Bildgebende Verfahren sind ein unerlässlicher Teil der kieferorthopädischen Therapie und kommen maßgeblich in Diagnostik und Therapiekontrolle zum Einsatz. Seit langer Zeit eingesetzte zweidimensionale fotografische wie radiologische Verfahren sind zur Zeit noch Standard, wobei eine Umstellung auf dreidimensionale fotografische und auch radiologische Bildgebung intensiv vorangetrieben wird. Im Zusammenhang mit radiologischer 3-D-Bildgebung spielt insbesondere die höhere Belastung durch ionisierende Strahlung eine entscheidende Rolle.

In den hier vorgelegten kieferorthopädischen Studien kamen unterschiedliche bildgebende Verfahren zum Einsatz: Mittels FRS-Analyse wurden die Funktionsweisen zweier neuartiger, Minischrauben-verankerter Total-Arch-Distalization-Mechaniken nachvollzogen; die Effektivität konnte für beide Mechaniken nachgewiesen und das jeweilige biomechanische Bewegungsmuster nachvollzogen werden. In einer weiteren Untersuchung wurde ebenfalls mittels FRS-Analyse für eine andere maxilläre Total-Arch-Distalization-Mechanik exzellente Stabilität des Behandlungs-ergebnisses nachgewiesen. Hieraus ist ersichtlich, dass auch modernste kieferorthopädische Behandlungsmethoden erfolgreich mittels konventioneller zweidimensionaler Röntgendiagnostik überprüft werden können. Die dritte hier vorgelegte Studie konnte zweifelsfrei nachweisen, dass FRS in typischen Frühbehandlungssituationen bei 5- bis 8-jährigen Patienten keine Auswirkungen auf die Therapieentscheidungen von Kieferorthopäden hatten. Daraus konnte gefolgert werden, dass routinemäßige FRS-Aufnahmen zur Kurzbehandlung besonders junger Patienten unnötig sind, was zu einer künftigen Reduktion der Strahlenbelastung in dieser Altersgruppe beiträgt. Die vierte hier vorgelegte Studie konnte anhand von DVT-Aufnahmen nachweisen, dass nach beidseitiger sagittaler Spaltung und Verlagerung des Unterkiefers bei Klasse-III-Patienten die Kondylenköpfe der Kiefergelenke in anteroposteriorer sowie in mediolateraler Richtung adaptive Remodellierungs-prozesse durchlaufen, die die Kondylenverlagerung teilweise kompensieren. Lediglich bei Abwärtsverlagerung der Kondylen, also Distraktion der Kiefergelenke, wurden dennoch Resorptionen an den Oberseiten der Kondylen gefunden. Diese Studie belegt den Wissenszugewinn, den dreidimensionale radiologische Bildgebung für kieferorthopädische Therapien bedeutet. In der fünften vorgelegten Studie wurden in einem 10-Schritte-Verfahren digitale Kiefermodelle äußerst präzise in stereophotogrammetrische Gesichtsscans integriert; die dann vorgenommenen Messungen wurden mit Messungen in den zugehörigen DVT-Aufnahmen verglichen und zeigten nur minimale Abweichungen. Hierdurch wurde die Weiterentwicklung der Verarbeitung dreidimensionaler intra- und extraoraler Oberflächenscans zu einem möglichen Teilersatz dreidimensionaler radiologischer Bilder vorangebracht, wie auf dieser Untersuchung aufbauende neuere Studien zeigen. In der sechsten Studie wurde die extraorale Erkennbarkeit intraoraler Diskrepanzen an Gesichtsscans überprüft; nur sagittale Diskrepanzen waren erkennbar. Das hieraus resultierende Infragestellen der Ersetzbarkeit radiologischer durch 3-D-fotografische Methoden in der Kieferorthopädie ist ein wichtiger Teilschritt in der Weiterentwicklung kieferorthopädischer Bildgebung, da begrenzte Möglichkeiten klar festgestellt werden müssen, bevor eine Entscheidung fallen kann, ob ältere durch modernere Methoden ersetzt werden sollten.

Alles in allem haben die hier vorgelegten Studien die ungeminderte Bedeutung bisher gebräuchlicher bildgebender Methoden untermauert, einen Beitrag zur Senkung der bildgebungsbedingten Strahlenbelastung von Patienten im Kindesalter geleistet, zusätzliche Vorteile dreidimensionaler radiologischer Bildgebung bewiesen und das Nutzenspektrum dreidimensionaler Oberflächenscans erweitert, aber auch deren Indikationen begrenzt. Folglich haben diese Studien bedeutend zur Weiterentwicklung der Bildgebung in der Kieferorthopädie beigetragen.

Das Ziel dieser Arbeit war, die Evolution der Runt-Gene in der Stammesgeschichte der Chordata zu rekonstruieren, sowie die Runt-Genfunktion bei der Skelettbildung und T-Zellentwicklung besser zu verstehen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde gezeigt, dass in der Stammart der Chordata nur ein Runt-Gen vorhanden war und der Runt-Lokus in der Evolution der Vertebraten tripliziert wurde. Beim Lanzettfischchen als Vertreter der Chordata mit ursprünglichen Merkmalen war ein molekulares Netzwerk für Skelettbildung, unter Beteiligung von SoxE, Hedgehog- und Runt-Genen, im Kiemendarm exprimiert. Dieses molekulare Netzwerk wurde in der Evolution der Vertebraten nach Genduplikationen diversifiziert und diente als molekulares Entwicklungsmodul für Knorpel, Knochen, Placoidschuppen und Zähne. In diesem Netzwerk ist Runx2 essentiell für die Knochenbildung und im Rahmen dieser Habilitation konnten durch ein Expressionsscreening in einem Runx2-Knockout Mausmodell bereits bekannte und neue Transkripte mit Relevanz für die Knochenbildung entdeckt werden. Für eines dieser Gene mit damals unbekannter Funktion, TMEM119 (Transmembrane Protein 119) wurde inzwischen eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von Osteoblasten beschrieben. Des Weiteren wurde die Bedeutung von Runx1 in der T-Zellentwicklung anhand eines Runx1-Knockout Mausmodells erforscht. Dabei lag der Schwerpunkt auf der Hochdurchsatzsequenzierung von TCR-Genumlagerungen. Zur zuverlässigen Herstellung der Amplikon-Libraries wurde eine zweistufige PCR-Methodik entwickelt, welche durch einen eingebauten Kontaminationsschutz Kreuzkontaminationen von der ersten zur zweiten PCR-Stufe verhindert. Unsere Analysen zeigten, dass aufgrund des Runx1-Knockouts TCR-Genumlagerung nur in sehr reduziertem Umfang stattfanden und wir konnten Veränderungen der V(D)J-Struktur nachweisen. Die T-Zellentwicklung war stark reduziert und die Thymusstruktur (Cortex und Medulla) ging verloren. Weiterhin konnten wir zeigen, dass Runx1 an Runx1-Bindungsstellen an der Initiationsstelle der TCR-Genumlagerungen bindet. Zusammen mit publizierten Daten, die eine direkte Bindung von Runx1 an das Rekombinations-aktivierende Protein 1 in sich entwickelnden T-Zellen zeigten, spricht dies dafür, dass Runx1 neben der Rolle als Transkriptionsfaktor auch eine Rolle als Rekombinase-Kofaktor hat. Unsere Analysen sprechen weiterhin dafür, dass RUNX1 nicht nur bei TCR-Genumlagerungen (physiologischen Deletionen), sondern auch bei pathologischen Deletionen als Rekombinase-Kofaktor beteiligt ist. Denn RUNX1-Bindungsstellen sind an rekurrenten Deletionsrändern bei der ALL mit einer ETV6-RUNX1 Translokation signifikant angereichert und wir konnten zeigen, dass eine RUNX1-Bindungsstelle im CDKN2A/B Bruchpunkt funktionell relevant ist. Dies zeigt, dass Mechanismen wie TCR-Genumlagerungen, welche in der Evolution der Vertebraten zu einem sehr effektiven Immunsystem führten, bei einer fehlgeleiteten Rekombinationsmaschinerie Risiken mit sich bringen, z.B. bei der Entstehung von pathologischen Deletionen bei der ETV6-RUNX1 ALL.

A solid understanding of the optical and thermodynamic features of a chemical system is indispensable for the development and optimisation of new materials. Stimuli-responsive substances may be incorporated into optoelectronic devices, such as organic light-emitting diodes or sensory systems. Especially in recent years, photo-sensitive molecular aggregates and redox-switchable supramolecular architectures have proven their merit. Due to their flexible components, these noncovalently bound systems often exhibit perplexing behaviour when submitted to external stimuli, such as light or electric potential. Examples addressed in this thesis include substitution-pattern controlled fluorescence quantum yields and redox-induced switchable spectroscopic responses. While there are plenty of powerful experimental techniques around to examine the underlying mechanisms, high-level quantum-chemical approaches are often crucial for a final and conclusive interpretation of one’s experimental results. The aim of this thesis is to examine the broad scope of stimuli-responsive molecular aggregates and demonstrate the versatility of quantum-chemical methods to study their optical and thermodynamic properties. To this end, I will present six different publications separated into two parts, A and B, each contributing three papers. Due to the variety of the molecules studied in this work, computational protocols effectively tailored for each project had to be developed. The applied methods are used to study electronic as well as molecular structures and include solvent and finite-temperature effects for comparison to experiment. A major emphasis is put on the evaluation of excited states. In addition to the valuable knowledge we could gain about the underlying chemistry of the investigated systems, these protocols serve as a potent tool for the examination of similar problems. All papers include combined approaches of theory and experiment and, hence, showcase the efficient collaboration of experimental and theoretical groups. In part A, I will present a new class of fluorescent dyes: Diaminodicyanoquinones (DADQs). Owing to a large dipole moment, redox-activity, and tailorable fluorescence, DADQs are promising candidates for a variety of applications in the context of molecular electronics. Papers A1-A3 effectively follow a bottom-up approach examining monomers, aggregates in solution, and the solid state with a focus on their absorption and emission features. In all three publications, remarkable experimental observations are made including notably high quantum yields and counterintuitive concentration-dependent absorption peaks. In each case, a combination of multiple high-level state-of-the-art quantum-chemical approaches including DFT/MRCI (density functional theory/multi-reference configuration interaction) is utilised to thoroughly investigate the chemical systems and find explanations for the often unexpected experimental results. Part B presents three different redox-responsive supramolecular systems, each displaying intriguing thermodynamic or optical properties, which could only be fully unravelled by rigorous theoretical studies. Redox-responsiveness is induced either by incorporation of the organosulfur compound tetrathiafulvalene (TTF) or by complexation with a redox-active molecule such as cobaltocene. A variety of different quantum-chemical methods based on DFT and time-dependent DFT (TD-DFT) is employed in the course of part B to study switching mechanisms and rationalise thermodynamic features. In this way, the examined supramolecular structures are now equipped with an in-depth understanding of their often non-trivial chemical behaviour which paves the way towards applications in novel optoelectronic technologies.

Im onkologischen Bereich wird die Computertomographie von der Primärdiagnostik, über die Ausbreitungsbeurteilung, bis hin zur Verlaufseinschätzung unter Therapie eingesetzt. Ziel der, im Rahmen dieser Arbeit zusammengefassten, Originalarbeiten war die Optimierung der untersuchungstechnischen CT-Parameter für die onkologische Bildgebung. Die Anwendung iterativer Rekonstruktion ist dabei der Fokus der ersten Originalarbeit. Insbesondere bei hochdifferenzierten Tumorformen erhalten Patienten mit neuroendokrinen Tumoren teils über lange Zeiträume regelmäßige CT-Untersuchungen mit entsprechend hohen Kumulativstrahlendosen. Ziel von Originalarbeit 1 war daher die Evaluation iterativer Bildrekonstruktion zur Strahlendosisreduktion bei diesen Patienten (n=28). Es erfolgte ein intraindividueller Vergleich von applizierter Strahlendosis, qualitativen bzw. quantitativen Bildqualitätsmarkern und resultierender, diagnostischer Sicherheit. In den Ergebnissen konnte gezeigt werden, dass mittels iterativer Rekonstruktion eine Reduktion des Dosismittelwertes von 37,6%, gegenüber dem Standard der gefilterten Rückprojektion möglich ist, ohne Bildqualität bzw. diagnostische Sicherheit zu gefährden. Die Technik erscheint somit geeignet, um die Kumulativstrahlendosis im untersuchten Patientenkollektiv deutlich zu reduzieren. In den vier folgenden Originalarbeiten wurde der Einsatz der spektralen CT in der onkologischen Bildgebung evaluiert. Zunächst sollte in Originalarbeit 2 untersucht werden, ob die spektrale CT bei Patienten mit hypervaskularisierten, abdominellen Tumoren dosisneutral durchführbar ist. Außerdem wurde analysiert, inwieweit die Beurteilung virtuell monoenergetischer Bilddatensätze in der klinischen Routine, hinsichtlich Bildqualität und diagnostischer Sicherheit, zielführend und effizient möglich ist. In einem Patientenkollektiv (n=41) mit hypervaskularsierten, abdominellen Tumoren (hepatozelluläre Karzinome, neuroendokrine Tumoren, Nierenzellkarzinome) wurden zum intraindividuellen Vergleich insgesamt 451 CT-Bilddatensätze analysiert. In den Ergebnissen fanden sich keine signifikanten Unterschiede der Dosismittelwerte zwischen der arteriellen Kontrastmittelphase in spektraler und der portalvenösen Phase in Standardtechnik (SCT arterielle Phase: 9,6±4,7mGy, Standardtechnik portalvenöse Phase: 10,5±5mGy). In virtuell monoenergetischen Bilddaten mit niedrigen Energieleveln stieg u.a. der Mittelwert der Kontrastverhältnisse zwischen Tumor und Leber signifikant (p<0,001) an. Der Kontrastanstieg wurde auch in der subjektiven Auswertung bestätigt und resultierte in einer höheren diagnostischen Sicherheit hinsichtlich hypervaskularisierter Tumorläsionen. Die geschätzte Befundungszeit stieg jedoch ebenfalls auf das 11-fache des Standardverfahrens. Zusammenfassend ist die spektrale CT dosisneutral durchführbar und monoenergetische Bilddaten können die diagnostische Sicherheit bezüglich hypervaskularisierter Tumoren steigern. Eine Betrachtung aller Datensätze ist jedoch aufgrund der deutlich höheren, potentiellen Befundungszeit keine effiziente Option für die klinische Routine. Die Jodkonzentration bildet einen Parameter der spektralen CT, welcher in der Literatur vielfach eingesetzt wurde, um u.a. zur Entitätsdifferenzierung, Identifikation von Lymphknotenfiliae und Verlaufsbeurteilung unter Therapie beizutragen. Aufgrund theoretischer Überlegungen und technischer Gegebenheiten ist jedoch insbesondere bei der Abdomen-CT von Abweichungen in den Jodkonzentrationsbestimmung auszugehen. Die Existenz relevanter Einflussgrößen auf die Genauigkeit von Jodkonzentrationsmessungen zu bestätigen, potentielle Messfehler zu quantifizieren und eine in der klinischen Routine praktikable Lösung zur Fehlerrelativierung zu identifizieren, waren daher die Ziele von Originalarbeit 3. Mithilfe von Messungen an zwei verschiedenen Phantomen konnte gezeigt werden, dass die Position des Zielvolumens und die applizierte Dosis einen signifikanten Einfluss auf die Ergebnisse der Jodkonzentrationsmessung haben. In Patientenuntersuchungen (n=38) mit Referenzkörper wurde für die Jodkonzentrationsmessung der Mittelwert des relativen Fehlers mit 19,6±5,6% bestimmt. Außerdem konnten Korrelationen zwischen Patientenkörpermaßen, applizierter Dosis und gemessener Jodkonzentration nachgewiesen werden. Zusammenfassend sind CT-basierte Jodkonzentrationsmessungen abdominell mit Vorsicht zu interpretieren. Die Platzierung eines Referenzkörpers kann diesbezüglich eine praktikable Lösung zur Messfehlerrelativierung in der klinischen Routine darstellen. Basierend u.a. auf den ersten Ergebnissen der Originalarbeiten 2+3 für abdominelle Tumoren wurde in den folgenden Arbeiten die spektrale CT hinsichtlich onkologischer Anwendung im Thorax evaluiert. Ziel von Originalarbeit 4 war dabei zu untersuchen, ob die spektrale CT zur Differenzierung von benignen/malignen pulmonalen Raumforderungen bzw. Lymphknoten, Subtypen von nicht-kleinzelligen Lungentumoren und zur Entitätsbestimmung von Nebennierenraumforderungen beitragen kann. Als Nebenergebnis wurde zudem die Visualisierung thrombotisch bedingter, pulmonaler Perfusionsdefizite analysiert. In die Studie wurden 113 Patienten mit gesicherten nicht-kleinzelligen Lungentumoren eingeschlossen. Nach Anfertigung einer spektralen CT des Thorax wurden virtuell monoenergetische Bildserien, daraus abgeleitete Schwächungskurven inkl. deren Anstiege, virtuell native Bildserien und Jodkarten inkl. (normalisierter) Jodkonzentrationen analysiert. In den Ergebnissen konnte gezeigt werden, dass der Mittelwert der normalisierten Jodkonzentrationen bei Adenokarzinomen (19,37±8,11) signifikant (p=0,035) höher war als in Plattenepithelkarzinomen (12,03±6,04). Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen pulmonalen Metastasen und benignen Lungenbefunden beobachtet. In der Betrachtung von insgesamt 126 Lymphknoten zeigten Metastasen einen signifikant niedrigeren Jodkonzentrationsmittelwert als benigne Lymphknoten (2,08±1,05 mg/ml bzw. 2,58±1,13 mg/ml; p=0,023). Zusammenfassend kann die spektrale CT zur Differenzierung von Subtypen nicht-kleinzelliger Lungentumoren und Lymphknotenmetastasen beitragen. Des Weiteren konnten in der Studie mittels virtuell nativer Bildserien 23 adrenale Adenome mit hoher Sensitivität (91%) und Spezifität (100%) identifiziert werden. Als Nebeneffekt eignen sich Jodkarten zur Visualisierung emboliebedingter, pulmonaler Perfusionsdefizite. Auf den dargestellten Ergebnissen aufbauend, widmet sich Originalarbeit 5 der Frage, ob mittels spektraler CT bei Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungentumoren nach Radiochemotherapie Hinweise auf vitales Resttumorgewebe gefunden werden können bzw. das resultierende Tumorverhalten im Verlauf vorhergesagt werden kann. Außerdem wurde analysiert, inwiefern die spektrale CT auch in der posttherapeutischen Situation zur Entitätsbeurteilung von Lymphknoten genutzt werden kann. Es wurden bei insgesamt 83 Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungentumoren nach Radiochemotherapie neben dem Therapieansprechen anhand der RECIST 1.1-Kriterien, Jodkonzentrationen und Schwächungskurven der Primarien analysiert. Messungen sowohl für den gesamten Tumor als auch für separate Jodkonzentrationshotspots erfolgten auf der Ebene der maximalen, diametralen Tumorausdehnung. Des Weiteren wurden insgesamt 61 mediastinale Lymphknoten betrachtet. In den Ergebnissen zeigte sich nach Radiochemotherapie eine komplette Remission bei 24 (29%), ein stabiler oder partiell regredienter Befund bei 34 (41%) und eine Erkrankungsprogression bei 25 (30%) Patienten. Die Mittelwerte der (normalisierten) Jodkonzentrationen der Tumorhotspots waren dabei bei progredientem Krankheitsverlauf signifikant höher als bei Fällen mit stabiler Erkrankung oder partieller Remission (p<0,001). Nach initial stabiler Erkrankung zeigten 10 Patienten (12%) zudem einen Progress im weiteren Verlauf von bis zu 18 Monaten nach der spektralen CT. In diesen Fällen war ebenfalls der Mittelwert der Hotspotjodkonzentration signifikant (p<0,001) höher als bei Patienten mit stabiler Erkrankung im Verlauf. Auch posttherapeutisch zeigten vergrößerte Lymphknoten signifikant niedrigere Mittelwerte der (normalisierten) Jodkonzentrationen und Schwächungskurvenanstiege (p=0,003-0,029). Zusammenfassend könnte die spektrale CT bei nicht-kleinzelligen Lungentumoren nach Radiochemotherapie helfen Rezidive vorherzusagen. Residuale Vaskularisationen als Indikator für vitales Tumorgewebe konnten mit Hilfe der Hotspotanalyse identifiziert werden. Zudem könnte die spektrale CT auch posttherapeutisch bei der Identifikation von Lymphknotenmetastasen helfen. Insgesamt betrachtet können in mehreren Bereichen der onkologischen CT-Bildgebung durch Optimierung untersuchungstechnischer Parameter Vorteile erzielt werden. Neben Dosisreduktionen können durch geeignete Parameterauswahl die Bildqualität und diagnostische Sicherheit positiv beeinflusst werden. Durch Kombination mit iterativer Rekonstruktion ist der Einsatz spektraler CT u.a. auch in der onkologischen Bildgebung dosisneutral möglich und bietet Möglichkeiten den Informationsgehalt einer CT-Untersuchung zu steigern. Dabei ist jedoch auf potentielle Fehlerquellen und eine effiziente Anwendung zu achten. Anhand der bisherigen Ergebnisse kann die spektrale CT bei Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungentumoren Beiträge zur Entitätsdifferenzierung, zum Staging und der Verlaufsbeurteilung nach Radiochemotherapie liefern. Zum breiten Einsatz der spektralen CT in der onkologischen Routine müssen jedoch eine bessere Datenlage und weitreichende Standardisierungen erreicht werden, um Ergebnisse vergleichbar zu machen.

G-Protein-vermittelte Signalwege spielen eine zentrale Rolle bei einer Vielzahl physiologischer und pathologischer Prozesse. Der Fokus dieser Arbeit liegt auf den G-Protein-Familien Gq/G11 und G12/G13 und deren Funktion im Kontext kardiovaskulärer Erkrankungen. Untersucht wurden die Zelltyp-spezifischen Funktionen der entsprechenden Signalwege in Thrombozyten, Kardiomyozyten, glatten Gefäßmuskelzellen und Endothelzellen. Obwohl Gq/G11 und G12/G13 durch zahlreiche kardiovaskuläre G-Protein-gekoppelte Rezeptoren nach Bindung der endogenen Liganden wie beispielsweise Angiotensin II, Endothelin-1 oder Thrombin parallel aktiviert werden, scheinen sie das Krankheitsbild der Atherosklerose gegensätzlich zu beeinflussen. Während die Gq/G11-vermittelte Signaltransduktion in Gefäß-ständigen Zellen pro-atherogen wirkt, zeigte sich die G12/G13-vermittelte Signaltransduktion atheroprotektiv. Vor diesem Hintergrund erscheint eine selektive Inhibition von Gq/G11 vielversprechender als eine komplette Blockierung des Rezeptors und sämtlicher nachgeschalteter Signalwege durch konventionelle Rezeptor-Antagonisten. So wäre basierend auf dem Konzept des „ligand-biased signaling“ eine Inhibition nur des Gq/G11-vermittelten Signalwegs durch funktionell-selektive Rezeptor-Liganden („biased ligands“) ohne Beeinträchtigung der G12/G13-vermittelten Signaltransduktion als therapeutischer Ansatz zur Behandlung der Atherosklerose denkbar.

Der Essayismus gilt als ein zentrales Thema in der Musil-Forschung und wird überwiegend als ein umfassender Schreibstil, ein instrumentelles Erkenntnismittel oder eine unentschiedene Lebenshaltung verstanden, wodurch er sowohl degradiert, wie auch sein narrativer Charakter – der ihn zu einem wirklichen Willensakt macht – übersehen wird. Der narrative Charakter bzw. der Akt ist der bedeutsamste Aspekt von Musils Essayismus, der insgesamt unterschätzt worden ist. Die vorliegende Dissertationsschrift verfolgt das Anliegen, Musils Konzept des Essayismus als eine Erlösung der Welt vor dem Hintergrund der modernen Krise zu interpretieren. Genauer gesagt geht es darum zu zeigen, dass der Essayismus, indem er im Akt des literarischen Erzählens die vorgegebenen Begriffe wie „Welt“ und „Wirklichkeit“ dekonstruiert, eine neue Ordnung durch eine synthetische Denkweise und eine narrative Geste des Mitmachens etabliert hat. Mit dieser These sind die Argumente verknüpft, dass erstens das Konzept des Essayismus über eine Denkfigur verfügt, die sich vom dualistischen Denkparadigma unterscheidet, und dass zweitens Begriffe wie „Welt“ oder „Wirklichkeit“ in der Moderne nicht mehr als homogene Begriffe zu verstehen sind. Musil hat ausgehend von seinem Konzept des Essayismus mit seinem narrativen Akt ein neues existentielles Modell hervorgebracht, nach dem allein der Roman bzw. das ästhetische Erzählen als aktive, partizipatorische Wort- und Weltkonstruktion betrachtet werden kann. In diesem Sinne wäre literarisches Erzählen eine grundlegende Aktivität der Menschheit.

Spatial and temporal measurements from satellite geodesy observations provide fundamental constraints for investigating the mechanisms that control earthquake-related processes over the seismic cycle. The surface motions, in particular those time-dependent observed following large earthquakes (in the postseismic period), can be used to examine both the frictional behaviour of the fault and the rheological properties in the lithosphere-asthenosphere system by means of geomechanical models. During the postseismic period, afterslip on the fault interface and viscous relaxation in the lithosphere-asthenosphere system are the dominant mechanisms. However, the relative contribution of these processes is not entirely understood, which is primarily due to the challenge of modelling the rheological behaviour of the lithosphere-asthenosphere system following megathrust earthquakes. Accordingly, models of the postseismic period have commonly assumed the whole crust as an elastic material above a viscoelastic upper mantle with linear or non-linear (viscosity) rheology. In this dissertation, I integrate state-of-the-art geomechanical-numerical models, Global Positioning System (GPS) observations, and aftershock seismicity to investigate the underlying deformation processes controlling the postseismic deformation induced by the 2010 Mw 8.8 Maule earthquake in Chile. I particularly focus on investigating the fundamental discrepancies in the resulting postseismic deformation between linear and power-law rheologies. In contrast to previous works, I use, for the first time, a forward model considering temperature-dependent power-law rheology. Furthermore, I implement a novel approach to discriminate competing postseismic simulations, which incorporates the positive correlation between afterslip and aftershock activity. The resulting stresses from the coseismic and postseismic deformation transferred to the northern segment of the 2010 event rupture area, where the Mw 8.4 Illapel earthquake occurred in 2015, are also studied.

The geomechanical-numerical models consider constitutive equations to simulate the elastic and viscous rock responses of the crust and upper mantle. For the power-law rheology case, the spatial and temporal viscous distributions are modulated by the dislocation creep parameters and the temperature field in the crust and upper mantle. On the other hand, the linear rheology case consists of a material with homogeneous and linear viscosity in the upper mantle, while the whole crust is fully elastic. I employ the Finite Element Method (FEM) to solve the involved partial differential equations, for discrete elements representing the study area. The GPS observations and aftershock seismicity consist of published data spanning six years after the 2010 Maule event.

By using a two-dimensional (2D) model approach, my results reveal crucial variations in the modelled surface postseismic displacements due to the choice of model rheology. When comparing these results with the GPS data, I find that the GPS displacement patterns are notably better explained by the power-law rheology model, particularly the six-years cumulative uplift in the volcanic arc and the high-rate transient displacements in the first two years following the mainshock. The primary deviations in the cumulative patterns are produced because of the location of the viscous relaxation. In the linear rheology case, most of the viscous relaxation occurs in the continental mantle wedge, beneath the forearc. Conversely, in the power-law rheology case, the viscous relaxation mainly occurs in the lower crust, beneath the volcanic arc, due to dislocation creep processes.

In a subsequent study, I extend the 2D model approach to 3D. Here, I choose the preferred postseismic simulation from an innovative approach that accounts not only for the best fit to the GPS observations, but also incorporates the spatial correlation between inverted afterslip distributions and aftershock activity. My results reveal that afterslip inversions strongly depend on the choice of rheology, especially at greater depths (> 60 km depths). I also show that a simulation that exhibits non-linear viscous relaxation, in the continental lower crust, considerably reduces the deep afterslip, which is in agreement with observations of relatively less aftershock moment release and the apparent lack of interseismic locking, at greater depths along the plate interface. Conversely, the linear rheology case results in large afterslip at greater depths. Similar to the 2D model outcomes, I favour a 3D simulation in which non-linear viscous relaxation mostly occurs in the continental lower crust and, to a lesser extent, in the continental upper mantle beneath the volcanic arc, since its better fit to the GPS data and, distinctly better correlation between afterslip and aftershock moment release. Therefore, my results challenge the common belief that the continental crust responds only elastically after megathrust earthquakes.

Finally, I calculate for the first time the transfer of stresses to the Illapel segment due to afterslip and non-linear viscous relaxation associated with the Maule event under the Coulomb Failure (CFS) theory. I show that the patterns of predicted horizontal surface displacement are opposite when using a model with linear and power-law rheology. Predictions from the power-law rheology case agree better with the GPS data. My results reveal that most of the CFS changes are due to the coseismic deformation. I also find that a direct triggering of the Illapel earthquake due to the Maule event is unlikely, since the small, albeit positive (∼ 0.05 bar) CFS values calculated at the Illapel hypocenter. Conversely, seismicity Mw ≥ 5.0 between these two events, in the southern region of the Illapel segment, occurs in areas of CFS > 0.2 bar, suggesting a mechanical triggering.

I conclude that geomechanical-numerical models incorporating temperature-dependent power-rheology with dislocation creep processes in the crust and upper mantle can be used to examine the underlying processes controlling the postseismic deformation. Furthermore, these models can produce deformation patterns that are more consistent with the physical concepts of strength distribution with depth and aftershock activity than earlier models that impose linear and non-linear rheologies without consideration of temperature.

For the development of novel strategies for drug administrations, extensive knowledge over the delivery pathways, the physicochemical properties of the involved biological barriers, and the interactions with the drug are of paramount importance. In this thesis, I employed biophysical techniques like time-resolved fluorescence spectroscopy and microscopy in conjunction with advanced analytical tools to gain new insight into the structure of epithelial barriers as well as the biomolecular interactions of drugs and drug mimetics in the tissue. Fluorescent molecular rotors are fluorophores, which can be used to sense local nanoviscosity using their fluorescence lifetime. I applied these probes to artificial vesicles, in order to determine membrane viscosities and lipid phase transitions. In living cells of the gastrointestinal tract, they were used to map the 3D viscosity profile of the mucus layer lining the small intestine and characterize this diffusion barrier with unprecedented precision and spatial resolution. The extracted gradients and heterogeneities of the mucin network were compared based on culturing circumstances of the mucus producing epithelial cells, setting a framework for physiological cell growing conditions. In fluorescence lifetime imaging microscopy (FLIM), the target fluorescence of a molecular of interest can be discriminated from the autofluorescent background of the surrounding tissue based on the fluorescence lifetime. I used this advantage to generate background free penetration profiles of the drug mimetic Nile Red in human skin to extract biophysical properties of the outermost barrier of the body and compare unaided penetration with nanoparticle-assisted administration through various transdermal delivery routes. We finally developed a novel platform for labeling biomolecules with a fluorophore and a spin label. The multiplexed read-out of FLIM and EPR data facilitates the simultaneous determination of spatially resolved target molecule concentration and characterization of its immediate environment while avoiding analytical inconsistencies resulting from individual labeling. This thesis demonstrates the capabilities of time-resolved fluorescence techniques when paired with proper analytical strategies for the application in biophysical research and the development of new drug delivery systems.

This thesis studies the large scale behaviour of biological processes in a random en- vironment. We start by considering a system of branching random walks in which the branching rates are determined by a random spatial catalyst. In an appropriate setting we show that this process converges to a superBrownian motion in a space white noise potential. We study the asymptotic properties of this superprocess and prove that it survives with positive probability. We then consider scaling limits of a spatial Λ–Fleming–Viot model, relating it both to the process we just introduced and to a stochastic Fisher-KPP equation. Finally, we study the longtime behaviour of the Kardar–Parisi–Zhang equation on finite volume, proving asymptotic synchroniza- tion and a one force, one solution principle. Our analyses rely on techniques from singular stochastic partial differential equations for the parabolic Anderson model and the KPZ equation, and on the theory of superprocesses.

Objectives: Elba Island (Tuscan Archipelago, Italy) was one of the hotspots of Etrusco– Roman iron metallurgy. At least since the 6th century BCE, hematite ore was extracted from the deposits on the island. The run-of-mine was at first transported to the ‘industrial’ area of the major Etruscan city of Populonia. Iron smelting on the Island started most likely in the late 4th century BCE. Production increased after the Roman occupation in the mid-3rd century BCE, peaking around the mid- to late 2nd century BCE. Afterwards, the smelting activities on Elba decreased markedly. The time lack between the onset of mining and smelting on Elba, and rather the decline in production, are attributed to a lack of fuel on the island after deforestation. A ‘deforestation’ narrative developed at least since the mid-18th century and is continuously cited until recently. Most scholars rely on the decreases in archaeological material, an ancient observation by Strabo that iron was not processed on the island, and contemporary view on Elba’s landscape. Scientific evidence of a lack of fuel, deforestation, or environmental change during the smelting period is sparse. Besides the use of wood fuel for smelting, also legacy issues are an important aspect of historical human–environment interactions on Elba. The Greek name of Elba—Aitháleia, the fuming one—and historical observations point to the emission from furnaces. Some scholars believe that the luxurious villae maritimae were constructed on Elba only after the abandonment of most smelting sites, because soot emission would have made the island uninteresting for recreation. Additionally, marine sediments and recent data from the mines suggest that (subrecent) iron production had an environmental impact on Elba. Direct evidence for such an environmental impact caused by ancient smelting is, however, not propound. Approaches: In the thesis at hand I use (i) soil chemical data from the ancient smelting site in Magazzini; (ii) geochemical analysis of sediment sequences uncovered from the Campo coastal plain; (iii) a stochastic chronological model of sediment facies sediment accumulation using cumulative probability functions of cal-14C-ages and (iv) Monte-Carlo simulations on the woodlot requirements for iron smelting and the supply of the workforce to reconstruct human-landscape interactions on Elba during the mid- to late Holocene with a clear focus on the ancient smelting period (4th century BCE – 1st century CE). The body of the thesis comprises four case studies related to the four methodical strategies. The interpretation of the results is embedded in a characterization of the ‘metallurgical landscape’ on ancient Elba and a conceptual socio-ecological model of iron as a raw material that rests on the ideas of the Vienna School.

Results: The main outcomes of the reconstruction of human–environment interactions and the impact of smelting on the landscape balance are as follows. A specific signature of ancient iron smelting is still detectable for on-site geochemical data and terrestrial sediment sequences. Soil on the smelting site are increased in As, Fe, Cu, and Ca contents and organic and pyrogenic carbon, magnetic susceptibility, and pH. The spatial variability of these activity marker points to different processes of the smelting procedure; Ca is for instance related to ashes, whereas Cu points to the the deposition of metallurgical remains, and As to run-of-mine. As the data from the smelting site differs from other archives of metallurgy on and around Elba, our record gives a specific chemical impact of iron smelting. Sedimentological and chronological data suggest that during the ancient smelting period, geomorphic activity on Elba increased clearly. Sediment layers indicating soil erosion and high magnitude floods were deposited in valleys with smelting site in upstream areas; in different sediment archives distributed over several plains and valleys on Elba, sediment accumulation and geomorphic activity increased during Etruscan/Roman times. Sedimentological evidence also implies that the palaeolandscape—especially the accessibility of different land areas limited by the distribution of wetlands—was one location factor for smelting sites. Although the impact of smelting on the landscape balance is detectable in different archives using different proxies, Roman metallurgy on Elba did not necessarily cause a lack of fuel. Our Monte-Carlo experiments of the woodlot requirements reveal that it is (very) unlikely that not fuel wood was available during Roman times. This is especially clear when assuming that Elba was autarchic regarding the food supply for metalworkers. The model suggests that the non-technical requirements for smelting importantly contributed to the overall woodland availability on Elba.

Conclusions: Sediments and soils prove to be valuable archives of the ancient smelting period. In conclusion, iron smelting on Elba during the antiquity had a remarkable impact on the landscape balance, however, without necessarily causing a lack of fuel. We therefore consider that the ‘deforestation narrative’ developed under the historical–environmental conditions of the 18th to 21st century and other reasons than deforestation might have triggered the abandonment of smelting sites in the 1st century BCE. Smelting might also have continued after the turn of eras.

The synthesis of the first organonickelpentafluoro-orthotellurates is described. The obtained complexes [Ni(Hacac)2(OTeF5)2] and cis-[Ni(iPrIm)2(OTeF5)2] are characterized by NMR spec-troscopy, mass spectrometry and single crystal X-ray diffraction. The binuclear complex [{Ni(Hacac)(H2O)(OTeF5)(µ-OTeF5)}2] is characterized by single crystal X-ray diffraction, ex-tending the group of metals of which bridging pentafluoro-orthotellurato ligands are known. The facile one-pot synthesis of the strong methylation agent [Me2Cl][Al(OTeF5)4] is described. This reaction requires a Brønsted super acid. The dimethylchloronium salt is used to methyl-ated several weakly basic molecules like PF3, P(CF3)3 and cyanuric fluoride under formation of strongly Lewis acidic cations. Subsequent decomposition reactions of the formed salts are investigated. This leads to new insides on the electron withdrawing properties of the pen-tafluoro-orthotellurato group. When incorporated in a hypervalent 3-center-4-electron bond the pentafluoro-orthotellurato ligand is more electron withdrawing than the fluorido ligand. The de-composition reactions also leads to new insides on the stability of the weakly coordinating anion. The aluminate anion [Al(OTeF5)4]− is not the perfect anion for these organic cations, but it is the best available on a large scale. The role of the dimethylchloronium cation in the classical Friedel-Crafts-Methylation is evalu-ated by quantum chemical calculations. In similarity to the Friedel-Crafts-Methylation, the salt [Me2Cl][Al(OTeF5)4] is used to methylate electron deficient aromatic molecules like 1,2,3,4-tetrafluorobenzene.

Die vorliegende Arbeit untersuchte den Einfluss verschiedener Insektizid-Wirkstoffe auf das larvale Transkriptom und die Proteinbildung der Honigbiene Apis mellifera. Die Westliche Honigbiene gilt aufgrund ihrer Ökosystemdienstleistungen als eines der wichtigsten Nutztiere des Menschen. Durch die Bestäubung landwirtschaftlicher Nutzpflanzen und Blüten weltweit nimmt sie ökonomisch und ökologisch eine Schlüsselposition ein. Im Laufe der 2000er beobachtete man global einen starken Rückgang an Honigbienen, der zunächst nicht erklärt werden konnte. Mögliche Ursachen waren der Befall durch Pathogene oder verschiedene Virus-Erkrankungen der Bienen. Andere Erklärungen sahen den Hauptgrund in der landwirtschaftlichen Verwendung von Pestiziden oder dem Verlust an Lebensraum. Insbesondere der Einsatz von Insektiziden wurde aufgrund ihrer Wirkung auf Nicht-Zielorganismen kritisiert. Hierbei gerieten die Auswirkungen von subletalen Pestizid-Konzentrationen auf die Physiologie der Honigbiene in den Fokus. In Studien konnte gezeigt werden, dass geringe Konzentrationen eines Insektizids nicht zum Tod führen, allerdings negative Effekte auf das motorische Verhalten, die Flugfähigkeiten oder die Lern- und Gedächtnisleistungen zeigen. Im Rahmen der durchgeführten Versuche wurde der Einfluss subletaler Konzentrationen der neuen Wirkstoffe Flupyradifuron und Chlorantraniliprol untersucht. Im Vergleich kamen die etablierten Wirkstoffe Dimethoat und Fenoxycarb zum Einsatz. Gemäß den Vorgaben der OECD Richtlinie 239 erfolgte die Fütterung von Bienenlarven über acht Tage. Die Applikation der Wirkstoffe fand an vier aufeinanderfolgenden Tagen statt und an den Tagen vier, sechs und acht wurden Individuen für eine spätere Analyse eingefroren. Die Dosis an aufgenommenem Wirkstoff erhöhte sich bis zu einem maximalen Wert nach Tag 6. Die Analyse ausgewählter Transkripte erfolgte mittels eines RT-qPCR-Arrays (79 Kandidatengene). Die anschließende Proteinanalyse erfolgte durch eine 2D-Gelelektrophorese, um die Veränderungen im Transkriptom auch im Proteinmuster nachzuweisen. Die Ergebnisse der Transkriptomanalyse zeigten, dass vor allem Gene betroffen waren, die mit der Larvalentwicklung, Physiologie oder Immunantwort assoziiert waren. Dies betraf vor allem den Toll-Signalweg, die Ecdyson-induzierte Kaskade und die Autophagie-Signaltransduktion. In der Proteinanalyse waren Änderungen in Bezug auf das Immunsystem, den Metabolismus und die Entwicklung festzustellen (> 900 Proteinspots). Die beiden geringsten Dosen von Dimethoat (0,05 µg und 0,1 µg) wiesen keine signifikanten Unterschiede bei den identifizierten Proteinen auf. Es ließ sich feststellen, dass mit zunehmender Dosis an Wirkstoff auch die Anzahl an differenziell exprimierten Transkripten zunahm. Zudem zeigte Flupyradifuron in der Transkript- und Proteinanalyse die meisten Änderungen im Vergleich zur Kontrolle auf. Eine mögliche Erklärung hierfür ist, dass die applizierte Dosis an Flupyradifuron trotz subletaler Konzentration bei den durchgeführten Versuchen noch zu hoch angesetzt war. Nichtsdestotrotz wurden endogene Effekte nach Behandlung mit verschiedenen Wirkstoffen in subletalen Konzentrationen nachgewiesen. Weiterhin deutet sich an, dass der Fettkörper, die Mitochondrien oder auch die Hämozyten geschädigt werden. Zum einen führen die vorliegenden Ergebnisse zu der Folgerung, dass die Analyse der Genexpression und Proteinbiosynthese ein weiteres nützliches Werkzeug im Zuge einer holistischen Risikoabschätzung der Wirkung von Agrochemikalien auf Honigbienen darstellt. Zum anderen ist es wichtig, neben der Betrachtung der Transkripte ebenfalls die korrelierenden Proteine in die Auswertung mit einzubeziehen, um ein komplexeres Bild des zellulären Zustandes zu erhalten.

Auch im Jahr 2020, fünf Jahre nach der so genannten Flüchtlingskrise, steht das deutsche psychiatrisch-psychotherapeutische Gesundheitssystem vor der Herausforderung, immer mehr Menschen aus verschiedenen Ländern mit unterschiedlichen Sprachen angemessen zu behandeln. Obwohl das Thema in den letzten Jahren zunehmend an Relevanz in Forschung und Praxis gewonnen hat, mangelt es an aktuellen empirischen Daten zur Versorgungslage von Patienten mit Migrationshintergrund. Die wenigen Untersuchungen deuten auf eine Fehlversorgung von Patienten1 mit Migrationshintergrund in der psychiatrischpsychotherapeutischen Versorgung hin. Dabei ist allerdings bislang wenig darüber bekannt, wie Patienten mit Migrationshintergrund einerseits und Behandler in der psychosozialen Versorgung andererseits, die Behandlung einschätzen und welchen Bedarf und welche Lösungsvorschläge sie sehen. Bislang werden transkulturellen Kompetenzen von Mitarbeitern eine zentrale Rolle für eine Verbesserung der Versorgungsbedingungen zugeschrieben. Dabei ist nach wie vor nicht geklärt, was transkulturell kompetentes Handeln für den Bereich der psychiatrischpsychotherapeutischen Versorgung genau beinhalten könnte. Entsprechend widmet sich die vorliegende Arbeit zunächst der Einführung zentraler Begriffe. Es gilt zu klären, wer eigentlich gemeint ist, wenn von „Menschen mit Migrationshintergrund“ gesprochen wird. Auch die Begriffe „Kultur“ und „Transkulturelle Kompetenz“ werden ausführlich dargestellt. Weiterhin wird der aktuelle Stand der psychosozialen Versorgung von Patienten mit Migrationshintergrund in Deutschland wiedergegeben. Dabei liegt ein Fokus auf möglichen Gründen für die bestehende Fehlversorgung sowie den bislang diskutierten Lösungsvorschlägen. Es folgt die Darstellung über den Stand der Aus- und Weiterbildung von Behandlern in transkulturellen Kompetenzen. Der Abschnitt schließt mit einem Überblick über den aktuellen Forschungsstand zur Perspektive von Patienten mit Migrationshintergrund und Behandlern auf die transkulturelle Behandlung. In der vorgelegten kumulativen Dissertation werden qualitative Daten aus fünf Untersuchungen zusammengeführt. Bei den Daten handelt es sich zum einen um Textpassagen und Definitionen von transkultureller Kompetenz aus deutsch- und englischsprachigen Fachartikeln, zum anderen um Daten aus insgesamt 41 Interviews mit Patienten mit Migrationshintergrund sowie mit Behandlern. Als qualitative Auswertungsmethoden kamen die Grounded Theory sowie die inhaltlich-strukturierende qualitative Inhaltsanalyse zum Einsatz. Im Rahmen eines Literaturreviews (Publikation 1) wurden Textpassagen und Definitionen von transkultureller Kompetenz aus 130 deutsch- und englischsprachigen Artikeln auf die Frage hin untersucht, welche Konzeptionen von transkultureller Kompetenz es in Psychologie, Medizin und angrenzenden Fachdisziplinen gibt und welche für die psychosoziale Versorgung relevant sein könnten. Die Analyse ergab drei Ansätze von transkultureller Kompetenz, den technologischen Ansatz, den Komponentenansatz sowie den Haltungs-und Einstellungsansatz. Es werden verschiedene Kriterien aufgezeigt, die bei der Einschätzung von Vorschlägen zur Umsetzung von transkultureller Kompetenz in der Praxis helfen können. An die Frage, was unter transkultureller Kompetenz in der psychiatrischpsychotherapeutischen Versorgung zu verstehen ist, schließt die Überlegung an, inwiefern es sich bei der Kompetenz um eine „Spezialkompetenz“ handelt oder ob anzunehmen ist, dass die Qualifikation für transkulturell kompetentes Handeln bereits in den allgemeinen Kernkompetenzen psychiatrisch-psychotherapeutischen Arbeitens aufgeht. Dieser Frage wurde in Publikation 4 nachgegangen. Behandler und Patienten mit Migrationshintergrund wurden nach ihren Vorstellungen von transkultureller Kompetenz gefragt. Es zeigte sich, dass sich nach Ansicht der Befragten, transkulturelle Kompetenzen in allgemeinen psychotherapeutischen Kernkompetenzen abbilden. Eine zentrale Schlüsselqualifikation für transkulturell kompetentes Handeln scheint die Fähigkeit zum individualisierten Vorgehen in der Behandlung zu sein. In einer weiteren Untersuchung wurden die aus den Interviews mit Behandlern erhobenen Daten hinsichtlich der Frage untersucht, wie sie die Arbeit mit Patienten mit Migrationshintergrund erleben (Publikation 2). Es zeigte sich, dass die Arbeit mit dieser Klientel für die befragten Behandler als sehr herausfordernd und häufig verunsichernd empfunden wird. Auch wurde deutlich, dass das professionelle Selbstkonzept der Behandler Einfluss auf das Erleben in der Behandlung zu haben scheint. Ein professionelles Selbstkonzept als „lebenslang Lernender“, der die im Rahmen der transkulturellen Behandlung offenbar häufiger auftretenden Unsicherheiten bezogen auf die Symptomatik oder die adäquate Behandlung als immanenten Bestandteil der Behandlung ansieht, scheint mit mehr Offenheit einherzugehen, die Klientel überhaupt in die Behandlung aufzunehmen (Publikation 3). Daraus lassen sich Implikationen für die Aus- und Weiterbildung von psychiatrisch-psychotherapeutischen Behandlern ableiten. Den Erfahrungen von Behandlern wurden in einer weiteren Studie die Erfahrungen von Patienten mit Migrationshintergrund gegenüber gestellt und geschaut, wie diese die bestehenden Versorgungsangebote bewerten. Ein Schwerpunkt bildete dabei die Frage, wie sie den Zugang zum psychosozialen Versorgungsystem einschätzen (Publikation 5). Es zeigte sich auch hier, dass die befragten Patienten jedes „technologische“ Vorgehen in der Behandlung ablehnten und sich besonders von Behandlern angesprochen fühlten, die individuell auf ihre Anliegen eingehen konnten. Demgegenüber schätzten sie „kulturspezifisches“ Expertenwissen als unwichtig für eine gelungene Behandlung ein. Spezialangebote bewerteten die Befragten aus Angst vor weiterer Stigmatisierung und Ausgrenzung als problematisch und wünschten sich eher Unterstützung und Aufklärung – auch auf verschiedenen Sprachen – beim Zugang zum deutschen Versorgungssystem. Das übergeordnete Ziel der Arbeit ist die Verbesserung der Versorgungsbedingungen von Patienten mit Migrationshintergrund. Die vorgelegte Arbeit bietet neben der ausführlichen Darstellung der einzelnen Studien eine Zusammenführung der Ergebnisse und gibt Hinweise auf 1. Ursachen für bestehende Fehlversorgung von Patienten mit Migrationshintergrund in der psychiatrisch-psychotherapeutischen Versorgung 2. Möglichkeiten zum Abbau von Engpässen in der psychiatrisch-psychotherapeutischen Versorgung von Patienten mit Migrationshintergrund 3. den Nutzen präventiver Maßnahmen in der Versorgung von Patienten mit Migrationshintergrund 4. die Konzeption von transkultureller Kompetenz für die psychiatrischpsychotherapeutische Versorgung 5. die Aus- und Weiterbildung von psychiatrisch-psychotherapeutischem Fachpersonal

Fußnote 1 Aus Gründen der Lesbarkeit wird in der vorliegenden Arbeit auf die gleichzeitige Verwendung männlicher und weiblicher Sprachformen verzichtet, wenn es sich um Beschreibungen beider Geschlechter handelt. Es sei jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die männliche Form in diesen Fällen explizit als geschlechtsunspezifisch zu verstehen ist.

This dissertation consists of four empirical chapters in migration economics. The first chapter analyzes the effect of a recently introduced policy reform on participation in integration courses and refugees' language proficiency levels in Germany. The reform restricts initial residence for refugees with a permanent residence permit. Given that treatment intensity varies distinctly across states, I use this quasi-experiment and apply a difference-in-differences approach based on representative survey data of refugees in Germany. Despite policy makers' intention to improve access to integration measures, I find that residence restrictions have no impact on the probability to participate in integration courses and refugees' language proficiency levels. This result is robust to several robustness checks as well as the participation in any language course. Overall, the evidence suggests that refugees were being misallocated to counties with insufficient supply of integration courses. Chapter 2 studies the causal effect of local labor market conditions and attitudes towards immigrants at the time of arrival on refugees' multi-dimensional integration outcomes (economic, linguistic, navigational, political, psychological, and social). Using a unique dataset on refugees, we leverage a centralized allocation policy in Germany where refugees were exogenously assigned to live in specific counties. We find that high initial local unemployment negatively affects refugees' economic and social integration: they are less likely to be in education or employment and they earn less. We also show that favorable attitudes towards immigrants promote refugees' economic and social integration. The results suggest that attitudes toward immigrants are as important as local unemployment rates in shaping refugees' integration outcomes. Using a machine learning classifier algorithm, we find that our results are driven by older people and those with secondary or tertiary education. Against a background of increasing violence against non-natives, Chapter 3 estimates the effect of hate crime on refugees' mental health in Germany. For this purpose, we combine two datasets: administrative records on xenophobic crime against refugee shelters by the Federal Criminal Office and the IAB-BAMF-SOEP Survey of Refugees. We apply a regression-discontinuity-design-in-time to estimate the effect of interest. Our results indicate that hate crime has a substantial negative effect on several mental health indicators, including the Mental Component Summary score and the Patient Health Questionnaire-4 score. The effects are stronger for refugees with closer geographic proximity to the focal hate crime and refugees with low country-specific human capital. While the estimated effect is only transitory, we argue that negative mental health shocks during the critical period after arrival have important long-term consequences. The fourth chapter focuses on political effects of emigration. Emigrants are less likely to participate in elections in their home country. They are also self-selected in terms of education, gender, age, and political preferences, changing the structure of the origin population. High emigration rates can therefore have a systematic influence on election results. Using administrative migration and voting data, we show that high emigration from Poland following the accession to the European Union in 2004 has caused an increase in vote shares for right-wing parties. To account for endogenous migration patterns, we construct an innovative instrument that measures the distance to the closest EU border and adds time variation by exploiting the gradual opening of different EU labor markets. Our results further highlight that emigration increases voting for parties with pro-European positions, but has no effect on incumbent parties.

Tunneling across superconducting junctions is associated with a variety of different processes that transfer single electrons, Cooper pairs, or even larger amounts of electrons by multiple Andreev reflections. Resonances inside the superconducting energy gap, like e.g. induced by magnetic adatoms, add resonant Andreev reflections to the variety of tunneling processes. We have successfully established two spectroscopic methods to study the nature of tunneling processes in superconductors. In the first approach, we complement the capabilities of a scanning tunneling microscope by introducing high-frequencies (HF) up to 40 GHz into the tunnel junction. The charge carriers involved in the tunneling process can exchange energy with the radiated HF field which leads to photon-assisted tunneling. Based on the theory of Tien und Gordon it is predicted that the sideband spacing in the bias voltage is a direct fingerprint of the number of electrons transferred in a single tunneling event.

Here we have used photon-assisted tunneling to study superconducting tunnel junctions that exhibit Yu-Shiba-Rusinov states (YSR) induced by magnetic Mn adatoms on Pb(111). By exploiting the tunability of the junction conductivity we could specifically obtain insights into the contributions of single-electron tunneling and resonant Andreev processes to the YSR states. While the simple Tien-Gordon description is sufficient to describe single-electron tunneling and Cooper pair tunneling into the pure substrate, we show that the description breaks down for resonant Andreev reflections. We developed an improved theoretical model based on rate equations and the ac modulation of the bias voltage. Our model is in excellent agreement with our data.

In a second spectroscopic approach, we investigate Cooper pair tunneling in current-biased Josephson junctions. We show that the critical current is strongly reduced by magnetic impurities, which reflects a reduced superconducting order parameter in the vicinity of the magnetic adatom.

Our results of photon-assisted tunneling and Josephson spectroscopy show that we have established two powerful methods for the investigation of superconducting tunneling processes at the atomic scale. These methods could be particularly informative for the investigation of unconventional and topological superconductors.

Molecular imaging has revolutionized the practice of medicine and patient healthcare. The use of targeted imaging tools have enabled the non-invasive and selective interrogation of biological processes triggering pathology. This approach includes a variety of complementary techniques such as PET, MRI, and optical imaging. In particular, fluorescent probes allow for the synergistic evaluation of the drug, the target, and treatment response in real-time and excellent spatiotemporal resolution. Generally, three main components should be considered for the design of a fluorescent probe: (i) a recognition element (ligand or pharmacophore) that tolerates further chemical functionalization while preserving its affinity and selectivity towards the protein-target, (ii) an appropriate reporter unit (fluorophore), and (iii) a linker that combines these two functionalities. Each of these constituents poses unique challenges for the successful design of a molecular probe as their selection will strongly depend on the imaging technique the probe will be applied to (Chapter 1.). The presented thesis displays a case in which the design, synthesis, and pharmacological characterization of highly specific imaging probes led to the labeling of two relevant drug targets. In both projects, a modular synthesis strategy enabled the assembly of ligand and fluorophore units tailored for specific optical imaging applications. The first part of this thesis described the development of fluorescent ligands to trace the cannabinoid type 2 receptor (CB2R) (Chapter 2.). This receptor is known to be strongly up-regulated in pathological conditions correlated with the onset of inflammation and, thus, represents an important protein-target for both therapeutic and diagnostic purposes. Exploiting a preclinical CB2R agonist drug as recognition element, investigations on suitable linker length, composition, and placement were conducted. Of particular interest was to avoid detrimental interactions of the linker-reporter construct with the CB2R, while providing a linker trajectory that reaches the extracellular space, i.e., outside the receptor binding pocket. This strategy resulted in the generation of a robust platform where binding affinity and selectivity were largely independent of fluorophore attachment. The second part of this thesis aimed at the synthesis of imaging ligands containing multiple targeting moieties, i.e., multivalent for applications in the early detection of pancreatic cancer (PDAC) (Chapter 3.). Here, probe design was based on the fourfold derivatization of the cyclen scaffold to develop a “clickable” platform encompassing three terminal maleimides and one alkyne. This cyclen-based platform enabled the one-pot assembly of PDAC-targeted agents which were labeled with two different cyanine fluorophores. These fluorescent compounds displayed high specificity for the detection of PDAC in cell-based assays in comparison to their respective non-targeted controls.

The rumen epithelium (RE) functions as an absorbing layer for short-chain fatty acids (SCFA) and at the same time as a protective interface between the blood circulation and the ruminal environment. These functions are strongly interconnected by the epithelial barrier (EB). A failure of this barrier compromises both absorbing and protective abilities and may lead to sickness of the animal and economic loss for the farmer. One of the main causes of EB failure is nutritional oversupply of easily fermentable carbohydrates, which leads to acute or subacute ruminal acidosis. Under these conditions, several changes occur in the rumen environment. One of these changes is the increase of SCFA, which is associated with a decrease of pH. In a previous study, it was demonstrated that the combination of low pH and high SCFA is necessary for impairing the EB of the RE and low pH alone did not impair the EB. In this study the three main SCFA were tested all together in a mix. The present study investigated whether the effect of individual SCFA at physiological and low pH lead to different changes of the EB of the RE. Rumen epithelia for Ussing chamber experiments were obtained from seven sheep. Epithelia were incubated 7 h with 30 mM of either acetate, propionate, or butyrate on the mucosal side at mucosal pH of 6.1 or at pH 5.1. Some extra epithelia were incubated with 100 mM acetate and tested under both pH conditions. Electrophysiological parameters and fluorescein flux rates were monitored during the incubation. Following incubation, mRNA and protein abundance of the TJ proteins claudin-1, -4, -7, and occludin were investigated, and TJ proteins were visualized using immunofluorescence staining. The results showed that SCFA incubation at physiological mucosal pH did not functionally affect the epithelial barrier. However, the results showed increased mRNA expression of some TJ proteins suggesting some protective effects of SCFA on the EB, but also a reduction of claudin-7 at protein level after incubation with 100 mM acetate and 30 mM butyrate. At pH of 5.1 all individual SCFA impaired to a comparable degree the EB and downregulated the TJ proteins. The group of epithelia incubated with 100 mM acetate caused more intense barrier failure. Epithelia incubated without SCFA at pH 5.1 showed no signs or very little evidence of barrier failure. This data suggests that the RE is extremely resistant to low pH environment. However, the combination of low pH with SCFA impairs the EB. Each SCFA caused a similar detrimental effect on the EB if incubated at the same concentration, while increasing their concentration augmented the harmful effect on the EB. The second study focused on molecules that may potentially strengthen the EB. According to literature, GLP-1, -2, and EGF usually improve the EB of other different epithelia. Therefore, their effects on RE were studied in ex vivo experiments. RE were obtained from six sheep and incubated with two different concentrations of GLP-1, GLP-2, and EGF in Ussing chambers. GLP-1 and GLP-2 were incubated on the serosal side. EGF was tested at a higher concentration on the serosal side and on the mucosal side, while a lower concentration of EGF was also tested on the mucosal side. The results of this second study did not show functional effects on the EB from any of the molecules tested. However, some potentially beneficial effects were seen at the mRNA level after incubation with high concentration of GLP-2 and high concentration of EGF on the serosal side. An interesting result was also the downregulation of claudin-7 at mRNA level in all epithelial treated with GLP-1, -2, and EGF. The result suggests that GLP-1 may have no, or a minor, role in EB regulation of RE, while EGF and GLP-2 may potentially regulate and protect the EB of the RE. Further studies in vivo are needed to confirm these results.

Arcobacter (A.) spp. was regarded as an emerging pathogen associated with enteritis, diarrhea and occasionally bacteremia in human. It has been widely isolated from animals, foods and water environment. In the recent ten years, more than half of the newly described species of this genus were recovered from aquatic environments and water-borne animals. Therefore, the occurrence of Arcobacter in seafood has raised increasing interest for food safety concern. Consuming undercooked or preparing raw seafood was regarded as a potential risk of human transmission. Despite the frequent reports of this genus from food, the knowledge of its pathogenicity and the cold stress response is still scarce. This work aimed to evaluate the prevalence of Arcobacter spp. in retail seafood in Berlin, and to characterize all isolates by the genetic diversity and the distribution of 10 putative virulence genes. In addition, the growth of A. butzleri isolates from different origins was tested at chilling temperature. The presence and transcriptional expression profile of 13 cold-related genes homologues in E. coli were preliminarily reported in A. butzleri. Chapter 1 introduces a comprehensive literature review on the taxonomy, occurrence, current isolation and typing methods of Arcobacter spp. The information about virulence determinants, cold adaptation of A. butzleri as well as cold-related genes in E. coli is also provided. In the first study (Chapter 2), the overall prevalence of Arcobacter in retail seafood was 17.6%. For each food matrix, cephalopod was found to have the highest prevalence (27.4%) and species diversity (6 species) followed by bivalves (17% and 5 species) and shrimp (8.5% and 4 species). High genetic heterogeneity was observed both at inter- and intra-species level. A. butzleri was found to carry most putative virulence genes and the gene ciaB was 100% detected in all Arcobacter isolates. No correlation between the ERIC-PCR pattern/virulence gene distribution and the source of the isolates can be deduced. The cold adaptation of A. butzleri was further investigated in Chapter 3. The growth of eight A. butzleri isolates from human, mussel and chicken was tested at 8°C under aerobic condition to mimic natural environment for food storage at chilling temperatures. One A. butzleri strain (H2) showed growing capability at this temperature while most of others (6/8) were not culturable after 28 days under these culture conditions. No correlation between the growth and / or survival behavior and the source of A. butzleri isolates was observed, and the growth of A. butzleri at 8°C under aerobic circumstance in our study seemed to be strain-dependent. The transcriptional expression pattern of 13 cold-related genes in E. coli was also investigated in three A. butzleri strains with different growth mode after a temperature downshift to 8°C by RT-qPCR. Several similarities in the cold-related genes expression pattern of A. butzleri with E. coli were determined. For elucidating whether similar functions of these genes in A. butzleri at cold were utilized, further investigation was needed. To summarize, our research provide more information to estimate whether consumption/handling of seafood have a potential risk for human health and help to better understanding the survival strategy of A. butzleri encountering to cold stress.

Eine wiederkehrende Konjunktivitis und/oder Keratitis, hervorgerufen durch eine Infektion mit dem Caninen Herpesvirus-1 (CaHV-1), stellt für die betroffenen Hunde eine deutliche Einschränkung ihres Wohlbefindens dar. Die Manifestation von einer primären oder wiederkehrenden CaHV-1 Infektion am Auge wird beeinflusst durch das Alter und den Immunstatus des Hundes. Die Konjunktivitis ist das häufigste benannte Symptom im Zusammenhang mit einer CaHV-1 Infektion. Sie kann einzeln auftreten oder mit anderen Symptomatiken oder Hornhautläsionen einhergehen (Ledbetter et al., 2006, Ledbetter et al., 2009b, Ledbetter et al., 2009c, Malone et al., 2010). Es können sowohl ulzerative, als auch nicht ulzerative Keratitiden auftreten (Ledbetter et al., 2006, Ledbetter et al., 2009c, Ledbetter et al., 2009d, Malone et al., 2010). Durch CaHV-1 verursachte korneale Ulzera betreffen die Oberfläche der Kornea, sie sind lokal in einer Gruppe begrenzt oder linear angeordnet (Ledbetter et al., 2009c) und können punktförmig, dendritisch oder geografisch aussehen (Ledbetter et al., 2006, Ledbetter et al., 2009c, Malone et al., 2010). In dieser prospektiven Multizenterstudie wurden gesunde Hunde, Hunde mit Konjunktivitis und Hunde mit Keratitis deutschlandweit ophthalmologisch untersucht, beprobt und auf das Vorhandensein von dem Caninen Herpesvirus-1 getestet. Ziel der Studie war es, möglichst viele vom Signalement unterschiedliche Hunde deutschlandweit auf das Vorhandensein von CaHV-1 zu testen, um damit Rückschlüsse auf die Bedeutung in Deutschland ziehen zu können. Es wurden Daten zum Alter, dem Geschlecht, dem Gewicht, der Rasse, der Herkunft und dem Sozialleben gesammelt. Zwischen April und November 2018 wurden 133 Hunde für die Studie ophthalmologisch untersucht und anschließend in die Gruppen augengesunde Hunde (n=43), Hunde mit Konjunktivitis (n=46) und Hunde mit Keratitis (n=44) unterteilt. Es wurde mittels Cytobrush Proben aus dem Konjunktivalsack für die PCR gewonnen. Die virologische Untersuchung auf das CaHV-1 war in allen Fällen negativ. In der Studie waren 133 Hunde von 47 unterschiedlichen Hunderassen, mit verschiedenem Signalement und unterschiedlichen sozialen Kontakten vertreten. Insgesamt ist die Infektion mit CaHV-1 als Verursacher von Konjunktivitiden und Keratitiden in Deutschland von geringerer Bedeutung als angenommen.