalyst that performs two sequential reactions on a given substrate. By utilizing the hybridity of the system, a peptide-monolayer was established that catalyzed ester hydrolysis, while the Au-NP surface functioned as an efficient hydrogenation catalyst. The reaction was performed as a one-pot reaction in aqueous solution. Second, a Pep-Au-NP was designed to function as an artificial carbonic anhydrase (CA) mimic for the conversion of CO2 to HCO3- in water. The artificial CA was able to catalyze CO2-hydration and showed superior catalytic activity over the unconjugated peptide variant. Recycling of the Pep-Au-NP was possible without significant loss in activity even after treatment at elevated temperatures. The results of this work, on the one hand, contribute to the rational design and synthesis of Pep-Au-NPs as artificial nano-enzymes; on the other hand, provide proof-of-concepts that Pep-Au-NPs are able to perform reactions applied in environmental-friendly processes.

Previous research has substantially contributed to further developing psychological interventions that aim to alleviate symptoms of psychopathology. In contrast, interventions that aim to build happiness are still in their infancy. Evidence from the past two decades indicates that positive-psychological interventions—relatively simple intentional activities that are designed to cultivate positive thoughts, emotions, and behaviors increase various indicators of well-being. Their effects, however, are typically small and decrease over time, which may be resolved by further developing them. Effective further development requires comprehensive knowledge of the effects, mediators, and moderators of positive-psychological interventions. In this context, three important questions remain wholly or partially unanswered: First, what are the effects of positive-psychological interventions (e.g., practical significance, additional effects, etc.)? Second, how do positive-psychological interventions operate (i.e., what are relevant mediators)? Third, for whom and under which conditions do positive-psychological interventions show greater effects (i.e., what are relevant moderators)? The aim of this thesis is to provide answers to these questions in order to help increasing the effectiveness of positive-psychological interventions. To allow for a detailed and nuanced discussion, this thesis focuses on three prominent positive-psychological interventions: the best-possible-self intervention, the gratitude letter exercise, and self-compassionate writing. Researchers proposed that these three interventions lastingly increase well-being through either specific mechanisms (e.g., adopting a grateful outlook) or common mechanisms (e.g., activation of positive emotions or positive self-relevant thoughts). In addition, it has been suggested that these interventions yield better results for certain types of people, largely depending on whether features of the activity fit characteristics of participants. Current evidence on this topic, however, is either weak or inconclusive and recommendations on how to further develop positive psychological interventions are rarely feasible. To address this issue, three empirical studies were conducted. The aim of the first study was to investigate goal ambivalence and positive future expectations as mediators of the effect of the best-possible-self intervention on positive affect. Results from a longitudinal randomized controlled trial with baseline, immediate posttest, and 1-week follow-up assessments show that participating in the best-possible-self intervention increased positive affect and reduced goal ambivalence. Positive future expectations were not significantly affected. In addition, mediation analysis results from two latent cross-lagged panel design models indicate that neither goal ambivalence nor positive future expectations immediately after the intervention predicted increased positive affect in the following week. The aim of the second study was to examine unique and shared effects of the best-possible-self intervention, the gratitude letter exercise, and self-compassionate writing. In addition, emotional self-awareness and trait gratitude were investigated as moderators. Results from an online randomized controlled trial with four groups show that participants in the best-possible-self intervention reported higher state optimism and more positive self-relevant thoughts immediately after the activity, whereas participants in the gratitude letter exercise reported higher state gratitude and more positive self-relevant thoughts. Self-compassionate writing showed no effects. Neither emotional self-awareness nor trait gratitude moderated the effects. The aims of the third study were to comprehensively examine the effects of the best-possible-self intervention and to investigate contextual moderators. Meta-analytic results based on 34 randomized controlled intervention trials that were identified through a systematic literature search show small effects on positive affect and optimism. Effects were pronounced if the outcome was measured immediately after the intervention relative to a few days later. In addition, effects were larger if positive affect was assessed asking participants how they feel “at the moment” rather than how they feel “in general” and if optimism was conceptualized as positive future expectations rather than a general orientation in life. Descriptive results indicate no effects approximately one week after the intervention. There were no significant effects on negative affect, life satisfaction, depressive symptoms, or happiness. Administering the best-possible-self intervention online showed no significant effect on positive affect. In conclusion, effects of positive-psychological intervention may have been overestimated in the past. Specifically, the best-possible-self intervention, when administered as a stand-alone exercise, is insufficient to perpetuate lasting increases in well-being. Positive psychology practitioners who apply the intervention to clients should be aware of this limitation and must ensure that clients expectations are reasonable. The best-possible-self intervention may, however, be suitable to temporarily increase positive affect and optimism. In addition, the exercise has been shown to reduce ambivalent feelings regarding one’s life goals, which may be particularly relevant for career coaching clients who face a transition period. Moreover, the best-possible-self intervention and the gratitude letter exercise show both unique and shared effects that might serve as mediators. Thus, further developing these interventions might start with both strengthening specific mechanisms (e.g., explicitly encouraging participants to adopt a grateful outlook while writing a gratitude letter) and extending general working principles (e.g., providing opportunities that allow participants to see themselves in a positive light, for example, as a grateful person). Current theoretical frameworks focus either on specific or common mechanisms and future researchers should develop a framework that incorporates both types of mechanisms. In addition, online variations of the best-possible-self intervention seem to be less effective than in-person administrations. Alternative explanations for this observation could not be ruled out. Thus, future researchers should replicate this finding in more controlled settings. Finally, besides differences between online and in-person administrations, positive-psychological interventions seem to work equally well for different types of people and under varying circumstances. More research on the differential effects of positive-psychological interventions is needed to better understand when and how such interventions should be applied.

Die stratosphärische Ozonchemie übt durch ihre Kopplung an Strahlung und Dynamik der Atmosphäre einen markanten Einfluss auf den Zustand der Stratosphäre und der Troposphäre aus. Dieser Einfluss bleibt im Großteil der für dekadische und Klimavorhersagen genutzten Modelle jedoch unberücksichtigt. Klimamodelle, die die Ozonchemie mit komplexen interaktiven Chemieschemata berücksichtigen, benötigen deutlich mehr Rechenzeit als Klimamodelle, die Ozonmischungsverhältnisse als externe Felder vorschreiben. Eine alternative Methode, mit der die atmosphärische Chemie in Klimamodellen berücksichtigt werden kann, ist das schnelle stratosphärische Ozonschema SWIFT, das die heterogene Ozonchemie im stratosphärischen Polarwirbel mit minimalem Zuwachs der Rechenzeit bestimmen kann. In dieser Arbeit wurde die SWIFT-Chemie in das Klima-Chemiemodell ECHAM/MESSy Atmospheric Chemistry (EMAC) eingebaut und validiert. Es wird gezeigt, dass EMAC mit SWIFT die chemische Entwicklung von Spurenstoffen im Polarwirbel, die durch heterogene Prozesse verursacht wird, im Vergleich zu EMAC mit komplexer, interaktiver Chemie, gut wiedergeben kann. Weiterhin wird gezeigt, dass SWIFT auch für multidekadische Simulationen mit sich ändernden Konzentrationen relevanter atmosphärischer Spurenstoffe genutzt werden kann. Mit SWIFT in EMAC wurde ein Ensemble mit 10 Mitgliedern für das RCP6.0-Szenario berechnet und mit einer Simulation mit komplexer interaktiver Chemie und mit einer Simulation mit vorgeschriebenen Ozonmischungsverhältnissen verglichen. Es wird gezeigt, dass der Einfluss der internen Variabilität auf die Anzahl und saisonale Verteilung Großer Stratosphärenerwärmungen (SSWs) stärker ist als die Unterschiede durch der Berücksichtigung der Ozonchemie. Außerdem wird die Stärke des Einflusses von Änderungen in der polaren unteren Stratosphäre auf den Strahlstrom in den mittleren Breiten in Simulationen mit vorgeschriebenen Ozonfeldern unterschätzt. Es wird gezeigt, dass die äquatorwärtige Verschiebung des Strahlstroms in der 1. Hälfte des 21. Jahrhunderts auf der Wirkung der abnehmenden ozonzerstörenden Substanzen beruht, die polwärtige Verschiebung des Strahlstroms in der 2. Hälfte des 21. Jahrhunderts jedoch auf dem Treibhausgasanstieg. Aspekte der Stratosphären-Troposphärenkopplung, die durch die Verteilung von polarem Ozon beeinflusst werden, kann EMAC mit SWIFT gut wiedergeben. Mit SWIFT in EMAC ist es möglich multidekadische Simulationen mit interaktiver Chemie unter Berücksichtigung der internen Variabilität rechenzeitgünstig durchzuführen. Durch die so verbesserte Berücksichtigung der Stratosphären-Troposphärenkopplung können die Vorhersagen für dekadische und multidekadische Modellsysteme verbessert werden.

Malaria is one of the most relevant parasitic diseases and caused by infection with Plasmodium parasites. More than 3 billion people are at risk of Plasmodium infection worldwide. Populations in malaria endemic areas are subject to evolutionary selection of genetic polymorphisms conferring relative protection against the disease. Primarily, those genetic variants affect host erythrocytes. In addition, polymorphisms in genes related to molecules regulating the immune system also influence susceptibility to malaria as well as its pathophysiology. The available knowledge with respect to malaria-related traits is more extensive as regards falciparum malaria than vivax malaria. Moreover, P. vivax, traditionally thought to be benign, is increasingly reported to cause severe malaria, particularly in India. However, the available data are scarce and ambiguous. Similar limitations apply to the extent and spread of antimalarial drug resistance. In Mangaluru, southern India, firstly, we assessed the manifestation pattern of malaria and in particular of P. vivax infection. This study shows that in Mangaluru malaria is mostly uncomplicated and affects predominantly young men from a low-socio-economic background, who are majorly migrant workers from other parts of India. Severe vivax malaria occurs at a rate slightly lower than in falciparum malaria but its low prevalence contrasts with considerably higher figures reported from other parts of the country. Secondly, in a case-control study, we examined the association of polymorphisms in the Duffy antigen receptor for chemokines (DARC) with malaria. DARC is a central component in P. vivax invasion into the red blood cells. DARC 298A carriage increased the odds of malaria per se and more prominently of P. vivax infection. Interestingly, FYB carriage appeared to confer protection against severe falciparum malaria. We also expanded the existing knowledge on host genetic associations with falciparum malaria in Africa, in particularly among pregnant women and children in Africa. The O blood group was observed to confer protection against falciparum malaria in primiparous Ghanaian women, whereas a common polymorphism in miRNA 146a, rs2910164 G > C was associated with increased odds of malaria in pregnancy. In addition, we examined the association of a common TP53 polymorphism previously suggested to be malaria protective. However, this variant was not associated with falciparum malaria among Ghanaian primiparae or Rwandan children.

As to antimalarial drug resistance, we assessed associated molecular markers in Plasmodium isolates from Africa and India. The present work observed an infrequent occurrence of Kelch 13 gene variants in P. falciparum isolates from Rwanda but detected two mutations (P574L and A675V) associated with artemisinin resistance in Southeast Asia. Among the P. falciparum isolates from India, no K13 variants were present. Sulfadoxine-pyrimethamine (SP) plus artesunate is the current first-line antimalarial in India. Based on the antifolate resistance allele distribution, we assume that SP resistance in the study area is pronounced but not yet intense, thereby limiting the useful therapeutic lifespan of artesunate-SP. Moreover, the near fixation of the pfmdr1 allele combination N86-184F-D1246 suggests that artemether-lumefantrine, introduced in the northeastern parts of this country, is not a promising alternative in the study area. Chloroquine (CQ) is primarily used to treat vivax malaria and pvmdr1 variants have been associated with CQ resistance. However, the virtual absence of such variants among the P. vivax isolates as well as almost complete parasite clearance within 2-3 days suggest that CQ is still effective.

Overall, the present thesis provides new insights or expands the present knowledge on the roles of host genetic variation in various study settings which, in turn, may contribute to a better understanding of malaria pathophysiology. Moreover, this study improves the remarkably limited characterisation of the manifestation of malaria in India. Most lastly, the data show the threat of the effectiveness of the first-line antimalarials in India and Rwanda.

The increasing need to provide more efficient delivery of drugs for different illnesses is a key topic in the biomedical field. Synthetic polymers find wide employment in the development of diverse tools that perform their activity on the disease or can help to deliver small molecules like drugs to the desired site of action. In this thesis, biodegradable polyglycerol-based polymers for the treatment of inflammatory diseases and the delivery of hydrophobic guests were presented. Hyperbranched polyglycerol, which is a highly biocompatible polymer, with easy synthesis, hydrophilic character, and numerous end groups suitable for further functionalization, was chosen to develop new biodegradable compounds. The copolymerization of glycidol with Ɛ-caprolactone resulted in a biodegradable version of the well-established hyperbranched polyglycerol (hPG), thanks to the presence of ester bonds in the backbone. The copolymer has been further functionalized, characterized, and studied invitro regarding its biocompatibility, biodegradability, and suitability for the application in the biomedical field. In the first project, this new copolymer was functionalized to obtain a biodegradable sulfated derivate ((hPG-co-PCL)S), which has been investigated for possible applications in the treatment of inflammatory states. Previous studies have highlighted the high affinity of dendritic polyglycerol sulfate (dPGS) to L-selectin but also demonstrated its accumulation in organs such as the spleen and liver, remarking the necessity of biodegradable compounds for in vivo applications. In this work, it was observed that the biodegradable version of dPGS is a valid alternative to the well-established one and, depending on the molecular weight and the degree of sulfation, it was possible to achieve diverse performance profiles concerning the inhibition of the binding of L-selectin towards its ligands, a crucial step in the recruitment of leukocytes to the site of inflammation. The (hPG-co-PCL)S was also capable to reduce the activity of the complement system, showing at the same time only a restrained effect on blood coagulation. Moreover, the new copolymer was biodegradable and had low cytotoxicity, before and after degradation, which was demonstrated with different cell lines. In the second project, the biodegradable hPG-co-PCL was used as macroinitiator for the synthesis of pH responsive nanocarrier for the treatment of pancreatic cancer. It is well established that, while the human body generally presents a neutral pH, the cancer is characterized by a local acidic pH. This feature can be employed to induce the release of the guest molecules only at the desired site of action. The hPG-co-PCL core was used to graft a polycarbonate block, which was further functionalized with a tertiary amine, namely, N,N’-dibutylethylene diamine. The new polymer was used both for the covalent conjugation and physical encapsulation of the anticance drug gemcitabine (GEM). The nanocarrier was able to deliver its cargo in a pH-dependent fashion, with different rates depending on the type of loading. In the third project, the upscaling of the synthesis of hPG-co-PCL and its employment as a nanocarrier for hydrophobic guests, both before and after sulfation, was investigated. The parameters, which govern the synthesis of the hPG-co-PCL, were inspected to determine the conditions that lead to different molecular weights while improving the gram scale of the product. The production on large scale at low costs is a primary need to access the market. Moreover, the relationship between tumor and inflammation is generally accepted. The dPGS has already demonstrated to be capable of targeting the tumoral environment, which suggests using new abovementioned nanocarriers for the delivery of anticancer drugs. Two possible guests were physically encapsulated in the biodegradable copolymers: the anticancer drug doxorubicin, and a near infrared (NIR) dye. A great interaction both with doxorubicin and the dye was observed. The sulfated compounds displayed the best capacity of delivering the guest to the tumor cell line Hela in vitro, with increased performance depending on the molecular weight and correlating loading capacity. Moreover, the best candidate for the delivery of doxorubicin was loaded with the hydrophobic NIR dye S 0796 and tested in vivo to explore the capacity of the polymer in targeting the tumor. Accumulation in the tumor was observed 24 h after the injection, confirming the affinity of the sulfated compound to inflamed and cancerous tissue. These preliminary results show the potential for the employment of the new biodegradable sulfated nanocarriers for tumor therapy. These outcomes describe the potential of the new nanocarriers for biomedical application, but further studies are needed to expand these findings. In vivo studies, which demonstrate the stability of the nanocarriers in the blood stream and a sufficient circulation time, would be necessary to confirm their suitability as nanocarriers. Due to the large diversity of anticancer drugs, a screening of the possible guests should be performed to determine which cancer type represents an appropriate target for the above-presented nanocarriers. The increase in the hydrophobic caprolactone component might be taken in account to ensure a better loading capacity of small molecules like dexamethasone. The influence of the encapsulation method, namely the conjugation in comparison to the physical entrapment, of both the anticancer drugs and NIR dye should be studied to understand its role on the drug delivery in vivo. Moreover, the possibility to use the new biodegradable carriers for theranostics applications shall be further explored.

At the time of writing, the expectation for a peace settlement on the Korean peninsula is greater than ever due to ongoing inter-Korean summits as well as the historic encounters between the two leaders of the US and North Korea. Although the second Hanoi DPRK-US summit in February, 2019 ended without reaching an agreement, it is still a positive sign that formerly hostile nations are willing to talk to find a way of coexistence. However, at the same time, the degree of inner conflict within the South has grown significantly since the impeachment of former President Park Geun-hye in 2017, and there exist deep discrepancies over how to approach and how to pursue cooperation with the North. The dissertation examines how and why a variety of reforms led by the progressive administrations of South Korea, ranging from foreign policies toward the North and the US to domestic policies, have intensified social conflicts and division, rather than contributing to the conflict transformation and reconciliation that they originally aimed at. In doing so, this research contributes to the field of identity politics and peacebuilding by offering novel insights into the role of narrative identity and history in contexts of protracted, identity-based conflict, and the peacebuilding process. Its particular focus is on the Korean peninsula, one of the areas where the legacy of the Cold War is still lingering and history is deeply contested and politicized. This study primarily claims that the social and political polarization within South Korea stems from fundamental disagreements over two important concepts in the formation of national identity: 1) the self, how to define South Korea, which means whether the birth of a South Korean government should be celebrated as a lawful and legitimate process, or treated as failure to establish one united nation; and 2) the significant others, the question of how to identify North Korea and the US. The research highlights the fact that narratives on the national identity of South Korea were initially crafted in the context of intractable conflicts with the North. Narrative identities created during or after the war have been formed with a strong certainty of the good self and evil others, thus being resistant to change. In particular, the narrative of conservatives was formed with the firm certainty about the North as an evil enemy. Thus, those who see the reality of the nation through the lens of this narrative find it extremely difficult to adapt to the alternative that identifies the North as a normal neighboring state with which to coexist. Secondly, this study argues that it is identity politics, in which the rhetoric of othering/exclusion is frequently applied, that has significantly affected the intensification of social and political polarization in South Korea through creating a dichotomy of good self and evil others. Both narratives have constructed antagonism toward their own hostile “others”: North Korean sympathizers, whether called pro-North, the reds, commies, or anti-South forces, in the “state-centered nationalism narrative” of conservatives that identifies the North as an arch enemy; and anti-nationalists, including pro-Japanese and pro-American collaborators, and ruling elites, in the “ethnic nationalism narrative” of progressives that views the North as part of the self based on the ethnic notion of the Korean nation, and thus as a partner for coexistence and ultimately for unification. More importantly, both of these contradictory narratives have been politicized to delegitimize political opponents, consequently intensifying societal and political conflicts within South Korea. Lastly, the study maintains that reforms led by progressive regimes failed to create an open and inclusive “dialogical space” where competing parties can reassess and redefine their narratives in the process of policy decision making and its enactment, thus deepening conflicts. Establishing a positive domestic context toward peace through creating consensus and cooperation with those who have different values and ideologies is a necessary condition for conflict transformation and peace settlement on the peninsula. Attempts to transform the master narrative on the national identity of South Korea led by progressive regimes without efforts to engage in cooperation with their political opponents have simply replaced an old narrative with a new one, rather than constructing a transcendent and integrative narrative on which conflicting parties can agree. Hence, conservatives’ resistance to narrative transformation and related policy changes has grown intensified. The present study can not only contribute to extending generality in the study of the narrative basis of conflict, but also offer theoretical grounds for rethinking inner conflicts in South Korea to lead to conflict transformation and an ultimate peace settlement on the Korean peninsula. We have seen in post-conflict societies like Germany or Northern Ireland that a political declaration or peace agreement does not necessarily lead to genuine peaceful relations and reconciliation between the former adversaries. This justifies the argument that the narrative of rightists in South Korea who construct a strong national identity that still views the North as an arch enemy should be taken into consideration in advancing peaceful relations with the North. It is a challenging task to transform narrative identity with firm certainty based on a dichotomy of good self and evil other crafted in the context of intractable conflicts. In the process of the engagement policy toward the North and peace initiatives on the peninsula, however, some degree of consensus and cooperation between conflicting groups in South Korea who have radically different conceptions of national identity is a prerequisite for ultimate peace settlement between the two Koreas.

This study focuses on elucidating spatio-temporal and causal factors of the major changes in Eneolithic textile technologies that might be associated with raw fibre material innovation. It reports on a large textile tool sample, collected within a broad 26-site cluster across the Pannonian Plain region. Textile tools, mainly spindle whorls, were analysed according to the methodological standards of the respective field of textile archaeology. More specifically, their functional analysis was chosen as a starting point for investigating different fibre material use and procurement strategies, in order to clarify the advent and spread of wool-bearing sheep husbandry. Results of the spindle whorl analysis illustrate the extent of the exploitation of both sheep wool and flax plant fibres within the contexts of the investigated textile productions. Together with the results of the textile tool analysis that build the central part of this thesis, different strains of evidence, such as indications of climate change, altering subsistence strategies and herding patterns, suggest that animal exploitation, most probably including fibre use, was driven by local environmental conditions already in the 4th millennium BC. Archaeobotanical evidence from the investigated area and neighbouring regions propose that gathering and processing of wild and domesticated plants was also a significant component of the local textile productions. Furthermore, comparison of the investigated spindle whorl assemblages revealed that the Eneolithic textile productions were ‘culture-specific’. More precisely, both typological standards and technological specifications of these tools displayed a statistically significant dependence on the ‘archaeological culture’. Finally, the examination of social aspects of fibre processing practice indicated intensification and most probably early specialization of the spinning craft. It is possible to conclude that all the considered and analysed evidence argue an adjustment to new raw fibre material resources during the Eneolithic period in the investigated area.

This cumulative thesis is composed of three major parts: Introduction, Publications and Synthesis. The main part put forward in the second Publications chapter consists of five previously published articles and manuscripts. Appendices consist of complete datasets, which are also already available through an open-source publication. For more comfortable use of primary sources all the publications are included in their original form, while being embedded in a comprehensive binding text that consists of introductory and concluding chapters.