Um die negativen Effekte einer intensiven Landwirtschaft im Zuge des Bevölkerungswachstums und des steigenden Nahrungsmittelbedarfs abzumildern, ist es notwendig den bewirtschafteten Böden organisches Material, z.B. in Form von Komposten zuzuführen. Seit einigen Jahren kommt der Biokohle als Zuschlagstoff zu Komposten ein immer höherer Stellenwert zu, da sie den Kompostierprozess optimiert und neben diversen positiven Effekten, wie der Erhöhung der Wasserhaltekapazität und des Nährstoffspeicherpotentials auch den Kohlenstoff im Boden bindet. Um zu gewährleisten, dass Materialien, die auf Böden aufgebracht werden auch eine positive Wirkung im Boden haben, bzw. um zu vermeiden das negative Effekte auftreten, gibt es verschiedene gesetzliche Regelungen und freiwillige Gütekriterien. Für Biokohlekomposte gibt es solche Qualitätskriterien bislang nicht. In dieser Dissertation wurden verschiedene Biokohlekomposte mit dem Ziel untersucht, biologische Qualitätskriterien zu entwickeln bzw. abzuleiten. Die vorgeschlagenen Kriterien sollen zur Einordnung und Orientierung bei der Bewertung von Biokohlekomposten dienen. Sie betreffen verschiedene mikrobielle Parameter (Basalatmung, mikrobielle Biomasse, metabolischer Quotient, potentielle Ammoniumoxidation), zwei Pflanzentests zur Überprüfung der Pflanzenverträglichkeit (Kressetest und Chinakohltest), den Kressetest zur Detektion phytotoxischer Gase und den Regenwurmfluchttest. Für die mikrobiologischen Parameter treten je nach eingesetzter Biokohle, eingesetztem Kompost und verwendeter Biokohlemenge unterschiedliche Effekte auf. Die Bioverfügbarkeit von an der Biokohle sorbierten Stoffen (Kohlenstoffverbindungen, Ammonium) ist das wesentliche Kriterium, ob trotz Sorption eine Hemmung oder Förderung der mikrobiellen Aktivität auftritt. Die Höhe der mikrobiellen Aktivität des Komposts/ Biokohlekomposts erlaubt keine Einteilung in „gut“ oder „schlecht“, denn sie zeigt die Reife eines Komposts an und bestimmt damit seinen Anwendungszweck. Die Biokohle hatte auf die untersuchten Pflanzen kaum einen Einfluss, da die hohen Nährstoffgehalte des Komposts die Biokohleeffekte verdecken. Fast alle hergestellten Ansätze erfüllen die Qualitätskriterien der durchgeführten Pflanzenverträglichkeitstests, lediglich die reinen Biokohlen und aktivierten Biokohlen sind nicht pflanzenverträglich. Beim Regenwurmfluchttest wurden die Qualitätskriterien in der Regel erreicht, allerdings sind weitere Tests durchzuführen, um eine endgültige Aussage treffen zu können. Die Untersuchungen zur Wirkung von Biokohlekomposten auf die Lebensraumfunktion von drei verschiedenen Sandböden zeigten für die mit Kompost und Biokohlekompost behandelten Böden auch noch nach 4 Jahren Versuchslaufzeit höhere mikrobielle Aktivitäten, als die unbehandelten Böden. Auch der Regenwurmfluchttest zeigt nach 4 Jahren Versuchslaufzeit weiterhin einen positiven Effekt der Kompost- und Biokohlekompostgabe. Ein signifikanter Unterschied zwischen Kompost und Biokohlekompost war jedoch nicht nachweisbar.

Tüllenbeile stellen gemeinsam mit Sicheln und Ringschmuck das Rückgrat der spätbronzezeitlichen und urnenfelderzeitlichen Depotfunde des Karpatenbeckens und angrenzender Regionen dar. Für weite Teile Mittel- und Osteuropas steht eine zusammenfassende Bearbeitung der Tüllenbeile noch aus. Die vorliegende Arbeit schließt diese Forschungslücke teilweise, indem mit dem heutigen Staatsgebiet Rumäniens die Tüllenbeile in einem Kernverbreitungsraum untersucht werden. 3743 Fertigprodukte und 58 Gießformen bzw. Gießformenhälften werden gegliedert nach Typen und Varianten vorgelegt, ihre Datierung und Verbreitung untersucht. Die zweite wesentliche Fragestellung der vorliegenden Arbeit ergibt sich aus dem Paradigmenwechsel, der in den letzten Jahrzehnten in der Forschung zu Bronzefunden und materieller Kultur insgesamt erfolgt ist. Die Erkenntnis, dass der Umgang mit Dingen eine Gesellschaft konstituiert, macht die in der vorliegenden Arbeit betrachteten Tüllenbeile, die eine hervorragende Rolle im Rahmen des Hortphänomens spielen, zu einem lohnenden Forschungsobjekt.

The Lienzo Seler II was brought to the Ethnologisches Museum Berlin by the German scholar Eduard Seler at the end of the 19th century. It is a unique object of enormous cultural and historical value and is part of a group of documents from the Mixtec Region located in the northwestern part of the modern state of Oaxaca, Mexico. Its size and depth of its historical record, going back to the 13th century, makes it one of the most complete documents in the ancient pictographic scripture known before the arrival of the Spanish at the beginning of the 16th century. The goal of this dissertation is to define the historical context in which the Lienzo Seler II was produced through the latest works on the Coixtlahuaca group of documents while considering the ethnohistorical, geographical, and archaeological data for its interpretation. The present work is divided in four general topics, beginning with Prehispanic Times, Geography, History and Iconography. On the first chapter, an analysis of the sociopolitical context during prehispanic times in Mesoamerica and the Mixtec area is made, a summary of archaeological research on the area and its relation to information recorded in nahua documents. Topics pertaining to Landscape, Monumentality, Cosmography and its relation to the actual topography is thematized under Geography. The History chapter defines the historical context in which the Lienzo was made along with an analysis on the social and territorial organization and its transformation over time. Iconography is the last chapter. Style, color, and space are themes under this chapter as well as an iconographic and iconological analysis of the document. Toponyms, glosses, anthroponyms, genealogies and the lines of the document are registered, contrasted, and analyzed. The ethnohistorical and archaeological information was complemented by field work, through the understanding and interpretation of the landscape by the modern inhabitants of the Coixtlahuaca Valley, the Lienzo begun to unravel its complexity and depth. This work, housed under the Project “Cognitive Perception and the Presentation of Space and Place in Mesoamerica” within the “Common Sense Geography” group at the Excellence Cluster Topoi and the “Landscape Archaeology and Architecture” Program at the Berlin Graduate School of Ancient Studies, presents a general interpretation of the document from a local topographical perspective, and how the document records an indigenous point of view amidst the rapid changes and decline of the known prehispanic order during the first decades of the colonial period.

Since the dawn of time, multicellular life has been exposed to a wide range of microbes. A share of them will not interfere with the host development or daily homeostasis, some might even contribute to it and potentially become essential, such as gut microbiota. However, a smaller, but significant, fraction of them will threaten the correct livelihood of their host, often defined as parasites or pathogens, depending on their properties or the scientific school that is addressing them. Hosts face this kind of organisms on a daily basis. Most parasites we face every day present low virulence and frequently their menace happens by chance, commonly referred as opportunistic pathogens, as is the case of microbiota that following a given stress might grow uncontrollably. On the other side of the spectrum, we have parasites that under normal conditions hosts might be exposed much less often but exhibit a higher level of virulence and pathogenicity, the so-called pathogens. Therefore, just by focusing on a parasite virulence we observe a wide range of threats to the host. Nevertheless, there are an immense range of properties intrinsic to the parasite that might influence the outcome of a host-parasite, or better a host-pathogen, interaction. These properties can include infection site, transmission rate and which resources they hitchhike. In face of these threats, hosts were selected to develop an equivalent wide set of immune responses with different costs and benefits to themselves. Immunity can be further divided into innate and adaptive. The latter is a complex branch only found in vertebrates, and therefore, I will focus on the most universal branch of the immune system throughout this thesis, the innate immune responses. Hosts evolved resistance and tolerance strategies, two disparate sets of mechanisms that in a stricto sensu aim to clear or cope with the infection. Naturally, these strategies will have very distinct consequences for the ecology and evolution of a host-parasite interaction and each of the populations' evolutionary history. Moreover, in the current medicine state and health crisis, the study of these strategies offers new insights and solutions for immunology and epidemiology. Up to now, when we address an infection, fighting and hopefully clearing the parasite burden is the first solution that comes to mind. We define the latter as resistance, particularly quantitative resistance as it reduces the parasite number. Nevertheless, resistance comes with a number of cons. Resistance mechanisms are usually very costly, either by the effectors induction or the collateral damage caused by these (e.g. oxidative stress and consequent inflammation). Furthermore, resistance acts on the parasite number and therefore selects for increased virulence alleles on the parasite side that will in turn select for further host increased resistance and so forth. This antagonistic coevolution between the host and parasite is often referred as Red Queen dynamics and it is one of the major selective forces in nature. On the other hand, tolerance acts by reducing or controlling the damage employed by either the parasite itself or by the immune response. Hence, this strategy does not affect the parasite burden and consequently, it is not expected to select for higher virulence. Experimentally, we quantify tolerance as the reduction of a given infection cost in fitness measures, such as fecundity-tolerance for reproductive fitness or mortality tolerance for survival. Unfortunately, tolerance studies are scarce and often reflect theoretical predictions from modelling or studies from plant biology, where most of our understanding comes from.

In this thesis, we started by investigating how different pathogens shape infection dynamics outcome in an outbred population of Drosophila melanogaster and second, how does a host population respond to the exposure to different pathogens in the short and long-term. In Chapter 3, we exposed a D. melanogaster population to a variety of parasites from low to high virulence and low to high inoculum size. This allowed us to characterize bacterial infections during the host lifetime. From the host side, we focused on common points such as clearance ability, while on the parasite side we turned to its aptitude to persist within the host. Furthermore, we decompose parasitic virulence into smaller factors, such as host exploitation or per-parasite pathogenicity, i.e. how well the bacterial species survive and replicate within the host, and the amount of damage they inflict. In Chapter 4, we turn our focus to the host and addressed how the variation in parasite burden at given time-points during infection reflects variation in the immune strategies. Here we showed that throughout a bacterial infection with Lactococcus lactis, individuals become less tolerant and less resistant across the two time-points measured, potentially indicating immunity costs. Curiously, we also observed that individuals unable to control parasite burden in the acute phase are particularly less tolerant than their counterparts. Lastly, in Chapter 5 we examined what are the evolutionary implications of selection for host resistance and fecundity-tolerance in a specific host-parasite interaction, D. melanogaster and L. lactis. Interestingly, our results show that after eight generations of selection, tolerance seems to be the favoured immune strategy to evolve in both resistance and tolerance selection regimes. This result suggests tolerance mechanisms might offer less costs or be more promptly available under the settings of this study. Altogether, our results help to clarify some of the implications and properties of these strategies on the dynamics of host-parasite interactions, as well as bring to light a new set of questions regarding tolerance and all its underpinnings.

Zystische Fibrose (engl. cystic fibrosis, CF) entsteht durch Mutationen im cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) Gen, das für einen epithelialen Chloridionenkanal kodiert. Sie ist bis heute eine nicht vollständig verstandene, multisystemische Erkrankung, die zu Exokrinopathien in verschiedenen Organen führt. Trotz verbesserter Behandlungsmethoden versterben die Betroffenen heute durchschnittlich mit 50 Jahren größtenteils an progressiven Lungenentzündungen. Schon bei der Geburt liegen strukturelle Veränderungen im Respirationstrakt vor, wie beispielsweise eine Deformation der Trachea und Wandverdickungen großer Bronchien, lange bevor sich eine Lungenentzündung entwickelt. Identische Malformationen fanden sich auch in CF-Schweinemodellen, bei denen porzines CFTR (pCFTR) durch genetisch Modifikation ausgeschaltet wurde. Die Bedeutung dieses angeborenen Phänotyps für die Pathogenese von CF ist noch unklar, jedoch lassen diese Beobachtungen eine Rolle von CFTR bereits in der pränatalen Organentwicklung vermuten. Bislang liegen allerdings nur wenige Daten hinsichtlich der pränatalen CFTR-Expression vor. Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war somit die Charakterisierung des stadien- und gewebeabhängigen Expressionsmusters von CFTR während der pränatalen Entwicklung im unteren Respirationstrakt und Dickdarm gesunder Wildtypschweine. Die Ergebnisse wurden mit bereits bekannten Erkenntnissen der pränatalen CFTR-Expression im Menschen verglichen. In die Analysen wurden Feten zu verschiedene Trächtigkeitszeitpunkten, neugeborene Ferkel und adulte Sauen eingeschlossen. Die gewebliche Expression von CFTR wurde auf mRNA-Ebene mittels Reverse Transkriptase quantitative Polymerase Kettenreaktion quantifiziert, das zelluläre Expressionsmuster mittels Immunhistochemie bestimmt. Des Weiteren wurde die gewebliche Expression des Natriumkanals pENaC, der ebenfalls eine Rolle in der Pathogenese von CF zu spielen scheint, sowie zelluläre Marker für Becherzellen (pCLCA1) und anderer Epithelzellen (pCLCA4a) analysiert. Die Expression aller untersuchten Gene konnten mit einer Ausnahme auf mRNA-Ebene zu jedem untersuchten Zeitpunkt vom Ende des ersten Trimenon bis 24 Stunden postpartal und bei adulten Sauen nachgewiesen werden. Einzig im alveolarreichen Lungenhauptlappen konnte pCLCA4a im zweiten Trimenon nicht bei allen Feten nachgewiesen werden, was vermutlich mit einer zu geringen Expression zusammenhängt. Die Expressionsanalyse von pCFTR und pSCNN1B, das für pENaC kodiert, ließ, wie beim Menschen auch, markante Zeitpunkte erkennen. Beispielsweise zeigte sich eine erhöhte Expression von pCFTR und pSCNN1B im unteren Respirationstrakt und Dickdarm im zweiten Trimenon. Daneben fand sich eine auffällige Reduktion der Expression von pCFTR im alveolarreichen Hauptlappen und eine Erhöhung der Expression von pSCNN1B im bronchusreichen Lungenspitzenlappen zum Zeitpunkt der Geburt. Auch die mRNA der beiden analysierten Markergene pCLCA1 und pCLCA4a wurde vermehrt im zweiten Trimenon nachgewiesen, was wahrscheinlich mit der Differenzierung der einzelnen Zelltypen zu diesem Zeitpunkt zusammenhängt. Mittels Immunhistochemie wurde pCFTR in epithelialen Zellen des Dickdarms zu jedem untersuchten Zeitpunkt nachgewiesen. In der Trachea konnte das pCFTR-Signal jedoch nur bei neugeborenen Ferkeln und adulten Sauen, nicht aber in pränatalen Stadien nachgewiesen werden. Dies ist möglicherweise auf die mangelnde Sensitivität des Antikörpers zurückzuführen. Die pränatale pCFTR-Expression zeigte somit ein charakteristisches, zeitabhängiges und mit humanem CFTR vergleichbaren Expressionsmuster und war durch eine erhöhte Expression im 2. Trimenon im Respirationstrakt und im Dickdarm charakterisiert. Möglicherweise ist CFTR daher zu diesem spezifische Entwicklungszeitpunkt für die Organentwicklung relevant. Zukünftige Untersuchungen zu diesem Zeitpunkt sollten an CF-Schweinefeten durchgeführt werden, um mögliche Ursachen für die angeborene Organmalformationen zu identifizieren.

Atherosklerose ist von fundamentaler Bedeutung für zahlreiche kardiovaskulärer Folgeerkrankungen. Klinisch äußert sie sich meist erst nach Jahren oder Jahrzehnten durch Symptome ihrer Folgeerkrankungen. Die zentralen pathophysiologischen Faktoren dieser Erkrankung sind Endothelzelldysfunktionen, Ablagerungen von Blutfetten in den Gefäßwänden und chronische Entzündungsreaktionen. Kennzeichnend für Atherosklerose ist also die Ansammlung von proinflammatorischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen, wie Elastin, in der Gefäßintima. Ein Risiko für Atherosklerose ist die Plaqueruptur mit der subsequenten Bildung von Thromben, welche zu Herzinfarkten oder Schlaganfällen führen können. Präventionsansätze können die Mortalität dieser Krankheit drastisch senken. Die molekulare Bildgebung ermöglicht die nicht-invasive in vivo Visualisierung und Quantifizierung biologischer Prozesse auf molekularer und zellulärer Ebene. Diese Dissertation hat sich mit dem Potenzial der in vivo Magnetresonanztomographie für die molekulare Bildgebung von Atherosklerose befasst und neue Möglichkeiten in der Detektion dieser Erkrankung aufgezeigt. Zum einen wurde im ersten Teil dieser Dissertation gezeigt, dass die elastinspezifische Sonde ähnliche Eigenschaften für die Durchführung von MR-Angiographien hat, wie klinisch verwendete Kontrastmittel. Dies ist von hoher Relevanz für die potentielle klinische Translation einer solchen Sonde. Zum anderen konnte im zweiten Teil dieser Dissertation gezeigt werden, dass auf Basis einer simultanen molekularen MRT mit zwei Sonden die Charakterisierung der Plaquelast und der entzündlichen Aktivität von progressiver Atherosklerose im Mausmodell möglich ist. Der in vivo Nachweis und die Quantifizierung dieser mit Plaque-Instabilität verbundenen Biomarker in einem einzigen Scan können den Nachweis von instabilen Plaques ermöglichen und dadurch die Risikostratifizierung und Behandlungsführung von Patienten verbessern. Die duale Anwendung der elastin- und eisenoxidspezifischen Sonden bildet somit ein neuartiges Bildgebungsinstrument zur in vivo Charakterisierung der Plaqueruptur bei Atherosklerose.

Anaplasmosis is a tick-borne disease with a great economic importance for cattle farming that causes disorders of the hemolymphatic and immune system. It is distributed worldwide in tropical and sub-tropical countries. The economic impact of the disease is significant for animal welfare and public health. This work provides comprehensive information on anaplasmosis through a literature review of 19 Arab countries in the North Africa and the Middle East. Screening of cattle sera from Egypt was performed using commercial cELISA and real time PCR. Validation of a ‘bovine’ cELISA for use in camel sera, a ROC curve analysis was used to estimate the cutoff value, sensitivity and specificity. The number of anaplasmosis positive samples using molecular assays ranged from 4.4-61.7% in cattle and sheep in Algeria; 14.08-67.37% in cattle in Egypt; 7.5- 71% in dogs and small ruminants in Morocco; 0.6-69.6% in cattle and goats in Tunisia; 6.1-24.4% in cattle and dogs in Sudan; 62.6% in sheep in Iraq; 39.5% in dogs in Jordan; 1.6% in dogs in Qatar and 15.5-38.1% in small ruminants in Saudi Arabia. In Saudi Arabia, a high number of anaplasmosis positive samples from slaughter animals was noticed. In Egypt, cattle sera revealed a seroprevalence of 18.46% (CI: 15.8-21.4%) and 5.3% (CI: 3.8-7.1%) using cELISA or real-time PCR. Some of the sera (3.95%) were also positive for C. burnetii-specific antibodies. The best cutoff value of cELISA was calculated to be 0.42 (p <0.001) for camels sera whereas this value for cattle sera was 0.4022. Trace immanence of bovine ELISA νѕ. camel ELISA methods was shown as scatterplot. Prevalence in camels was analysed finally with a cutoff of 0.42. In New Valley Delta and Eastern Desert domain prevalences of 47.4% und 46.4% were found, respectively. The simulation for 2,300 generated data with 10% error allowed resulted in 97.8% specificity. The initial aims of the thesis i.e. to write a comprehensive review fo anaplasmosis for Northern Africa and the Near East, to adopt a ‚bovine‘ cELISA for use in camel sera and a preliminary study seroprevalence study for anaplasmosis in Egypt were succesfully fullfilled.

In recent years, considerable efforts have been made to make public transport more environmentally friendly. This should primarily be achieved by reducing greenhouse gas emissions. Electromobility is considered to be a key technology as electric vehicles create a variety of benefits. However, the use of electric vehicles involves a number of challenges. Modern battery electric vehicles have only a fractional part of the ranges of combustion engine vehicles. Thus, a major challenge is charging the vehicles at specific charging stations to compensate for this disadvantage. Technological aspects of electric vehicles are also of importance and have to be considered. Planning tasks of public transport companies are affected by these challanges, especially vehicle scheduling. Vehicle scheduling is a well-studied optimization problem. The objective is to cover a given set of timetabled service trips by a set of vehicles at minimum costs. An issue strongly related to vehicle scheduling is location planning of the charging infrastructure. For an effcient use of electric vehicles, charging stations must be located at suitable locations in order to minimize operational costs. Location planning of charging stations is a long-term planning task whereas vehicle scheduling is a more short-term planning task in public transport. This thesis examines optimization methods for scheduling electric vehicles in public transport and location planning of the charging infrastructure. Electric vehicles' technological aspects are particularly considered. Case studies based on real-world data are used for evaluation of the artifacts developed. An exact optimization method addresses scheduling of mixed vehicles fleets consisting of electric vehicles and vehicles without range limitations. It is examined whether traditional solution methods for vehicle scheduling are able to cope with the challenges imposed by electric vehicles. The results show, that solution methods for vehicle scheduling are able to deal with the additional challenges to a certain degree. However, novel methods are required to fully deal with the requirements of electric vehicles. A heuristic solution method for scheduling electric vehicles and models for the charging process of batteries are developed. The impact of the detail level of electric vehicles' technological aspects on resulting solutions is analyzed. A computational study reveales major discrepancies between model assumptions and real charging behaviours. A metaheuristic solution method for the simultaneous optimization of location planning of charging stations and scheduling electric vehicles is designed to connect the optimization problems and to open up synergy effects. In comparison to a sequential planning, the simultaneous problem solving is necessary because a sequential planning generally leads to either infeasible solutions or to significant increases in costs.

This thesis evolved from exploring a corpus of 1021 poems from 44 volumes of poetry by the Syrian poet and diplomat Nizar Qabbani (1923–1998). Statistical investigations with the corpus analysis tools Voyant and SketchEngine reinforced some of the ‘prejudices’ that both Arab and non-Arab readers and scholars usually harbour towards Qabbani’s texts: That they are mainly about women and love. However, a distant reading using computations of frequencies, statistical keywords and topics yielded an unexpected result: The sea (Arabic al-baḥr) is the most frequently referenced geophysical entity; in 1021 texts, the type al-baḥr ‘the sea’ appears 265 times, and derivatives of √bḥr, whose semantics are mainly related to the sea, 540 times, distributed over 286 of the 1021 texts. The review of these 286 texts revealed that √bḥr-words have a particular effect when they’re used in the microcosm of a love relationship to characterise the addressee – the beloved woman. 75 poems show that √bḥr-words can be employed in three ways to conceptualise the beloved: (1) she’s equated with the sea or marine and maritime entities such as fish and harbours; (2) she has power over the sea, dominates it or even possesses it; (3) her body – especially the eyes – is associated with the sea, or with the marine and maritime. A close reading of 39 of these 75 poems supported by data visualisations with RAWgraphs evidenced that, cognitive-linguistically in the sense of George Lakoff, various paraphiers of the source domain SEA come to effect when conceptualising the beloved as a target domain; most analogies, however, result from sensually perceptible qualities such as the colour of the sea. While in Arab literary discourse the focus is more on the land, Qabbani’s poetry bares a holistic understanding of the sea – including marine flora and fauna, maritime aspects of seafaring, and the seascape – which inspires to read Arabic literature ecocentrically in general and thalassologically in particular.

The brain is a structure that has fascinated generations of scientists due to its complexity and its relevance in a plethora of biological processes. It is made up of a few hundred nerve cells (so-called neurons) in the worm C. elegans (Albertson and Thomson, 1976; White et al., 1986) and can contain up to several hundred billions of nerve cells like in African elephants (Herculano-Houzel et al., 2014). These highly specialized cells communicate with each other at structures termed synapses, where signals are transferred in a highly regulated way, and a majority of synapses communicate via chemicals called neurotransmitters (NTs). The typical chemical synapse can be subdivided into three functionally and morphologically distinct parts: (I) the signal-emitting presynaptic part including the active zone (AZ), where NTs are released from vesicular structures (synaptic vesicles, SVs) within the neuron either following an electrical stimulus (leading to an action potential, AP; AP-evoked release) or spontaneously (i.e. without a corresponding stimulus); (II) the synaptic cleft through which the NT molecules have to diffuse in order to be sensed by (III) the postsynaptic part, which harbors membrane receptors that specifically detect certain kinds of neurotransmitters and allow the signal to propagate electrically or via intracellular signaling cascades. This process of neurotransmission is the physiological basis of all behavior and movement found in animals. In the last few decades, intense research has elucidated many details of neurotransmission and their implications for neurological diseases. However, a considerable amount of questions is still open and unanswered. To contribute to an answer to some of these questions, the work conducted in the framework of this cumulative thesis comprises three interconnected subprojects.

The first subproject aimed to determine how synapses (at the neuromuscular junction formed by nerves terminating on muscles, NMJ) in the invertebrate model organism Drosophila melanogaster (commonly known as the fruit fly) engage isoforms of the protein Unc13 to regulate the coupling distance between SVs and the source of calcium influx, which triggers their release. Building a partial computational model of the synapse in conjunction with experimental data of my colleagues, I could substantiate the claim that two Drosophila isoforms of the protein localize at different distances from the calcium source and differentially ensure regulated release of SVs (Publication I: Böhme et al., Nature Neuroscience 2016). Using an experimental approach to visualize the release of single SVs at individual synapses and correlating it with protein levels at those synapses, I further contributed to prove that the Unc13A isoform constitutes the main molecular correlate of SV release sites (Publication II: Reddy-Alla et al., Neuron 2017). Parts of these results were then reviewed in Publication III: Böhme et al., FEBS Letters 2018, where I used the model built for Publication I and showed the influence of different coupling distances on synaptic short-term plasticity (which describes how the synapse responds to quickly succeeding stimuli). We further investigated the role of Unc13A in synaptic signaling maintenance on different timescales, where I showed the generally geometric and plastic patterning of Unc13A at single AZs using a computational approach and STED images acquired by a colleague (Publication IV: Böhme et al., Nature Communications 2019). Using findings from these publications, we then built an advanced stochastic model of synaptic SV release, specifically taking into account the broad distribution of coupling distances found at the AZ. To make our simulations agree with experimental data on short-term plasticity, we found it necessary to include a calcium dependent mechanism that rapidly regulates the number of readily releasable vesicles. These results are shown in Publication V: Kobbersmed et al., eLife 2020.

The goal of the second subproject was to investigate different forms of the cellular membrane signaling lipid diacylglycerol (DAG) and their interaction with a functionally downstream signaling molecule (protein kinase C, PKC), as it is not clear whether or how subtle differences in lipid structure influence kinetics and signaling properties. To this end, our collaborators generated DAGs exhibiting a chemical ‘cage’ that keeps them from translocating over cellular membranes. These caged compounds were then individually applied to the outside of cells and their biological function restored by acutely removing the cage through a UV laser flash. An intracellular, fluorescently tagged DAG binding protein (a domain of PKC) could then be used to indicate lipid dynamics and protein recruitment in the cell membrane over time. However, due to the temporal convolution of concurrent dynamic processes like trans-bilayer movement, sensor binding/unbinding and metabolism, the exact quantification of kinetic properties required a computational assay that we developed. Using this in silico model of lipid dynamics and signaling in a cellular environment, we could show vastly different kinetic properties and lipid-protein interactions only depending on relatively small structural differences. Our computer-aided quantification provided evidence of differential effector protein binding and lipid availability in different parts of the cell. The work and results are shown in Publication VI: Schuhmacher et al., PNAS 2020.

In the third subproject, we set out to determine how spontaneous and AP-evoked SV exocytosis are regulated and whether they are functionally overlapping or separate. Using a genetically encoded calcium indicator, which we expressed in the postsynapse of the Drosophila NMJ, we correlated the activity of individual AZs in both release modes with levels of presynaptic proteins, expanding on our findings from Publication II: Reddy-Alla et al., Neuron 2017. Furthermore, we pharmacologically investigated the involvement of different presynaptic voltage gated channels in spontaneous release, and determined the degree of overlap in postsynaptic sensing. This work showed that many presynaptic proteins (e.g. Unc13A) predict both SV release modes, while some show differential influence. We further showed that postsynaptic receptors generally detect NT released via both modes, and that presynaptic voltage-gated Ca2+ channels (VGCCs) are involved in the generation of spontaneous SV release. Lastly, we observed that both release modes draw on the same SV pool. The work is shown in Manuscript in preparation: Grasskamp et al.

Jede Intervention lässt sich in die Schritte Visualisierung des Ziels, Navigation und Therapie unterteilen. Durch die Entwicklung neuer periinterventioneller, bildgebender Verfahren wie der Cone Beam Computertomographie (CBCT) besteht die Möglichkeit, dreidimensionale Schnittbilddatensätze mit isotropen Voxeln unmittelbar während einer Intervention zu akquirieren. Dieses Verfahren eröffnet somit neue Möglichkeiten für die Detektion von Zielstrukturen und Gefäßen. Die weitere Verarbeitung der Daten mit semiautomatisierten Softwaretools kann entscheidend zum Therapieerfolg beitragen. Wie bei jedem neuen bildgebenden Verfahren müssen entsprechende Untersuchungsprotokolle in der klinischen Routine in Bezug auf ihre Grenzen und ihre Dosiseffizienz getestet werden. In der vorliegenden Schrift wurden 6 Arbeiten zusammengefasst, welche die erarbeiteten Untersuchungsprotokolle in Hinblick auf die Möglichkeit der Tumor- und Gefäßdetektion sowie deren Dosiseffizienz evaluieren. Dafür wurden in der 1. Originalarbeit retrospektiv bei 28 Patienten mit insgesamt 85 hypervaskularisierten, hepatozellulären Karzinomen die Tumordetektionsrate eines neuen, einphasigen Splitbolus-Kontrastmittelprotokolls mit der präinterventionellen MRT in der arteriellen sowie hepatobiliären Kontrastmittelphase verglichen. Im CBCT ließen sich in einer qualitativen Untersuchung mit zwei Readern signifikant mehr Tumore im Vergleich zum MRT in der arteriellen Phase detektieren (121 vs. 94 / 170). Es konnte auch gezeigt werden, dass das periinterventionelle CBCT vergleichbar viele HCC-Manifestationen identifizieren kann wie das MRT in der hepatobiliären Kontrastmittelphase. Dabei zeigte sich in der quantitativen Analyse, dass der intrinsische Bildkontrast des CBCTs deutlich höher ist als im MRT (arterielles MRT: 0,11; hepatobiläres MRT:0,13; CBCT: 0,97, p < 0,001). Das Kontrast-zu- Rausch-Verhältnis ist dabei im MRT nicht signifikant höher als im CBCT (arterielles MRT: 7,79; hepatobiläres MRT: 8,58; CBCT: 4,43, p = 0,157). Basierend auf den Ergebnissen der ersten Studie wurde das Splitbolusprotokoll für die Detektion von hypervaskularisierten Tumoren optimiert. Die 2. Originalarbeit untersuchte retrospektiv an 20 konsekutiv therapierten Patienten mit 77 hypovaskularisierten Tumormanifestationen die Detektionsrate des modifizierten CBCT- Splitbolusprotokolls im Vergleich zur DSA. Es zeigte sich das 90% der Zieltumore im CBCT sichtbar waren, wohingegen in der konventionellen DSA lediglich 37,5% der Zielmanifestationen dargestellt werden konnten. Bezogen auf die Kontrast-zu-Rausch und intrinsischen Kontrastverhältnisse im Vergleich zur präintervenitonellen MRT konnten die Ergebnisse der 1. Originalarbeit auch für diese Tumorentitäten bestätigt werden. Das CBCT kann potentiell zu einer zusätzlichen Strahlenexposition bei TACE-Therapien führen. Daher wurden in der 3. Originalarbeit retrospektiv 140, in der klinischen Routine untersuchte, Patienten (70 Patienten mit CBCT- und 70 mit DSA-Navigation) in Hinblick auf die zusätzliche Strahlenbelastung durch das CBCT untersucht. Der Anteil des CBCTs an der Gesamtdosis betrug 6%. Aus einem CBCT-Datensatz kann jedoch der komplette Gefäßbaum extrahiert und der Fluoroskopie überlagert werden. Die Durchführung der CBCTs führte in der Studie im Durchschnitt zu einer Erhöhung des Gesamtdosisflächenproduktes um ca. 2%, jedoch besteht das Potential durch wegfallende DSA-Untersuchungen und konsequente Nutzung des 3D-Overlays die Gesamtdosis um bis zu 46% zu reduzieren. Das Konzept zur Erkennung der Zielgefäße wurde in der 4. Originalarbeit auf die Prostataarterienembolisation (n = 22) übertragen. Da diese Intervention mit einer vergleichsweise hohen Strahlenexposition für Patient und Personal verbunden ist, ist eine schnelle Detektion der versorgenden Gefäße bei sehr variabler Anatomie im kleinen Becken und benigner Grunderkrankung von hoher Relevanz. Dabei konnte gezeigt werden, dass der Versorgungstyp im CBCT signifikant besser bestimmt werden konnte als in der selektiven DSA über die A.iliaca int. (p = 0,047). Während im CBCT alle Prostataarterien korrekt erkannt werden konnten, wurden in der DSA 18% (links) bzw. 17% (rechts) der Arterien nicht identifiziert. Der Dosisanteil des CBCTs an der Gesamtintervention lag erneut bei 6%, jener der DSA bei 84%. Somit kann das CBCT zu einer sicheren Detektion der Zielarterien sowie auch hier zu einer potentiellen Dosisreduktion beitragen. Daraufhin wurde der Einsatz des CBCT zur Führung transjugulärer Pfortaderpunktionen im Rahmen von 21 TIPSS-Anlagen (5. Originalarbeit) evaluiert. Eine CBCT-Gruppe wurde mit einer sonographisch geführten Vergleichsgruppe prospektiv (n = 15) sowie mit einem historischen Kollektiv mit alleiniger fluoroskopischer Navigation (n = 23) retrospektiv verglichen. Dabei konnte der transjuguläre Zugang zur Pfortader, wenn auch statistisch nicht signifikant, jedoch mit einer geringeren Anzahl an Punktionsversuchen im Vergleich zur Ultraschall-Kontrollgruppe (CBCT: 2, Ultraschall: 4) und einer niedrigeren Punktionszeit (32 ± 45min vs. 36 ± 45min) bei etwas längeren Interventionszeiten (CBCT 115 ± 52min, Ultraschall: 112 ± 41min, Fluoroskopie: 110 ± 33 min) erreicht werden. Die Strahlenexposition im CBCT war mit 563 ± 289 Gy*cm2 gegenüber der Ultraschall- (322 ± 186 Gy*cm2) und der Fluoroskopiegruppe mit 469 ± 352 Gy*cm2 und einem Dosisanteil von ca. 4% nicht signifikant erhöht (p = 0,069). Somit konnte gezeigt werden, dass TIPSS-Anlagen in CBCT-Navigation sicher möglich sind. Bei vergleichbarer Anzahl an Punktionen, Interventionsdauer sowie Strahlenexposition steht somit eine weitere Methode für komplexe TIPSS-Prozeduren zur Verfügung. In der 6. Originalarbeit wurden CBCT-gesteuerte, perkutane Pfortaderpunktionen im Rahmen von 20 Pfortaderembolisationen retrospektiv bewertet und mit einer sonographisch geführten Kontrollgruppe verglichen (CBCT: 10, Ultraschall: 10 Patienten). Unter CBCT-Führung konnte nach 3,1 ± 2,5 Punktionen ein sicherer perkutaner Zugang zur Pfortader hergestellt werden. Jedoch zeigte sich im Vergleich zur sonographischen Kontrollgruppe eine signifikant längere Interventionszeit (61 ± 27 min vs. 41,6 ± 15,2 min, p = 0,04) bei nicht signifikant höherer Strahlenexposition (CBCT: 288.060 ± 154.383 mGy*cm2 vs. 178.501 ± 115.221 mGy*cm2, p = 0,12), während der Dosisanteil des CBCTs bei 6% lag. Daraus lässt sich schließen, dass CBCT-gestützte perkutane Pfortaderpunktionen sicher möglich sind und insbesondere bei Patienten mit schlechten Schallbedingungen eine Alternative zur bisherigen Punktionsmethode darstellen können. Die Ergebnisse dieser Arbeit müssen jedoch bei der Übertragung auf neuere Angiographieanlagen entsprechend überprüft und ggf. angepasst werden. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die CBCT eine große Bereicherung für vaskuläre Interventionen, insbesondere in Hinblick auf die Präzision der Eingriffe, darstellt. Sie bietet dabei ein großes Potential zur Dosisreduktion. Des weiteren kann die CBCT-Navigation auch für Punktionen beweglicher Zielstrukturen eine sichere Alternative darstellen, wenn herkömmliche Methoden an ihre Grenzen stoßen.

Diese kumulative Habilitationsschrift umfasst Arbeiten zur Optimierung der FDG-PET/CT Bildgebung in der Diagnostik und Prognostik bei Patientinnen und Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom. Die Arbeiten zur prätherapeutischen Lymphknotendiagnostik umfassen methodische Ansätze in der Bildrekonstruktion und Bildbefundung mit dem Ziel einer verbesserten diagnostischen Genauigkeit. Die Publikationen zur prätherapeutischen Prognoseabschätzung widmen sich einem bildbasierten Biomarker der FDG-PET/CT, der Asphericity, und dessen Potenzial, die Vorhersage des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens der Patientinnen und Patienten zu verbessern. Zudem werden methodische Einflussgrößen auf die Reproduzierbarkeit dieses Biomarkers untersucht.

Schlafmedizinische Erkrankungen sind häufig bei MS-Patienten, welche unter einer MS-Fatigue leiden. Es existiert ein signifikanter Zusammenhang zwischen erhöhten Werten in der Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) und der Fatigue Severity Scale (FSS) und dem Vorliegen einer schlafmedizinischen Erkrankung. In zukünftigen MS-Fatigue-Studien sollten schlafmedizinische Erkrankungen als wichtiger Störfaktor regelhaft untersucht und berücksichtigt werden. Die Behandlung einer komorbiden schlafmedizinischen Erkrankung scheint die MS-Fatigue zu bessern. Die Verbesserung der Lebensqualität und die Erhaltung der Erwerbsfähigkeit stellen weitere Gründe dar, welche für die konsequente Behandlung einer komorbiden schlafmedizinischen Erkrankung sprechen. Schlafmedizinische Untersuchungen wie die Polysomnographie können zudem möglicherweise neue Erkenntnisse über eine Beeinträchtigung des motorischen Systems bei MS-Patienten liefern, da ein erhöhter Index an periodischen Beinbewegungen im REM-Schlaf einen Risikofaktor für einen erhöhten Grad der Behinderung darstellt. Ambulante Polysomnographien, welche bei den Patienten zu Hause durchgeführt werden, weisen nur einen geringen Habituationseffekt (First-Night-Effect) auf.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit verschiedenen psychischen Auswirkungen einer onkologischen Erkrankung. Dabei konnten sowohl bei Patient*innen als auch bei Angehörigen entsprechende Folgen festgesellt werden. Beide Gruppen zeigten zum Teil ähnlich hohe Ausprägungen psychischer Belastungen. Eine Inanspruchnahme vorhandener psychoonkologischer Angebote wurde vor allem für Patientinnen und vor allem jüngere Patient*innen beschrieben und stand in Zusammenhang mit starker psychosozialer Belastung. Soziale Unterstützung, als eine Ressource in der Bewältigung, stellte sich als ein Grund für eine Nichtinanspruchnahme heraus. Dies verdeutlicht Anforderungen an die Angehörigen. Unsicherheiten im Verlauf der Erkrankung thematisierten Angehörigen besonders. Die gegenseitige Einschätzung der Belastungen durch Patientinnen und ihre Partner ergab zum Teil erhebliche Unterschiede zwischen Fremd- und Selbsteinschätzung. Die Bedürfnisse von Patient*innen und Angehörigen im Behandlungsverlauf schätzte ein multiprofessionelles Behandlungsteam ähnlich ein. Alle Ergebnisse unterstützen und erweitern die in anderen Studien erhobenen Befunde. Sie verdeutlichen den hohen Stellenwert der psychoonkologischen Versorgung und eine hohe Priorität in der multiprofessionellen Behandlung von onkologischen Patient*innen. Mit der Weiterentwicklung moderner Diagnostik- und Therapiemöglichkeiten steigt auch der Bedarf an Forschung auf dem Gebiet der Psychoonkologie.

Hintergrund: Die wenigen verfügbaren Daten über die Epidemiologie und Ätiologie von non-CF Bronchiektasen in Deutschland haben bisher gezeigt, dass > 90 % der Patienten überwiegend ambulant behandelt werden (2). Die meisten bisher verfügbaren Daten stammen von stationär oder in spezialisierten Ambulanzen behandelten Patienten. Dabei sind die gewonnen Erkenntnisse nicht immer auf die Besonderheiten der kassenärztlichen Versorgung übertragbar. Die Patientenpopulation dieser Arbeit setzt sich aus ambulanten Patienten mit einer Bronchiektasen-Diagnose zusammen, die sich in lungenfachärztlicher Behandlung an der “Pneumologischen Praxis am Schloss Charlottenburg“ (Dr. Andres de Roux) in Berlin befinden. Grundlage des Variablensatzes ist der Datenerhebungsbogen des PROGNOSIS (Prospective German Non-CF Bronchiectasis Patient Registry) Registers. Methoden: 50 konsekutive Patienten mit der Diagnose einer Non-CF-Bronchiektase wurden in die Kohorte eingeschlossen. Die Datenerhebung erfolgte in SPSS, Version 22 (IBM SPSS Statistics) Statistik Software. Erhoben wurden retrospektive demografische, klinische, epidemiologische und mikrobiologische Daten. Quelle der angegebenen Daten waren die Patientenakten und Anamnesebogen. Ergebnisse: Das mittlere Alter beträgt 66 Jahre (Range 25–96 Jahre), das häufigste Geburtsland war Deutschland (86 %) gefolgt von der Türkei (8 %). Hinsichtlich der Lungenfunktionsparameter betrug der mittlere FEV1 81 % vom Soll und der Median 83 % (Range 23–126 %). Bei Patienten mit Pseudomonasnachweis in der Erkrankungsbiografie war der Median des FEV1 68 % (Range 38–114 %) und ohne Pseudomonasnachweis 87 % (Range 23–126 %). Die häufigste Ätiologie war idiopathisch (44 %) gefolgt von postinfektiös (42 %), COPD (10 %), Primärer Immundefekt (2 %), sonstige (2 %). Pulmonale Exazerbationen innerhalb der letzten zwölf Monaten wiesen 32 % auf, davon hatten 26 % über zwei (6 % zwei, 12 % drei, 8 % vier). Eine mikrobiologische Diagnostik des Sputums in den letzten zwölf Monaten vor Datenerhebung erfolgte bei 36 % der Patienten. Von den 18 Patienten konnte bei 13 ein Keim nachgewiesen werden. Die Keimnachweise waren wie folgt: P. aeruginosa. 33 %, oropharyngeale Flora 17 %, S. aureus 11 %, H. influenzae 6 %, Moraxella 6 %, Klebsiella 6 %, Candida albicans 6 %. Bezüglich der Lokalisation der Bronchiektasen waren der Unterlappen und der Mittellappen/Lingula gleich häufig betroffen (38 %) gefolgt vom Oberlappen (22 %). Am allerhäufigsten waren zwei Lappen betroffen (42 %) gefolgt von einem Lappen (36 %). Das am häufigsten angesetzte Medikament zur Dauertherapie war ein LABA (54 %) gefolgt von einem SABA (52 %). 46 % der Patienten benutzen dauerhaft ein inhalatives Steroid. 10 % der Patienten erhielten eine inhalative Antibiotikatherapie und 46 % eine orale Antibiotikatherapie in den letzten zwölf Monaten. Am allerhäufigsten wurde Levofloxacin verordnet. Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass die in größeren Kohorten gewonnene Erkenntnisse sich gut auf ein ambulanten, in der vertragsärztliches nicht universitäres Umfeld übertragen lassen. Da die überwiegende Zahl von Bronchiektasenpatienten in Deutschland ausschließlich ambulant behandelt werden ist dies von besonderem Wert. Die aktuellen Daten zeigen, dass in dem Bemühen eine Ätiologie der Erkrankung zu finden im ambulanten Bereich Verbesserungsbedarf besteht. Zudem sollte eine regelmäßige und konsequente Diagnostik des Sputums zum Nachweis von P. aeruginosa erfolgen, da sich auch in kleinen Kollektiven die prognostische Relevanz des Erregers nachweisen lässt.

V. cholerae bacteria are distributed in aquatic environments with low to moderate salinity throughout the world. Toxigenic serogroup O1/O139 V. cholerae strains can cause the epidemic disease cholera. In northern European waters, non-O1, non-O139 V. cholerae strains occur, some of which have been associated with gastrointestinal or extraintestinal infections. So far, infections caused by these bacteria are rare in Germany. However, due to climate change, an increase in non-O1, non-O139 V. cholerae prevalence is expected. Given the popularity of German coastal regions as a travel destination, an increased exposure of the population to strains of these serogroups must be assumed for future years. Therefore, by comparing MLST sequence types (ST) and virulence factor profiles of environmental isolates and clinical isolates, a first risk assessment for non-O1, non-O139 V. cholerae strains from German coastal waters was carried out in this work. The similarity of the virulence gene profiles of environmental strains and clinical strains - irrespective of the ST - as well as the hemolytic activity against human erythrocytes could indicate a human pathogenic potential of many environmental strains in the North Sea and Baltic Sea. Data comparison to a first follow-up study conducted in the German Bight suggests that environmental changes resulting from climate change possibly foster V. cholerae strains with a higher infective risk. The whole genome sequencing (WGS)-based typing scheme that was developed and established at the Vibrio consiliary laboratory in the context of this dissertation can serve as a tool for monitoring and deeper investigation of virulence gene profiles of future non-O1, non-O139 V. cholerae isolates obtained from public health-relevant sources. While Vibrio species such as V. cholerae have been intensively studied for decades as a result of the global disease burden, other Vibrio species such as the presumed environmental species V. navarrensis are hardly explored. Recently, V. navarrensis strains were detected in human clinical specimens as well as veterinary abortion specimens from livestock in Germany. For identification of new potential environmental reservoirs in Germany and against the background of a possible zoonotic potential, comparative genotypic analyses of V. navarrensis isolates from environmental, veterinary, and human clinical specimens were performed in this work. The results of SNP and MLSA analyses suggest the occurrence of V. navarrensis in German freshwater environments, which would extend the range of this species from coastal waters of the North Sea and Baltic Sea to inland waters in Germany. Ingestion of V. navarrensis by farm animals through uptake of surface water seems possible. The presence of an MLSA subcluster encompassing all veterinary and human clinical strains could indicate a human pathogenic potential of the former. The design of a WGS-based analytical procedure for typing of virulence-associated genes in V. navarrensis isolates provided deeper insights into the genetic makeup of all strains. Phenotypic traits such as the hemolytic activity of the investigated environmental and veterinary strains against sheep erythrocytes and human red blood cells underline the pathogenic character of this Vibrio species. A new case of a human infection in summer 2020 supports this assessment. The developed V. navarrensis-specific vvhA and tlh singleplex PCRs represent promising tools for rapid species diagnostics and may thereby facilitate future monitoring and research studies on Vibrio bacteria in the context of the “One Health” approach.

Monoclonal antibodies (mAbs) are successful treatment options in a variety of therapeutic areas, including cancer and inflammatory diseases. Even though introduction of infliximab (IFX) – the first mAb for inflammatory bowel diseases (IBD) – is considered a revolutionary step in IBD treatment, over the course of time challenges of IFX therapy arose. Given informative clinical data, quantitative approaches, such as pharmacometrics, are increasingly recognised for their potential to provide a deeper mechanistic understanding and contribute to overcoming clinical challenges, thus improving IBD therapy success. This work aimed to contribute to improving success of IBD treatment and the rational use of IFX. Insights in (1) dynamic exposure-biomarker relationship, (2) clearance mechanisms of mAbs and relevance of study design, and (3) pharmacokinetic (PK) behaviour of IFX in pregnancy are reported. Within this thesis the first population nonlinear mixed-effects (NLME) PK/PD model that quantitatively describes the IFX dose-exposure-CRP concentration relationship was developed. The model provides mechanistic insights, e.g. on significant factors influencing the IFX PK and the maximum inhibitory effect of IFX on CRP synthesis, and has been employed to assess the standard IFX dosing regimen, whereby potentially advantageous dosing regimens were identified. Moreover, the developed model can be further utilised to support Therapeutic Drug Monitoring and clinical decision-making. While the quantitative approaches are powerful tools, the methodology alone cannot overcome the limitations of the clinical data used for the model development. Adequately informative data are a prerequisite for a quantitative analysis, highlighting the importance of the clinical study design. Within the herein reported work, this aspect was addressed using cetuximab – an anti-EGFR oncology mAb – as a case study, due to a highly informative dataset available for this drug. Firstly, the most comprehensive NLME PK model of cetuximab was developed, which revealed both an exposure- and a time-dependency of clearance. The model was subsequently utilised to identify clinical study design characteristics relevant for the identification of the mechanistic clearance model. The provided guidelines can be extrapolated for analyses of other mAbs as well. The importance of rich sampling for a detailed PK characterisation is emphasised, and guidance on the methodological aspects of such an analysis (e.g. model selection relative to study design) and choice of exposure metrics used for exposure-response analyses given. Recognising the need for a more elaborate comprehension of IBD therapy in special populations, a part of the herein disclosed work focused on pregnant IBD patients receiving IFX. In addition to general therapy challenges, pregnancy opens additional clinical questions with respect to both safety and efficacy of IBD treatment, in pregnant patient and foetus alike. The herein developed population NLME PK model of IFX in pregnancy is the first such model reported. The model provided insights in the impact of pregnancy on IFX PK, revealing a decreased IFX clearance in the second and third trimesters. The need for a consensus on IFX PK target in IBD management is emphasised, as well as the importance of monitoring of anti-drug antibodies regardless of the pregnancy status. Altogether, these findings provide a better understanding of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of IFX in IBD patients and the developed models offer a basis for model-informed precision dosing.

Die vorliegende Dissertation befasst sich mit dem Engelmotiv in der deutschsprachigen Lyrik des 20. Jahrhunderts, um die neue Gestalt und Funktion der Engel in diesem Literaturgenre im Vergleich zu der Darstellung der Engel in den vorherigen Zeitepochen aufzuzeigen. Die vier Hauptteile dieser Forschungsarbeit widmen sich der Auseinandersetzung mit den Engelsdarstellungen in der Lyrik von Stefan George, Georg Trakl, Christine Lavant und Nelly Sachs, die jeweils einzigartige Engel in ihren Werken präsentiert haben. Aus der Untersuchung ergibt sich, dass die Engel in der Lyrik des 20. Jahrhunderts als Selbstbild, Erkenntnishelfer und Erlösungsfigur dargestellt werden. Das unterscheidet sich wesentlich von ihrer Rolle als Gottesbote und Beschützer, mit der sie im vormodernen religiösen Kontext ausgestattet waren. Die Engel haben den Dichtern geholfen, eine private Religion zu bilden und ihre Selbstkrise zu überwinden. Die Gründe für diese neuen Engelsdarstellungen werden auch erklärt: Die Engel werden von den Dichtern des 20. Jahrhunderts als Koordinatoren zwischen Selbst-und Gotteserkenntnis, als Sinnbild der Verbindung zwischen Leiblichkeit und Geistigkeit und als Symbole des Synkretismus betrachtet.

In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob und welche Veränderungen durch die ausdauernde, langanhaltende Belastung während eines Distanzrittes bei der mittels Speckle Tracking gemessenen Myokardfunktion, der Herzratenvariabilität sowie beim Blutdruck der Probanden auftreten können. Dabei wurden die Messwerte vor dem Ritt, nach dem Ritt und nach drei Tagen ermittelt und verglichen. Weiterhin wurde zum Messzeitpunkt nach dem Distanzritt die Werte von Finishern und ausgeschiedenen Pferden verglichen, um etwaige Unterschiede zu ermitteln. Die Untersuchungen wurden bei 29 Pferden durchgeführt, die an einem Distanzritt zwischen 86 - 162 km an drei verschiedenen Veranstaltungsorten teilnahmen. Dabei wurde jeweils eine Echokardiografie, ein Ruheelektrokardiogramm zur Berechnung der Herzratenvariabilität und nicht invasive Blutdruckmessung mittels Highdefinition Oszillometrie durchgeführt. Bei der Echokardiografie wurden B-Mode Messungen, M-Mode Messungen und offline Speckle Tracking Analysen in der kurzen und langen Achse durchgeführt. Die nicht invasive Blutdruckmessung fand auch in der Pause zwischen den einzelnen Runden bei einigen Probanden statt. Zum Messzeitpunkt nach dem Distanzritt konnten in den standardechokardiografischen Untersuchungen des B-Modes eine statistisch signifikant größere Fläche des linken Vorhofes zu allen drei Messzeitpunkten während des Herzzyklus im Vergleich zu den Werten vor dem Distanzritt festgestellt werden. Bei der Untersuchung der myokardialen Verformung mittels Speckle Tracking konnten bei den frühdiastolischen Messwerten nach dem Distanzritt statistisch signifikant niedrigere Werte erhoben werden, was für das Vorliegen einer diastolischen Dysfunktion im Sinne einer „exercise-induced cardiac fatigue“ spricht. Die systolischen Werte hingegen waren zunächst weniger eindeutig. Auch der Vergleich der Werte nach dem Distanzritt zwischen den Gruppen „Lahmheiten“ und „metabolische“ Ausscheider zeigten keine eindeutige Tendenz. Bei der Untersuchung nach drei Tagen konnte jedoch eine deutliche Verringerung der systolischen Messwerte des Speckle Trackings und eine Persistenz, beziehungsweise eine weitere Abnahme, der diastolischen Messwerte nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu erreichten die standardechokardiografischen Messwerte nach drei Tagen wieder ihren Ausgangswert beziehungsweise übertrafen diesen sogar. Es konnte somit nachgewiesen werden, dass mittels Speckle Tracking Echokardiografie eine genauere Messung der myokardialen Kontraktilität nach einer Ausdauerbelastung erfolgen kann. Die Herzfrequenzvariabilität zeigte insgesamt eine deutliche Abnahme der parasympathischen Messwerte nach dem Ritt. Hier konnte ein deutlicher Einfluss der Belastung auf die Herzratenvariabilität mit einer Dominanz des Sympathikus zu Lasten des parasympathischen Nervensystems ermittelt werden. Auch bei der Herzratenvariabilität konnten nach drei Tagen die ursprünglichen Messwerte von vor dem Distanzritt erreicht, respektive übertroffen, werden. Die Blutdruckmessung hingegen ergab nur geringe Veränderungen, wobei der systolische Blutdruck vor dem Rennen höher war als danach. Der diastolische Blutdruck zeigte genau gegenteiliges Verhalten. Insgesamt weisen die erhobenen Ergebnisse der vorliegenden Studie auf eine diastolische Dysfunktion direkt nach langandauernder Belastung beim Distanzpferd hin, die mittels standardechokardiografischen Messungen und der Speckle Tracking Echokardiografie ermittelt werden konnten. Eine systolische Dysfunktion konnte erst nach drei Tagen mittels Speckle Tracking Echokardiografie, jedoch nicht mittels standardechokardiografischen Messwerten ermittelt werden. Die Herzratenvariabilität erwies sich als brauchbare Technik, um Veränderungen des autonomen Nervensystems durch Ausdauerleistungen zu ermitteln. Die Blutdruckmessung hingegen brachte kaum weiterführende Erkenntnisse. Alle drei verwendeten Methoden erwiesen sich als nicht brauchbar um vorauszusagen, ob ein Pferd das Rennen erfolgreich beenden oder vorzeitig ausscheiden wird.

Bluthochdruckpatienten haben ein deutlich erhöhtes Risiko einen Schlaganfall oder Herzinfarkt zu erleiden. Aber auch andere Endorgane wie die Nieren oder die Augen können durch den langanhaltend erhöhten Blutdruck schwerwiegende Schäden davon tragen. Seit den 50er Jahren stehen als Therapie sehr potente orale Medikamente zur Verfügung. Jedoch sind bis zu einem Drittel der Menschen mit arterieller Hypertonie therapierefraktär. Für diese Patientengruppe ist es dringend notwendig, dass neue effektive und sichere Therapieansätze entwickelt werden. In den letzten Jahren hat man daher das Konzept der renalen Denervierung wieder entdeckt und mit den neuen minimalinvasiven Techniken weiterentwickelt. Sie basiert auf dem Hintergrundwissen, dass die sympathischen Nervenfasern, welche periarteriell in der Adventitia der Nierenarterie verlaufen, maßgeblich an der Regulation des Blutdrucks beteiligt sind. Diese so zu schädigen, dass sie ihre Funktion verlieren, ist das Ziel der renalen sympathischen Denervation. 2009 schien man mit der Einführung des Symplicity-Katheters dieses Ziel erreicht zu haben. Dieser Katheter wird über einen femoralen Zugang bis in die Nierenarterie vorgeschoben um mittels einer Elektrode punktuell Radiofrequenzenergie an das umliegende Gewebe abzugeben. So werden die dort verlaufenden Nerven durch die Wärmeentwicklung deaktiviert. Die Symplicity HTN-3-Studie, welche erstmals randomisiert und verblindet war, konnte keine überzeugenden Ergebnisse hinsichtlich der Effektivität des Verfahrens liefern. Daher folgten diverse Studien, um neue Methoden zur renalen Denervierung zu erproben. Neben den thermischen Verfahren wie die RFA oder HIFU, ist auch die Verwendung neurotoxischer Substanzen erfolgreich in präklinischen sowie klinischen Studien getestet worden. Aus anatomischen Gründen sind jedoch nicht alle refraktären Hypertoniker für den Einsatz des Symplicity-Katheters geeignet. Die Nierenarterie muss für diesen Eingriff z. B. eine vorgeschriebene Größe und Länge aufweisen. Zudem sind auch bestimmte Vorerkrankungen der Nierenarterien ein Ausschlusskriterium. Um diese Limitationen der Nierenarterie zu umgehen und den potentiellen zukünftigen Patientenkreis zu erweitern, untersuchten wir in dieser Arbeit einen neuartigen Zugangsweg zur Applikation der neurotoxischen Substanz. Ziel dieser Arbeit war es die Machbarkeit der renalen Denervation mittels katheterbasierter transaortaler Ethanolapplikation im Schweinemodell zu evaluieren. Dafür wurden 11 normotensive Tiere in Allgemeinnarkose behandelt. Über die A. femoralis wurde unter Fluoroskopie ein Katheter mit steuerbarer Spitze und einer experimentellen ein- und ausfahrbaren Injektionsnadel bis in die Aorta vorgeführt. Nach Penetration der Aortenwand knapp oberhalb des Ostium renalis wurde ein Gemisch aus Kontrastmittel, Lokalanästhetikum und Ethanol injiziert. Die unbehandelte Seite diente als Kontrolle. Nach 4 Wochen Standzeit wurden die Tiere euthanasiert und der NA-Gehalt im Nierenparenchym gemessen, sowie die Nierenarterie und ihre umliegenden Strukturen histologisch untersucht. Außerdem wurde der Blutdruck unmittelbar vor und nach der Intervention sowie am Tag der Euthanasie nicht invasiv am narkotisierten Tier gemessen. Zusammenfassend kann man sagen, dass das Verfahren bei 10 von 11 Tieren technisch durchführbar war. Ein Tier verstarb aufgrund von Kreislaufversagen in der Aufwachphase, was aber nicht in Verbindung mit der Intervention zu sehen ist. Bei einem anderen Tier kam es infolge einer versehentlichen intraarteriellen Ethanolinjektion zur Thrombosierung und Infarzierung der behandelten Niere. Bei 3 Schweinen ist das Injektat auch auf die kontralaterale Seite geflossen. Betrachtet man die technisch optimal durchgeführten Eingriffe, gab es einen messbaren NA-Abfall auf der behandelten Seite, jedoch war dieser nicht signifikant. Histologisch waren auf der behandelten Seite deutlich degenerierte Nerven nachweisbar. Der Blutdruck hat sich, wie bei einer einseitigen Denervation zu erwarten war, über die Zeit nicht verändert. Es sind weitere Studien nötig, um festzustellen ob die Ethanolinjektion über einen transaortalen Zugang eine Alternative zu der perkutanen oder transarteriellen Applikation darstellen kann.