Muscular dystrophies (MDs) are a heterogeneous group of inherited myogenic disorders characterised by progressive muscle wasting and degeneration. Cell replacement therapies aiming to regenerate and restore the diseased muscles are considered as promising therapeutic strategies for patients affected by MDs. Muscle regeneration relies on satellite cells, the adult stem cells of the skeletal muscle. However, they exist only in low numbers and cannot be extensively cultured and manipulated ex vivo. On the other hand, human induced pluripotent stem cells (hiPSCs) are a keystone to unrestricted numbers of autologous cells, which are necessary for gene correction and repopulation of large muscles in many genetic disorders without evoking an immune response. hiPSCs have been generated from many different cell types and several protocols have been established to differentiate them into muscle cells or dedicated muscle stem cells. However, the biotechnological and therapeutic capabilities of these induced myogenic cells remain unclear. In addition, whether the epigenetic memory passed on to the hiPSCs from the somatic cell type they originated from has an influence on their myogenic differentiation capacity has not yet been examined.

Myoblasts and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) represent the most relevant cell types for the generation of autologous hiPSCs for the treatment of muscular disorders, as blood samples are easy to retrieve from donors and myoblasts can easily be extracted from muscle biopsy specimens that are regularly taken for diagnostic purposes from patients with suspected muscular dystrophies. Thus, we compared primary human myoblasts and human PBMCs, derived from the same donor (n=4), with regard to their ability to reprogramme into hiPSCs, their transcriptomic characteristics and their ability to differentiate into the myogenic lineage using a directed transgenefree differentiation protocol. In addition, we investigated the potential of the hiPSC-derived induced myogenic cells to contribute to myofibre regeneration in an immunocompromised mouse model.

We found considerable differences in the ability of primary myoblasts and PBMCs to reprogramme into hiPSCs with a higher efficiency for myogenic cells. RNA-Sequencing of myoblastand PBMC-derived hiPSCs revealed 122 significantly differentially expressed transcripts that are involved in signalling pathways potentially influencing the differentiation capacities of pluripotent stem cells.

However, the in vitro differentiation experiments revealed no significant differences in the number of myogenic cells obtained after differentiation of myoblast- and PBMC-derived hiPSCs from the same donor. On the other hand, we found distinct differences between the donors, clearly showing an influence of the donor’s genetic background on the ability of hiPSCs to differentiate into the myogenic lineage in vitro.

Finally, intramuscular transplantation of induced myogenic progenitor cells into immunocompromised mice resulted in human myofibre formation for both, myoblast- and PBMCderived myogenic cells. However, the human muscle fibres remained small in diameter and the overall number of human myofibres remained low, which hampered a reliable quantitative comparison between the two cell types.

The results obtained in this study show no difference in the vitro myogenic differentiation efficiency of myoblast- and PBMC-derived hiPSCs. However, we show that, when readily available, myoblasts are a better cell source to generate autologous hiPSCs for patients with muscular dystrophies due to their significant higher reprogramming efficiency as compared to PBMCs.

This work highlights the existence of intrinsic differences between hiPSC lines and their impact on the differentiation capacity, some of which being related to the genetic background of the donor. A thorough understanding of the factors responsible for these differences will be of great value to improve the differentiation protocols for the myogenic lineage and to help select hiPSCs with the highest prospects of success for obtaining large numbers of myogenic cells with the potential for robust myofibre regeneration in vivo.

Hypertension represents the main risk factor for cardiovascular death worldwide. Autosomal dominant hypertension with brachydactyly (HTNB) is a salt- resistant Mendelian syndrome characterized by progressive hypertension, brachydactyly type E and blood vessel hyperplasia. It resembles essential hypertension. If untreated, patients die from stroke before age 50 years. This study provides strong evidence that mutations affecting a 15 bp regulatory region of the phosphodiesterase 3A (PDE3A) gene cause HTNB. A new human mutation that affects the 15 bp region of the PDE3A gene was identified. A CRISPR/Cas9 rat model was generated carrying a 9 bp deletion in the same regulatory region, which is analogous to a human 3 bp deletion and which recapitulates HTNB. The mutated PDE3A gene drives mechanisms that increase vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation and peripheral vascular resistance causing hypertension; heart function, however, appears normal. PDE3A hydrolyses cyclic adenosine-3’,5’-monophosphate (cAMP) and is inhibited by cyclic guanosine- 3’,5’-monophosphate (cGMP). Treatment of the mutant rats with the soluble guanylyl cyclase (sGC) activator, BAY 41-8543, a derivative of riociguat, reduced the blood pressure to wild-type levels, suggesting that activation of sGC could be a treatment option for patients with HTNB. The mutant PDE3A enzymes show increased enzyme activity, aberrant phosphorylation and an increased interaction with the adaptor protein 14-3-3 q. Furthermore, a new mutation affecting the region encoding the catalytic domain of PDE3A was identified. All patients carrying this mutation suffer from brachydactyly type E but not all of them have hypertension. This mutant enzyme does not increase PDE3A activity, further confirming that only mutations affecting the regulatory region of the PDE3A gene increase the hydrolytic activity of the enzyme. Lastly, mutations located in the regulatory region of the PDE3A gene protect the heart against cardiac remodeling, hypertrophy and heart failure. In conclusion, these findings could lead to the identification of novel therapeutic strategies targeting PDE3A signaling compartments for the treatment of HTNB and essential hypertension, as well as heart failure.

The function of neural network is based on the regulated release of neurotransmitters by exocytosis and the subsequent recycling of synaptic vesicles (SV) membranes and proteins by endocytosis. The nascent SVs can be generated from plasma membrane or endosome-like vacuoles, however, the exact mechanism of SV recycling and the role of endosomes in this process are controversial. Furthermore, an essential element for maintaining neural networks is the regulation of neurotransmission through mechanisms of pre- and postsynaptic plasticity as well as homeostatic scaling, a process in which the activity-dependent changes of postsynaptic receptors lead to adaptive adjustment of the presynaptic neurotransmitter release. Whether and how the presynaptic neurotransmitter release is controlled intrinsically in an activity-dependent manner has not yet been fully understood. In my work, I examined the physiological function of the endosomal signal lipid phosphatidylinositol 3-phosphate [PI(3)P], a putative factor for regulation of SV recycling and control of presynaptic neurotransmission. By combining acute pharmacological and chemical-genetic approaches, I was able to show that excitatory neurotransmission and synaptic vesicle cycle are controlled by PI(3)P levels. Neuronal activity or pharmacological inhibition of PI 3-Kinase VPS34 lead to a drastic reduction in PI(3)P synthesis. PI(3)P reduction further inhibits excitatory neurotransmission and affects SV exo-/endocytosis. Conversely, silencing of neural network activity leads to increased PI(3)P levels. I was also able to show that the inhibition of exocytosis and endocytosis SV due to reduced PI(3)P levels is based on the Rab5-mediated hyperactivation of calcium-dependent protease calpain. Calpain-mediated cleavage and activation of the regulatory p35 subunit of the cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) is in turn responsible for the inhibition of exo- and endocytosis SV. As part of my doctorate, I was able to decipher an unexpected and novel function of the endosomal lipid PI(3)P in the control and scaling of the excitatory neurotransmission and thus neural network activity. This mechanism could explain the essential role of VPS34 in the development of the central nervous system as well as in neurological diseases and in neurodegeneration.

High mortality rates of bacterial pneumonia and increased antibiotic resistance are major reasons to develop novel vaccine strategies against Streptococcus pneumoniae. S. pneumoniae serotype 3 (ST3) is one of the most frequent serotypes isolated from patients with invasive pneumococcal diseases, even though it is included in the routine immunization schedule. To improve the immunogenic properties of ST3, synthetic antigenic tetrasaccharide based on capsular polysaccharide repeating units have been conjugated to a carrier protein and used as a vaccine candidate. The study illustrates the principle of proper optimization of variable aspects of vaccine formulation, such as dosage, adjuvant, and carrier protein. Use of highly pure and well-characterized synthetic oligosaccharide allowed to significantly decreased the dosage of antigen while maintaining sufficient protection shown by in-vitro opsonophagocytic killing assay. In defiance of the general notion “the more, the better”, the higher dose did not improve the protective effect of immunization but could even diminish the final success of the vaccination. In order to improve the immunogenicity of semi-synthetic ST3-glycoconjugates, several commercially available adjuvants were used and incorporated into biodegradable poly-lactic-acid (PLA) microparticles. Screening experiments in mice yielded promising results for agonists of TLR7/8, namely resimiquimod (R848) and bacterial RNA, as well as MPLA, a TRIF-biased TLR4 agonist used in several commercial vaccines. The carrier protein derived from S.pneumoanie can serve as “double-action bullet”, being both a carrier essential for glycan presentation and an additional vaccine antigen providing broader protection, so-called "additional valency". Hence, ST3-tetrasaccharide was conjugated to pneumolysin and PspA protein and vaccine were evaluated in-vivo in the mouse and swine model. The mouse study showed that ST3-tetrasaccharide pneumolysin conjugates decrease the bacteria load in blood and lungs as well as reduce the disease severity in mice challenged with S.pneumoniae serotype 3. Additionally, the synthetic oligosaccharide conjugated to pneumolysin and PspA inhibited colonization of the nasopharynx after infection with bacteria. The immunization of piglets provides the first evidence for the immunogenicity of the synthetic glycoconjugate vaccine in a swine model. The generated antibodies were able to kill pneumococci and neutralize the toxic effect of pneumolysin in-vitro. However, the protective activity of the glycoconjugate vaccines in the swine in-vivo infection model has to be further investigated. The study presented in the thesis combined a series of innovations, which enhance the efficacy and applicability of glycoconjugate vaccines and help to further clarify the principles of anti-carbohydrate- and anti-bacterial immunity.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wird der Atlas der Schulmathematik für die Sekundarstufe I entwickelt – eine Lernhilfe zur besseren Vernetzung der Inhalte des Mathematikunterrichts. Sie liefert damit einen Beitrag mathematikdidaktischer Forschung zur theoriebasierten Entwicklung und Erforschung von Lernmaterial. Den theoretischen Rahmen bilden zum einen Theorien und Erkenntnisse aus den Neurowissenschaften. Aus ihnen werden Grundannahmen zur Struktur und Funktionsweise des menschlichen Gedächtnisses sowie darauf aufbauend zur Organisation von Wissen herausgearbeitet. Zum anderen werden aus Theorien zum Lernen Konsequenzen für die Struktur von Lernhilfen abgeleitet und diese mit Ergebnissen aus der Forschung zu Gedächtnistechniken über Möglichkeiten für die Steigerung der Gedächtnisleistung verknüpft. Aus der Gesamtschau entstehen Kriterien für eine Lernhilfe, die in ihrem Aufbau und in ihrer Struktur dem Gehirn entsprechend gestaltet ist und das Lernen der mathematischen Inhalte der Sekundarstufe I optimal unterstützt. Basierend auf diesen Kriterien, wird der Atlas der Schulmathematik der Sekundarstufe I in drei Schritten entwickelt: Zu Beginn werden die mathematischen Inhalte der Sekundarstufe I analysiert und in Schlüsselbegriffen formuliert. Im zweiten Schritt werden diese Schlüsselbegriffe miteinander in Beziehung gesetzt und zu Netzen verbunden. Diese Netze werden dann im dritten Schritt visualisiert, indem sie in Welt-, Kontinental-, Länder- und weitere Karten eingebettet werden. Zudem wird ein Ausblick gegeben auf den Einsatz der entwickelten Lernhilfe im Unterricht. Dabei werden die Adressat*innen vorgestellt, die beiden Optionen der analogen und der digitalen Realisierung abgewogen sowie der Einsatz basierend auf einem Phasenmodell des Unterrichts skizziert. Abschließend werden Forschungsfragen formuliert, mit deren Hilfe der Atlas der Schulmathematik der Sekundarstufe I und sein Einsatz im Unterricht weiter erforscht werden können.

This thesis summarizes a course of investigation of various aspects of non-equilibrium dynamics in isolated quantum systems which can be controlled to the extent that one can speak of not just realizing but rather simulating a desired physical effect. The first subject considered concerns a general question of relaxation in a large class of physical models. It is rigorously proven that equilibration can occur for arbitrary local observables despite the entire system being perfectly isolated. Various mechanisms responsible for convergence to local equilibrium are highlighted. These involve in particular the memory loss of non-Gaussian correlations following an interaction quench, a notion of Gaussian ergodicity and a proof of the emergence of translation invariance of correlations due to the presence of this symmetry in the Hamiltonian governing the evolution. These results provide the long time and large system size asymptotics facilitating a thermodynamic limit, but at the same time are relevant for state-of-the-art quantum simulation experiments with large numbers of ultra-cold atoms: A related effect has been observed in a one-dimensional phononic quantum field simulator and additionally a method is provided to study relaxation dynamics of this type in optical lattice quantum simulators. Within the second theme explored in this thesis a novel quantum read-out method is proposed and applied in continuous field quantum simulators which allowed for the first time to measure experimentally various thermodynamical properties of one-dimensional quasi-condensates. In particular, tomographic results concerning thermal properties, non-commuting observables, momentum and time-resolved occupation numbers of phonons are presented. Finally, ideas for practical benchmarking of the dynamics of certain closed quantum systems are put forward, based on the concept of a fidelity witness. It is demonstrated that fidelity, despite being a sensitive measure for large systems, can be efficiently estimated for non-equilibrium dynamics in coherent quantum simulators implementing paradigmatic models of condensed matter physics. The method developed has already found an independent application in studies of variational quantum circuits aiming at achieving so-called quantum chemistry accuracy using the Sycamore quantum processor. The fact that all three themes of research laid out in this thesis have found an experimental realization hints at a prognosis for future developments in physics that it will become standard that quantum simulators will realize experimentally novel theoretical ideas on demand and the time between theoretical insights and experimental observations will be dramatically shortened.

Mit der Elastografie steht ein einzigartiges bildgebendes Verfahren zur Verfügung, das in vivo eine Quantifizierung viskoelastischer Eigenschaften des menschlichen Gewebes ermöglicht. Daher wurde in dieser Arbeit die Ultraschall- und Magnetresonanztomografie zur gewebemechanischen Untersuchung der Aorta weiterentwickelt und getestet. Im ersten Teil der Habilitationsarbeit wurde die zeitharmonische Ultraschallelastografie der Aorta ausführlich evaluiert. In einer ersten Machbarkeitsstudie konnte bei 30 gesunden Probanden und 5 Patienten die Scherwellenamplitude (SWA) und deren zyklische Variation in Systole und Diastole als Elastizitätsparameter der Aortenwand erhoben werden. Hier zeigte sich eine hohe Sensitivität des Parameters DSWA (Differenz von systolischer zu diastolischer SWA) gegenüber einer pathologisch erhöhten Aortensteifigkeit bei Hypertonikern. Die basierend auf den ersten Erkenntnissen weiterentwickelte THE erlaubte die direkte Messung der Scherwellengeschwindigkeit und wurde in einem Kollektiv von insgesamt 50 gesunden Probanden und 24 langjährigen Hypertonikern unterschiedlichen Alters evaluiert. Zum einen konnte der aus der Literatur bekannte Einfluss des Alterns auf die arterielle Steifigkeit nachgewiesen werden. Zum anderen gelang die Detektion einer altersunabhängig erhöhten arteriellen Steifigkeit in der Gruppe der Patienten. Die hohe Sensitivität und Spezifität der THE gegenüber einer erhöhten Gefäßsteifigkeit bestätigte sich im Vergleich mit der parallel gemessenen PWV. Exzellente Werte in der Intra- und Interrater-Übereinstimmung sowie gute bis exzellente Ergebnisse in der kurz- und langfristigen Reproduzierbarkeit unterstrichen das diagnostische Potential der Methode. Die Robustheit der THE gegenüber Messeinflüssen konnte in zwei weiteren Arbeiten gezeigt werden. In einem ex vivo Schweinemodell wurde der Einfluss des intravasalen Drucks auf die Messung der Scherwellengeschwindigkeit in frisch explantierten und in künstlich mittels Formalin versteiften Aorten geprüft. Es zeigte sich zwar ein statistisch signifikanter Einfluss des Blutdrucks. Dieser hatte in physiologischen Bereichen des arteriellen Mitteldrucks effektiv jedoch nur einen geringen Anteil an der gemessenen Scherwellengeschwindigkeit in einem Bereich von 1,89 – 8,60%. Übereinstimmend mit den Kenntnissen aus der Physiologie zeigte sich in einer weiteren Arbeit mit 20 gesunden Probanden, dass eine kurzfristige Steigerung des intravasalen Volumens keinen Einfluss auf die gemessene arterielle Steifigkeit hat. Die Sensitivität der THE gegenüber Volumenänderungen konnte parallel anhand von Messungen in der Wand der Vena cava inferior nachgewiesen werden. Durch Volumengabe und durch Autotransfusion stieg die in der Venenwand gemessene Steifigkeit analog zu einem Abfall des Kollapsibilitätsindex an. Im zweiten Teil der Habilitationsarbeit wurde die multifrequente Magnetresonanzelastografie zur Anwendung in der Aorta weiterentwickelt. In einem Kollektiv von 20 gesunden Probanden gelang eine Bestimmung der Scherwellengeschwindigkeit in der Aorta ascendens, Aorta descendens und Aorta abdominalis. Übereinstimmend mit Kenntnissen aus der Physiologie und Histologie konnte das Maximum der Aortenelastizität in den thoraka- len Segmenten und eine Abnahme der Elastizität von proximal nach distal nachgewiesen. Trotz der hohen technischen Anforderungen aufgrund der Beweglichkeit und der guten mechanischen Abschirmung der Aorta erwies sich die Technik als ausreichend robust, um bei allen Probanden eine erfolgreiche Messung der Scherwellengeschwindigkeit in allen drei Segmenten durchzuführen. Die in dieser Habilitationsarbeit durchgeführten Untersuchungen zeigen das große Potential der Ultraschall- und Magnetresonanzelastografie zur nichtinvasiven Quantifizierung der Aortensteifigkeit im Kontext des Alterns und kardiovaskulärer Erkrankungen.

Eine erfolgreiche Translation präklinischer Präventionsstrategien ‚bench-to-bedside‘ setzt die Identifikation pathophysiologisch relevanter molekularer Schlüsselmechanismen voraus. Im Rahmen der hier dargestellten Arbeiten konnte gezeigt werden, dass Veränderungen der intrazellulären Calcium (Ca2+) Homöostase substanzübergreifend einen frühen pathomechanistisch relevanten Prozess für die Zytostatika-induzierte Neurotoxizität im peripheren und zentralen Nervensystem darstellen und nach Paclitaxel- und Suraminbehandlung nachweisbar sind. Damit knüpft die Arbeit an Vorarbeiten an und erweitert den bisherigen Erkenntnisstand. Am Beispiel von Paclitaxel konnte zum einen gezeigt werden, dass die bekannte Interaktion des Neuronal calcium Sensor 1 (NCS-1) Proteins mit dem Inositol-1,4,5-triphosphat-Rezeptor (InsP3R) auch an der Entstehung der kognitiven Störungen nach Chemotherapie beteiligt ist. Zum zweiten wurde ein weiteres funktionelles Zusammenspiel zwischen dem InsP3R1 mit dem transient receptor potential cation channel subfamily V member 4 (TRPV4) Ionenkanal nachgewiesen, welches den Effekt der Neurotoxizität im peripheren Nervensystem potenziert und einer spezifischen Inhibition zugänglich ist. Da sich jedoch die zur Ca2+ Dyshomöostase beitragenden Ca2+ Kanäle zwischen den Zytostatika unterscheidenden und somit ein universeller Präventionsmechanismus von Chemotherapie-induzierter Neuropathie (CIN) und/ oder Chemotherapie-induzierten kognitiven Störungen (PCCI) unwahrscheinlich ist, wurden sekundäre Neuro-Immuneffekte untersucht. Hier konnten wir zeigen, dass Interleukin-6 eine substantielle Rolle bei der Entstehung der Paclitaxel-induzierten Neuropathie spielt und mit neutralisierenden IL-6 Antikörpern eine neue Präventionsmöglichkeit etablieren, welche nun auch für andere Zytostatika evaluiert werden sollte. Zusammenfassend gehören Veränderungen der intrazellulären Ca2+ Homöostase zu den frühen Mechanismen Zytostatika-induzierter Neurotoxizität, die von einer sekundären Neuro-Immun-Interaktion gefolgt werden, sodass sich spannende neue Ansätze für zukünftige präventive Interventionen ergeben.

The two closely related alphaherpesviruses equine herpesvirus 1 (EHV-1) and EHV-4 bind to the equine major histocompatibility complex I (MHC-I) through their surface glycoprotein D (gD) to enter host cells. In this study, we characterized the gD-MHC-I interaction. Proteins (gD1, gD4, MHC-I) were produced using the baculovirus/insect cell system and crystallized. The structures of recombinant gD1 and gD4 were solved at resolutions of 2,45 and 1,9 Å, respectively, and revealed a V-set immunoglobulin-like (IgV-like) core comparable to that of HSV-1 gD. However, the alpha helices and loop regions differ from resolved gD structures of related alphaherpesviruses. Moreover, binding of the recombinant gDs to equine MHC-I was determined using surface plasmon resonance, and soluble gDs reduced plaque numbers and infection rates of EHV-1 and EHV-4 in equine cells. Molecular modeling yielded plausible binding hypotheses and key residues for the receptor-ligand interaction that were evaluated with molecular dynamics simulations and by using EHV-1 and EHV-4 viruses with mutated gDs. The point mutations in the gDs impaired the growth of the viruses and it can be concluded that the residues F213 and D261 play a role in virus entry into the host cell. Taken together, our results contribute to a better understanding of herpesvirus-cell interactions and could be used for the targeted design of antiviral drugs and vaccine development.

Die zunehmende Anzahl an natürlichen Infektionen mit Orthopockenviren weltweit erfordert höchste Aufmerksamkeit. Während Variola Viren von Mensch-zu-Mensch übertragen wurden und deshalb die Eradikation möglich war, ist die Eindämmung der zoonotischen Vertreter der Orthopockenviren, wie die Kuhpockenviren und Vaccinia Viren, erschwert. Beide Virusspezies können eine Vielzahl an domestizierten Tieren und Kleinvieh infizieren, aber auch auf den Menschen übertragen werden. Der Verlauf von natürlichen Infektionen hängt von vielen Faktoren ab, vom Immunstatus des Patienten, von der Virusart und dem Virusstamm, vom Infektionsweg und der Virusdosis. Dennoch scheinen dermale Symptome bei Menschen durch natürliche Übertragung der Kuhpockenviren schwerwiegender und längerfristiger anzudauern als bei Infektionen mit Vaccinia Viren. Die Differenzen im Infektionsverlauf zwischen den Virusspezies könnten mit den zahlreichen viralen immunmodulatorischen Proteinen zusammenhängen, die früh mit dem Eindringen in die Zelle exprimiert werden. Mit dieser Studie sollten Hinweise erhalten werden warum diese Virusspezies auf den verschiedenen Zellpopulationen der Haut und auch auf Hautzellen unterschiedlicher Wirte verschiedene Pathogenitäten aufweisen. Humane Keratinozyten und dermale Fibroblasten sowie Fibroblasten von Ratten und Katzen wurden mit den Kuhpockenvirus Stämmen RatHei und Brighton Red infiziert und mit dem Vaccinia Virus Stamm Western Reserve verglichen. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die virale Replikation in Keratinozyten effektiver verläuft als in Fibroblasten. Bedingt wird es durch die Fähigkeit der Viren in den Zellen intrazelluläre Prozesse zu ihren Gunsten zu modulieren. Während die Viren in den Keratinozyten die Stoffwechselprozesse und die antivirale Antwort zu Beginn der Infektion modifizieren und somit einen schnellen host shut off und damit die Translation viraler Proteine bewirken, werden diese Prozesse erst im späteren Infektionsverlauf in den Fibroblasten beeinflusst. Identisch verläuft bei beiden Zellarten aller Wirte die Modulation des Zytoskeletts. Die Viren bewirkten in allen untersuchten Zelllinien morphologische Veränderungen. Jedoch bildeten die mit Vaccinia Viren infizierten Katzenzellen eine Ausnahme. Hier scheint die Replikation abortiv zu verlaufen, da zu keinem Zeitpunkt ersichtlich war, dass neue reife Virionen gebildet wurden. In der Arbeit wurde weiterhin festgestellt, dass insbesondere die viralen Proteine C4 und C10 wichtige Virulenzfaktoren zu sein scheinen, die potentielle Targets für antivirale Therapeutika sein könnten.

Einleitung: Die Frage, ob das trabekuläre Knochen im Implantatlager der Hüft- und Knie-Prothesen eine geordnete Struktur aufweist, also anisotrop ist, ist noch nicht endgültig geklärt. Wir untersuchten morphometrisch die Orientierung der Trabeklen in den Implantatlagern von Hüft- und Knieprothesen nach Amputation oder Sectio mit einem Computer Assisted Disign (CAD) Programm. Matrial und Methode: Untersucht wurden 9 verschiedene implantathaltige Knochen. Es wurden 46 Sägeschnitte angefertigt und nach van Kossa gefärbt. Gleichgroße Abschnitte aus dem Bereich des ventralen, medialen, lateralen und dorsalen Bereich der histologischen Schnitte wurden ausgewertet. Morphometrisch wurde die Fläche, die vom trabekulären Knochen eingenommen wurde, als ein Maß für vorhanden Knochenmenge gemessen. Die mikroskopischen Blider dieser Regionen wurden in einem CAD-Programm übertragen. Der Winkel, den die Trabekel zu der Oberfläche der Prothese bilden, wurde bestimmt. Die Richtung der Trabekel wurde eingeteilt in parallel, schräg oder senkrecht zu der Prothesenoberfläche. Ergebnis: Die Trabekel, die schräg zu der Oberfläche der Prothese verliefen, waren signifikant häufiger vertreten als die parall zu der Prothese verlaufenden Trabekeln. Die eher senkrecht zu der Prothesenoberfläche verlaufenden Trabekle waren weniger häufig vertreten. Die Merkmale Liegezeit der Prothese, das Geschlecht der Patienten und die Belastung der Prothese hatten einen signifikanten Einfluß auf die Orientierung der Trabekel. Die Körperseite der Implantation und das Zementieren der Prothesen hatte dagegen keinen signifikant meßbaren Einfluß auf die Orientierung der Trabekel.

Ziele: Subjektive Krankheitskonzepte können sich in Abhängigkeit von der jeweiligen Kultur stark unterscheiden. Das Ziel dieser Studie ist die Untersuchung subjektiver Krankheitskon- zepte von westafrikanischen Patienten und Patientinnen mit der Diagnose F20 Schizophrenie. Ein besonderer Fokus wird dabei auf die subjektiven Krankheitskonzepte und das spezifische Behandlungsverständnis ihrer Angehörigen, Bezugspersonen und behandeln- den Experten und Expertinnen in einem gemeindepsychiatrischen Krankenhaus in Westafrika, Mali gelegt.

Methode: Im Rahmen dieser Dissertation partizipierten n = 20 Patienten und Patientinnen und Experten und Expertinnen an einer Untersuchung, die in der psychiatrischen Universitätsklinik Pont G in Bamako, Mali im Rahmen einer internationalen Kooperation mit der Universitätskli- nik Charité Berlin stattfand.Diese Studie basiert methodisch auf einem qualitativen Forschungsparadigma, bei welchem semistrukturierte Interviews analysiert wurden, um psychotische Kernsymptome und subjek- tive Konzepte der fünf untersuchenden Experten und Expertinnen und 15 untersuchten Patien- ten und Patientinnen mit psychotischen Symptomen wissenschaftlich zu erforschen. Alle transkribierten Interviews wurden mithilfe der computergestützten Auswertungssoftware. AT- LAS. ti analysiert und ausgewertet.

Ergebnis: Westafrikanische Patienten und Patientinnen aus Mali zeigen Kernsymptome der Schizophrenie, z. B. kommentierende Stimmen, Gedankeneingebung und andere Phänomene von fremdkontrollierenden Einflüssen, welche von den Betroffenen als subjektive Krankheits- konzepte in Form einer Inbesitznahme durch ‚ Hexen' und ‚Djinns' erklärt wurden. Erklärungs- modelle und subjektive Konzepte unterscheiden sich in Abhängigkeit einer okzidentalen Mig- rationserfahrung und in Abhängigkeit des Alters.Der Einschluss eines Familienmitglieds in die Behandlung erleichtert die Inklusion und die Genese der Patienten und Patientinnen. Die Experten und Expertinnen weisen auf die Notwen- digkeit der Integration traditioneller, ethnopharmakologischer und moderner Medizin hin, um Patienten und Patientinnen kultursensitiv behandeln zu können.

Schlussfolgerung: Die Ergebnisse postulieren einen starken Einfluss von subjektiven Krank- heitskonzepten auf das subjektive Erleben von Schizophrenie, die Behandlungserwartung und den Umgang sowie anti-stigmatisierende Faktoren der Erkrankung. (vgl. Napo et al., 2012, S. 44).

Schlüsselwörter: Psychotische Symptome, Schizophrenie, Erklärungsmodelle, subjektive Krankheitskonzepte, Ethnopharmakologie, Migration, Stigma

With advancing age, humans’ ability to filter out relevant pieces of information and maintain them over extended periods wanes. In the brain, the preferential processing of relevant information is supported by the transient synchronization of rhythmic neural activity within a distributed network including frontal and parietal cortical structures, orchestrated by the thalamus. To tune synchronization in thalamocortical networks according to current demands, neural communication is dynamically sculpted by the timed release of neuromodulators. However, while evidence about the roles of neuromodulation and neural synchronization in cognitive aging is accumulating, their interplay in the aging brain is much less understood. This dissertation presents three empirical studies which bridge levels of analysis to highlight the role of noradrenergic neuromodulation in preserving late-life cognition, presumably mediated via modulations of low frequency synchronization (<30 Hz). Specifically, in the first study, we assessed magnetic resonance imaging (MRI) indices for the structural integrity of the locus coeruleus (LC), the source of cortical norepinephrine, in large samples of younger and older adults. Individual differences in learning and memory were positively associated with LC integrity across a variety of memory tasks. Moreover, we discovered functionally relevant, spatially confined age differences in LC integrity in rostral parts of the nucleus that project to memory-relevant areas like the hippocampus. In the second study, compromised selective attention in older adults was linked to a partial reorganization of rhythmic neural responses as assessed using electroencephalography (EEG). In particular, we found a behaviorally relevant, age-graded shift from a preparatory modulation of lateralized rhythmic activity roughly in the alpha band (~6–16 Hz) to an externally driven response in the alpha–beta range (9–30 Hz). Finally, the third study established a link between low frequency EEG desynchronization and pupil dilation, a marker for noradrenergic activity, suggesting a common dependence on phasic norepinephrine release. In addition, noradrenergic responsiveness, as indexed by combined pupil and EEG measures, declined with advancing age and was strongly related to individual differences in selective attention. The presented findings fill the gap between previous animal studies and human research on the neural underpinning of selective attention and memory. Taken together, this dissertation highlights the interplay of noradrenergic neuromodulation and neural synchronization in shaping aging cognition.

The circadian clock regulates physiology and behavior of various organisms in synchrony with daily environmental rhythms. At the cellular level, circadian rhythmicity is driven by the interplay of clock genes and proteins that interact via negative feedback loops, thereby causing oscillations with a period of 24 h in the expression of numerous target genes. The resulting rhythms in the abundance of proteins and other biomolecules are responsible for the temporal organization of diverse biological processes. Accumulating evidence suggests that alternative splicing might be one of these clock-controlled processes. Alternative splicing describes a versatile mechanism of gene regulation that generates several distinct protein isoforms from a single gene via the differential inclusion or exclusion of alternate RNA regions. Both disruptions of the circadian clock and aberrant splicing are associated with carcinogenesis and tumor progression. This dissertation seeks to answer the question whether mammalian alternative splicing is regulated by the circadian clock, and whether the hypothesized regulation differs between cancer cells in different tumor stages. In particular, it tries to elucidate whether changes in circadian regulated splicing events could be responsible for the production of protein isoforms that contribute to the malignant development of cancer cells. The study is based on data from two human colon cancer cell lines, SW480 and SW620, that have been derived from a primary tumor and a metastasis of the same patient and thus serve as an in vitro model of colorectal tumor progression. A computational analysis was conducted to identify 24 h rhythmic genes and alternative splicing events on transcriptome-level based on the time-series data of both cell lines. As a reference, previously published time-series data of numerous healthy tissues from mouse and baboon organs were analyzed. The analysis revealed differences in the circadian phenotype of the two cell lines, with the metastasis-derived cell line SW620 exhibiting a stronger dysregulation of circadian rhythmicity. Furthermore, this work shows that splicing-related genes and putative splicing events display 24 h rhythms that differ between primary tumor- and metastasis-derived cells. Both in healthy tissues and cancer cells, rhythmic splicing was found to affect many genes that are themselves involved in splicing, suggesting a partial autoregulation of the process. Several of the spliced candidate genes encode for protein isoforms that are involved in processes promoting tumor progression, such as migration and angiogenesis. Taken together, the results presented in this dissertation point to a circadian regulation of alternative splicing that plays a role in cancer development.

This dissertation consists of three essays which investigate the economic implications of monetary and fiscal policy, with an emphasis on times of severe recessions. In the first essay, I study the implications of a higher central bank’s inflation target as a policy tool to reduce the risk of hitting the zero lower bound (ZLB) on nominal interest rates. As a novel and surprising result, I find that higher inflation targets can, in fact, increase the risk of hitting the ZLB and produce deep recessions more often. Using a standard New Keynesian model, I show that a higher inflation target changes the price-setting behavior of firms in a substantial way. Specifically, firms become more forward-looking, inflation is more volatile and, thereby, the nominal interest rate fluctuates more. I show that even with more "room-to-manoeuvre" for the nominal interest rate due to a higher inflation target, the higher volatility of the nominal interest rate implies that the economy ends up – on net – more often at the ZLB. In the second essay, I analyze the implications of a temporary cut of the value-added tax rate (VAT) in deep recessions with a binding ZLB on nominal interest rates. Standard New Keynesian models predict that a temporary VAT cut has adverse effects at the ZLB. However, I show that a temporary VAT cut has highly expansionary effects in normal times and also in deep recessions once I account for a more realistic consumption basket, including non-durable and durable goods. The reason is that purchases of durable goods are highly intertemporally substitutable - consumers will stock up on storable goods when prices are currently low. Most interestingly, I find that the boom in demand for durables affects the demand for non-durables: consumption of durables and non-durables increase in response to the temporary VAT cut. In both essays, I use global solution techniques to correctly account for the effects from uncertainty on the solution of the model. I propose an algorithm that is considerably faster and more efficient compared to the standard implementation of the method in the literature. In the third essay, I describe the algorithm and discuss the performance of my approach based on an application for a New Keynesian model with a ZLB constraint on the nominal interest rate. The main innovation of the algorithm is to show that the model can be represented as a system of equations over the pre-defined grid. This way, it is possible to determine the solution of the model in one computation step instead of solving for each grid point individually.

Die vorliegende Arbeit umfasst eine Studie von Spinnwirteln, mit dem Ziel Kontinuitäten und Diskontinuitäten in der Entwicklung der Spinnwirtel zu dokumentieren. Die untersuchten Wirtel stammen aus 20 Fundstätten in Westasien und datieren vom 7. bis zum 3. Jt. v.u.Z. Die Wahl des Zeitraumes und der Fundstätten ergab sich aus der Fragestellung, ob sich die Hypothese einer „Textilen Revolution“ (nach Sherratt 1980/ McCorriston 1997) in den gesammelten Daten zu den Spinnwirteln niederschlagen würden. Zudem wurde in dieser Arbeit der Fokus auf die Aufnahme des Wirtelgewichtes in die Dokumentation dieser Fundgruppe gelegt, sowie eine statistische Analyse der funktionalen Parameter der Wirtel durchgeführt.

In the past two decades theoretical and experimental efforts have brought forth numerous advances in the field of topological matter. Notably, theoretical predictions like the Quantum Spin Hall phase in mercury/cadmium telluride quantum well structures have subsequently been confirmed experimentally. Another example is the prediction of topological superconductivity in systems combining Zeeman splitting, spin-orbit coupling and conventional superconductivity which has been tentatively confirmed in various experiments. These efforts are motivating further research on how to realize systems hosting topological phases and are bringing forward the possibility of engineering physical devices using topological states of matter.

One of the first examples of the engineering of a topological phase out of topological domain-wall states was recently reported in two experiments. Also following a theoretical prediction, the experiments used graphene nanoribbons of alternating width to create an effective Su-Schrieffer-Heeger chain composed of the topological domain-wall states arising at the interfaces of nanoribbon regions of different width. In this thesis we provide a theoretical toy model that captures the basic physics of these systems. We show the possible end state configurations of the model and how the end states of the engineered topological phase can interact with those of the underlying topological system.

With most of the theoretical foundations already in place, the research has focused on finding strategies to realize topological phases in a more reliable, stable manner and provide unequivocal signatures of the sought-for topological states. Within this context, magnetic adatom chains on superconducting substrates have attracted attention as they are predicted to realize topological superconductivity and host Majorana quasiparticles at their ends. Due to an enhanced lateral extension of the Yu-Shiba-Rusinov wave functions of the magnetic adatoms in two dimensional superconductors, substrates such as NbSe$_2$ have been proposed. This enhancement increases the coupling between the adatoms leading to a more robust topological phase. In this doctoral thesis we show that the effects of the charge-density modulation present in NbSe$_2$ must be taken into account for an optimal engineering of topological superconductivity.

The signatures of the presence of Majorana quasiparticles at the ends of a topological superconducting phase are sometimes compatible with those of other (conventional) states. These states can have near-zero energies and thus be confused with the desired zero-energy Majorana quasiparticles. In this dissertation, we develop a theory of photon-assisted Andreev reflections resonantly enhanced by subgap states. Our theory is in excellent agreement with a recent experiment which shows deviations from the Tien-Gordon model, widely successful in explaining photon-assisted processes. Of relevance in its own right, our theory also provides a technique to measure near-zero energies of the subgap states. Indeed, separate threshold conditions for electron and hole tunneling processes lead to a higher sideband multiplicity in the case of small but non-zero subgap state energies. Experiments with tunable photon energies can benefit from this fact to measure the subgap state energy.

Diese Arbeit steht im Kontext zur aktuellen tierschutzpolitischen Diskussion über einen Verzicht auf die derzeit übliche Schnabelbehandlung bei Mastputen in konventionellen Haltungssystemen. Das Kürzen von Schnäbeln betrifft die Unversehrtheit der Tiere und steht im Spannungsfeld zum Tierschutzrecht. Gleichzeitig aber ist dies eine bewährte Vorsorgemaßnahmen, um die Auswirkungen von aggressiven Verhaltensweisen wie Federpicken zu vermindern, die ansonsten mit schweren Verletzungen bis hin zu Tierverlusten einher gehen können. Bisherige Studien legen nahe, dass es sich als nicht ausreichend erweisen dürfte, allein die Haltungsbedingungen in Bezug insbesondere auf Besatzdichte, Stallstrukturierung, Klima und Lichtregime zu verbessern, um auf die derzeit übliche Schnabelbehandlung verantwortbar verzichten zu können. Deshalb war die vorliegende Studie ausgerichtet, morphologisch-deskriptive Befunde vom Tier zu erheben, um so Hinweise auf vielleicht zusätzliche Aspekte herauszufinden, die für das Auftreten von Federpicken und den Kannibalismus relevant sein könnten. Hierzu wurden histologische und mikrobielle Untersuchungen von Darm und Haut sowie zusätzlich von Pankreata durchgeführt und diese in Beziehung zum Gefiederstatus gesetzt. Die Auswahl der Organe sowie die Untersuchungsparameter der vorliegenden Dissertation richten den Fokus auf eine mögliche Korrelation zwischen intestinaler Mikrobiota und Federpicken bzw. Federverlusten. Für das Projekt wurden aus acht Putenmastbetrieben jeweils fünf Puten mit klinisch erkennbaren Gefiederschäden (Gruppe: Gefieder ⊖) und fünf Puten ohne größere Gefiederschäden (Gruppe: Gefieder ⊕) histologisch und bakteriologisch untersucht und miteinander verglichen. Auf histologischer Ebene zeigten beide Gruppen in verschiedenen untersuchten Hautregionen (Brust, Schulter, Kloake) in der Ausprägung jeweils vergleichbare Hautreizungen, woraus geschlossen werden kann, dass Hautreizungen als maßgeblicher Grund für die Schädigung der Federn nicht in Betracht kamen. An den Körperstellen „Stirnzapfen“ und „Halsregion“ wurden dagegen bei Puten mit Gefiederschäden deutlich erhöhte Hautirritationen festgestellt; dieses Ergebnis war allerdings zu erwarten, weil diese Stellen bevorzugte Regionen für aggressives Picken sind. Es wurden ergänzende Untersuchungen an Pankreata vorgenommen, da sich bei der histologischen Untersuchung von Proben aus dem Duodenum bei dem jeweils daran anhaftendem Pankreasgewebe Auffälligkeiten ergaben, deren Abklärung geboten schien. Es ergab sich kein statistisch abgesichertes Bild hinsichtlich einer unterschiedlichen Infiltration mit Immunzellen, die Unterschiede zwischen beiden Tiergruppen zeigen würden. An diesem Organ wurde zwar bei einigen Tieren ein nachweisbares Vorkommen von Lymphozyten festgestellt, jedoch ohne einen signifikanten Unterschied in Bezug auf den Befiederungszustand der jeweiligen Tiergruppen. In der vorliegenden Arbeit wurde ferner gezeigt, dass bei nahezu allen Tieren ein Branching an den Krypten der Darmwand vorhanden war. Unter den 80 untersuchten Puten gab es kein einziges Tier, das nicht an zumindest an zwei von den drei untersuchten Darmabschnitten (Duodenum, Jejunoileum, Caecum) ein Branching aufwies. Da das Branching unabhängig vom Gefiederstatus zu sein schien und zudem keine statistische Wechselbeziehung zur bakteriellen Besiedlung des Darms hergeleitet werden konnte, dürfte ein kausaler Zusammenhang zwischen Branching und dem Gefiederstatus eher unwahrscheinlich sein. Unterschiede zwischen den beiden Tiergruppen gab es dagegen bei den Clostridien im Darm. Diese wurden bei sieben von 40 Puten mit Gefiederschäden in den Darmabschnitten Duodenum und Jejunoileum nachgewiesen, die sich auf drei von acht Beständen verteilten. Dagegen konnte bei keinem der 40 Tiere der Gefieder ⊕ Gruppe Clostridien im Duodenum oder Jejunoileum nachgewiesen werden; sie kamen bei diesen Tieren nur im Caecum vor. In quantitativer Hinsicht fiel auf, dass im Caecum der Gruppe der Gefieder ⊖ Tiere Clostridien in größerer Anzahl vorhanden waren als in der Gruppe der Gefieder ⊕ Tiere. Es bleibt einschränkend anzumerken, dass Clostridien nur bei 20% aller Tiere in der Positivkontrolle (Caecum) nachgewiesen werden konnten, was auf methodische Einflüsse hindeutet. Da betriebliche Einflüsse nicht aufgenommen wurden, können diese nicht näher herangezogen werden. Vor diesem Hintergrund könnten sich aus dieser Arbeit vorbehaltlich betrieblicher und methodischer Einflüsse aus den Ergebnissen dieser Studie Hinweise ergeben, dass zumindest einige Mastputen mit reduziertem Befiederungszustand einen anderen Status im Verdauungstrakt aufweisen als solche mit intaktem Gefieder. Das Vorkommen von Clostridien im Darm vor allem der Tiere mit ausgeprägten Gefiederschäden, im Kontext zu anderweitigen Studien, könnten eine Wechselbeziehung zwischen dem Clostridienstatus im Darm einerseits und Gefiederschäden andererseits nahelegen. Offen bleibt zusätzlich die Frage, inwieweit in diesem Geschehen Clostridien eine kausale Rolle spielen und inwieweit ein erhöhtes Clostridienaufkommen Folge eines Bepicktwerdens und den mit der Subdominanz verbunden ungünstigen Stoffwechseleinflüssen ist oder aber primär dysbiotische Vorgänge im Intestinum zumindest mitverantwortlich sind für Schäden am Gefieder. Auch wenn sich das Studiendesign methodisch auf eine deskriptive histologisch-mikrobiell gestützte Befunderhebung beschränkt, ergeben sich hieraus sowie im Kontext verfügbarer Literaturstellen wichtige Ansätze für darauf aufbauende, kausal angelegte Follow-up-Studien. Es dürfte sich lohnen, sich vor allem mit der Wechselbeziehung zwischen Fütterungsregime einerseits und der bakteriellen Darmbesiedlung sowie dem Gefiederstatus andererseits näher zu befassen; in der Literatur finden sich hierzu wichtige, aktuelle Schlüsselstudien. Derartige Folgestudien könnten so einen weiteren Beitrag dazu leisten, den Weg zu weisen, in welche Richtung betriebliche Maßnahmen konkret gehen sollten, um dem tierschutzpolitisch wichtigen Ziel, auf das Schnabelbehandeln beim Geflügel baldmöglichst zu verzichten, in Zukunft verantwortbar entsprechen zu können

Schmerz verursacht Stress und führt unter anderem zur Ausschüttung von Stresshormonen sowie zur Aktivierung des sympathischen Nervensystems. Um Schmerzen beim Pferd in ihrer Art und Intensität beurteilen zu können, wird das Verhalten beobachtet, klinische Parameter wie die Herzfrequenz gemessen und oft auch die Blutkonzentrationen von ACTH und/oder Kortisol bestimmt. Für eine möglichst objektive Schmerzevaluierung werden immer neue Methoden getestet. Dabei wird auch die Analyse der Herzfrequenzvariabilität (HFV), die eine nicht-invasive Methode zur Erfassung der Aktivität des autonomen Nervensystems darstellt, als Schmerzparameter diskutiert. Die Pituitary Pars Intermedia Dysfunction (PPID) ist eine endokrine Erkrankung älterer Pferde und Ponys. Durch eine Hyperplasie der Pars intermedia der Hypophyse kommt es zu einer vermehrten Ausschüttung ihrer Hormone, darunter auch von ACTH. Die Diagnose erfolgt anhand der Messung des basalen ACTH-Wertes oder des TRH-Stimulationstests, bei dem die ACTH-Ausschüttung durch TRH stimuliert wird. Da Schmerz ebenfalls zu einer Sekretion von ACTH führen kann, herrscht unter Tierärzten oft Unsicherheit, ob ein Pferd auf PPID getestet werden kann, wenn dieses an einer schmerzhaften Erkrankung wie z.B. Hufrehe leidet. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, die Auswirkungen verschiedener Intensitäten und Arten von Schmerz auf die basalen ACTH- und Kortisolwerte sowie den TRH-Stimulationstest bei Pferden ohne PPID zu bestimmen. Es sollte die Frage beantwortet werden, ob Schmerzen zu einer starken Erhöhung der ACTH-Werte führen, sodass es zu einem falsch-positiven Ergebnis bei der PPID-Diagnostik kommen würde. Zusätzlich wurde geprüft, ob sich die Analyse der Herzfrequenzvariabilität (HFV) zur Schmerzbeurteilung eignet. Untersucht wurden 15 schmerzbelastete Pferde, die als ihre eigenen Kontrollen dienten, sobald sie wieder schmerzfrei waren. Die Pferde wurden nach ihrer Erkrankung in drei Krankheitsgruppen eingeteilt (Krankheitsgruppe 1 = Kolik, Krankheitsgruppe 2 = Hufrehe, Krankheitsgruppe 3 = orthopädische Erkrankung). Die Beurteilung der Schmerzintensität wurde anhand einer zusammengesetzten Schmerzskala durchgeführt, die einen allgemeinen Teil sowie spezifische Parameter für die jeweilige Erkrankung enthielt. Im Anschluss erfolgte die Messung von ACTH und Kortisol, vor und nach der intravenösen Applikation von 1 mg TRH. Aus einem angefertigten Kurzzeit-EKG wurden 2-minütige Sequenzen zur frequenzbezogenen Analyse der HFV herausgeschnitten. Mithilfe einer Spektralanalyse wurden die niederfrequente Komponente (low frequency, LF) und die hochfrequente Komponente (high frequency, HF) sowie der Quotient aus LF und HF (LF/HF-Ratio) berechnet. Für alle gemessenen Parameter erfolgte ein Vergleich zwischen Schmerzzustand und Kontrolluntersuchung sowie zwischen verschiedenen Schmerzintensitäten und Krankheitsgruppen. Zudem wurde ein eventueller Einfluss der Schmerzintensität auf die Höhe der verschiedenen gemessenen Werte evaluiert. Die Pferde wiesen gering- bis mittelgradige Schmerzintensitäten auf. Diese führten weder zu einem signifikanten Anstieg der basalen ACTH- und Kortisolkonzentrationen, noch zu einer Beeinflussung des TRH-Stimulationstests. In der deskriptiven Statistik zeigte sich jedoch, dass Schmerz die Wirkung des TRHs auf die ACTH-Ausschüttung tendenziell vermindert. Zwischen den verschiedenen Schmerzintensitäten konnten bezüglich der ACTH- und Kortisolwerte keine signifikanten Unterschiede festgestellt werden. Die Schmerzintensität hatte somit auch keinen Einfluss auf die Höhe der Stresshormone. Zwischen den verschiedenen Krankheitsgruppen gab es ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zwischen ACTH und Kortisol. Lediglich die bei den Pferden mit Kolik im Vergleich zu den anderen Krankheitsgruppen am höchsten gemessenen Kortisol-Basalwerte, erreichten beinahe Signifikanzniveau (p = 0,052). Bezüglich der Parameter der HFV lag nur die LF/HF-Ratio während des Schmerzzustand signifikant höher als bei der Kontrolluntersuchung (p = 0,028). Dies deutet auf eine durch den Schmerz verstärkte Sympathikusaktivität hin. Unterschiede zwischen verschiedenen Schmerzintensitäten oder zwischen den Krankheitsgruppen konnten jedoch für keinen der frequenzbezogenen Parameter festgestellt werden. Auch gab es keine Korrelation mit der Schmerzintensität. Eine Messung des ACTH-Basalwertes und die Durchführung des TRH-Stimulationstests zur PPID-Diagnostik ist somit bei Pferden mit gering- bis mittelgradigen Schmerzen möglich. Dabei sollten die je nach Labor und Jahreszeit variierenden Referenzwerte beachtet werden. Daneben scheint die frequenzbezogene Analyse der HFV beim Pferd kein geeigneter Parameter zur Beurteilung der Schmerzintensität zu sein. Limitationen der Studie waren im Wesentlichen die geringe Patientenanzahl und die nicht bekannten Auswirkungen der verschiedenen, aufgrund der Grunderkrankung verabreichten Medikamente auf die basalen und stimulierten Stresshormone sowie die HFV. Weitere Untersuchungen an einer größeren Anzahl von schmerzbelasteten Pferden ohne vorherige Medikation wären sinnvoll, wenn dies mit dem Wohl der Tiere vereinbar ist. Zudem war dies die erste Studie zu den Auswirkungen von Schmerz auf den TRH-Stimulationstest. Dies sollte weiterhin Gegenstand der Forschung sein. Daneben ist die Etablierung einer standardisierten Methode zur Analyse der HFV beim Pferd nötig, um ihren potenziellen Nutzen in der Schmerzbeurteilung besser evaluieren zu können.

The keel bone is the prominent ventral part of the sternum in birds where the flight muscles attach. It is fractured or deviated, i.e., deformed, in up to 97 % or 83 % of laying hens within one flock, respectively. Both symptoms are often summarized to the term “keel bone damage” (KBD). Keel bone fractures and possibly also deviations are likely to cause pain and impair the mobility of affected hens. For these reasons, KBD is considered to be one of the most severe animal welfare problems in the egg production industry. The etiology of KBD is not yet fully understood but it is widely defined as a multifactorial disorder. There are external factors such as housing system and nutrition as well as internal factors such as genetic background and age influencing the prevalence of KBD. However, there is no agreement about the direction of these effects and knowledge about the extent to which each of these factors contributes to the etiology of fractures and deviations is lacking. Another internal factor that may influence the keel bone is egg production. There is a high demand of calcium for the eggshell. To meet this demand, female birds possess a special kind of woven bone which is located in the medullary cavity of some bones. It is suggested that once the hen comes into lay, osteoblasts change their function from forming structural bone to forming medullary bone which leads to a decrease in the amount of structural bone and, thus, in bone strength. It is further suggested that these mechanisms are mediated by estrogens. However, the role of egg production and estrogens in KBD has never been investigated into detail. The aim of the present work was to get a better insight into the etiology of KBD. A special focus was put on comparing the external factor housing system with the internal factors genetic background, age, egg production, and estradiol-17β. To that aim, three studies were carried out. In the first study, a method to assess keel bone fractures and deviations in living hens was established using radiography. Furthermore, hens of five layer strains differing in phylogenetic background (brown versus white layer lines) as well as laying performance (high versus low performing) were kept in two different housing systems (single cages versus floor housing) and repeatedly radiographed. Brown layer lines showed more keel bone fractures while the severity of keel bone deviations tended to be higher in white layer lines. Within the brown layers, the high performing layer line showed more keel bone fractures and deviations compared to the low performing layer line. More fractures were found in the floor housing system whereas keel bone deviations were more severe in cages within some of the layer lines. Fracture prevalence increased with age. The presented radiographic examination of the keel bone allowed to clearly differentiate between fractures and deviations and to assess the severity of the latter. It was further shown to be a suitable and quick method for longitudinal studies on KBD. The aim of the second study was to establish an animal model with non-egg laying hens which could further be used to assess the influence of egg production on different traits in laying hens. 40 hens were kept in a floor housing system. Ten hens received a sustained release implant containing the gonadotropin releasing hormone (GnRH) agonist deslorelin acetate before and ten hens after the onset of lay. The remaining 20 hens were kept as control hens. The implant inhibited egg laying activity in all hens that were treated after the onset of lay and protracted the onset of lay in all hens that were treated before. However, duration of effectiveness was relatively short and showed that a new implant should be administered after approximately twelve weeks in order to constantly inhibit egg laying activity. Furthermore, estradiol-17β plasma concentration was decreased in treated hens. All hens of this study were also radiographed twice. Egg laying control hens showed significantly more keel bone fractures and more severe keel bone deviations compared to non-egg laying hens within the group that was treated after the onset of lay. Furthermore, severity of keel bone deviations increased with age in this group. The results of the first two studies were used for the third study whose aim was to assess the influence of egg production and estradiol-17β on KBD. A total of 200 laying hens of two strains differing in laying performance were kept in a floor housing system. Half of each layer line was administered a deslorelin acetate implant every 90 days and, thus, did not lay eggs. Part of these hens as well as of the egg laying hens was further given an implant with estradiol-17β. All hens were repeatedly radiographed and fracture prevalence as well as prevalence and severity of deviations were compared between the four treatment groups and both layer lines. Furthermore, radiographic density of the keel bone was assessed. The risk of keel bone fracture was much lower in non-egg laying compared to egg laying hens while no effect of egg laying activity on keel bone deviations was found. Radiographic density of the keel bone was higher in aged non-egg laying hens compared to aged egg laying hens. Treatment with exogenous estradiol only showed a relatively small effect on keel bone fracture risk within egg laying hens and no effect on deviations or radiographic density. The high performing layer line showed a higher risk of keel bone fracture than the low performing layer line but layer lines did not differ in terms of keel bone deviations. Taken together, a method to assess keel bone fractures, deviations and radiographic density in a longitudinal study as well as a model with non-egg laying hens have been established and can be used in further studies. Different risk factors have been found for keel bone fractures and deviations indicating that these are two different and independent phenomena and that it is very important to clearly differentiate between them. Both external and internal factors have been found to contribute to the etiology of keel bone fractures and deviations. Part of the keel bone fractures seem to be caused by collisions with housing equipment. However, the very large difference in risk of keel bone fracture between egg laying and non-egg laying hens clearly indicates that there is a fundamental weakness of the keel bone in laying hens caused by egg production which makes it very susceptible to fractures. Findings about the higher prevalence of keel bone fractures in high compared to low performing layer lines support this assumption. It is, thus, necessary to figure out which are the differences in bone structure and composition between egg laying and non-egg laying hens in order to find solutions against this huge animal welfare problem.