The modification of peptides and proteins using side-chain fluorinated amino acids is a widely used strategy to modulate their biophysical and pharmaceutical properties. Systematic investigations can provide valuable insights into the behavior of these non-canonical amino acids in natural protein environments. To this end, the research conducted in this doctoral thesis made use of two well established model systems to evaluate the impact on coiled-coil structure and stability, and proteolytic stability of single substitutions with sterically demanding and highly fluorinated amino acids. First, the incorporation of hexafluoroleucine and two trifluorovaline stereoisomers at two different positions of the hydrophobic core of a parallel heterodimeric coiled-coil model system showed that these amino acids are readily accommodated into stable dimeric α-helical bundles. Remarkably, the single substitution of leucine with hexafluoroleucine leads to a significant increase in thermal stability due to its greater hydrophobicity and efficient packing. Second, fluorinated leucine and isoleucine derivatives in some cases improve the resistance of a model peptide towards different proteases; however, fluorine’s impact cannot be generalized as destabilization was also observed for certain sequences. This might be explained by specific interactions between the fluorinated residues and the respective enzyme binding sites. Noteworthy is that trifluoroisoleucine is able to significantly protect peptides from proteolysis by all tested enzymes when positioned N-terminal to the cleavage site. Finally, studies were carried out towards developing stable, fluorinated peptide based HIV-1 fusion inhibitors. Envelope protein subunit gp41 plays a key role in host cell infection due to the formation of a six-helical bundle consisting of three N-terminal (NHR) and three C-terminal heptad repeat (CHR) sequences. By generating synthetic, judiciously fluorinated CHR-analogues bundle formation and, therefore, cell entry may be inhibited. The previously designed CHR-derived peptide C31 serves as starting point for single substitutions with difluoroethylglycine, trifluoroisoleucine or hexafluoroleucine at a position crucial for helix bundle formation. The resulting fluorinated C31 peptides indeed undergo helix bundle formation with an NHR-peptide, but the resulting complexes exhibit decreased thermal stabilities. Although binding is entropically disfavored, the large negative enthalpy enables a spontaneous binding process. Two of the fluorinated analogues exhibit even higher binding affinities to the NHR-region compared to the native, non-fluorinated parent. Moreover, a hetero-tetrameric scaffold was synthesized that enables a trimeric oligomerization of the NHR-derived segment and will be applied in surface plasmon resonance experiments for a more detailed analysis of the kinetic parameters underlying helical assembly. The results of this thesis will contribute to the rational application of fluorinated amino acids to the development of stable, peptide-based drug candidates.

Einleitung: Gemeinsames Ziel der hier vorgestellten Arbeiten war die Entwicklung, online-Implementierung und Evaluierung einer international, interprofessionell und interdisziplinär einsetzbaren Curriculumskarte, welche verschiedene Empfehlungen bzgl. der kompetenzbasierten, medizinischen Ausbildung synthetisiert und Widersprüche zwischen diesen auflöst. Gleichzeitig sollten kritische Punkte bei der Entwicklung kompetenzbasierter, lernerzentrierter Curricula identifiziert und Konzepte zur Lösung dieser Probleme erarbeitet und evaluiert werden. Inhaltliche und organisatorische Aspekte der Curriculumsentwicklung und -kartierung sollten dabei gleichberechtigt nebeneinander stehen, damit die ordnungsgemäße Umsetzung der geplanten Curricula weder die Forschung noch die Krankenversorgung beeinträchtigt. Methoden: Auf Basis eines studentischen Needs-Assessments wurde die Curriculumskarte konzipiert und gleichzeitig eine Webplattform („LOOOP“) entwickelt, mit deren Hilfe diese Karte abgebildet werden konnte. Anschließend wurde die Karte schrittweise in LOOOP implementiert und die Auswirkungen auf Unterrichtsqualität und Prüfungsleistungen sowie das Nutzerverhalten evaluiert. Parallel zu dieser Implementierung wurde zur Unterstützung des selbstbestimmten Lernens ein computerbasierter Test zur Messung der medizinischen Entscheidungskompetenz („ASCLIRE“) entwickelt und evaluiert, um den Studierenden ein Feedback zu dieser Schlüsselkompetenz der medizinischen Ausbildung geben zu können. Zur semantischen Navigation durch das Curriculum wurde im Rahmen einer systematischen Literaturrecherche die am besten geeignete Ontologie identifiziert. Im Vorfeld der Einführung des nationalen, kompetenzbasierten Lernzielkatalogs Medizin (NKLM) wurde das studentische Peer-Teaching-Programm der Charité gegen ein nationales Rahmenwerk kartiert und dabei der Prozess der Kartierung analysiert. Zur Sicherstellung der Verfügbarkeit geeigneter Patientinnen und Patienten für den klinischen Unterricht wurde ein Algorithmus entwickelt und evaluiert, der mit Hilfe der im Krankenhausinformationssystem hinterlegten Patientendiagnosen den Unterricht am Krankenbett bestmöglich zwischen geeigneten Kliniken verteilt. Um den Studierenden den optimalen Kompetenzerwerb auf dem Gebiet der klinischer Untersuchungstechniken bei gleichzeitiger Entlastung der Kliniken, Patientinnen und Patienten zu ermöglichen, wurden am Beispiel der Untersuchung der weiblichen Brust verschiedene, patientenferne Unterrichtsmethoden zum Erwerb klinischer Handlungskompetenz verglichen. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: Die entwickelte Curriculumskarte bildet alle von verschiedenen Autoren empfohlenen Aspekte ab und setzt diese in Bezug zueinander. Der Einsatz führte zu einer von den Studierenden empfundenen signifikanten Verbesserung der Unterrichtsqualität sowie zu verbesserten Prüfungsleistungen. Der Nutzungsgrad des zugehörigen Webinterfaces LOOOP ist sehr hoch mit Steigerungsraten um 100% pro Jahr. Zwei Dozierendenbefragungen an der Charité und an einer unserer Partneruniversitäten ermittelten bzgl. aller Aspekte der Karte positive Einschätzungen. Der ASCLIRE-Test wurde ebenfalls positiv evaluiert: Die Teststruktur ergab im Strukturgleichungsmodell eine hohe Anpassungsgüte und verschiedene Aspekte der Entscheidungskompetenz wurden als teilweise voneinander unabhängige Parameter identifiziert. Die Medical Subject Headings wurden als die am besten geeignete Ontologie identifiziert und nach Anpassungen an die Bedürfnisse der studentischen Ausbildung an allen internationalen Partner-Fakultäten in LOOOP implementiert. Die exemplarische Kartierung eines studentischen Peer-Teaching Curriculums gegen eine Teilmenge des NKLM zeigte unter anderem eine geringe Interrater-Reliabilität im Rahmen der subjektiven Kartierung, so dass wir begonnen haben, im Sinne des Web 3.0 unterstützende Algorithmen für die Kartierung in LOOOP zu implementieren. Der entwickelte Algorithmus zur Optimierung der Patientenverfügbarkeit konnte ca. 70% der ermittelten Probleme lösen und wurde ebenfalls unterstützend in LOOOP integriert. Am Beispiel schambesetzter Untersuchungen konnten wir zeigen, dass das Erlernen an einer Simulationspatientin zu signifikant besseren Prüfungsergebnissen verglichen mit dem Erlernen am Modell führte.

Mit Hilfe der vorliegenden sechs Arbeiten dieser Habilitationsschrift sind neue Erkenntnisse zu Ähnlichkeiten und Unterschieden zwischen stoffgebundenen und stoffungebundenen Süchten erbracht worden. Alkohol und Spielen - same same but different. Hierzu wurden Studien bezüglich Familienanamnese für Alkoholabhängigkeit, Folgen von Rauschtrinken bei Jugendlichen, Nalmefen, einer pharmakologischen Behandlungsmöglichkeit, sowie PET-Studien mit unterschiedlichen Radioliganden zu pathologischem Glücksspiel herangezogen. Es konnte gezeigt werden, dass Probanden mit einer positiven Familienanamnese für Alkoholabhängigkeit im experimentellen i.v.-Alkohol-Selbstverabreichungsverhalten höhere Spiegel als Probanden mit negativer Familienanamnese präferieren. Auch auf Grundlage früherer Studien kann dies ein weiterer wichtiger Aspekt zur Klärung von Faktoren für die spätere Entwicklung einer alkoholbezogenen Störung sein. Eine retrospektive Aktenrecherche zu alkoholintoxikationsbedingten stationären Aufnahmen bei Jugendlichen erbrachte einen Geschlechterunterschied bezüglich alkohol-bedingter Beeinträchtigung (ABB), ein Maß, das einfach aus zwei klinischen Parametern (BAC und GCS) berechnet werden und zur möglichen Beurteilung der Entwicklung einer späteren Alkoholabhängigkeit herangezogen werden kann. Verändertes Belohnungsverhalten als ein Merkmal von Abhängigkeitserkrankungen konnte in einer fMRT-Studie unter Alkoholeinfluss nach einer Einzeldosis Nalmefen bei alkoholabhängigen Probanden ohne Therapiemotivation modifiziert werden. Dies liefert erste Erklärungen für zugrundeliegende neurobiologische Nalmefen-Effekte. Eine 11C-Carfentanyl-PET-Replikations-Studie erbrachte die Bestätigung, dass eine orale pharmakologische Amphetamin-Challenge in Kombination mit 11C-Carfentanyl-PET eine gute Möglichkeit bietet, psychiatrische Erkrankungen, bei denen das Opiatsystem eine zentrale Rolle einnimmt, zu charakterisieren. Auf Grundlage derer konnte mit einer 11C-Carfentanyl-PET-Studie mit Amphetamin-Challenge bei Probanden mit pathologischem Glücksspiel eine gedämpfte endogene Opioid-Freisetzung bei zugleich im Gegensatz zu stoffgebundene Süchten fehlender erhöhter Baseline μ-Opiatrezeptor-Verfügbarkeit nachgewiesen werden. Auch im GABAergen System bei Probanden mit pathologischem Glücksspiel konnten mithilfe von 11C-Ro15-4513-PET Unterschiede zu stoffgebundenen Süchten gezeigt werden. Bei gleichzeitig positiver Korrelation mit stimmungsbezogener Impulsivität zeigte sich im rechten Hippocampus eine erhöhte 11C-Ro15-4513-Bindungsaffinität im Vergleich zu gesunden Probanden. In früheren Studien zu stoffgebundenen Süchten war eine verminderte 11C-Ro15-4513-Bindungsaffinität nachgewiesen worden.

Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Analyse aller durch kraniomaxillofaziale Distraktionsosteogenese (DO) in der Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie der Charité Universitätsmedizin Berlin am Campus Virchow Klinikum behandelten Patienten. Zwischen Januar 2003 und Dezember 2017 war ein festes Behandlerteam für das Patientenmanagement und die operative Umsetzung verantwortlich. Für die Auswertung wurden die für jeden behandelten Patienten angefertigten Distraktionsprotokolle sowie die zugehörigen Fotodokumentationen genutzt. Insgesamt wurden 193 Distraktionen bei 171 Patienten vorgenommen. Dies entspricht einem Anteil von weniger als 1% aller im Untersuchungszeitraum behandelten Patienten (>30.000). Obwohl die Methode im Hinblick auf die Fallzahl keinen großen Stellenwert hat, ist sie ein wichtiges Therapiemittel zur Rekonstruktion des „Craniofacial Framework“. Dies konnte im Rahmen der vorliegenden retrospektiven Untersuchung gezeigt werden. Bei Beachtung der bereits von G. A. Ilizarov angegebenen Prinzipien lassen sich vorhersehbare und stabile Resultate erzielen. Da sich das Patientengut als ausgesprochen heterogen erwies, war eine statistische Auswertung mit evidenzbasierten Empfehlungen nicht möglich. Allerdings konnten Patientengruppen definiert werden, für die sinnvolle Aussagen zur Anwendung der DO getroffen wurden: Vertikale Alveolarkammdefekte konnten suffizient ausgeglichen werden, sodass langzeitstabile implantatprothetische Versorgungen möglich waren (n=9).

Transversale Defizite in Ober- (n=138) und Unterkiefer (n=11) konnten langzeitstabil korrigiert werden. Damit haben Transpalatinaldistraktion und Symphysendistraktion einen festen Stellenwert im Rahmen der interdisziplinären Korrektur dentofazialer Anomalien. Auch bilaterale mandibuläre Distraktionen zeigten stabile symmetrische Resultate (n=4).

Für Patienten mit syndromalen kraniofazialen Wachstumsstörungen scheint die Nachentwicklung betroffener Regionen durch DO beinahe alternativlos zu sein(n=17). In Abhängigkeit von der individuellen Situation konnten mit internen und externen Distraktoren gute funktionelle und ästhetische Ergebnisse erzielt werden. Die Anwendung der Distraktionsosteogenese ist anspruchsvoll und kann mit technischen Schwierigkeiten verbunden sein, die erkannt werden müssen, um ein adäquates Management zu gewährleisten. Die distraktionsassoziierte Komplikationsrate war insgesamt niedrig. In nur zwei Fällen kam es zu relevanten Folgeschäden. Es muss betont werden, dass komplexe Defizite des „Craniofacial Framework“ durch Distraktionstechniken häufig nicht vollständig ausgeglichen werden können. Daher kann für die adäquate Korrektur die Kombination verschiedener operativer und rekonstruktiver Verfahren erforderlich werden. Die Indikationsstellung zur DO orientiert sich an der vorliegenden individuellen Situation und stellt eine patientenspezifische Entscheidung dar. Die Technik erfordert eine entsprechende Motivation und Kooperation des Patienten, da sie mit mehr zeitlichem Behandlungsaufwand verbunden ist als „einzeitige“ chirurgische Verfahren. Bei korrekter Indikationsstellung und Anwendung der Distraktionsosteogenese lassen sich bei akzeptablem Nebenwirkungsprofil sehr gute Ergebnisse erzielen. Während des 15-jährigen Untersuchungszeitraums kam es zu verschiedenen Innovationen, die betroffenen Patienten neue Behandlungsperspektiven ermöglichen.

Vanadium redox flow batteries (VRFBs) are amongst the most promising energy storage systems for storing renewable energies on a large scale. However, the system still has some challenges which limit its widespread application in industry. For instance, the unsatisfactory activity together with insufficient long-term stability of the state-of-the-art commercial activated carbon electrode (i.e., carbon felts) are the most known issues referenced in literature. This thesis introduces two novel solutions for the aforementioned problems: (i) fabrication of non-woven carbon nanofiber networks as alternative, efficient and stable electrodes and (ii) improving the performance of the commercial carbon felt electrodes via coating their surfaces with metal oxide nanostructures. Additionally, the hydrogen evolution reaction, a parasitic side reaction, which is believed to have detrimental impact on the performance of VRFBs, will be investigated at different operating temperatures. Non-woven polyacrylonitrile-based carbon nanofiber networks with a very high electrochemically active surface area were first produced by the scalable electrospinning approach and then directly used as an electrode in a vanadium redox flow battery. Using five sheets of polyacrylonitrile-based electrospun nanofibers achieved ~10% increase in the energy efficiency compared to the commercial carbon felt at current densities of 15 mAcm-2. Furthermore, low-cost highly active carbon-carbon composite freestanding nanofibers were produced by electrospinning a mixture of polyacrylonitrile and carbon black powder using poly acrylic acid (PAA) as binder. PAA enables the loading with higher amounts of the relatively cheap carbon black material. This results in an increase of the productivity of the electrospun carbon nanofibers at lower cost together with simultaneously enhancing the performance of the battery. Battery test results demonstrated a promising performance for the newly designed electrospun carbon fibers as negative and positive electrodes of vanadium redox flow batteries at current densities below 60 mAcm-2. The damaging role of the parasitic hydrogen evolution reaction (HER) in the negative half-cell of the vanadium redox flow battery on the performance of the commercial carbon felt electrodes was studied at different temperatures. Increasing the temperature resulted in a better catalytic performance for both the positive and negative half-cell reactions. Nevertheless, higher temperature significantly enhanced also the undesired HER at the negative side. This led to a decrease in the coulombic efficiency attributed to the higher amount of generated hydrogen causing faster fading of the overall VRFBs performance. Due II to rapid degradation of the commercial carbon felts resulting from the corrosion of their fibers. To minimize the degradation of the commercial carbon felt electrodes and therefore extend the lifetime of the battery, neodymium oxide (Nd2O3) nanoparticles were chemically deposited onto the fibers of the carbon felt by a precipitation method in non-aqueous solution. Nd2O3 modified carbon felts showed 4 times higher stability compared to the unmodified thermally activated carbon felt after 50 consecutive charge/discharge cycles. Moreover, Nd2O3 modified felts retained their original performance after exchanging the electrolyte, indicating less degradation occurred. Additionally, they could maintain their oxygen donating functionalities compared to the thermally activated commercial carbon felt.

Stable flies (Stomoxys calcitrans) are a common problem in animal husbandry worldwide. Nuisance, especially by biting flies, can have a considerable negative impact on animal well-being, health and productivity. Furthermore, stable flies are known vectors of a range of pathogens. Insecticides constitute the mainstay for their control. However, if insecticides are applied in a non-strategic manner, there are risks of developing insecticide resistance within a few generations due to the high reproductive rate of stable flies. The objective of this study was to assess the occurrence of insecticide resistance in Stomoxys calcitrans on dairy farms in Brandenburg, Germany. Moreover, it aspired to propose best-bet strategies for on-farm pest control aiming to minimize the use of insecticides. Based on a telephone questionnaire survey performed in June 2015 with 52 dairy farms in Brandenburg, 40 farms were selected for an on-farm cross-sectional survey. In this survey the FlyBox®-method was used in order to evaluate the susceptibility of stable flies to a deltamethrin impregnated polyester fabric. For confirmatory evaluation, Stomoxys populations from 10 farms were caught and colonies established in the laboratory. The susceptibility of the emerging F1 to F3 generations was tested with current methods under controlled conditions. In a first step, the LD95 of deltamethrin and azamethiphos were defined with established sensitive laboratory strains of S. calcitrans. Then the toxicity of both was assessed by topical application of the LD95 and multiples of it. The larvicidal effects of two insect growth regulators, cyromazine and pyriproxyfen, were evaluated at different concentrations based on the manufacturers’ recommendations. The questionnaire survey revealed that pyrethroids are the most frequently used insecticides (78.9 %) with deltamethrin being the dominant active ingredient (41 %). Furthermore, the on-farm survey using the FlyBox®-method indicated deltamethrin resistance in all of the 40 tested strains (100 %). In the laboratory tests, 24 hours following topical application of deltamethrin and azamethiphos to all of the 10 strains using the LD95 of 2.3 and 4.9 ng/fly, respectively, mortalities below 90 % were encountered. This led to the conclusion that these populations were resistant to the tested insecticides. Nine out of the 10 populations (90 %) even showed a mortality below 40 % at the LD95 of both deltamethrin and azamethiphos. Forty to 80 % of the mortality rates of multiples of the LD95 of azamethiphos and deltamethrin, respectively, were below 90 %. The insect growth regulators cyromazine and pyriproxyfen tested at the recommended concentrations resulted in an inhibition rate of 100 % of all 10 populations. The study revealed that there is an urgent need to conduct further field surveys in different livestock production systems in order to draw general conclusions concerning the resistance status in Germany and the EU. Those studies would facilitate the elaboration of better integrated pest management strategies in order to warrant the use of insecticides as a last resort only within a given cascade of possible control measures. This would sensitise farmers as well as veterinarians on resistance development and its impact on the environment. The design of genetic markers for the detection of insecticide resistance should be promoted in order to simplify further testing. In conclusion, the legal regulation of some insecticides should be evaluated regularly protecting human health and preventing negative impacts on honey bees, hymenoptera and other non-target insects.

Das retinale Pigmentepithel (RPE) steht in direkter Interaktion mit Photorezeptoren. Die Ursache vieler degenerativer Erkrankungen des Auges ist daher mit einer Fehlfunktion vom RPE verbunden. Sekretorische Prozesse vieler Zelltypen werden über das Zusammenspiel spannungsabhängiger Kalzium- (Ca2+-) Kanäle und Rab- (Ras-related in brain) Proteinen, reguliert. Im RPE wird die Sekretion von Wachstumsfaktoren zur basolateralen Seite der Gefäßschicht über die Aktivierung von L-Typ-Ca2+-Kanälen vom Subtyp CaV1.3 sowie unteranderem von der GTPase, Rab27a, reguliert. Heterolog exprimierte CaV1.3/β3/α2δ1-Kanäle zeigten bei Koexpression mit Rab27a eine negative Spannungsabhängigkeit und eine um 70 % reduzierte Stromdichte. Die Oberflächenexpression von CaV1.3-Kanälen war bei Koexpression mit Rab27a nur um 10 % reduziert. Die Überexpression von Rab27a in einer humanen RPE-Zelllinie resultierte in einer Verschiebung der Spannungsabhängigkeit zu positiven Membranpotenzialen, einer Reduktion der Stromdichte endogener CaV1.3-Kanäle sowie einer verminderten Sekretion von vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF). Die Daten zeigen erstmals die direkte Modulation der Ca2+-Kanalaktivität durch Rab27a. Kennzeichnend für die Best`sche vitelliforme Makuladystrophie (BVMD), eine vererbbare autosomal-dominante Form der Makuladegeneration, ist der reduzierte Hellanstieg (LP) im Elektrookulogramm (EOG) von betroffenen Patienten. BVMD ist mit Mutationen im BEST1-Gen assoziiert. Das Genprodukt von BEST1, Bestrophin-1 (Best-1), ist ein integrales Protein der basolateralen Membran im RPE. Sowohl im EOG von Patienten nach Inhibierung von CaV1.3-Kanälen durch Dihydropyridin als auch im Elektroretinogramm im murinen CaV1.3-defizienten Modell ist ein reduzierter LP beschrieben worden. Die Hypothese, dass die Interaktion von Best-1 und CaV1.3-Kanälen von funktioneller Bedeutung für das RPE ist, und der schädigende Effekt von Mutationen im BEST1 durch die gestörte Interaktion des CaV1.3-Kanals und Best-1 entsteht, liegt somit nahe. Es wurden vier krankheitsassoziierte Missense-Mutationen im BEST1-Gen (R218C, T6P, F80L und F305S) untersucht. Alle Mutanten zeigten eine Interaktion mit dem CaV1.3/β4/α2δ-Kanalkomplex, obgleich die Effizienz in der Co-IP niedriger war als beim wildtypischen (WT) Best-1. Im heterologen Expressionssystem war die Stromdichte von CaV1.3-Kanälen in Anwesenheit der Mutanten reduziert und die Spannungsabhängigkeit in Anwesenheit von F80L und F305S verändert. Die verminderte Stromdichte korrelierte mit einer reduzierten Proteinlokalisation in der Plasmamembran, sowohl von mutanten Best-1 also auch von CaV1.3. In primären Schweine RPE-Zellen war mutantes Best-1 delokalisiert, was gleichzeitig in der Fehllokalisation von CaV1.3 und endogenem Best-1 resultierte. Zusätzlich waren T6P und F305S überwiegend apikal assoziiert. Die Ergebnisse konnten zusätzlich in humanen - aus induziert pluripotenten Stammzellen abgeleiteten - RPE-Zellen bestätigt werden. Die reduzierte Lokalisation von CaV1.3-Kanälen in der Plasmamembran könnte in einer verminderten Membranleitfähigkeit für Ca2+ resultieren, die wiederrum die sekretorische Aktivität vom RPE und die circadiane Regulation der Phagozytose modulieren könnte. Dies würde teilweise den reduzierten LP im EOG von BVMD-Patienten erklären.

Imaging of the rupture process of an earthquake produces valuable insights on the kinematics of earthquakes. In earthquake seismology rupture propagation imaging has been applied impressively to many megathrust events to visualize the rupture process and path. This can help to comprehend the cascade of processes within an ongoing earthquake and consequently it may help to improve hazard mitigation measures. As the coverage of seismic stations and the quality of the instruments has been increasing rapidly in the last years, there is a growing potential to apply similar imaging approaches to medium-sized and small earthquakes, too. In this thesis, I implement and apply three different rupture imaging techniques to infer rupture properties from events at local and at microseismic scales covering magnitudes of 1 ≤ M ≤ 8: the back projection imaging, the empirical Green’s function analysis, and the P wave polarization stacking. I examine two different data sets: the fluid-induced microseismicity from the enhanced geothermal system in Basel, 2006, and the natural occurring seismicity in the vicinity of the rupture area of the 2014 MW 8.1 Iquique earthquake in northern Chile. In a first study, I carefully adjust, numerically test, and apply the back projection technique in the microseismic reservoir at the Basel EGS. The results demonstrate for the first time that back projection imaging is capable of illuminating the rupture process at scales where events have rupture lengths of only a few hundred meters. To complement this study, I perform a second study based on empirical Green’s function analysis in combination with directivity measurements for the smaller magnitude events at this site to estimate corresponding rupture orientations and directions. Based on the combination of the two imaging approaches, I find valuable results for a larger amount of events which cover a broader spectrum of magnitudes compared to a single method approach. The combined results indicate that the rupture behavior at the Basel reservoir appears to be magnitude-dependent and it is strongly influenced by the induced pressure-field from the injection. At the northern Chilean subduction zone, numerous foreshocks and aftershocks of the 2014 MW 8.1 Iquique event were recorded by the Integrated Plate boundary Observatory Chile, which I use to perform P wave polarization stacking to find rupture orientations of 5 ≤ M ≤ 8 events. Although applied to huge teleseismic events before, this is the first successful application of this technique at local scale. My estimated directions are in good agreement with independent back projection studies for the Iquique event itself and its largest foreshock and aftershock. In a second study, I apply empirical Green’s function analysis at the same site for events with 2.6 ≤ M ≤ 5.3. Again, the combination of the results of the two methods yields important findings: the distribution of orientations of rupture directions shows a preferred direction towards east, which is the down-dip direction. It is less sharp for the larger magnitude events and it led to the hypothesis that a bimaterial effect at the plate interface could be responsible for the observed preferred rupture direction. The effect appears to be stronger pronounced for smaller events which are not capable to overcome the barriers of the asperity of their nucleation. In this thesis, three rupture propagation imaging approaches were adjusted in a way that it became possible to analyze events of significantly smaller scale than previously feasi- ble. This thesis shows that the integration of multiple imaging approaches can produce enhanced results for the same data set and how to achieve them. For the further study of the physics of earthquake rupture processes, we need more comprehensive data on the rupture behavior.

Evidence-Based Veterinary Medicine (EBVM) is a relatively new field in veterinary curricula and veterinary practice. The aim of EBVM is to base clinical decisions regarding diagnostic procedures and treatments on recent, valid, clinically relevant research data. Veterinary practitioners and clinicians should use optimal diagnostics, interventions and medications to examine and to treat their patients. Therefore, they should assess the topicality of their procedures and therapies to treat their patients as best as possible. This means clinicians need skills in observation, manual dexterity, and also other skills such as communication and empathy for patients and owners. Specifically, the EBVM concepts should be incorporated into preclinical and clinical courses. For the realization of an evidence- based patient care, it is important to know core concepts of EBVM and to be skilled in five steps: formulation of a clinical question, searching for literature, assessing the validity and applicability, the implementation into practice and finally an assessment of whether the new findings have improved clinical practice. Rather than merely transferring information, veterinary education should stimulate and motivate students and let them think critically. Frontal teaching, however, is still applied frequently in veterinary education which only rarely stimulates student interaction, besides it does not support independent thinking and critical questioning. In addition to the concept of EBVM, the critical thinking, and also the rapid development of new communication technologies has influenced veterinary education already. One helpful tool to facilitate the access to research results and thereby the implementation of Evidence-Based Medicine (EBM) is a Critically Appraised Topic (CAT). A CAT is a standardized summary of research evidence evolved around a clinical question, generated from a specific patient situation or problem. The overall objective of the conducted studies was to survey possibilities to include EBVM concepts in veterinary education. For this purpose three studies were conducted: 1\. In the first study the research question was, if fourth-year students consider in-course discussion useful and if sufficient possibilities for discussion are provided and supported by their lecturers. The majority agreed or strongly agreed that clinical topics should be discussed during class time. Frequently stated reasons were improved learning and the opportunity to look at topics from different perspectives. In conclusion, a considerable absence of and request for discussion within veterinary education was found. In light of these findings, we emphasize the need for new teaching strategies that promote independent thinking and critical questioning. That suggested the implementation of more discussion opportunities in well considered and moderated settings in veterinary teaching. 2\. The research question of the second study was to determine adoption and use of mobile devices and online services of veterinary students. According to their answers the majority used a smartphone as mobile device. The data suggested, that most students are familiar with mobile devices and the use of social media, so that new learning strategies could be developed and applied that encompass mobile online learning. These strategies could help to better address different learning types, provide sufficient interactivity and feedback. However, despite promising results reporting a positive educational effect, these perceptions need to be validated in further research. 3\. The objective of the third study was the development, the use and an evaluation of a German language database for Critically Appraised Topics (CATs). Experts of the European Board of Veterinary Specialization were asked to appraise CATs written by students. A total of 153 veterinary medicine students in their fifth year developed 21 CATs. The majority of the students stated that writing CATs is a good exercise and that it is important to train the assessment of scientific information. Nine out of 13 CATs were graded as ´good`. In conclusion veterinary medicine should in general be more responsive to the integration of recent literature and to a critical approach of information. Specifically, the development of a CAT by students is a good approach to teach the concepts of EBVM. In consideration of new technologies, the CAT-database can be used by German veterinary students and in the future by practitioners.

The kingdom of fungi comprises an enormous range of live styles and genetic variability. Different genomics approaches offer possibilities to investigate species diversity and ecological function of fungi. In this thesis I present improvements of metabarcoding methods for aquatic fungi and the application of whole genome sequencing and transcriptome sequencing to an exclusively aquatic fungus. Beside the standard metabarcoding marker for fungi, the ITS (internal transcribed spacer) region, the eukaryotic rRNA operon contains two other markers, the SSU (small subunit) and LSU (large subunit), that are also often used for metabarcoding. When choosing a metabarcode there is a tradeoff between high variability for fine grain species delineation and high conservation for good primer binding and high level classification of novel species, which are not represented in reference databases. In the work presented in chapter III, we investigated the possibility to use the information from the more conserved 5.8S sequence, that is part of many amplicons used for ITS2 sequencing. It is normally discarded, but we used it as a complementary marker to ITS2 and showed that it can improve classification of novel species with an incomplete reference database. In chapter IV this is taken one step further by using third generation sequencing to sequence the full ITS region together with the more conserved SSU and LSU in the same amplicon. This gives us the option to use different markers with different databases for classification in parallel and to circumvent the trade-off between high variability and high conservation. Fungi are ecologically very important decomposers of lignocellulose from plant biomass. The occurrence and expression of gene families for the degradation of lignin from lignocellulose has been extensively studied with whole genome and transcriptome sequencing in terrestrial, but not in aquatic fungi. In the work presented in chapter V, we used whole genome and transcriptome sequencing to investigate differential gene expression in the exclusively aquatic fungus Clavariopsis aquatica when grown on media with more and less lignin rich carbon sources and investigated the expression patterns of peroxidases, laccases and other protein families involved in plant biomass degradation. This observed up-regulation of laccases, peroxidases and genes from the cytochrome P450 super-family, as well as other gene families involved in cellulose and hemicellulose degradation, strongly suggests that C. aquatica is able to modify lignin to some extent; perhaps in order to facilitate the utilization of lignocellulose as a carbon and energy source.

Sudden death was observed in chimpanzees and gorillas in Côte d’Ivoire (Taï National Park) and Cameroon (Dja Reserve) in 2001 and 2004 and the causative agent was identified as a before unknown Bacillus anthracis-like bacterium designated Bacillus cereus biovar anthracis (Bcbva) (1, 2). Bcbva combines the chromosomal background of B. cereus with the virulence plasmids of B. anthracis and was shown to be as virulent as B. anthracis in small animal models (3). As part of an ongoing long-term study in Taï National Park (TNP), autopsies on all available deceased wildlife were performed and environmental samples were collected. Bcbva positive samples dated back up to 1991 and Bcbva was identified as a continuous cause of death for a number of large mammal species (4). The aim of the present study was to investigate the epidemiology and ecology of Bcbva in its natural rainforest habitat in TNP using a broad array of phylogenetic and serological methods. Bacterial isolates could be retrieved from various sample types (tissue samples, bones, carrion flies) and 178 whole Bcbva genomes were derived covering a period from 1996 to 2014. SNP-based phylogenomic analysis in a Bayesian statistical framework revealed that Bcbva chromosomes had measurably evolved over this time span. This allowed us to determine that the median time to their most recent common ancestor (tMRCA) was 146 years (95 % highest posterior density (HPD): 70-237) and that 0.2 new mutations are introduced in average per Bcbva chromosome/year. Bayesian Markov Chain Monte Carlo (BMCMC) analyses were run under several demographic models. No model outperformed a constant population size model, suggesting Bcbva population size did not vary much over this period. To further inform the latter, in vitro experiments were performed determining the whole genome mutation rate of Bcbva, which was shown to be comparable to the in vitro mutation rate of B. anthracis. Comparison of Bcbva evolutionary rate and in vitro mutation rate approximated hypothetical Bcbva activity to be in average 102 generations/year, pointing against a significant extra mammalian lifecycle of Bcbva.The whole genome sequencing data provided evidence for multiple co-existing transmission chains that appear to be localized within different areas of the park. Genomic and geographic distances were correlated, particularly when genomic distances were low, reflecting the carcass-mediated dynamics of the disease. To reveal further possible transmission pathways, carrion flies were trapped in the rainforest canopy and we were able to isolate Bcbva from flies caught up to 25m high. While we observe constant substantial pressure by Bcbva on the TNP fauna, only two monkeys were found to have significant amounts of antibodies against the disease in a serological study in five different wildlife species (n=59), indicating that Bcbva-infections in these species are likely often lethal. Combining data from TNP with sequence data from other sites of Bcbva occurrence revealed that Bcbva has been present in sub-Saharan Africa for millennia.

Die eingangs formulierte Fragestellung "Ist Gender Mainstreaming eine geeignete Strategie die Gleichberechtigung der Geschlechter, die Chancengleichheit von Frauen und Männern in Deutschland zu verbessern? Welchen Beitrag kann eine Bezirksverwaltung dazu leisten?" kann zusammenfassend wie folgt beantwortet werden:

Ja, Gender Mainstreaming ist unter bestimmten Bedingungen eine geeignete Strategie die Gleichberechtigung der Geschlechter, die Chancengleichheit von Frauen und Männern in Deutschland zu verbessern. Gute Bedingungen sind internationales Engagement und internationale Vorbilder (UN, EU). Der Bericht "Gender equality in the 2030 agenda for sustainable development" der UN beschreibt dazu aktuell, wie Gender Mainstreaming in den 17 Zielen für nachhaltige Entwicklung umgesetzt wird. Die EU gibt uns klare Vorgaben und entwickelt Gender Mainstreaming zu Equality Mainstreaming.

National wären politische Vorgaben und steuernde Gesetze mit finanziellen Anreizen und Sanktionen sinnvoll. Hier könnte ein Top-Down-Prinzip greifen. Die Bundesregierung vermeidet aktuell leider den Begriff Gender Mainstreaming, setzt stattdessen auf Einzelmaßnahmen und formuliert die "Entwicklung" einer "ressortübergreifende Gleichstellungsstrategie" .

Eine Bezirks- bzw. Kommunalverwaltung kann durch ein gutes Konzept und engagierte Akteur*innen einen lokalen Beitrag im eingeschränkten Rahmen ihrer Verwaltungsaufgaben leisten, indem sie sich auf die nationalen gleichstellungspolitischen Herausforderungen bezieht. Zum guten Konzept gehören Zielvorgaben, klare Zuständigkeiten und eine gute Kommunikation.

Shale is a complex medium composed of clay, other mineral phases and pore space. The combined elastic properties of these components control the effective (anisotropic) properties of the composite solid. Deformation of the compliant porosity (e.g. micro-cracks, joints, grain boundary domains, faults) impacts the relationship between effective stress and rock elasticity. This leads to nonlinear stress dependency of seismic velocities and seismic anisotropy. Such phenomenon is often observed for brittle and semi-brittle rocks like shales or other siliciclastic sediments. Description and understanding of this relationship is important for any time-lapse geophysical or geo-hazard modelling.

This thesis presents the experimental measurements and the theoretical modelling of the stress-dependent elasticity. Such a combination enables a direct comparison and validation of the theoretical approach. The porosity deformation approach is used for a physical interpretation of the stress-dependent seismic velocities. The main objective of this thesis was to validate the applicability of the theoretical approach on the experimentally obtained data. This includes analysis of the special role of the compliant porosity and its influence on the stress-dependent elasticity. For this purpose were studied various shale samples under uniaxial and triaxial stress conditions. Two of the studied samples were saturated and measured under drained loading conditions. The samples have either vertical transverse isotropy or initial horizontal transverse isotropy, and one of the samples was initially orthorhombic. These samples were loaded and their elastic properties were measured during the loading. The strain gauges measured the deformation and the piezoelements simultaneously measured the ultrasonic velocities. Thirteen conducted experiments provide a comprehensive data bank of the elastic parameters. The value of this data bank is enhanced by the mineralogical description of studied samples, including the thin section analysis and the density measurements.

The first part of the thesis introduces the theoretical background and the theoretical approaches, which were applied in the frame of this work. The second part of the thesis includes experiments under the uniaxial loading conditions and application of the theory on the obtained data sets. In this part were studied four anisotropic samples. Finally, the third part presents results of experiments under the triaxial loading conditions and an example of the application of the theory on the obtained data set. Five triaxially loaded samples include dry and saturated rocks with different initial anisotropy.

The interpretation and analysis of the laboratory measurements initiated development of additional theoretical approaches. One of them is the constant anellipticity approach and it is used for the estimation of the off-axis (under an inclination to the symmetry axis) velocity depending on the stress. Another approach is called: "orthorhombic anisotropy due to an imperfect disorder" and it is a qualitative explanation of the orthorhombic stiffness tensor observed for a visually layered sample. Application of these approaches completed the experimentally obtained data sets.

The collection of the experimental data bank with contribution of the theoretical estimations made possible application of the porosity deformation approach. This approach formulates stress-dependence of the velocities via stress-induced deformation of the pore space. The closure of the compliant (crack-like) porosity impacts the stress sensitivity of the velocities, and the shape of this stress-dependence is nonlinear. Hereby, the physical non-linearity is assumed to be controlled by the compliant pore space deformation and the geometrical non-linearity is considered to be negligible. The key parameters within the theory are the porosity tensor and the tensor of stress sensitivity. The former is anisotropic and the latter is assumed to be isotropic (according to the latest extension of the theory).

In the frame of this study, the theoretical modelling validates the applicability of the porosity deformation approach, and developed further understanding of the key parameters, their influence on the stress-dependency and their mutual relations. It was shown, that the uniaxial stress changes the anisotropy, but does not impact the anellipticity parameter. The study demonstrates the distinct influence of stiff and compliant porosities on the stress-sensitivity of the elastic properties. Particularly, the modelling of the uniaxial experiments validate the different deformation mechanisms for the stiff and compliant porosities, depending on the direction of the stress application. The modelling of the triaxial data set approved universality of proposed theoretical description and provides an opportunity for a prediction of the stress-dependent elasticity.

Here a comprehensive strategy for both photostability testing of drug substances and a complementary structural characterisation approach for drug related compounds, including photoproducts was established and tested. The photostability studies were performed using a tailored online photoreactor-SPE-LC system and its potential was demonstrated by irradiation of Ketoprofen as a model compound. The new devise allows fast and easy photostability testing that may help to reduce time and animal trials. Using this state of the art setup, kinetic studies can easily be performed with qualitative and quantitative perspectives combined into one experimental design with only very low amounts of pharmaceutical substance needed. The system allows online coupling using ESIMS or offline EI-mass spectrometric characterization of photoproducts after fractionation. Moreover, scale-up process can be realized for structure confirmation and can be used for further toxicity tests and as reference material for product quantification. Deuterated photoproducts were derived via photolysis experiments and used for further inspections on structural proposals. In order to increase the confidence level of MS-characterization of unknown compounds, a tiered mass spectrometric approach was suggested through this work for EI-mass spectrometric characterization of ketoprofen and its related benzophenone derivatives including those identified as photoproducts. In addition to high resolution accurate mass measurements derived from recent mass spectrometric instrumentation, the established approach comprises isotopic labelling together with tandem mass spectrometry. The isotopic labelling was performed by both deuteration and 18O labelling using different methods in order to produce compounds that contain deuterium or oxygen-18O at definite positions. The suggested approach demonstrated its potential as a powerful tool for mass spectrometric characterization of benzophenone derivatives and fragment ion recognition. Upon these promising results, it can be used to increase the level of confidence in the identification of unknown analytes, where reference material is not (yet) available. The new photostability setup testing together with the established mass spectrometric approach can be beneficial for the simulation of photoreactions in vivo. This could be achieved by irradiation of mixtures to mimic the biological situation and identify the resulted compounds.. A similar strategy may also be used for other stability testing utilizing a slightly different reactor design, in which various factors affecting drug substances such as temperature and environmental conditions can be investigated. Structure elucidation as well as generation of reference materials upon these stability testing can then be realized.

„Der Lebenszyklus eines dPon in den konföderierten Stammesgesellschaften von Nangchen vor 1959“ ist eine ethnologische und tibetologische Monographie über den Lebenszyklus der dPon genannten Führungspersonen der vereinten Nangchen-Stämme mit dem Ziel der Bewahrung kultureller Kenntnisse. Das einstige Königreich Nangchen im Nordosten des tibetischen Plateaus beruhte auf einer Stammeskonföderation. Gegenwärtig wird das Gebiet „Yushu Tibetische Autonome Präfektur“ genannt und liegt im Süden der chinesischen Provinz Qinghai. Nangchen war eines der Länder, die vor 1950 zwischen Tibet und China lagen. Die Ortsbezeichnung „Nangchen“ tritt in zwei Bedeutungen auf: für das Territorium der vereinten Nangchen-Stämme mit 188.794 km2, auch als „Königreich Nangchen“ benannt, sowie als das darin gelegene Land Nangchen mit einer Fläche von 12.741 km2. Der Untersuchungszeitraum erstreckt sich von ca. 1918 bis 1959. Die Darstellung des Lebenszyklus beginnt mit der pränatalen Phase und geht über die Lebenszeit der dPon hinaus bis zur Amtsübernahme der Nachfolger. In der Position des dPon gab es die Ränge Behu und Becang. Verständlich wird das Handeln der dPon erst unter Einbeziehung ihrer Welt- und Wertvorstellungen, der Kategorien des Denkens und Empfindens, religiöser Einflüsse und der Lebensumstände in der adligen Oberschicht im Vergleich zur übrigen Bevölkerung. Die Eigenschaften eines vorbildlichen dPon repräsentierte Khra rGan aus dem Gesar-Epos. Nachfolger seines Stammes sMug-po gDong (Schreibvariante: sMug-po lDong) lebten in Nangchen. Die Darstellung zeigt Anschauungen der Bevölkerung aus verschiedenen gesellschaftlichen Schichten und Gruppen unter Einbeziehung authentischer Fallschilderungen und Sprichwörter und eingebettet in die historische Entwicklung vor und nach dem Einmarsch der Volksbefreiungsarmee (PLA) der VR China (PRC) und bezugnehmend auf Entwicklungen im Exil. Das politische Handeln war durch die geopolitische Lage zwischen weitaus mächtigeren Reichen bestimmt in dem Bestreben, die Souveränität Nangchens zu bewahren. Beschrieben sind unter anderem die Rekonstruktion der politischen und administrativen Organisation, das Amt der dPon: Aufgabenbereiche und Arbeitsweisen, Rechtsformen, juristische Strategien, Konflikte und Lösungsmethoden, weitere berufliche Tätigkeiten, Mitarbeiter des dPon, die Gesellschaft, Kindheit und Jugend, Verwandtschaftsterminologie, der Einfluss des Klerus, die Situation von Frauen, gesellschaftliche Randgruppen, Kategorien von Freundschaft und Formen der Ehe. Themenbezogen wurden soziale und ökonomische Strukturen rekonstruiert und die materielle Kulturausstattung. Das gehäufte Auftreten vieler scheinbar metaphysischer Phänomene in der Literatur, in Erzählungen und Berichten wird erklärt, darunter die „Wiederaufgestandenen Toten“ (tibetisch: Ro-langs) und der Yetis (tibetisch: ‘Dre-mong). Viele kulturelle Phänomene werden erstmals aus der emischen Perspektive beschrieben, so dass die Kultur aus der Innensicht verständlich wird.

Ziel der vorliegenden Dissertation ist es, das Verhältnis von Antischächtbewegung - als Teil der Tierschutzbewegung - und Antisemitismus im Deutschen Kaiserreich zu untersuchen. Als Quellengrundlage dienten Gutachten von Tierärzten, Medizinern, Theologen und Juristen zum Schächtthema zwischen 1867 und 1914, die in Form veröffentlichter Gutachtensammlungen, als Stellungnahmen und Vorträge in Tierschutzzeitschriften und tierärztlichen Fachzeitschriften sowie als Sonderdrucke und Monographien vorliegen. Weitere Quellen waren die stenographischen Berichte des Reichstages von 1887-1914 und Tierschutzbeiträge der Zeitung Bayreuther Blätter von 1870-1914. Eine besondere Rolle in der Schächtdebatte spielten Tierärzte, die einerseits Gutachten über das Schächten abgaben und andererseits ab 1910 als Promotoren der Antischächtbewegung fungierten. Unter Einbeziehung der politischen und berufspolitischen Denkweisen der Tierärzte, der Weiterentwicklung des Schlachtwesens, der reichspolitischen Debatte zum Schächten und der Darlegung des Verhältnisses radikaler Tierschützer zu antisemitischen Gruppierungen werden die Motoren für die Antischächtbewegung dargestellt. In der Bayreuther Gedankenwelt vermengten sich Tierschutzthemen mit völkisch-rassistischem Gedankengut, kulturkämpferisch begründetem Antisemitismus und Eugenik. Die Agitation der Tierschützer gegen das Schächten in Deutschland in den 1870er und 1880er Jahren gründete auf der tierschützerisch motivierten Forderung nach einer Betäubung vor dem Blutentzug, der Gleichstellung des betäubungslosen Schlachtens durch christliche Metzger mit dem rituellen Schächten, der Nichtanerkennung des rituellen Schächtens als religiöse Handlung und der Höherstellung des Tierrechts über das Religionsrecht. Auf wissenschaftlicher Ebene prägten die von jüdischen Rabbinern gesammelten schächtfreundlichen Gutachten medizinischer und tiermedizinischer Hochschulgelehrter die Diskussion ums Schächten. Mit der Einführung von Betäubungsgeräten im Schlachtalltag spielten vermehrt Tierärzte im Staatsdienst und Schlachthoftierärzte als Gutachter eine Rolle. Die schächtkritischen Gutachten der Schlachthoftierärzte und ihre ab 1910 erfolgten Versuche zur politischen Einflussnahme wurden neben den Erfahrungen im Schlachthofalltag und wissenschaftlichen Überzeugungen, stark von dem Streit um die Kompetenzhoheit in der Schächtfrage beeinflusst. Der Streit gewann damit eine berufspolitische – im Jargon der Zeit „standespolitische“ – Komponente. Daneben hatte der um die Jahrhundertwende in allen gesellschaftlichen Schichten sich ausbreitende offene Antisemitismus zur Folge, dass, ähnlich wie die Kritik am Tierversuch, auch das Schächtthema mit antisemitischen Elementen im Sinne eines Kulturkampfes beladen wurde. So bedienten sich schächtkritische Tierärzte, Tierschützer und Antisemiten gleicher Argumente. Reichspolitisch gesehen hatte die Antischächtbewegung im untersuchten Zeitraum keinen Erfolg: die Vereinnahmung des Schächtthemas durch die Antisemiten, die fehlende „Wissenschaftlichkeit“ der schächtkritischen Gutachten und die Uneinigkeit im Reichstag über die Erlaubnis des Eingreifens des Staates in Religions- und Schlachtangelegenheiten führten dazu, dass zu keinem Zeitpunkt innerhalb des untersuchten Zeitraums reichsweite Regelungen gegen das rituelle Schächten entschieden wurden.

Schizophrenia is a severe psychiatric disorder, affecting about one percent of people. The treatment of schizophrenia involves alleviating the positive symptoms, negative symptoms and cognitive deficits. Overall, available antipsychotic drugs (APDs) can successfully silence the positive symptoms due to antagonistic actions on dopamine D2 receptors. Unfortunately, the APDs are associated with aversive side effects and there is still severe paucity in the treatment of negative symptoms and cognitive impairments. 2-Bromoterguride (2BT) is a dopamine D2 receptor partial agonist that shows antipsychotic-like effects in rats without inducing extrapyramidal side effects and metabolic changes. In addition to its action on D2 receptors, 2BT has affinities for several other receptor types implicated in the pathophysiology of schizophrenia, including the serotonergic and glutamatergic systems, and hence meets the prerequisites for a putative atypical APD. The objective of this PhD study, which consisted of two main projects, was to investigate the effects of 2BT on negative symptoms and cognitive deficits in drug-induced animal models. In the first project, the effect of 2BT on sensory motor gating, was measured via the prepulse inhibition of the acoustic startle response (PPI). PPI deficits in male rats were induced using either apomorphine or the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist phencyclidine (PCP). The results showed that 2BT could block the effect of both apomorphine and PCP, indicating that 2BT has an atypical APD character in vivo. For the second experiment, a subchronic PCP (scPCP) treatment protocol was established, which caused cognitive deficits in male rats when these were tested in the Novel Object Recognition (NOR) test. Our results showed that 2BT was effective in ameliorating the scPCP treatment-induced object recognition deficit in the NOR test. In order to evaluate the effect of 2BT on negative symptoms of schizophrenia, the same scPCP treatment protocol which induced cognitive impairments in the NOR test, was used to induce social aversion in male rats. The study showed an effective disruption of social behaviours in the rats by scPCP and that 2BT successfully attenuated the social deficit. For the final study included in the first project, the impact of acute 2BT treatment on prolactin secretion was evaluated by performing a prolactin enzyme-linked immunosorbent assay. The result showed that 2BT belongs to the non-hyperprolactinemia-inducing APDs and implicates that 2BT has a profitable side-effect profile. The results from this PhD study strengthens the hypothesis of the beneficial effects elicited by dopamine D2 partial agonists like 2BT, for treatment of the complete range of symptoms in schizophrenia. Finally, the second project was dedicated to the validation of the scPCP model for social withdrawal in schizophrenia. For this purpose, an olfactory habituation/dishabituation test with both non-social and social odours was conducted to control the absence of PCP-induced anosmia in the animals used to study social interaction in the previous study. Olfactory defects would severely impact the behaviour of the rats in the social interaction test and thus, needed validation due to a serious lack of such control measures in the literature. The results, which did indicate normal olfactory function in the rats treated with scPCP hence, have important implications for the correct interpretation of the social interaction deficit of the scPCP rat model.

In this thesis, two different projects are presented that concentrate on complementary aspects of nanoscopic systems. Not only "conventional" scanning tunneling microscopy (STM) is utilized to study the fundamental properties of atoms and molecules, but in order to detect the fluctuations of the tunneling current, a high-frequency amplifier setup is employed. In the first part, Fe-5,10,15,20-tetra-pyridyl-porphyrin molecules were investigated on a Au(111) surface. Due to the flexibility of this molecule, several different islands of the Fe-TPyP molecule self-assemble on the surface. By means of non-contact atomic force microscopy (nc-AFM), we could show that the molecules in the different arrangements also exhibit differences in the intramolecular distortions. Moreover, using scanning tunneling spectroscopy (STS), the magnetic properties of the molecules in the different structures were compared. We showed that the intramolecular distortions influence the ligand field that is acting on the central Fe atom, such that transverse magnetic anisotropy is introduced in the system. Eventually, a spin crossover was observable, which might be ascribed to large intramolecular distortions. Furthermore, an exceptionally large number of additional inelastic excitations were observable in the differential conductance spectra of the Fe-TPyP molecules between 20meV and 150meV in some of the molecular arrangements, whereas no signatures of these inelastic excitations were observable on others. By means of high-resolution electron energy loss spectroscopy (HREELS), we could identify these features as excitations of molecular vibrations. By comparing the energy position of the corresponding electronic orbitals that are involved in the excitation process, the differences in the intensity of the vibrations between the different structures could be explained in a simple co-tunneling picture. In the second part of this thesis, the optimization and testing of a complementary measurement technique is described. Here, not the DC current but the current fluctuations, i.e., the shot noise, allow to gain insight into the transport properties of a system. Due to electron correlations, the shot noise of a system contains information about the effective charge e* of the charge carriers, such that fractional charges, Cooper-pair tunneling and spin-polarized transport can be identified from the current fluctuations. As shot-noise measurements require the signal detection at high frequencies, in the order of several hundreds of kHz, a high-frequency amplifier setup has been included into the STM system. A preamplifier is mounted directly at the STM head, where it is working at cryogenic temperatures. A second amplifier is then installed outside the vacuum chamber to further enhance the signal. The characteristics of these amplifiers and the main steps towards achieving a working shot-noise setup are explained in detail in this thesis. Moreover, test measurements were performed on Au adatoms that were created on the Au(111) surface by tip identation. Comparison of our experimental shot noise data with literature shows that the amplifier setup is fully functional and exhibits the necessary sensitivity to detect the tiny current fluctuations. Finally, an outlook on first measurements of the shot noise of cobalt adatoms on the Au(111) surface will be given. As single Co atoms on Au(111) have shown to exhibit distinct magnetic properties depending on their adsorption site, it is an interesting system for shot-noise measurements.

Mastzellen (MZ) gehören neben basophilen Granulozyten zu wichtigen Effektorzellen bei IgE-vermittelten allergischen Reaktionen (z.B. allergisches Asthma) und sind als Zellen des angeborenen und des erworbenen Immunsystems auch bei der Abwehr von Pathogenen und in der Pathogenese von Autoimmunerkrankungen (z.B. Urtikaria) involviert. MZ sind weiterhin in der Pathogenese von Mastozytose bedeutsam. MZ stammen, wie alle hämatopoetischen Zellen, aus dem Knochenmark, zirkulieren als Mastzellprogenitoren (MZP) im peripheren Blut und reifen im Gewebe (Haut, Schleimhäute und Lungengewebe) vollständig aus. Die nähere Charakterisierung dieser Vorläuferzellen im peripheren Blut ist bislang nur unzureichend möglich. Die Entwicklung der MZ aus hämatopoetischen Stammzellen (HSZ) wird unter Anderem durch das Zusammenspiel von Transkriptionsfaktoren (TF) maßgeblich bestimmt. Im Mausmodell konnten in den letzten Jahren, auf der Suche nach den Entwicklungsstufen der MZ, einige bedeutsame TF identifiziert werden. Für das humane System sind bisher nur wenige relevante TF identifiziert und bestätigt. Die bisher unzureichende Charakterisierung der MZ-Vorläuferzellen erschwert experimentelle Studien darüber, welche TF in den einzelnen Entwicklungsstufen der MZ bedeutsam und aktiv sind. Die genetische Modifikation von humanen HSZ durch beispielsweise lentivirale Vektoren ist eine Methode, die nähere Aussagen über die Differenzierung der MZ aus HSZ ermöglicht. Die vorliegende Austestung relevanter TF mit zwei Gruppen lentiviraler Viren konnte die TF GATA-3 und HMOX1 identifizieren, um aus humanen HSZ MZ zu generieren. Diese Ergebnisse bestätigen den bereits bekannten Einfluss des GATA-3 auf die MZ Entwicklung. Das HMOX1 Protein konnte bereits in neoplastischen MZ von Mastozytose Patienten nachgewiesen werden und kann durch die vorliegenden Ergebnisse auch genutzt werden, MZ-Vorläuferzellen in der Pathogenese der Mastozytose näher zu charakterisieren.

Die vorliegende Studie geht von einem in mehrfacher Hinsicht „außergewöhnlich normalen“ Kindsmordprozess aus, der in den Jahren 1760-66 im gemeinschaftlich regierten Assenheim stattfand. Die soziale und kulturelle Komponente bei den institutionellen und diskursiven Vorgängen rund um die gerichtliche Untersuchung wird durch eine umfassende Kontextualisierung des Falles um Maria Magdalena Kaus herausgearbeitet. Durch ein akteurszentriertes Vorgehen, welches auf den Vorgaben der überlieferten Quellen basiert, werden gleichzeitige, sich überlagernde Netzwerke, Klientel- und Verwandtschaftsverhältnisse innerhalb der Kleinstadt sichtbar und somit wichtige Rückschlüsse auf Handlungsoptionen der historischen Akteurinnen und Akteure geliefert. Die Herrschafts- und Gerichtspraxis innerhalb Assenheims wurde durch das Kondominat, d. h. die gemeinsame Landes- und Kirchenherrschaft, der Grafen von Solms-Rödelheim und Assenheim, Ysenburg-Büdingen-Wächtersbach und Hanau bestimmt. Während sich der Besitzanteil an der Stadt im Falle der beiden ersteren und kleineren Herrschaften auf 5/12 belief, verfügte das größere Hanau lediglich über 2/12. Doch machtpolitische Gegebenheiten außerhalb des Kondominiums spielten bei der alltäglichen herrschaftlichen Praxis in Assenheim eine untergeordnete Rolle. Auch die Konfessionsunterschiede zwischen der evangelisch-lutherischen Mehrheit aus Solms-Rödelheim-Assenheim und Hanau und dem reformierten Ysenburg-Büdingen-Wächtersbach bedingten abgesehen von kirchlichen Angelegenheiten keine vorgegebene Positionierung gegenüber den beiden verbleibenden Kondomini. Das Verhältnis der drei Herrschaften untereinander kann folglich zumindest für die Zeit von 1740 bis 1790 nicht verallgemeinernd beschrieben werden: es handelte sich vielmehr um eine komplexe Beziehung, die sich je nach Angelegenheit und jeweiligen Interessen figurierte. Zugleich und vermutlich auch aufgrund dieses Handelns, das in erster Line von machtpolitischen Eigeninteressen vorgegeben wurde, kann jedoch im Falle aller drei Herrschaften von einer latenten Atmosphäre des Misstrauens gegenüber den Mitherrschaften gesprochen werden. Dies traf insbesondere auf Hanau zu, welches vor allem aufgrund seiner geringeren Besitzanteile fürchtete, von den beiden übrigen Grafschaften übervorteilt zu werden. Dass die kondominatorische Herrschaft gegebenenfalls auch zusätzliche Handlungsoptionen für die AssenheimerInnen in Form einer gezielten Instrumentalisierung des Herrschaftsverhältnisses eröffnete, zeigt sich beispielhaft an einer Supplikation des Ehepaares Kaus, das die Kondomini durch den Verweis auf einen Beschluss Hanaus unter Druck zu setzen versuchte. Da die gemeinsame Landesherrschaft ein einstimmiges Urteil voraussetzte, konnte eine schon bestehende Entscheidung möglicherweise auch das Urteil der beiden anderen Parteien beeinflussen. Der Abschluss des Prozesses gegen Maria Magdalena Kaus zeigt hingegen, dass das Einstimmigkeitsprinzip auch zu einem für die/den Supplizierende/n ungünstigen Entscheid führen konnte. Insgesamt erscheint die Bestrafung der jungen Kausin „traditionell“. Ansätze einer von den unteren Gerichtsinstanzen ausgehenden Humanisierung, wie sie Helfried Valentinitsch bereits in der zweiten Hälfte des 17. Jahrhunderts in den innerösterreichischen Ländern bei einer Betrachtung von Kindsmorden ausmachen konnte, lassen sich bei einer genauen Analyse des Prozesses gegen Maria Magdalena Kaus nicht erkennen. Während sich das Strafmaß im Fall Kaus aus Ermangelung eigener neuerer Gesetzestexte weitgehend an der Peinlichen Halsgerichtsordnung Kaiser Karls V. aus dem Jahr 1532 und deren Kommentatoren bemaß, wurde den sozialen Umständen oder möglichen Motiven der Angeklagten kein Interesse im Verlauf der gerichtlichen Untersuchung entgegengebracht. Von Beginn an wurde Maria Magdalena Kaus von obrigkeitlicher, medizinischer und juristischer Seite  mit Ausnahme ihres Defensors, der sie als „unschuldiges einfältiges Mädgen“ zeichnete  gemäß der Figur der „boshaften Kindsmörderin“ konstruiert. Dabei griffen die männlichen Richter und Gutachter auf zeitgenössische Geschlechterstereotype zurück, welche so reproduziert und gefestigt wurden. Vor dem Hintergrund der bürgerlichen Moral, die außereheliche Sexualität unter Strafe stellte, wurde Maria Magdalena Kaus im Verlauf der gerichtlichen Untersuchung stigmatisiert und degradiert. Zugleich zeigt die Betrachtung des Prozesses und seines Kontextes die allgegenwärtige Diskrepanz von kodifizierter Norm und Praxis im frühneuzeitlichen Assenheim, u. a. im Bereich des außer- bzw. vorehelichen sexuellen Verkehrs. Denn obwohl allein die Ehe im 18. Jahrhundert den sexuellen Verkehr legitimierte und eine Schwangerschaft vor diesem Hintergrund ein untrügliches Zeichen eines vorangegangenen Unzuchtdelikts darstellte, machte ein beträchtlicher Teil der AssenheimerInnen unabhängig von seinem sozialen Status außereheliche sexuelle Erfahrungen. Innerhalb des Dreiecksverhältnisses zwischen Landesherren, Verwaltungen und Bevölkerung verfügten alle Akteurinnen und Akteure über Möglichkeiten, die lokale Herrschaftspraxis zu beeinflussen. Durch die gemeinschaftliche Landes- und Kirchenherrschaft ergaben sich dabei auf allen drei Ebenen eingeschränkte, aber auch erweiterte Handlungsfreiräume. Insgesamt wurden diese Handlungsspielräume sowohl auf Seiten der Grafen und Regierungen, der lokalen Funktionsträger und der Bevölkerung nicht von Koalitionen oder Rivalitäten, sondern von (machtpolitischen) Einzelinteressen bestimmt und stellten sich dementsprechend variabel dar.