In den ersten Arbeiten wurden in einem Fachgebiet (Psychosomatik) untersucht, welche ersten Auswirkungen durch die Einführung des DRG-Systems in Deutschland überhaupt zu erwarten sind. Weiterhin wurde untersucht, wie die Kalkulation der Kosten nach dem eingeführten Modell mit der Realität korreliert. Es zeigte sich, dass in der Kalkulation wahrscheinlich nicht homogene Gruppen zusammengefasst wurden und bei der damals aktuellen Bewertung eine Unterdeckung von mehreren Millionen Euro in größeren Fachabteilungen zu erwarten waren. Daraus hat sich dann der Bedarf der Anpassung des Systems für diese Fachabteilung ergeben. Nachdem das DRG-System einige Jahre im Einsatz war, wurde untersucht, wie sich die tatsächliche Vergütungssituation exemplarisch im Bereich der Psychosomatik verändert hat. Es zeigte sich auch, dass es von großer Wichtigkeit war, dass im neuen Vergütungssystem alle Leistungen dokumentiert wurden, da ansonsten keine adäquate Berechnung der Kosten für eine zukünftige Vergütung möglich war. In der folgenden Studie wurde dann das gesamte Kalkulationsverfahren des InEK auf seine Genauigkeit in einem Bereich (Transplantationsmedizin) untersucht. Dabei zeigte sich, dass hochkomplexe Leistungen nicht adäquat abgebildet waren. In der Diskussion mit dem InEK konnte erreicht werden, dass tatsächlich das Kalkulationsverfahren an reale Bedingungen angepasst wurde. Ein weiteres Ergebnis dieser Studie war die Erkenntnis in der Transplantationsmedizin, dass Kriterien, die eine definierte DRG ansteuern, so stabil sein müssen, dass eine nachträgliche Überprüfung durch den Medizinischen Dienst der Krankenkassen bei unterschiedlichen Auffassungen zur Rechnungshöhe zwischen Krankenhaus und Kostenträger, möglichst zweifelsarm durchgeführt werden kann. Dies galt leider für viele ansonsten als Differenzierungsparameter geeignete Faktoren nicht, so dass sich damit auch einer der Problembereiche von DRG-Systemen, die nicht nur zur Leistungsplanung, sondern tatsächlich auch zur Abrechnung genutzt wurden, zutage trat. Die nächste Konsequenz bestand darin, neue Sachverhalte in das Vergütungssystem auf-zunehmen. Hierbei ging es um die Evaluierung vor Transplantationen. Es mussten Parameter gefunden werden, die diese Patientengruppe überhaupt der Kalkulation zugänglich machten. Wiederum in enger Zusammenarbeit mit dem InEK war es möglich, das reguläre Vorschlagssystem sehr zu beschleunigen. Durch dieses erstmals angewandte Verfahren war es zwei Jahre früher als normalerweise zu erwarten möglich, diese neuen DRGs anzuwenden. In der Untersuchung in der Viszeralchirurgie wurde das Problem der Versorgung von hochkomplexen Fällen im Bereich der Maximalversorger untersucht und nach einer Lösung der Problematik der Erlösunterdeckung für einzelne Fallkonstellationen gesucht. In einer definierten Fallgruppe wurde manuell nach nachvollziehbaren Ursachen für höhere Kosten gesucht und in einer Kalkulation in zugängliche Parameter umgerechnet. Dabei wurde ein Parameter entdeckt, der im DRG-System zu der Zeit noch nicht enthalten war und als Kostenseparator gut geeignet erschien. Es war die ab dem Moment so genannte mehrzeitige Operation (Operation an mehr als einem Kalendertag während eines Krankenhausaufenthaltes). Dieser Parameter war in der Viszeralchirurgie geeignet und wurde vom InEK auch für andere Fachgebiete getestet. Es zeigte sich erfreulicherweise, dass auch in Urologie, Gynäkologie oder Unfallchirurgie Sachverhalte existierten, die sich mit diesem neuen Parameter erklären ließen. Ein signifikanter Anteil der ungerechten Vergütung ließ sich ab diesem Zeitpunkt vermeiden.

Die operative Therapie bleibt trotz der rasanten Entwicklung der Radiotherapie und der medikamentösen Tumortherapie (Chemotherapie und Zielgerichtete Therapie) unverändert die wichtigste Säule der Krebsbehandlung. Über Jahrzehnte hinweg hat Deutschland sich besonders im Bereich der gynäkologischen Tumoren als operationsfreundliches Land gezeigt. Dieser Trend hat sich heutzutage im Therapiestandard der gynäkologischen Onkologie sehr gut etabliert. Die meisten großen operativen Studien zum Ovarialkarzinom (LION-Studie für die primäre Therapie) oder Ovarialkarzinomrezidiv (DESKTOP I, II, und III-Studien), die weltweit durchgeführt wurden, sind in Deutschland entworfen und geleitet worden. Für die operative Behandlung des Zervixkarzinoms hat die deutsche Schule auch das TMMR-Konzept beigetragen und die therapeutische Lymphadenektomie als neue operative vielversprechende Behandlungsmethode des Zervixkarzinoms etabliert, welche den Vorteil erbringt, auf die adjuvante Radiotherapie verzichten zu können. Im Rahmen einer retrospektiven Studie mit sehr großer Fallzahl konnten wir zeigen, dass die Zwerchfellinterventionen im Rahmen der primären zytoreduktiven Operation des Ovarialkarzinoms mit akzeptabler Komplikationsrate durchführbar sind und in 50% der Fällen als wesentliche und erforderliche Prozeduren notwendig sind, um die komplette Tumorresektion zu erreichen. Erhöhte CA-125 Werte, FIGO-Stadium IV, Serös-papilläre Histologie und Aszitesmenge > 500 mL gelten als präoperative statistisch signifikante Risikofaktoren, die auf Zwerchfellbeteiligung hindeuten können. 60% der Patientinnen mit fortgeschrittenen Ovarialkarzinomen werden trotzt der optimalen Operation und der Standardchemotherapie ein Rezidiv entwickeln und eine neue Therapie benötigen. Zwar gelten diese Patientinnen als unheilbar aber die retrospektiven Daten zeigen, dass das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben durch eine optimale sekundäre zytoreduktive Operation mit Erreichung der Tumorfreiheit verlängert werden. In unserer zweiten Arbeit haben wir eine sehr mutige aber berechtigte Frage an die DESKTOP-Studien-Serie gestellt. Die Hälfte der Patientinnen mit Erstrezidiv eines platinsensiblen Ovarialkarzinoms gelten laut DESKTOP-II-Daten als AGO-score-negative Patientinnen und würden keine Operation angeboten bekommen. Wir analysierten unsere Daten von sekundären zytoreduktiven Operationen bei AGO-score negativen Patientinnen und konnten dabei deutlich zeigen, dass diese Patientinnen mit negativem AGO- Score noch die Chance haben, eine optimale Tumorresektion durch eine sekundäre zytoreduktive Operation in 50% zu erreichen. Die radikale Hysterektomie ist die Therapie der Wahl bei Frühstadien des Zervixkarzinomes. Die erste radikale Hysterektomie wurde systematisch von Ernst Wertheim (1864-1920) vor mehr als hundert Jahren beschrieben und durchgeführt. Im Jahr 1911 berichtete Wertheim über 500 Fälle mit einer Operabilitätsrate von 50%, einer Mortalitätsrate von 18,6% und einer 5-Jahres-Progressionsfreie Überlebensrate von 42,4%. Wegen der vorteilhafteren Mortalitäts- und Morbiditätsraten wurde die Radiotherapie als Standardtherapie für Zervixkarzinom in den nächsten 2-4 Jahrzehnten gesehen. In den 1950er Jahren wurde die radikale Hysterektomie jedoch nach den Vorschlägen von Wertheim und Meigs modifiziert und neu etabliert. Die chirurgischen Prinzipien dieser Operation wurden im Laufe der Jahre nur geringfügigen Änderungen unterzogen und sind noch heute die Grundlage für den chirurgischen Ansatz, der aktuell von gynäkologischen Onkologen genutzt wird. Im Jahr 2009 publizierte Prof. Höckel seine offen-operierte totale mesometriale Resektion (TMMR) als Alternative zur radikalen Hysterektomie für das Zervixkarzinom im Frühstadium und berichtete über 212 Patientinnen, die nach dem neuen Konzept operiert und keiner Radiotherapie untergezogen wurden. Die Ergebnisse waren so vielversprechend, dass das neue Konzept schnell deutschlandweites Interesse geweckt hat und von vielen Operateuren übernommen wurde. Seit 2012 haben wir das Konzept an der Charité in Berlin auch akzeptiert und angenommen und zügig als minimalinvasiven Ansatz interpretiert und in der Klinik etabliert. Wir waren (mit unseren Kollegen aus Italien) die erste Gruppe weltweit, welche die laparoskopische TMMR mit therapeutischer Lymphadenektomie publizieren konnte. Wir berichteten, dass die laparoskopische TMMR bei ausgewählten Patientinnen mit Zervixkarzinom im Frühstadium sicher durchgeführt werden kann. Wir haben noch keine reifen onkologischen Daten zu veröffentlichen, aber die R0-Resektion konnte in unserer Serie in 89% der Fälle erreicht werden. Die durchschnittliche Zahl der entfernten Lymphknoten war in unseren Studien im Vergleich mit anderen laparoskopisch durchgeführten Lymphadenektomie im Rahmen der Behandlung vom Zervixkarzinomen fast doppelt so hoch.

Beim Endometriumkarzinom ist die Durchführung einer Lymphadenektomie in einem scheinbar frühem Stadium immer noch ein umstrittener Punkt. Die Patientinnen im Stadium Ia ohne Risikofaktoren haben ein weniger als einprozentiges Risiko (in unserer Studie 0,6%), Lymphknotenmetastasen aufzuweisen. Bei klinisch-pathologischen Risikofaktoren erhöht sich das lymphogene Metastasierungsrisiko auf 10-16%. Die separate Erkennung dieser Risikofaktoren für die pelvine und paraaortale Lymphknotenmetastasierung war die Fragestellung unserer Arbeit. Wir schlussfolgerten, dass G3 und tiefe Tumorinvasion in das Myometrium die einzigen statistisch signifikanten Risikofaktoren sind, welche mit LK-Metastasierung korrelieren. Die tiefe Invasion des Myometriums war dabei assoziiert mit der paraaortlaen LK-Metastasierung.

An der Malaria erkranken weltweit ca. 212 Millionen Menschen pro Jahr und ca. 430.000 Todesfälle an Malaria werden pro Jahr registriert. Die Malaria tropica wird durch Reisende und Migranten jedoch auch häufig nach Europa importiert. Auch in Europa kommt es durch die importierte Malaria tropica zu Todesfällen. Artemisine, gewonnen aus der Pflanze Artemisia annua sind die mit Abstand wichtigste Substanzklasse in der Therapie der Malaria tropica weltweit. Intravenöses Artesunat war zur Behandlung der komplizierten Malaria tropica in einer Studie in Südostasien der bisherigen Standardtherapie mit intravenösem Chinin hinsichtlich der Mortalität überlegen. Die Effektivität und Sicherheit der Therapie mit Artemisinen wurde primär in endemischen Ländern untersucht, wohingegen Untersuchungen an Patienten aus nicht-endemischen Gebieten nicht vorlagen. Es konnte gezeigt werden, dass eine orale Therapie mit Artemether-Lumefantrin auch unter den Bedingungen der Behandlung in nicht-endemischen Ländern eine sichere und effektive Behandlungsoption für die nach Europa importierte Malaria tropica ist. Die Untersuchung der Epidemiologie der importierten komplizierte Malaria tropica – gekennzeichnet durch einen Verlauf mit hoher Parasitämie und Organversagen – ergab eine deutliche Altersabhängigkeit hinsichtlich des Risikos des Auftretens von Komplikationen. Die meisten Patienten mit importierter komplizierter Malaria tropica kamen aus den Ländern Westafrikas. In einer Fallserie von Patienten mit importierter komplizierter Malaria tropica konnte zum einen die sehr gute Effektivität von intravenös verabreichtem Artesunat auf die Parasitenelimination demonstriert werden; andererseits wurde erstmals eine starke hämolytische Reaktion als unerwünschtes Ereignis im Zeitraum nach Abschluss der Malaria-Therapie erstmals beschrieben. Hierbei fielen ein „rekurrierendes“ Muster der Hämolyse mit einem Beginn ab ca. Tag 10 nach Erstgabe von Artesunat auf, sowie ein „persistierendes“ Muster mit einer anhaltenden hämolytischen Aktivität bis zum Tag 50 nach Behandlungsbeginn. Eine autoimmunhämatologische Ursache der beobachteten Hämolyse konnte nicht eindeutig nachgewiesen werden. Ferner konnte im Anschluß ebenfalls nach oraler Therapie der unkomplizierten Malaria eine vergleichbare, aber in 61 der Ausprägung deutlich mildere Form der Hämolyse nach Therapie mit oralen Artemisinderivaten erstmalig nachgewiesen werden. Die beschriebenen hämolytischen Reaktionen stellen den zentralen Stellenwert der Artemisine für die weltweite Therapie der Malaria nicht infrage; eine entsprechende Nachbeobachtung ist jedoch insbesondere bei der Behandlung der komplizierten Malaria angezeigt, da ca. 60% der Patienten mit Transfusionen behandelt werden mussten. Die Behandlung der komplizierten Malaria tropica bietet gegenüber der Behandlung mit Chinin klinische Vorteile auch im Bezug auf die Reduktion der Behandlungsdauer auf Intensiv- und Normalstation und somit ein erniedrigtes Risiko für behandlungsassoziierte Komplikationen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte zahlreiche Beiträge zur Epidemiologie und Verbesserung der Behandlung bzw. der Behandlungssicherheit bei der nach Europa importierten Malaria tropica erbracht werden.

Im aktuellen Zeitalter der zielgerichteten Krebstherapien müssen sich pathologische Institute in regelmäßigen Abständen auf immer wieder neu zu testende prädiktive Biomarker einstellen. Das bedeutet, dass potentielle Testverfahren validiert werden müssen, sowie der Nachweis der entsprechenden diagnostischen Güte im Rahmen von Ringversuchen gezeigt werden muss. Je seltener das zu testende Ereignis bei der entsprechenden Erkrankung vorkommt, umso schwieriger wird die Gesamtsituation. Dies erfordert institutsübergreifende Kooperationen. In der vorliegenden Arbeit konnten wir den Stellenwert der Ringversuche am Beispiel der ALK-Alterationen im NSCLC herausarbeiten. Wir konnten zeigen, dass der diagnostische Goldstandard (FISH) unter gewissen Umständen kritisch betrachtet werden muss. Hinsichtlich der in den Ringversuchen eingesetzten ISH-Verfahren (FISH und CISH), sowie bezüglich der verschiedenen Sonden unterschiedlicher Anbieter zeigten sich keine Vor- oder Nachteile. Die Daten zeigen weiterhin, dass nur bestimmte Antikörper-Klone nach Harmonisierung der Methodik im immunhistologisch diagnostischen Alltag verlässlich eingesetzt werden können. Dieser Ansatz ist nicht nur zeit- und kostensparend, sondern verbessert zusätzlich die diagnostische Sicherheit insbesondere bei den „Borderline“-Fällen. Bisherige und zukünftig NGS-basierte Daten werden dabei helfen, die IHC nicht nur als Screening-Methode, sondern gegebenenfalls als „stand-alone“ Test zu etablieren. Dennoch, in immunhistologisch unklaren Fällen sollte mindestens eine weitere Methode (ISH, NGS) angewendet werden können. Hierbei ist das Wissen um deren Vor- und Nachteile und der damit verbundenen Ergebnisinterpretation entscheidend. In der Folge wird die FISH, welche die Methode der Wahl in den zur Medikamentenzulassung führenden Studien war, möglicherweise an ihrer zentralen Bedeutung verlieren. Begründet ist dies nicht nur in etwaigen technischen Artefakten, auch wirtschaftliche Argumente (Kosten, technischer und zeitlicher Aufwand, Bearbeitungszeit) spielen letztendlich eine Rolle. Ein Screening aller Lungenkrebsfälle mittels FISH ist nicht in jeder Institution umzusetzen, mittels IHC ist dies leichter möglich. Ferner erlauben es die zur Verfügung stehenden NGS-Panel neben ALK weitere Marker wie z.B. ROS1 parallel mit zu testen, um eine qualifizierte Entscheidung für eine optimale Therapie zu ermöglichen.

Mit der multiparametrischen Magnetresonanztomographie (mpMRT) können klinisch signifikante Prostatakarzinome mit hoher Sensitivität und Spezifität detektiert werden. Eine Leitlinie zur Durchführung der mpMRT der Prostata einschließlich eines strukturierten Befundungssystems, des Prostate Imaging an Data Reporting Systems (PI-RADS) Version 1, wurde erstmals 2012 von der European Society of Urogenital Radiology (ESUR) publiziert (ESUR Prostate MR Guidelines 2012). 2015 wurde von der ESUR und dem American College of Radiology (ACR) eine aktualisierte Version veröffentlicht: PI-RADS Version 2. In dieser Habilitationsschrift werden vier Originalarbeiten vorgestellt, die sich mit Fragestellungen zur Durchführung und Befundinterpretation der mpMRT zur Detektion des Prostatakarzinoms, der möglichen Rolle der mpMRT bei biopsienaiven Patienten mit Verdacht auf ein Prostatakarzinom (die ProKOMB Studie) und dem Vergleich dynamischer kontrastmittelverstärkter MRT-Sequenzen mit dem kontrastmittelverstärkten Ultraschall befassen. Darüber hinaus werden zwei Originalarbeiten vorgestellt, die sich mit der Rolle der mpMRT in der Therapieplanung des Prostatakarzinoms befassen.

In den ESUR Prostate MR Guidelines 2012 wird keine Empfehlung bezüglich der Verwendung einer endorektalen Spule für die mpMRT bei 3 Tesla zur Detektion von Prostatakarzinomen gegeben [12]. In Originalarbeit 1 wurde im Rahmen einer prospektiven Studie bei 45 Patienten mit Verdacht auf ein Prostatakarzinom ein intraindividueller Vergleich der Bildqualität und diagnostischen Genauigkeit von mit einer Kombination aus Oberflächenspule und luftgefüllter endorektaler Spule und lediglich mit einer Oberflächenspule bei 3 Tesla akquirierten T2-gewichteten und diffusionsgewichteten Sequenzen durchgeführt. Die Bildqualität wurde bewertet und die suspekteste Läsion innerhalb der Prostata nach PI-RADS Version 1 beurteilt. Das Ergebnis einer gezielten MRT/transrektaler Ultraschall (TRUS) Fusionsbiopsie diente als Referenzstandard. Zwar führte der Einsatz einer endorektalen Spule teils zu einer verbesserten Bildqualität der T2-gewichteten Sequenzen. Es konnte aber kein signifikanter Unterschied der diagnostischen Genauigkeit gezeigt werden (AUC Oberflächenspule und endorektale Spule: 0,93-0,97; AUC Oberflächenspule: 0,95-0,99; p=0,1395). Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass bei der Akquisition T2-gewichteter und diffusionsgewichteter Sequenzen zur Detektion eines Prostatakarzinoms und Beurteilung nach PI-RADS Version 1 auf die Verwendung einer endorektalen Spule verzichtet werden kann.

Bei Anwendung des Befundungssystems PI-RADS Version 1 wird für jede auffällige Läsion innerhalb der Prostata für T2-gewichtete, diffusionsgewichtete und dynamische kontrastmittelverstärkte Sequenzen basierend auf der Wahrscheinlichkeit für ein klinisch signifikantes Prostatakarzinom ein Punktwert auf einer 5-Punkt-Likert-Skala anhand vorgegebener Kriterien vergeben. Zusätzlich soll ein Gesamtpunktwert beziehungsweise eine Bewertungskategorie für jede Läsion vergeben werden. PI-RADS Version 1 beinhaltet keine Empfehlung, wie die Punktwerte für die einzelnen Sequenzen zu einem Gesamtpunktwert integriert werden sollen. In Originalarbeit 2 wurden im Rahmen einer retrospektiven Studie der prädiktive Wert der Punktwerte der einzelnen Sequenzen, der Summe der Punktwerte aller Sequenzen sowie T2-gewichteter und diffusionsgewichteter Sequenzen in 113 Läsionen bei 55 Patienten evaluiert. Alle Patienten hatten zuvor eine mpMRT bei 1,5 Tesla sowie eine direkte MRT-gestützte Prostatabiopsie suspekter Läsionen erhalten. Zwei Radiologen bewerteten die Läsionen, aus denen die Biopsien entnommen worden waren, nach PI-RADS Version 1. Das Ergebnis der direkten MRT-gestützten Biopsie diente als Referenzstandard. Dynamische kontrastmittelverstärkte Sequenzen zeigten die niedrigste diagnostische Genauigkeit (AUC 0,76) im Vergleich zu T2-gewichteten (AUC 0,88; p=0,06) und diffusionsgewichteten MRT-Sequenzen (AUC 0,93; p=0,004). Es zeigte sich eine Überlegenheit der T2-gewichteten Sequenzen gegenüber den diffusionsgewichteten Sequenzen in der Transitionalzone (p=0,25) und eine Überlegenheit der diffusionsgewichteten Sequenzen gegenüber den T2-gewichteten Sequenzen in der peripheren Zone (p=0,04). Ein Vorgehen, bei dem für die Transitionalzone der Punktwert der T2-gewichteten Sequenzen und für die periphere Zone der Punktwert der diffusionsgewichteten Sequenzen verwendet wurde, zeigte die höchste diagnostische Genauigkeit (AUC 0,96) und scheint zur Detektion von Prostatakarzinomen ausreichend. Die abgeleitete Empfehlung nimmt teilweise Änderungen in PI-RADS Version 2 im Vergleich zu PI-RADS 1 vorweg: Entsprechend PI-RADS Version 2 werden für die Beurteilung der Transitionalzone T2-gewichteten Sequenzen und für die Beurteilung der peripheren Zone diffusionsgewichtete Sequenzen als jeweils dominante Sequenzen beurteilt.

Verschiedene Studien zeigten teils sehr hohe negativ prädiktive Werte der mpMRT für klinisch signifikante Prostatakarzinome. Eine auf Grundlage der mpMRT durchgeführte gezielte MRT/TRUS Fusionsbiopsie erreicht höhere Detektionsraten klinisch signifikanter Prostatakarzinome und niedrigere Detektionsraten klinisch insignifikanter Prostatakarzinome sowohl bei Patienten mit vorheriger negativer TRUS Biopsie als auch bei biopsienaiven Patienten. In Originalarbeit 3 wird das Studienprotokoll der prospektiven ProKOMB (Prostata – Kooperatives MRT-Projekt Berlin) Studie vorgestellt, die unter Mitwirken des Autors dieser Habilitationsschrift geplant wurde und aktuell durchgeführt wird. Mit der ProKOMB Studie soll in einem die Versorgungssituation in Deutschland abbildenden Setting bei 600 Patienten die Hypothese überprüft werden, dass bei biopsienaiven Patienten mit Verdacht auf Prostatakarzinom durch die mpMRT zur Patientenstratifikation eine relevante Zahl von Prostatabiopsien vermieden werden kann. Im Rahmen der Studie erhalten nur Patienten mit einem uneindeutigen oder suspekten Befund in der mpMRT nach PI-RADS Version 2 eine TRUS Biopsie, wobei uneindeutige oder suspekte Läsionen gezielt biopsiert werden. Im Rahmen der Studie soll die Anzahl vermeidbarer Biopsien bei unauffälliger mpMRT bestimmt werden. Durch eine klinische Verlaufskontrolle über 3 Jahre soll außerdem die Zahl der verpassten klinisch signifikanten Karzinome bei Patienten ohne suspekten Befund in der mpMRT bestimmt werden.

Mittels ausgewählten, auf Grundlage von dynamischen kontrastmittelverstärkten Sequenzen berechneten Parametern kann die Aggressivität von Prostatakarzinomen in der peripheren Zone der Prostata abgeschätzt werden. Verschiedene Studien haben das Potential des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls zur Detektion von Prostatakarzinomen aufgezeigt. In Originalarbeit 4 wurde im Rahmen einer post-hoc Analyse bei 92 Patienten die diagnostische Genauigkeit dynamischer kontrastmittelverstärkter MRT-Sequenzen und des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls für die Detektion von Prostatakarzinomen und die Abschätzung des Tumorgradings evaluiert. Das Ergebnis einer gezielten MRT/TRUS Fusionsbiopsie diente als Referenzstandard. Von den basierend auf dem kontrastmittelverstärkten Ultraschall berechneten Parametern zeigte ausschließlich Time-to-peak (TTPCEUS) in Läsionen der peripheren Zone der Prostata signifikante Unterschiede zwischen benignen und malignen Läsionen (p=0,05; AUC 0,65). Von allen basierend auf dynamischen kontrastmittelverstärkten Sequenzen berechneten Parametern war die auf Grundlage eines pharmakokinetischen Kompartimentmodells (Tofts-Modell) berechnete Ratenkonstante (Kep) der beste Diskriminator hochgradiger Prostatakarzinome in der gesamten Prostata (AUC 0,83) und in der peripheren Zone (AUC 0,89). Die diagnostische Genauigkeit beider kontrastmittelverstärkten Techniken war in der peripheren Zone besser als in der Transitionalzone. Zum aktuellen Zeitpunkt kann basierend auf den Ergebnissen von Originalarbeit 4 der kontrastmittelverstärkte Ultraschall nicht als Ersatz für dynamische kontrastmittelverstärkte MRT-Sequenzen empfohlen werden.

Radikale Therapien des Prostatakarzinoms, wie die Prostatektomie, führen häufig zu Harninkontinenz oder Impotenz. Durch Anwendung spezieller nervenschonender operativer Techniken kann die Rate dieser Nebenwirkungen zumindest reduziert werden. Eine direkte Darstellung der Nervenbahnen des periprostatischen neurovaskulären Bündels (NVB) wäre wünschenswert, um diese Techniken zu optimieren. Im Rahmen verschiedener Studien gelang mittels Diffusions-Tensor Traktographie jeweils die Darstellung von Faserbahnen, die vorgeblich das NVB darstellen. Verschiedene während der Bildakquisition und Nachbearbeitung wählbare technische Parameter beeinflussen die Sensitivität und Spezifität der Diffusions-Tensor Traktographie für die Darstellung von Nervenbahnen, unter anderem der für die Traktographie verwendete Grenzwert für die fraktionale Anisotropie (FA). In Originalarbeit 5 konnte im Rahmen einer prospektiven Studie bei 10 gesunden Probanden mit der Diffusions-Tensor Traktographie ebenfalls Faserbahnen im Bereich des NVB dargestellt werden. Hierzu waren jedoch sehr niedrige FA-Grenzwerte nötig, die eine Darstellung von Faserbahnen auch innerhalb der Prostata und angedeutet innerhalb der uringefüllten Harnblase erlaubten. Basierend auf den Ergebnissen von Originalarbeit 5 muss bezweifelt werden, dass die Nervenbahnen des NVB mit der Diffusions-Tensor Traktographie sinnvoll dargestellt werden können.

Die Irreversible Elektroporation (IRE) gilt als vielversprechendes Verfahren zur fokal ablativen Therapie insbesondere niedriggradiger und unifokaler Prostatakarzinome. Sie ermöglicht eine relativ scharfe Begrenzung der Ablationszone, deren Größe und Form durch die Positionierung der Elektroden kontrolliert werden kann. Da extrazelluläre Strukturen wie das Endoneurium erhalten bleiben, ist die Regeneration von im Rahmen der Therapie geschädigten Nervenbahnen des NVB grundsätzlich möglich. In Originalarbeit 6 wurde ein neues Verfahren vorgestellt, bei dem die Positionierung der für die IRE notwendigen Elektroden unter Bildkontrolle per MRT/TRUS Fusionstechnik erfolgt. Erste Erfahrungen mit diesem Verfahren in 10 Patienten wurden berichtet. Die beschriebene MRT/TRUS Fusionstechnik kombiniert den Vorteil des TRUS, Bildgebung der Prostata in Echtzeit mit einem mobilen Gerät durchzuführen, mit dem Vorteil der mpMRT, klinisch signifikante Prostatakarzinome in der Prostata zu detektieren, das Tumorvolumen abzuschätzen und die Ablationszone entsprechend zu planen. Diese Technik kann helfen, den Vorteil der IRE in vollem Umfang zu nutzen.

Alcohol dependence is a psychiatric disorder with a lifetime prevalence of over 10% and a leading cause of morbidity and premature death. A better understanding of the neural mechanisms underlying alcohol dependence to improve prevention, diagnosis and treatment is thus of great societal interest. Recent advancements in the analysis of neuroimaging data based on machine learning have opened new paths to a better quantitative understanding of the disorder. The present habilitation reviews both works with a focus on improving machine learning methodology and empirical works in which machine learning was applied to investigate the neural basis of alcohol dependence. The methodological works advanced several aspects of machine learning in neuroimaging. In particular, they introduced i) a novel classifier (weighted robust distance – WeiRD), which operates parameter-free, computationally efficient and enables a transparent inspection of feature importances, ii) a method to preprocess neuroimaging data based on multivariate noise normalization, which yielded a substantial improvement in classification performance compared to previous the state-of-the-art, and iii) a novel method to reintroduce meaningful graded information into discretized classification accuracies by utilizing classifier decision values. Drawing on a large neuroimaging dataset of alcohol-dependent patients and controls from the LeAD-study (www.lead-studie.de; clinical trial number: NCT01679145), machine learning methods were applied in empirical works to investigate structural and functional alterations in alcohol dependence. Structural damage associated with alcohol dependence were investigated from two conceptually different angles. A first study was aimed at providing the first quantitative evidence for a long-standing hypothesis about the damaging effects of alcohol – the premature aging hypothesis. To this end, a machine learning model was trained on the relationship between grey-matter pattern information and chronological age in a healthy control group and then applied to the sample of alcohol-dependent patients. The predicted ‘brain age’ of patients was found to be was several years higher than their chronological age, thus not only providing quantitative evidence for brain aging in alcohol dependence, but also showing that these aging effects are indeed substantial in relation to the human lifespan. The second study used machine learning to quantify the predictive accuracy of grey-matter pattern information for the diagnosis and a severity measure (lifetime consumption) of alcohol dependence. On average, machine learning models correctly predicted the diagnosis in three of four subjects and accurately estimated the amount of lifetime alcohol consumption. Closer inspection of the prediction model indicated an important role of dorsal anterior cingulate cortex. Comparison with an experienced radiologist, who, like the classifier, was provided with the structural brain scans of the subjects, demonstrated superior performance of computer-based classification and in addition a more effective consideration of demographic information (age and gender). Finally, a third study used functional magnetic resonance imaging to investigate a specific hypothesis about reduced goal-directed learning in alcohol dependence as well as its relation to relapse after detoxification. Computational modelling in combination with machine learning revealed that the interaction of model-based learning and high alcohol expectancies was predictive of diagnosis (patients versus controls) and treatment outcome (abstainers versus relapsers). This finding was paralleled by a signature of model-based learning in medial prefrontal cortex, which was reduced in patients relative to controls and in relapsers relative to abstainers. In sum, the works presented in this habilitation advance machine learning methods for neuroimaging and show that these methods yield novel insights into the neural basis of alcohol dependence. An emerging theme across the three empirical studies on alcohol dependence is the disturbance of executive frontal brain structure and function, supporting a top-down rather than bottom-up view for the aetiology of alcohol dependence.

Psychopharmaka sind ein wichtiger Baustein in der Behandlung einer Vielzahl psychiatrischer Erkrankungen. Die Therapie wird jedoch häufig durch unzureichendes Ansprechen auf die Medikation oder teilweise schwerwiegende Nebenwirkungen erschwert, so dass oft Wechsel der medikamentösen Behandlungsstrategie erforderlich sind. Auch Non-Compliance ist eine verbreitete Folge dieser Einschränkungen der Pharmakotherapie. Eine individuelle Vorhersage, wie eine Person auf ein Medikament ansprechen und ob es zu Nebenwirkungen kommen wird, ist derzeit mit klinischen Prädiktoren nicht möglich. Daher besteht ein großes Interesse an potentiellen biologischen Markern, durch welche eine individualisierte Behandlung ermöglicht werden könnte. Ein wichtiger und vielversprechender Ansatz ist die Pharmakogenetik, welche darauf zielt, genetische Varianten mit relevantem Einfluss auf das Ansprechen auf die Medikation und deren Nebenwirkungen zu identifizieren. In den vorliegenden Arbeiten wurden daher pharmakogenetische Einflüsse auf das Ansprechen auf Antipychotika und Antidepressiva bzw. Nebenwirkungen der Behandlung untersucht. In der ersten Arbeit konnte ein signifikanter Einfluss des ITIH3-rs2535629 Polymorphisums, welcher wiederholt in großen genomweiten Untersuchungen mit psychiatrischen Erkranungen, v.a. Schizophrenie, assoziiert wurde, auf das Ansprechen von Negativsymptomen auf die Behandlung mit Clozapin über einen Zeitraum von bis zu sechs Monaten gezeigt werden. Dabei war das G-Allel, welches mit erhöhtem Risiko für psychiatrische Erkrankungen verbunden ist, mit schlechteren Ansprechen auf die Medikation assoziiert. Das Ergebnis der Studie reiht sich in frühere Untersuchungen ein, in denen wiederholt ein Einfluss von Schizophrenie-Risikovarianten auf das Ansprechen auf Antipsychotika gefunden werden konnte, wobei sich in einigen Untersuchungen ähnlich der vorliegenden vor allem ein Einfluss auf die Verbesserung von Negativsymptomen zeigte. In der zweiten Arbeit wurden zwei Polymorphismen in CYP3A43, einem Gen aus der CYP3A4-Familie, hinsichtlich eines Einflusses auf das Ansprechen auf verschiedene Antipsychotika untersucht. Ein Polymorphismus, rs472660, war bereits in einer früheren Studie mit dem Ansprechen auf Olanzapin und Olanzapin-Clearance assoziert worden. Die Assoziation dieses Polymorphismus mit dem Ansprechen auf Antipsychotika konnten wir nicht replizieren, fanden jedoch einen signifikanten Einfluss von rs680055, einem funktionellen CYP3A43-Polymorphismus, sowie des rs680055G-rs472660A-Haplotyps auf das Ansprechen auf die Behandlung. Die dritte Arbeit untersuchte mit einem genomweiten Ansatz genetische Einflüsse auf Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme, eine häufige, mit Komplikationen verbundene und stigmatisierte Nebenwirkung der meisten Antipsychotika, vor allem der zweiten Generation. Hierzu re-analysierten wir eine verfeinerte Teilstichprobe aus der Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Studie, wobei wir ausschließlich Personen, die für die Durchführung von Untersuchungen zu Gewichtszunahme unter Antipsychotika gut geeignet waren, aus der Gesamtstichprobe auswählten. Hier fand sich eine suggestive, jedoch nicht genomweit signifikante Assoziation von rs9346455 nahe OGFRL1 mit Gewichtszunahme unter Olanzapin, Risperidon und Quetiapin. Das mit höherer Gewichtszunahme verbundene G-Allel war in einer Replikationsstichprobe von mit Olanzapin und Clozapin behandelten Patientinnen und Patienten signifikant mit Gewichtszunahme assoziiert. Auch in der vierten Arbeit untersuchten wir genetische Einflüsse auf Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme. Aufgrund der Rolle von Varianten in Genen mit Einfluss auf den Glucosestoffwechsel in der Gewichtsregulation wurden für diese Untersuchung Polymorphismen im Gen für Glucagon-like Peptide 1, GCG, und dessen Rezeptor, GLP1R, ausgewählt und in einer Stichprobe von mit verschiedenen Antipsychotika assoziierten Personen untersucht. Ein signifikanter Einfluss von rs13429709 nahe GCG auf Gewichtszunahme bei Personen europäischer Herkunft, welche mit Olanzapin oder Clozapin behandelt wurden, konnte gezeigt werden. Eine explorative Gen-Gen-Interaktionsanalyse zeigte eine signifikante Interaktion von rs2268639 in GLP1R mit rs13429709 in GCG, auch wenn kein GLP1R-Polymorphismus selbst einen signifikanten Einfluss auf die Gewichtszunahme hatte. Je mehr Risikoallele der beiden Polymorphismen vorlagen, desto höher war das Ausmaß der beobachteten Gewichtszunahme. Die fünfte Arbeit beschäftigte sich mit genetischen Einflüssen auf das Ansprechen auf Antidepressiva bei Personen mit Zwangsstörungen, einer häufig schwer pharmakologisch zu behandelnden Patientengruppe. Hier untersuchten wir genetische Varianten in CYP2D6 und CYP2C19 und dadurch bedingten Unterschieden in der klinischen Aktivität beider Enzyme in einer Stichprobe von Patientinnen und Patienten mit Zwangsstörungen, bei denen retrospektiv das Ansprechen auf verschiedene Antidepressiva, Nebenwirkungen und die Gesamtzahl von Behandlungsversuchen erfasst wurden. Hier zeigte sich zwar kein signifikanter Einfluss von CYP2D6 und CYP2C19 auf das Ansprechen auf einzelne Medikamente bzw. deren Nebenwirkungen, wir fanden jedoch signifikant mehr vorangegangene medikamentöse Behandlungsversuche bei Personen mit genetisch bedingt schneller oder langsamer klinischer CYP2D6-Aktivität. Die vorliegenden Studien unterliegen einigen gemeinsamen Limitationen, wie limitierter Stichprobengröße, heterogenen Stichproben und nicht vorliegenden Plasmaspiegeln. Auch stehen unabhängige Replikationen der vorgestellten Ergebnisse noch aus, bevor die klinische Relevanz der Befunde abschließend beurteilt werden kann. Dennoch leisten die vorgestellten Arbeiten einen wichtigen Beitrag zur pharmakogenetischen Forschung in der Psychiatrie. Auch wenn das Ziel einer Anwendung pharmakogenetischer Befunde in der klinischen Praxis aktuell mit wenigen Ausnahmen noch nicht erreicht ist, liegen erste vorsichtige Anwendungsempfehlungen, z.B. für die Berücksichtigung von CYP2D6- und CYP2C19-Genotypen in der Pharmakotherapie, vor. Zukünftige, größere Studien mit detaillierter Phänotypisierung und Berücksichtigung von Kosten-Nutzen-Daten werden helfen, den Stellenwert einer breiteren Anwendung von Pharmakogenetik in der psychiatrischen Behandlung zu beurteilen.

Dendritische Zellen (DCs) sind die wichtigsten antigen-präsentierenden Zellen des Immunsystems. Sie stellen die Verbindung zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem dar und entscheiden über die Art der Immunantwort, über Toleranz oder Immunität. Inzwischen ist bekannt, dass es zahlreiche unterschiedliche DC Subtypen gibt. Bis vor kurzem war eine eindeutige Differenzierung von Makrophagen, cDCs und moDCs in der Haut unmöglich. Somit blieb der Beitrag der einzelnen myeloiden Subpopulationen in der Hautintegrität und Hautimmunität ungeklärt. Mit unseren hier beschriebenen Arbeiten konnten wir dazu beitragen, die verschiedenen myeloiden Zellsubpopulationen der Haut zu identifizieren und zu differenzieren. Durch eine Kombination verschiedener Oberflächenmarker in der Durchflußzytometrie ist es uns nun gelungen, bislang unbekannte Funktionen der verschiedenen myeloiden Subpopulationen in der Maushaut zu charakterisieren. Im Kontaktekzemmodell infiltrieren eine große Anzahl von Ly-6C+-Monozyten aus dem Blut in die entzündete Dermis und generieren moDCs. Während der frühen Phase eines Psoriasismodells infiltrierten Neutrophile die Epidermis, Monozyten und moDCs waren in der Dermis vorherrschend. Während der späten Phase dominierten lokal proliferierende Langerhans Zellen in der Epidermis und Makrophagen in der Dermis. Weiterhin untersuchten wir die Rolle der einzelnen DC-Subpopulationen im therapeutischen Kontext im Mausmodell. In der Allergen-spezifischen Immuntherapie (ASIT) haben Mikropartikel-Adjuvanzien, nämlich Strontium-doped hydroxyapatite porous spheres (SHAS), nicht nur Adjuvanseigenschaften, sondern sie sind auch vielversprechende Vakzinierungsträger infolge ihrer einmaligen Proteinbindungseigenschaften. Im Mausmodell konnten wir weiterhin zeigen, dass das direkte Targeting von Impfstoff-Molekülen auf kreuzpräsentierende DCs mittels XCR1 eine neuartige und vielversprechende Methode zur Induktion von protektiven CD8+ T-Zell-Antworten darstellt. Mittels Laser-generierten Mikroporen konnten wir die XCR1+ DCs in der oberen Dermis direkt erreichen und so ohne den Zusatz von exogenen Adjuvanzien ein starke protektive Immunantwort im Tumormodell hervorrufen. Die Existenz funktionell äquivalenter XCR1+ dermaler DCs beim Menschen sollte die Translation der laser-assistierten intradermalen Applikation von Tumor-spezifischen Vakzinen ermöglichen. In den nächsten Jahren werden sicherlich zahlreiche weitere neue Erkenntnisse über diese faszinierenden Zellen erforscht werden. Dies wird hoffentlich auch zu innovativen und effektiven Therapien verschiedener Erkrankungen führen.

Die Versorgungsforschung hat als zentralen Gegenstand ihrer Betrachtung die komplexe medizinische Versorgung der Bevölkerung mit sämtlichen Aspekten, Determinanten und Effekten. Hierzu gehören die Bestimmung des Ist-Zustandes der Versorgung, die Analyse der Prozesse und Akteure und vor allem das Outcome der PatientInnen, die Behandlungsqualität und die resultierenden Kosten. Im Vergleich zu den Grundlagenwissenschaften und der klinischen Forschung erfährt die Versorgungsforschung ihre Limitationen durch die vorgegebene Versorgungsrealität innerhalb derer sie sich bewegt. Die Adressaten der Ergebnisse sind neben dem Wissenschaftszirkel, dem Klinikbetrieb und der allgemeinen Öffentlichkeit, die Entscheidungsebenen im Gesundheitssystem, wie beispielsweise der gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), die Versicherungsträger von gesetzlichen und privaten Krankenkassen (GKV, PKV) und die Einrichtungen der gemeinsamen Selbstverwaltung. Sie ist damit ein Instrument auf Makro- aber auch Mikroebene, mit dem sich die unterschiedlichen Effektoren des klinischen Alltages untersuchen lassen, mit dem Ziel Prozesse und Outcome zu verbessern. Sie ist geeignet, belastbare Handlungsempfehlungen zu generieren oder auch politisch betrachtet, als solides Instrument argumentativ für oder wider bestimmte Entwicklungen in der Gesundheitspolitik oder Krankenhauswirtschaft zu agieren. Aus Sicht einer chirurgischen Klinik ist sie als multidimensionaler PDCA-Zyklus nutzbar, mit dem jeder Sektor, in diesem Falle eine chirurgische Universitätsklinik mit Versorgungs-, Lehre- und Forschungsaufgaben, näher analysiert werden kann. Damit sind sowohl qualitätsorientierte Ansätze, Bestrebungen zu mehr Transparenz und Patientenpartizipation und ökonomisches Arbeiten, nicht zuletzt im Sinne einer ethischen Verantwortung mit den endlichen Ressourcen des Gesundheitssystems verantwortungsbewusst umzugehen, konkret adressierbar. Die Fülle des Datenschatzes der Routine- und Kostendaten - mit all ihren Limitationen - sollte für Prozessbetrachtungen und intellektuelle Fragestellungen unbedingt genutzt werden.

Eine Vielzahl von molekularen und zellulären Prozessen hat Einfluß auf die periphere Nervenregeneration. Sie bilden sich zum Teil auch im morphologischen Verhalten einzelner regenerierender Axone ab. Ramon y Cajal beschrieb vor mehr als einhundert Jahren erstmalig das generelle Verhalten regenerierender Axone als Antwort auf das jeweilig bestehende Milieu ihrer Umgebung. Mit dem hier etablierten Mausmodell, bei dem anteilig axoplasmatisches Gewebe im peripheren Nerven fluoresziert, sind wir in der Lage, das individuelle Verhalten einzelner Axone als Antwort auf Nerventranssektion und Koaptation zu untersuchen. Der frühe Regenerationsprozess läuft gestaffelt ab, eine Woche nach Nervennaht haben erst 25% der regenerierenden Axone die Reparations-stelle überquert. Danach treffen sie in zwei fundamental unterschiedlichen Art und Weisen auf den distalen Nervenstumpf: neben individuell überquerenden Axonen, die vor dem Eintauchen in eine distale Schwann’sche Zelle eine laterale Deviation ihres Verlaufes erfahren, gibt es eine große Anzahl von Axonen, die hier arborisieren. Einzeln regenerierende Axone können aus über 100 möglichen Schwann’schen Zellen ihren distalen Regenerationsweg wählen. Da die funktionellen Ergebnisse nach peripherer Nervennaht auch heute noch sehr reduziert sind, wird diese Entscheidung des Axons wohl eher auf lokale Faktoren basierend als auf eine korrekte Endorgan-Zuordnung getroffen werden. Verschiedene Versuchsansätze zur Beeinflussung der axonalen Regeneration ergaben in morphologischer Hinsicht immer eine Steigerung des Anteils der sich arborisierenden Axone. Demgegenüber blieb die Anzahl der Äste pro arborisierendem Axon konstant. Die Morphologie arborisierender Axone legt einen Mechanismus zur axonalen Wegfindung nahe, der individuellen, sich nicht ästelnden Axonen nicht zur Verfügung steht, und zwar die gleichzeitige Interaktion mit einer Vielzahl von möglichen distalen Pfaden, um den geeignetsten herauszufinden. Dieses und die im weiteren Verlauf stattfindende Rückkürzung solcher Kollateraläste (collateral pruning), könnten insgesamt zur Erhöhung der Spezifität bei der Regeneration beitragen.

Background/Purpose: Ankylosing spondylitis (AS) is a chronic inflammatory disease that especially effects the sacroiliac joints and the spine. A typical radiographic manifestation of the disease is the formation of bony bridges (also called syndesmophytes) between the spinal vertebras, which leads to functional impairment of the spine. However the rates of radiographic spinal progression vary substantially between individuals. Adipokines are a group of biomarkers that are strongly involved in metabolism, inflammatory processes and also osteogenesis. In this study we aim to investigate the role of adipokines in the prediction of spinal radiographic progression in patients with AS. Methods: 120 AS patients (82 men and 38 women) from the Effects of NSAIDs on Radiographic Damage in AS (ENRADAS) trial, who completed the study per protocol were included in the current analysis. The definition of radiographic spinal progression after a 2-year follow-up period was 1) an increase of the modified stoke ankylosing spondylitis spine score (mSASSS) by ≥2 points and/or 2) formation of a new syndesmophyte or a new ankylosis. The adipokines leptin, chemerin, omentin, lipocalin-2, resistin, visfatin, adiponectin (APN) and its high molecular weight form (HMW-APN) where measured in the patients’ blood serums at baseline and after 2 years of follow-up with enzyme linked immunosorbent assays. Results: Leptin and HMW-APN showed a significant association with radiographic spinal progression. At baseline both adipokines showed lower serum levels in patients with radiographic spinal progression defined as mSASSS progression ≥2 points after 2 years (leptin: 10.5±9.0 ng/ml vs. 16.4±13.7 ng/ml in patients without progression, p=0.003, HMW-APN: 4.95±3.52 µg/ml vs. 6.35±4.15 µg/ml, respectively, p=0.045) and as syndesmophyte formation/progression after 2 years (leptin: 10.2±9.6 ng/ml vs. 16.2±13.4 ng/ml in patients without progression, p=0.003, HMW-APN: 4.53±2.86 µg/ml vs. 6.40±4.22 µg/ml, respectively, p=0.026). In linear and logistic regression analyses this inverse association of leptin and HMW-APN with spinal radiographic progression was confirmed. Analyses separated by sex showed the association to be evident only in men with AS. Furthermore men had generally lower leptin and HMW-APN serum levels than females. Conclusion: Higher leptin and HMW-APN serum levels seem to protect from radiographic spinal progression in patients with AS. Furthermore generally higher leptin and HMW-APN serum levels in females might be an explanation for a lesser extent of structural damage in the spines of female AS patients when compared to males.

Background. Cross-sectional studies suggested that allergy prevalence in childhood is higher in boys compared to girls, but it remains unclear if this inequality changes after puberty. The aim of the present study was to examine the sex-specific prevalence of asthma and rhinitis as single and as multimorbid diseases before and after puberty-onset in data from ongoing European birth cohorts. Methods. Six European population-based birth cohort studies with a focus on asthma and allergies of the EU-project MeDALL were included in the present analyses. The outcomes current rhinitis, current asthma and current respiratory allergic multimorbidity (i.e. concurrent asthma and rhinitis) were assessed at multiple time points from birth up to the age of twenty years using harmonized, validated self/parent reported questionnaires as well as allergic sensitization by specific antibodies (immunoglobulin E) against aero-allergens in serum. The puberty status was assessed by a self-reported validated questionnaire at at least one time point in each cohort. With generalized estimating equations the effects of sex, age, puberty, the interaction term sex-puberty and possible confounders on the prevalence of asthma and rhinitis, and respiratory allergic multimorbidity were analysed in each cohort separately followed by an individual participant data meta-analysis. Findings. Data from 19,013 participants were included in the analyses. The prevalence of current asthma and current allergic rhinitis (each as single entity) was lower in girls than in boys before as well as after puberty onset. For asthma an adjusted odds ratio (OR) for females vs. males of 0.71 (95%-confidence interval 0.63-0.81) was estimated before and of 0.81 (0.64-1.02) after puberty onset, sex-puberty interaction p=0.327; for current allergic rhinitis the odds ratios estimated were 0.79 (0.73-0.86) and 0.86 (0.79-0.94) respectively, sex-puberty interaction p=0.089. The prevalence of respiratory allergic multimorbidity showed the strongest sex difference before puberty onset with a female-male-OR of 0.55, (0.46-0.64) but a sex-balanced prevalence after puberty onset with an OR of 0.89, (0.74-1.04), sex-puberty interaction: p<0.001. Conclusions. The prevalence of asthma, allergic rhinitis and respiratory allergic multimorbidity was higher in boys than girls before puberty onset. This male predominance in prevalence before puberty as well as the ‘sex-shift’ towards a sex-balanced prevalence after puberty-onset was strongest in multimorbid participants who had asthma and rhinitis concurrently as compared to participants who had only asthma or allergic rhinitis.

The common goal of these studies was optimizing antibiotic therapy for critically ill patients with secondary peritonitis. We focused on the pharmacokinetics of two common antibiotics, ceftriaxone and linezolid. The first study investigated the unbound concentrations of ceftriaxone in 20 ICU patients, treated with 2g daily, by a new ultrafiltration method and high-performance liquid chromatography (HPLC). All but one patient showed concentrations in published therapeutic ranges. Compared to healthy volunteers, the unbound fraction was higher in ICU patients. The highest fractions were found in patients with renal impairment and/or severe hyperbilirubinemia. The clearance was linearly correlated with the estimated glomerular filtration rate. After all, protein binding of ceftriaxone does not seem to have high influence on the question whether standard dosing of ceftriaxone for ICU patients is appropriate or not. In the second study, plasma concentrations of linezolid were determined in 20 ICU patients treated with 600 mg twice daily. As measures of exposure to linezolid, area under the concentration-time curve (AUC) and trough concentrations (Cmin) were calculated and compared to published therapeutic ranges (AUC 200-400mg*h/L, Cmin 2-10mg/dl). Coadministration of inhibitors and inducers of cytochrome P450 and/or P-glycoprotein, which are suspected to influence pharmacokinetics of linezolid, was noted. Drug exposure was highly variable. Only a minority of patients had values within the target ranges. Coadministration of inhibitors was associated with a trend to higher drug-exposure. Patients treated with levothyroxine, an inductor of P-glycoprotein, showed exceedingly low drug exposure (AUC ~60 mg*h/L, Cmin < 0.4mg/L). In the third study antibiotic regimens for treatment of secondary peritonitis were investigated for their presumed activity. We defined the “spectrum adequacy rate” (SAR) as the probability that all relevant pathogens in one patient are covered by the used antibiotic regimen. Data from 242 patients (88 community acquired, 154 postoperative cases) were obtained retrospectively. Enterococci were isolated in 47.1% of all patients, followed by Eschericia coli (42.6%), other enterobacteriaceae (33.1%) and anaerobes (29.8%). The susceptibility rates and SAR were lower in postoperative cases. The following regimens yielded a SAR>95 % when Enterobacteriaceae only were considered: piperacillin/tazobactam+gentamicin, cefotaxim (equivalent to ceftriaxone, only for community acquired cases), cefotaxim+gentamicin, meropenem+gentamicin or tigecyclin+ciprofloxacin. When also enterococci were considered, all betalactam based regimens required combination with vancomycin or linezolid for a SAR>95%. These three studies showed, that there are population-specific particularities for both, pharmacokinetics and susceptibility of pathogens. This knowledge might be helpful in choosing an optimized antibiotic therapy.

Neuromyelitis optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bezeichnen eine inflammatorische Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die vorwiegend durch Optikusneuritis (ON) und/oder Myelitis gekennzeichnet ist. In der Mehrzahl der Betroffenen sind pathogene Serumantikörper gegen Aquaporin-4 (AQP4-IgG) nachweisbar. In einem Teil der AQP4-IgG-seronegativen NMOSD-Patienten sowie in Patienten mit rezidivierender ON oder Myelitis konnten Antikörper gegen Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG-IgG) nachgewiesen werden. Patienten mit MOG-IgG-assoziierter Enzephalomyelitis (MOG-EM) wurden häufig klinisch als milderer Phänotyp mit besserer Remission und Langzeitprognose im Vergleich zu AQP4-IgG-positiven NMOSD-Patienten beschrieben. Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung der strukturellen und funktionellen Schädigung des afferenten visuellen Systems bei NMOSD und MOG-EM. In einer multimodalen Magnetresonanztomographie-Untersuchung zeigten NMOSD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen keine signifikanten Verminderungen der grauen und weißer Substanz sowie kortikaler Dicken. Mit Hilfe von Diffusions-Tensor-Bildgebung und optischer Kohärenztomographie (OCT) konnte allerdings gezeigt werden, dass es bei NMOSD zu einer Abnahme der fraktionellen Anisotropie in der Sehstrahlung kommt, welche mit einer Verdünnung der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) assoziiert ist. Bei AQP4-IgG-positiven NMOSD-Patienten kam es auch ohne vorherige ON zu einer solchen Abnahme. Zudem zeigten diese Patienten auch eine Reduktion der fovealen Dicke. Bei AQP4-IgG-positiven NMOSD-Patienten war zudem die funktionelle Konnektivität der visuellen Netzwerke erhöht, was auf einen maladaptiven plastischen Prozess hindeutet. Es wurde gezeigt, dass Blutgefäße in der inneren Retina OCT-Dickenmessungen der RNFL bei NMOSD beeinflussen, wobei bei dünnerer RNFL der Einfluss ausgeprägter ist. Eine multizentrische Untersuchung zeigte, dass es bei MOG-EM und AQP4-IgG-positiven NMOSD-Patienten bei vergleichbarer Erkrankungsdauer in ähnlicher Dimension zu ON-assoziierter neuro-axonaler Schädigung der Retina kommt. Allerdings hatten MOG-EM-Patienten eine deutlich höhere ON-Schubrate als die NMOSD Patienten. Daraus schlussfolgerten wir, dass es bei MOG-EM durch die akkumulierte Schädigung - trotz besserer Remission beim einzelnen Schub - zu ähnlicher Schädigung kommt wie bei AQP4-IgG-positiven NMOSD-Patienten mit weniger, aber dafür schwereren Schüben. Mit Hilfe eines Fragebogens (NEI-VFQ) wurde die sehbezogene Lebensqualität von Patienten mit NMOSD untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass diese eine signifikant niedrigere sehbezogene Lebensqualität haben als Patienten mit multipler Sklerose (MS). Dies erklärte sich dadurch, dass NMOSD-Patienten schwerwiegendere ON-Episoden durchliefen, die zudem häufiger beide Augen betrafen, als MS-Patienten. Zusammengefasst führt ON bei NMOSD-Patienten neben retinalem neuro-axonalen Schaden zu anterograder Neurodegeneration der Sehstrahlung, möglicherweise maladaptiver Reorganisation des visuellen Netzwerks und eingeschränkter sehbezogener Lebensqualität. Inwieweit es schubunabhängig zu einer direkten, möglicherweise gegen AQP4 gerichteten ZNS-Schädigung kommt, muss noch näher untersucht werden.

While treating deep lesions, the majority of dentists will prefer non-selective (complete) excavation of demineralized and infected dentin. Exposure and post-operative complications of the pulp are common complications. Selective (incomplete) excavation appears to be benefical when treating deep lesions by sealing the caries-affected dentin under a restoration, avoiding pulp exposures and complications. That being said, it is not possible to differentiate between intentionally left, arrested lesions and overlooked or active lesions when viewed radiographically. This diagnostic uncertainty might pose clinical difficulties and could decrease the acceptance of this concept of therapy. Radiopaque tagging may solve the problem of uncertainty by masking the sealed lesions and assist in discriminating between arrested and progressing lesions. In this study we investigated four substances (SnCl2, AgNO3, CsF, CsCH3OO) by screening them microradiographically regarding their masking stability and masking intesity of articifial carious lesions. Since water-dissolved tin chloride (SnCl2 ⋅ Aq) was found to achieve the best results, we then explored its radiographic effect on progressing carious lesions. Afterwards, the radiopaque tagging with SnCl2 ⋅ Aq was performed on natural selectively excavated lesions and assessed both quantitatively (via grey value differences between sound and carious dentin), and qualitatively by 20 dentists. The radiographic effects of SnCl2 ⋅ Aq were stable for non-progressing artificial lesions. We found a significant reduction of masking intensity in progressing artificial lesions (p <0,001, t-test). For natural lesions, tagging with SnCl2 ⋅ Aq significantly reduced any grey value differences between sound and carious dentin (p < 0,001, Wilcoxon). Significantly fewer tagged than non-tagged lesions were detected by dentists (p < 0,001; χ2-Test). Radiopaque tagging could resolve the diagnostic uncertainties around the radiographic appearance of selectively excavated lesions.

Postoperative Bestrahlung von Patienten mit Prostatakarzinom unter Verwendung eines risikoadaptierten Boost mittels des Tomotherapie-Bestrahlungssystems.

Einleitung: Sowohl die postoperative adjuvante Bestrahlung bei Vorliegen eines Prostatakarzinoms im Stadium T3 und/oder eines R1-Resektionsstatus als auch die Salvage-Bestrahlung im Falle eines postoperativen biochemischen Rückfalls des Prostatakarzinoms stellen etablierte Standardbehandlungsverfahren dar. Durch eine Dosiseskalation bei der postoperativen Bestrahlung konnten in früheren Studien überlegene biochemische Kontrollraten erzielt werden bei jedoch zeitgleich erhöhten Nebenwirkungsraten. In unserer Studie untersuchten wir ein neues risikoadaptiertes dosiseskaliertes Bestrahlungsschema. Methodik: Es erfolgte eine retrospektive Analyse aller Patienten, welche zwischen 04/2012 und 04/2015 eine postoperative Bestrahlung nach radikaler Prostatektomie am Tomotherapie-Bestrahlungssystem erhalten haben. Die postoperative Bestrahlung wurde unter Verwendung eines simultan-integrierten Boost (SIB) im Risikobereich (37 Bestrahlungsfraktionen mit einer Einzeldosis von 1,9 Gy, Gesamtdosis von 70,3 Gy) und mit einer Dosis von 66,6 Gy (37 Bestrahlungsfraktionen mit einer Einzeldosis von 1,8 Gy) im Gebiet der Prostataloge appliziert. Das Risikogebiet wurde anhand histopathologischer Befunde (T3- bzw. R1-Region) und in einzelnen Fällen unter Zuhilfenahme von erweiterter Bilddiagnostik definiert. Als primärer Endpunkt wurde die akute und späte urogenitale wie auch gastrointestinale Nebenwirkungsrate festgelegt. Sekundäre Endpunkte waren die vom Patienten mittels „International Prostate Symptom Score“ (IPSS) und „International Consultation on Incontinence questionnaire“ (ICIQ) Fragebogen berichteten Symptome, sowie die mittels „prostate cancer specific Quality of Life questionnaire“ (QLQ-PR25) festgehaltene Beeinflussung der Lebensqualität. Außerdem stellte die biochemische Kontrolle einen sekundären Endpunkt dar. Ergebnisse: Insgesamt konnten 69 Patienten in die Auswertung eingeschlossen werden, wobei 16 Patienten eine adjuvante und 53 Patienten eine Salvage-Bestrahlung erhalten hatten. Bei einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 20 Monaten (8-41 Monate) zeigten sich bei 7 Patienten (10,1%) akute urogenitale Nebenwirkungen 2.Grades und bei 4 Patienten (5,8%) akute gastrointestinale Nebenwirkungen 2.Grades, während keine höhergradigen akuten Nebenwirkungen auftraten. An späten Nebenwirkungen konnten außer bei 2 Patienten (2,9%) festgestellte urogenitale Beschwerden 2.Grades keine weiteren zweit- oder höhergradigen urogenitalen oder gastrointestinalen Nebenwirkungen registriert werden. Im Vergleich zu den Ausgangswerten vor Beginn der Bestrahlung zeigten sich am Ende des Beobachtungszeitraums keine statistisch signifikanten Veränderungen der patientenberichteten Symptome (IPSS, p=1,0), (ICIQ, p=0,87) und ebenfalls keine signifikante Veränderung der berichteten Lebensqualität. Insgesamt entwickelten 7 Patienten (10,1%) einen biochemischen Rückfall und somit ergibt sich ein 2-jähriges biochemisch progressions-freies Überleben von 91%. Schlussfolgerung: Das untersuchte neue postoperative risikoadaptierte dosiseskalierte Bestrahlungsschema bei Patienten mit Prostatakarzinom zeigte eine geringe Rate an akuten und späten urogenitalen und gastrointestinalen Nebenwirkungen ohne einhergehende signifikante Beeinflussung von IPSS-, ICIQ-Werten und der Lebensqualität. Außerdem konnte ein vielversprechendes biochemisch progressions-freies Überleben beobachtet werden.

Ziel. Ziel dieser Arbeit ist es, die aktuelle Rolle systemischer Glukokortikoide (GC) in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) zu evaluieren, die Qualität aktueller RA Leitlinien im Allgemeinen sowie der glukokortikoidspezifischen Empfehlungen im Speziellen zu bewerten und hieraus offene Fragen für zukünftige Leitlinien und Forschungsprojekte abzuleiten. Methoden. Es wurde eine systematische Suche nach Leitlinien zur medikamentösen Behandlung der rheumatoiden Arthritis in den medizinischen Datenbanken PubMed Medline, Ovid EMBASE und Cochrane Library durchgeführt, ergänzt durch eine umfassende Handsuche nach grauer Literatur. Alle so erhaltenen Artikel wurden einer gründlichen Qualitätsbewertung mittels des Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation (AGREE) II Tools unterzogen, einem state-of-the-art Werkzeug zur Qualitätsbewertung klinischer Leitlinien. Artikel von unzureichender Qualität wurden von der weiteren Analyse ausgeschlossen. Die eingeschlossenen Artikel wurden auf alle relevanten Informationen bezüglich der Anwendung von Glukokortikoiden untersucht, einschließlich der jeweils angeführten Indikationen für eine Glukokortikoidtherapie, der Behandlungsparameter sowie der Punkte, für die ein Mangel an ausreichender Evidenz beschrieben wird. Ergebnisse. Alle eingeschlossenen Leitlinien bewerten Glukokortikoide als angemessene Option für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis, insbesondere bei geringer Dosis und kurzer Behandlungsdauer. Viele Empfehlungen versäumen es jedoch, klare und eindeutige Empfehlungen für die Anwendung von Glukokortikoiden bei der RA zu geben: eine exakte Dosis oder Behandlungsdauer wird häufig nicht spezifiziert und die existierende Nomenklatur nicht einheitlich verwendet. Zahlreiche wichtige Aspekte der Glukokortikoidtherapie wie patientenspezifische Faktoren (z.B. Alter, Geschlecht, Begleiterkrankungen), Zeitpunkt der Glukokortikoidgabe (morgens oder abends) oder die genau zu verwendende Substanz (z.B. konventionelles Prednisolon oder solches mit verzögerter Freisetzung) werden kaum adressiert oder überhaupt nicht berücksichtigt. Die Hälfte der Leitlinien beklagt einen Mangel an verlässlicher und detaillierter Evidenz, hauptsächlich bezüglich der langfristigen Sicherheit bzw. des langfristigen Nutzens, der optimalen Ausschleichstrategie sowie der optimalen Therapiedauer. Die Qualitätsbewertung mittels AGREE II offenbarte Mängel in zahlreichen Artikeln, sowohl hinsichtlich der glukortikoidspezifischen Empfehlungen, als auch hinsichtlich der generellen Qualität der Leitlinien. Fazit. Sowohl RA Leitlinien im Allgemeinen als auch die glukokortikoidspezifischen Empfehlungen im Speziellen weisen aktuell entscheidenden Verbesserungsbedarf auf. Hierzu bedarf es der Berücksichtigung zahlreicher bisher nahezu vollkommen vernachlässigter Aspekte, einer einheitlichen Verwendung der existierenden Nomenklatur sowie klarer Empfehlungen zu Dauer, Dosierung und Ausschleichen der Glukokortikoidtherapie. Um dies zu ermöglichen sind weitere Studien zu den zahlreichen noch nicht abschließend geklärten Fragen dringend notwendig.

Hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) redistributes blood flow from poorly ventilated to better aerated areas in the lung, thereby optimizing ventilation-perfusion ratio (V/Q). Pulmonary artery smooth muscle cell (PASMC) contraction in response to hypoxia is triggered by Ca2+ influx via transient receptor potential canonical 6 (TRPC6) cation channels that have translocated to caveolae in the plasma membrane. Since phosphatase and tensin homolog (PTEN) was suggested to regulate TRPC6 in endothelial cells, we aimed to define its role in the hypoxic response of PASMCs and as a putative mediator of HPV.

Einleitung: Im Vergleich mit der traditionell non-selektiven („vollständigen“) Exkavation reduziert eine selektive („inkomplette“) Kariesentfernung bei tiefen Läsionen das Risiko der Pulpaeröffnung und post-operativer pulpaler Komplikationen. Daher ist es von Interesse, ob auch Zahnärzte in der Praxis Karies selektiv entfernen und welche Faktoren für die genutzte Therapie einer tiefen Karies von Relevanz sind. Insgesamt gibt es weltweit nur wenige Studien zu diesem Thema, die zudem uneinheitliche Ergebnisse zeigen. Diese Arbeit hat die Einstellung und das Verhalten der Zahnärzte aus Norddeutschland untersucht. Dabei standen die Kenntnis der verschiedenen Therapieoptionen, die Einstellung zum Belassen von Karies während der Exkavation und mögliche Zusammenhänge mit den Merkmalen der Teilnehmer im Fokus der Untersuchung.

Material und Methoden: Ein Fragebogen aus insgesamt neun Fragebatterien wurde erstellt. Reliabilität, interne Konsistenz und Validität wurden geprüft und bestätigt. Der Fragebogen wurde nach dem Prinzip der ‘tailored-design-method’ postalisch an alle in Schleswig-Holstein registrierten Zahnärztinnen- und ärzte versendet. Post-hoc wurden Teilnehmer zufällig ausgewählt und kontaktiert, um vorherige ‘Non-Responder’ zu identifizieren. Die nachträglichen Antworten dieser Non-Responder wurden mit denen der Hauptgruppe verglichen. Zur statistischen Analyse kamen paarweise Tests sowie Clusteranalysen zum Einsatz.

Ergebnisse: Von 2.346 angeschriebenen Zahnärzten antworteten 821, was einer Rücklaufrate von ca. 35 % entspricht. Auch wenn eine Pulpaeröffnung wahrscheinlich war, wählten 50 % der Teilnehmer die non-selektive Kariesentfernung. Als Alternative wurde vor allem die schrittweise Exkavation gewählt. Zur Beurteilung der Exkavation war die Härte des Restdentins das wichtigste Kriterium. 75 % nutzten die direkte Überkappung zur Behandlung einer eröffneten Pulpa, 70 % lehnten eine selektive Entfernung aus Angst der Pulpaschädigung oder Kariesprogression ab. Restaurationslanglebigkeit und gesetzliche Rahmenbedingungen (Garantiezeit für Restaurationen) hatten einen maßgeblichen Einfluss auf die Behandlungsentscheidung. Die multidimensionale Analyse zeigte zwei grundsätzlich unterschiedliche „Typen“ von Zahnärzten und deren entweder mehr oder weniger invasives Behandlungsmuster.

Zusammenfassung: Es gab keinen Zusammenhang zwischen Einstellung und Verhalten der Zahnärzte und deren Alter, Geschlecht oder Praxisumfeld. Die Teilnehmer waren sich der verschiedenen Therapieoptionen und deren Erfolgsraten bewusst. Obwohl wissenschaftlich belegt, lehnte die Mehrheit der Teilnehmer eine selektive Kariesentfernung ab. Für die Implementierung eines evidenzbasierten Exkavationsverhaltens sollte dies in Aus- und Weiterbildung noch stärker thematisiert sowie gesetzliche Rahmenbedingungen angepasst werden.

Abstract Perinatal brain damage is a main factor for mortality and long-term morbidity in infants. Several mechanisms have been identified which can lead to perinatal brain injury, such as alterations of oxygen pressure, pharmaceuticals, drugs of abuse, and trauma. The aim of our study was to identify the pathways and mechanisms leading to brain damage on a molecular und biochemical basis and to analyze the effect of the neuroprotective drug recombinant erythropoietin (rEPO). A further aim was to describe the use of the newer and potentially less harmfull antiepileptic drug levetiracteam, which shows little neurotoxicity in experimental animal models and has a good safety records in adults and children. We found that the treatment with rEPO in rodents showed a reduction in hyperoxia induced apoptosis and lead to an inhibition of the induced proteom changes. These changes were accompanied by reduction in oxidativ stress levels, normalization of raised caspase activity, and reduction of neurotrophins in the brain. In a next step, we investigated acute and long term effects of the administration of dizocilpin (NMDA receptor antagonist) und phenobarbital (GABAA receptor agonist) on the developing brain proteome. Our results highlight various signaling pathways leading to decreased neuronal excitability, particularily when neuronal transduction was altered via NMDA and GABAA receptors. Since the use of such potentially harmful antikonvulsive drugs is seen critically, we studied the off label use of levetiracetam in term and preterm infants among neonatologists and pediatric neurologists in German university hospitals. Our results revealed a widespread use of this drug and thus call for randomized and controlled trails investigating efficacy and safety in these cohorts.