Fragestellung: Die Regenerationskapazität der Leber ermöglicht Teilresektionen des Organs. Wachstumsfaktoren wie Hepatocyte Growth Factor (HGF) spielen hierbei eine entscheidende Rolle. Das Posthepatektomie-Leberversagen (Posthepatectomy liver failure, PHLF) sowie der leberversagen-assoziierte Tod (Liver failure related death, LFRD) nach Leberteilresektion (Partial hepatectomy, PHx) bleiben gefürchtete Komplikationen. Die Identifikation von Patienten mit erhöhtem Risiko für ein dadurch bedingtes vermindertes Leberregenerationspotential ist schwierig. Der HGFSerumspiegel ist fähig einen Leberschaden anzuzeigen. Ein Zusammenhang zwischen verringerter Leberfunktionskapazität nach PHx und dem HGF-Serumspiegel deutet sich an, ist allerdings nicht hinreichend erforscht. Material und Methoden: 150 Patienten nach PHx wurden prospektiv zwischen 2010 und 2013 beobachtet. Präoperativ und engmaschig postoperativ wurde die Leberfunktionskapazität mittels LiMAx (13C- Methacetin-Atemtest), Routinelaborparameter und der HGF-Serumspiegel gemessen. Endpunkte waren das Auftreten des PHLF nach 50/50-Kriterien, nach der PHLF- Klassifikation der ISGLS, definiert durch den LiMAx < 85 μg/kg/h am 1.POD (postoperative day) oder das Auftreten des LF-RD innerhalb von 85 Tagen. Ergebnisse: Die Daten von 128 Patienten gingen in die Analyse ein. Ein PHLF trat in n=5 nach 50/50-Kriterien; n=25 nach ISGLS-Klassifikation inklusive Änderung des klinischen Managements; n=19 laut LiMAx am 1.POD auf. 4 Patienten verstarben an einem LF-RD. Trat ein PHLF oder LF-RD auf, lagen die HGF- Serumspiegel am 1.POD durchschnittlich höher als bei Patienten mit unauffälligen postoperativen Verlauf (PHLF nach 50/50-Kriterien p= ,001; klinisch relevantes PHLF nach ISGLS p= ,002; PHLF laut LiMAx am 1.POD p= ,016; LF-RD p= ,014). Multivariat war der HGF-Serumspiegel am 1.POD einzig für ein klinisch relevantes PHLF nach ISGLS ein Prädiktor. Der HGF-Cutoff-Wert von 9973 pg/ml sagt mit Sensitivität von 100% und Spezifität von 94% (PPW: ,42; NPW: 1,00) ein PHLF nach 50/50-Kriterien vorher. Beim HGF-CutoffWert von 6197 pg/ml wird mit Sensitivität von 64% und Spezifität von 80% (PPW: ,43; NPW: ,90) ein klinisch relevantes PHLF nach ISGLS-Klassifikation angezeigt. Ob ein PHLF laut LiMAx-Wert am 1.POD vorliegt, wird beim HGF-Cutoff-Wert von 5816 pg/ml mit Sensitivität von 63% und Spezifität von 72% (PPW: ,29; NPW: ,92) vorhergesagt. Der LF-RD wird mit Sensitivität von 100% und Spezifität von 92% (PPW: ,29; NPW: 1,00) bei einem HGF-Cutoff-Wert von 9674 pg/ml angekündigt. Zusammenfassung: Das Auftreten eines PHLF oder des LF-RD ist mit einem höheren HGF-Serumspiegel am 1.POD assoziiert. Es zeichnen sich Cutoff-Werte des HGF- Serumspiegels am 1.POD mit hohem prädiktivem Wert für ein PHLF/LF-RD ab. Der HGF-Serumspiegel zeigt früh postoperativ ein PHLF oder den LF-RD an.

The tissue specific expression of developmental genes is encoded in enhancer elements often located hundreds of kb away from their cognate promoters. Physical chromatin interactions between these enhancers and target promoters are associated with active transcription and conventionally thought to be confined to topologically associating domains (TADs). However, little is known about the underlying nature and dynamics of this 3D-architecture during development and its perturbation in disease. In this work, the mouse embryonic limb bud was used as a paradigm to investigate the dynamics of gene regulation underlying the development of either arms or legs. Pitx1 is the one of few transcription factors shown to be expressed exclusively in hindlimbs and not in forelimbs. Yet, its regulation in mammals continues to be largely unknown. Here, we identified an unexpectedly complex regulatory basis of hindlimb- specific Pitx1 expression that expands the current model of enhancer sequences as the sole determinants of tissue specificity. We demonstrate that Pitx1 is regulated by the active fore- and hindlimb enhancer, Pen, that is required for normal expression of Pitx1 in hindlimbs, but does not activate Pitx1 expression in forelimbs. Investigation of the chromatin architecture of the Pitx1 locus in both fore-and hindlimb buds using cHi-C and derived 3D-models, revealed a modular regulatory landscape that is not confined to a TAD structure. Instead, Pitx1 is controlled by a Multi-Anchor Domain (MAD), which can assume distinct tissue-specific conformations. In the hindlimb, the locus forms an active MAD that enable Pen and Pitx1 interactions, producing a transcriptionally active pocket. Intriguingly, an alternate forelimb-specific MAD conformation prevents the promiscuous activity of Pen by physically separating it from Pitx1. Disruption of this segregated forelimb chromatin conformation in engineered mice, as well as in human Liebenberg syndrome patients, results in forelimb Pitx1 misexpression, and a partial transformation of forelimb morphology into a hindlimb-like. This work provides further understanding of gene regulation whereby unspecific enhancer activity is actively regulated by the dynamics in 3D-chromatin architecture, independent of TADs, to confer a tissue specific transcriptional output. Together our findings help build the groundwork for the interpretation of structural variants disrupting genome organisation, not only resulting in human disease, but also in the evolution of phenotypes in natural populations.

This dissertation aimed at designing biodegradable CMS nanocarriers which could efficiently deliver bioactive molecules into skin. Fundamental studies of the interactions between CMS nanocarriers and therapeutics, or CMS with skin layers were carried out. Specifically, drug loading, release and skin penetration behaviors of CMS with hydrophobicity were first investigated. Derived from this basic CMS structure, cationic CMS which could delivery both hydrophobic drugs and biomacromolecules were further developed. This dissertation contains three parts. In the first part, in order to find the optimal CMS carrier for topical application, a series of degradable CMS (CMS 1-3) with different hydrophobicity were synthesized. The influence of hydrophobicity on single-/multi-molecular aggregation behaviors were studied. CMS 1 and 2 were mainly unimolecular micelles in aqueous solution. By further increasing hydrophobicity, CMS 3 started forming some small clusters. Whereas, the corresponding linear shells assembled into small micelles by intermolecular interactions. The multi-molecular micelles were broken down immediately in THF (less polar environment than water), while unimolecular systems showed good stability. The model drug Dexamethasone was encapsulated by CMS and shells via film uptake method. With increased hydrophobicity, drug loading capacity was increased. CMS showed significantly increased drug loading capacity compared to the corresponding shell counterparts. All the three CMS encapsulate dexamethasone in an unimolecular way, confirmed by DLS, while large aggregates formed by the shells upon drug loading. The release profiles of CMS 1-3 were also compared. CMS 1 displayed only burst release, while the other two showed biphasic release profiles. The release of dexamethasone from CMS was decelerated by increased hydrophobicity. The in vitro skin penetration experiment showed all the three CMS could successfully deliver Nile red to deep skin layers and could significantly enhance the deposition of Nile red in each skin layer, compared to conventional cream formulation. Among the three candidates, CMS 2 showed the best performance. The penetration pathway of CMS nanocarriers were most likely occurred in intercellular lipids, because of the amphiphile nature of CMS and also the low affinity between CMS nanocarriers and corneocytes (terminally differentiated keratinocytes ), proved by cellular uptake study towards keratinocytes. The cytotoxicity test showed CMS were non-toxic towards HaCat cells and the BCOP test showed CMS didn’t cause any irritation to bovine eyes. In addition, CMS nanocarriers were proved SC impermeable. Therefore, we could conclude that CMS can be used as safe and efficient carriers for topical drug delivery. In the second part, we focused on in vitro skin penetration of tacrolimus loaded CMS formulation. Tacrolimus were efficiently loaded into CMS nanocarriers by miniemulsion method. Stabled CMS formulation containing comparable Tacrolimus amount as the commercial product Protopic ointment were successfully prepared. Tacrolimus was released from CMS nanocarriers in a sustainable manner without initial burst release (ca. 30% drug released within 7 days ). In vitro skin penetration showed that CMS could significantly increase the deposition amount of tacrolimus in each skin layer and the enhancement effect was more significant with increased treatment time. In the third part, cationic CMS bearing lipophilic tertiary amino groups (CMS-DEA) was designed for topical multi-payloads delivery. For comparison, CMS without charge groups (CMS-PCL) was also synthesized. Due to the protonation and deprotonation process of the tertiary amine, size and zeta-potential of CMS-DEA was significantly influenced by pH value, while negligible changes were observed in the case of CMS-PCL. To demonstrate the universality of CMS nanocarriers, both hydrophobic drug tacrolimus and hydrophilic biomacromolecule BSA were selected as models to test the loading capacity. CMS-DEA displayed more superiority in both payloads loading. Tacrolimus release from CMS-DEA was responsible to the change of pH value. Accelerated drug release was observed at acidic pH than at neutral pH, which enables it a smart carrier for on-demand drug release. On the other hand, the release from CMS-PCL is independent on pH. Interactions between CMS carriers and SC lipids were assessed via QCM. A faster and stronger interactions between skin and CMS-DEA were observed due to electrostatic force. At the same time, CMS-DEA also displayed stronger fluidization effect on intercellular lipids than CMS-PCL, determined by ATR- FTIR. In the end, to prove the concept, both nile red and FITC-BSA were selected as probes to test skin penetration. CMS-DEA facilitated comparable skin deposition of nile red as CMS-PCL, both of which were much better than the conventional cream. However, CMS-DEA displayed much higher efficiency than CMS-PCL or blank control without carrier on FITC-BSA delivery. Both CMS carriers were proved mainly staying at the SC layer without further penetration even in damaged SC, demonstrating less probability to cause skin irritation. Introducing of the DEA groups slightly increased the cytotoxicity, which can be expected from cationic material. However, compared to the other reported cationic carriers such as PEI, the biocompatibility of CMS-DEA was much improved and can be further improved by tuning the functional degree of DEA groups or using other tertiary amines with pka value lower than 7.4.

Paroxysmale und Medikamenten-induzierte Dyskinesien sind schwerwiegende zentral bedingte Bewegungsstörungen mit häufig unbefriedigenden therapeutischen Optionen. Gut charakterisierte Tiermodelle für klar definierte Dyskinesieformen sind wertvolle Werkzeuge präklinischer Forschung und ermöglichen durch die Aufklärung pathologischer Mechanismen die Entwicklung rationaler und gezielter Therapien. Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit verwendeten Tiermodelle weisen eine robuste Face Validity und eine gute Predictive Validity auf. Auch unsere Studien zur Wirkung des GABAB-Agonisten Baclofen bei der Hamstermutante konnten dies bestätigen. Sowohl bei der PNKD des dtsz-Hamsters als auch im Rattenmodell für die LID spielt eine erhöhte Aktivität striataler Projektionsneurone eine zentrale pathophysiologische Rolle. Ionenkanäle, welche die Erregbarkeit von Zellen modulieren, stellen daher interessante Zielstrukturen für die Therapie dieser Erkrankungen dar. Die Aktivierung von Ionenkanal-gekoppelten GluR führt zu einer Erregung der Zellmembran, weshalb GluR-Antagonisten prinzipiell für die Therapie hyperkinetischer Bewegungsstörungen in Frage kommen. Für einige GluR-Antagonisten ist ein antidyskinetisches Potenzial bereits bekannt, ihr therapeutischer Einsatz wird jedoch durch das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder eines Wirkungsverlusts nach chronischer Gabe beschränkt. Von Substanzen mit einer hohen Selektivität für spezifische GluR-Untereinheiten erhofft man sich eine bessere Verträglichkeit bei mindestens gleicher Effektivität. Interessanterweise zeigten die von uns untersuchten NMDA-Rezeptor- Antagonisten mit Präferenz für die NR2A- bzw. NR2B-Untereinheiten in den Tiermodellen unterschiedliche Wirkungen: NR2A-Antagonisten wiesen im Hamstermodell für die PNKD eine gute antidystone Wirksamkeit auf, wohingegen ein positiver Effekt im Rattenmodell für die LID ausblieb. Hier scheinen NR2B-Antagonisten geeigneter, klinische Studien deuten jedoch auf ein unerwartet ungünstiges Nebenwirkungsprofil der zurzeit verfügbaren Substanzen hin. Aktuell liegt der Fokus der präklinischen und klinischen Forschung auf den vielversprechenden Modulatoren metabotroper GluR. Auch Kynurensäure-Inhibitoren, die einen Anstieg des endogenen NMDA-Rezeptor-Antagonisten Kynurensäure erzeugen und beim dtsz-Hamster eine gute antidystone Wirkung erzielten, scheinen für die Behandlung der LID geeignet. Für die Therapie der PNKD sind NR2A-Antagonisten weiterhin interessante Kandidaten, deren Nutzen-Risiko-Verhältnis in weiterführenden Untersuchungen validiert werden sollte. Aufgrund der bedeutenden Rolle des dopaminergen Systems in der Pathophysiologie der untersuchten Erkrankungen stellt die Modulation von Dopamin-Rezeptoren einen naheliegenden Therapieansatz dar. Die klassischerweise verwendeten D1- und D2-Rezeptor-Antagonisten werden häufig von unerwünschten Arzneimittelwirkungen begleitet und reduzieren die Wirksamkeit des Levodopas zur Behandlung der PD, weshalb bei der Suche neuer Zielstrukturen die in geringerer Anzahl exprimierten D3-Rezeptoren als mögliche Kandidaten in Frage kamen. In unseren Untersuchungen reduzierte der D3-Rezeptorantagonist U 99194 weder den Schweregrad der PNKD beim dtsz-Hamster noch den Schweregrad der AIMs im Rattenmodell für die LID. Neuere Studien weisen jedoch darauf hin, dass Substanzen mit einer höheren Selektivität für den D3-Rezeptor als das von uns untersuchte U 99194 durchaus ein antidyskinetisches Potenzial besitzen. Im Hinblick auf veränderte D3-Rezeptorbindungen bei dyskinetischen Tieren und Patienten stellen D3-Rezeptorantagonisten weiterhin potenzielle neue Therapeutika für eine rationale Behandlung der LID dar. Für die Therapie der PNKD lieferten auch die von uns durchgeführten rezeptorautoradiographischen Untersuchungen beim dtsz-Hamster hierfür keine Hinweise. Der KV7.2-5-Kanalöffner Retigabin zeigte sowohl im Hamstermodell für die PNKD als auch im Rattenmodell für die LID eine gute antidyskinetische Wirkung. Auch bei chronischer Gabe war der Wirkstoff ohne Einschränkung der therapeutischen Wirkung von Levodopa gut verträglich, und es war kein Wirkungsverlust des Retigabins zu beobachten. Im Gegensatz zum KV7.2-5-Kanalöffner Flupirtin, welcher bereits als Analgetikum auf dem Markt verfügbar ist, sind für Retigabin keine lebertoxischen Wirkungen bei Langzeitbehandlung bekannt. Es wird seit einigen Jahren als zugelassenes Antiepileptikum beim Patienten eingesetzt, sodass über eine Indikationserweiterung des Medikamentes ein relativ schneller Einsatz bei Patienten mit LID oder PNKD möglich wäre. Weitere Untersuchungen zeigten, dass die antidyskinetische Wirkung im Rattenmodell für die LID insbesondere durch die Modulation von KV7.2/3 vermittelt wird. Spezifische Öffner dieser Kanäle, wie z. B. ICA 24273, sollten auch in anderen Tiermodellen auf ihre mögliche Eignung zur Behandlung der LID validiert werden. Im Hamstermodell für die PNKD wird der antidystone Effekt von Retigabin hingegen vermutlich maßgeblich durch KV7.5-Kanäle erzeugt. Da die Entwicklung neuer selektiver Wirkstoffe für spezifische KV7-Kanäle rasant voranschreitet, kann diese Hypothese hoffentlich in naher Zukunft auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Aufgrund der analgetischen Eigenschaften von Retigabin, welche wahrscheinlich KV7.2/3-vermittelt sind, wäre ein selektiver KV7.5-Öffner zur Behandlung der häufig schmerzhaften Muskel-Kokontraktionen von PNKD-Patienten jedoch vermutlich weniger geeignet. Die unterschiedliche Wirksamkeit einiger getesteter Substanzen weist auf interessante Differenzen in der Pathophysiologie der PNKD des dtsz-Hamsters und der LID der 6-OHDA-lädierten Ratte hin und unterstreicht zugleich die große Bedeutung einer detaillierten Aufklärung der Krankheitsmechanismen für die erfolgreiche Therapie von Erkrankungen. Wie auch in anderen Forschungsgebieten unterliegt die Suche nach geeigneten Therapeutika aktuellen Trends, die nicht immer die in sie gesetzten Hoffnungen erfüllen können. Die Wiederentdeckung bereits für andere Indikationen zugelassener Wirkstoffe verkürzt sowohl Zeit als auch die Kosten für die Entwicklung neuer Therapeutika und sollte daher nicht aus den Augen gelassen werden. Zeitlos bleibt die Erkenntnis, dass das Aufklären der pathologischen Mechanismen die Grundlage aller rationalen Therapieansätze bildet, ob nun pharmakologischer oder anderweitiger Natur. Tiermodelle leisten hierzu einen zurzeit noch unersetzlichen Beitrag.

Der Abbau von Glukose unter Verbrauch von Sauerstoff und die damit erfolgende chemische Energieumwandlung ist der wichtigste Stoffwechselprozess im menschlichen Körper und Grundlage unseres Lebens. Die ertragreichsten Schritte dieses Prozesses laufen in spezialisierten Kompartimenten fast jeder Zelle ab, den Mitochondrien. Hier befindet sich die sogenannte Atmungskette für die „innere Atmung“. Zu den einzelnen Zellen gelangt Sauerstoff mit Hilfe des Blutkreislaufs. Der Transport im Blut erfolgt dabei durch Erythrozyten. Dies sind Zellen, die über das in ihnen enthaltene Hämoglobin reversibel Sauerstoff binden können und auf diese Weise den Sauerstoff in den Lungen, dem Organ der „äußeren Atmung“, aufnehmen und in das Kapillarsystem jedes Gewebes transportieren. In der vorliegenden Synopsis sind grundlagenwissenschaftliche Arbeiten zusammengefasst, die sich mit Komplikationen des intravasalen und intrazellulären Sauerstofftransports beschäftigen. Weiterhin wurde die Funktion einiger körpereigener Proteine untersucht, die regulatorisch in diese Pathomechanismen eingreifen können. Möglicherweise besitzen sie therapeutisches Potential, um spezifische, mit dem Sauerstofftransport assoziierte Komplikationen im menschlichen Organismus zu verhindern. Die Untersuchungen mit Hilfe verschiedener Tiermodelle konnten zeigen, dass eine Transfusion mit prolongiert gelagerten Erythrozytenkonzentraten im Vergleich zur Transfusion frischer Erythrozytenkonzentrate aufgrund einer ausgeprägten intravasalen Hämolyse mit einer höheren Mortalität, vermehrter Inflammation, ausgeprägter Nierenschädigung und einem pulmonalarteriellen Blutdruckanstieg assoziiert war. Gleichzeitig konnte mit dem Hämoglobin-Binder Haptoglobin ein endogenes Protein identifiziert werden, das bei Mäusen mit gesundem Endothel therapeutisch genutzt werden konnte, um den Hämoglobin-assoziierten Hypertonus zu verhindern. Weiterhin konnte die Therapie mit Haptoglobin den durch zellfreies Hämoglobin verursachten Nierenschaden verhindern. Haptoglobin und das Häm- Bindeprotein Hemopexin zeigten protektive Effekte auf das Überleben und die Inflammationsreaktion bei Mäusen, die nach zweistündigem, hypotensivem hämorrhagischem Schock eine Massivtransfusion von prolongiert gelagerten Erythrozytenkonzentraten erhielten. In weiteren Untersuchungen konnte demonstriert werden, dass freies Eisen als weiteres Erythrozytenzerfallsprodukt über eine verstärkte Produktion von reaktiven Sauerstoffmetaboliten in den Mitochondrien die Inflammationsantwort von Immunzellen nach Stimulation mit Lipopolysaccharid massiv steigerte. Die Atmungskette in den Mitochondrien ist die Hauptquelle für die Produktion von reaktiven Sauerstoffradikalen bei oxidativem Stress. Mit den Uncoupling Proteinen existieren induzierbare Membrankanäle, die über eine Entkopplung der inneren Atmung die Produktion der reaktiven Sauerstoffradikale reduzieren können. Die weiteren Untersuchungen in Tiermodellen, in denen chronische Alkoholaufnahme oxidativen Stress induzierte, zeigten, dass im Gehirn die Produktion der Uncoupling Proteine UCP-2 und UCP-4 signifikant gesteigert wurde. In Organen, die eine hohe Expression von UCP-2 unter physiologischen Bedingungen aufwiesen, geschah dies hingegen nicht. Im Rahmen der hier zusammengefassten Arbeiten konnte das Verständnis über körpereigene Proteine, die protektiv gegenüber der Bildung von reaktiven Sauerstoffverbindungen in den Mitochondrien wirken sowie über zwei weitere endogene Proteine, die Nebenwirkungen der Erythrozytenzerfallsprodukte Hämoglobin und Häm verhindern, erweitert werden. Auch wenn die organspezifische Wirkung und selektive Aktivierung der Uncoupling Proteine weitere grundlagenwissenschaftliche Aufklärung erfordert, so konnten andererseits mit Haptoglobin und Hemopexin zwei vielversprechende Kandidaten identifiziert werden, die möglicherweise auch beim Menschen ein hohes therapeutisches Potential aufweisen, um mit Hämolyse vergesellschaftete Komplikationen zu therapieren oder zu verhindern. Dies kann nicht nur relevant sein für Patienten mit genetisch determinierten hämolytischen Erkrankungen, wie der Sichelzellkrankheit oder den Thalassämien, sondern neben der Malaria auch in vielen relevanten intensivmedizinischen Situationen wie der Transfusion prolongiert gelagerter Erythrozytenkonzentrate, nach prologiertem kardiopulmonalem Bypass, in der Sepsis oder bei einem schweren ARDS.

This dissertation consists of three self-contained research articles, each making an independent contribution to the higher education literature. Chapter 2 focuses on the persistent dependence of students' post-secondary educational choices on their socio-economic background. Despite increasing access to university education, students from disadvantaged or non-academic family backgrounds are still underrepresented in universities. In this regard, the economic literature mainly studies the effect of financial constraints on post-secondary educational decisions. Another explanation for the differing decisions to enroll in college based on socio-economic background is a potential lack of information. Students from non-academic family backgrounds may be less informed about university education than their peers from academic family backgrounds because they have more difficulties in acquiring this type of information in their environment. Thus, Chapter 2 investigates the causal relationship between information and enrollment intentions based on a randomized field experiment. One year prior to their high school graduation exams, students in randomly selected high schools were provided with information about the benefits and funding possibilities of university education. During this in-class information intervention, labor market benefits of university education were compared to vocational education. Students were surveyed prior the information intervention, two to three months, and one year after the intervention (Berliner Studienberechtigten Panel). Hence, it is possible to investigate short- and medium-term effects of the information intervention. The results of Chapter 2 show that the provision of information increases intended college enrollment for students from a non- academic family background, both two to three months and one year after the intervention. In contrast, it leads students from academic backgrounds to lower their enrollment intentions in the short run. However, this effect does not persist as no statistically significant treatment effect can be detected on their enrollment intentions one year later. The results of this chapter suggest that educational inequality can be reduced by providing students with relevant information. Chapter 3 examines the consequences of compressing secondary schooling on students' university enrollment. An education reform in Germany reduced the length of academic high school while simultaneously increasing the instruction hours in the remaining years (G8 reform). Accordingly, students receive the same amount of schooling but over a shorter period of time, constituting an efficiency gain from an individual's perspective. This chapter exploits the differential timing of the reform implementation across states in a difference-in-differences setting. Relying on administrative data on the universe of students in Germany, the results of this analysis show that, due to the G8 reform, the share of students who enroll in university within one year after high school graduation decreases substantially. Further, as a consequence of the reform, students are more likely to delay their enrollment and less likely to make expected progress during their first year at university. The latter is explained by a higher probability to drop out of university and a higher probability to change majors. The main mechanism driving the results is not the age difference of students as the results do not change substantially when the analysis is focused – before and after the reform – on similar-aged graduates; this suggests that the higher workload experienced during high school is more likely to explain the results. Moreover, the negative reform effects seem to be general consequences of the reform as this chapter finds little evidence for effect heterogeneity between states, cohorts, or gender. This chapter includes a comprehensive set of robustness checks and falsification exercises that support the identifying assumption of common trends in the outcome variables in treatment and control states. Overall, the findings in this chapter suggest that due to unintended consequences of the reform, the achievement of the reform's main goal in bringing university graduates earlier to the labor market will not be fully realized. Chapter 4 investigates gender differences in earnings expectations. Several studies show that females start with lower earnings expectations than males, even before entering the labor market and that this partly translates into the actual gender wage gap through effects on educational choice and the formation of reservation wages. This chapter examines the gender gap in expected earnings and provides evidence for a novel explanation. Building on the theoretical reasoning of compensating differentials proposing that the labor market compensates higher earnings risk with higher average earnings, this chapter investigates whether the gender gap in expected earnings can be explained by individuals anticipating this form of risk compensation. Earnings risk is measured by a higher dispersion in earnings. Relying on the same data set used in Chapter 2 (Berliner Studienberechtigten Panel) in which we elicited information on the entire distribution of expected earnings, Chapter 4 documents that already at high school graduation females expect to earn considerably less than their male counterparts. At the same time, females expect lower earnings risk. In a decomposition exercise including a rich set of covariates capturing alternative explanations, this chapter shows that over three-quarters of the gender gap in expected earnings is attributable to differences in expected earnings risk. This suggests that females have lower earnings expectations because they expect to trade off higher earnings for lower earnings risk. The results of this study shed light on why women make different choices regarding education and careers, thereby enhancing our understanding of the observed gender wage gap.

Einleitung: Aufgrund der physiologisch eingeschränkten Regeneration des bradytrophen hyalinen Gelenkknorpels, kann es durch Überforderung des Reparaturmechanismus zu dauerhaften Knorpeldefekten kommen. Verletzungen des artikulären hyalinen Knorpels verlangen von den ohnehin schon in geringer Zahl im Gelenkknorpel vorhandenen Chondrozyten eine außerordentlich hohe Syntheseleistung für die Wiederherstellung der Extrazellulärmatrix. Auch aus diesem Grund nimmt neben pharmakologischen Verfahren das Tissue engineering heute eine wichtige Position im Hinblick auf die Heilungsaussicht von Knorpeldefekten ein. In Hinblick auf eine mögliche Anwendung von Biomaterial- assoziierten dreidimensionalen (3D) Kultursystemen zur Behandlung osteochondraler Defekte wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss von vier biokeramischen Ca-Zn-Scaffoldvarianten auf die Chondrogenese von porcinen atikulären Knorpelzellen und mesenchymalen Stromazellen (MSC) in einem geblindeten Versuch analysiert. Methode: Die synthetischen 3D Matrices wurden mit porcinen Gelenkchondrozyten (PGC) und MSC besiedelt und kultiviert. Dabei erfolgte die Analyse und ein Vergleich der Besiedlungseffizienz zwischen den aufgeführten Zellarten, die mithilfe der invertmikroskopischen Aufnahme der beiden Besiedlungen an definierten Tagen registriert werden konnten. Zudem wurde ein Vitalitätsassay durchgeführt, um lebende und tote Zellen zu detektieren. Um eine stattgefundene Chondrogenese der zu differenzierenden MSC zu untersuchen, wurde die Immunfluoreszenzfärbung des gelenkknorpelspezifischen Makromoleküles Kollagen Typ II, F-Aktin und des Dedifferenzierungsmarkers Kollagen Typ I durchgeführt. Um das Verhalten der Zell-Matrix-Konstrukte auch in vivo aufzuzeigen, wurden chondrogen differenzierte Besiedlungen und als Kontrolle unbesiedelte Scaffolds in Nacktmäuse implantiert und nach Explantation mithilfe makroskopischer und histologischer Scoresysteme bewertet. Das Nacktmausmodell diente auch zur Detektierung möglicherweise stattgefundener systemischer Entzündungsreaktionen oder Neoplasiebildungen durch die besiedelten und unbesiedelten Scaffolds. Ergebnis: Die Hellfeldaufnahmen der chondrogen differenzierten MSC- Besiedlungen zeigten eine signifikant bessere Adhärenz als die PGC- Besiedlungen, jedoch waren hierbei keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Scaffoldvarianten zu registrieren. Im Vitalitätsassay konnte in den PGC-Besiedlungen wenig bis kaum grün gefärbtes Zytoplasma von vitalen Zellen nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu wurden in den chondrogen differenzierten Besiedlungen viele lebende und nur wenig tote Zellen in allen Scaffoldvarianten beobachtet. Immunhistochemisch wurde eine geringe Kollagen Typ II Exression in den MSC-Besiedlungen nachgewiesen. Im in vivo Nacktmausmodell wurde anhand des histologischen Scoresystems die höchste Punktzahl für Scaffold D sowohl in der besiedelten als auch unbesiedelten Gruppe ermittelt. Schlussfolgerung: Letztlich reichten die gewonnenen Daten nicht aus, um eine abschließende Bewertung, welche von den vier Scaffoldvarianten die besseren Eigenschaften hinsichtlich der Zellkultivierung, Produktion von knorpelspezifischen Markern und Biokompatibilität aufwies, vorzunehmen. Um eine eindeutige Aussage zur Eignung der Scaffolds im Bereich des Tissue engineerings zu machen, müssten weitere Untersuchungen erfolgen.

Diese Publikationspromotion umfasst drei in internationalen Fachzeitschriften publizierte Studien, welche eine Optimierung technischer Parameter der Computertomographie (CT) zur Qualitätssicherung in der Patientenversorgung zum Ziel hatten. Qualitätsrelevante Parameter der computertomographischen Bildgebung sind u.a. objektive und subjektive Bildqualität, die resultierende diagnostische Sicherheit, sowie die benötigte Dosis ionisierender Röntgenstrahlung und die verwendete Kontrastmittelmenge. Vor dem Hintergrund des Strahlenschutzes entstanden Protokolloptimierungspotentiale in jüngster Vergangenheit vor allem durch die Einführung iterativer Bildrekonstruktionsalgorithmen in der CT, welche allein oder in Kombination mit anderen Techniken eine Reduktion der Strahlendosis bei erhaltener, bildqualitätsbasierter, diagnostischer Sicherheit ermöglichen. Durch die Kombination iterativer Rekonstruktionen (IR) mit niedrigenergetischer Röntgenstrahlung (niedrig-kVp-Technik) ergeben sich aufgrund spezifischer physikalischer Eigenschaften iodbasierter CT-Kontrastmittel weitere Optimierungspotentiale für einzelne Patientengruppen oder Fragestellungen. Im Rahmen dieser Publikationspromotion wurden in drei prädisponierten Patientenkollektiven Optimierungen der CT-Protokolle durch den Einsatz iterativer Rekonstruktionen bzw. ihrer Kombination mit anderen Techniken zur Reduktion der Strahlendosis und auch der Kontrastmittelmenge durchgeführt. Zudem erfolgte eine Analyse der o.g. qualitätsrelevanten Parameter. In den Ergebnissen der Studien bestätigte sich die Eignung der IR und ihrer Kombination mit anderen Methoden, wie der niedrig-kVp-Technik, zur CT- Protokolloptimierung hinsichtlich Senkung der Strahlendosis und Kontrastmittelmenge ohne Beeinträchtigung der diagnostischen Sicherheit in den akquirierten Bilddaten. Dies hat besondere Relevanz für jüngere Patienten aufgrund ihres höheren Lebenszeitrisikos für die Entwicklung strahleninduzierter Malignome, bei Patienten mit niedrigmalignen Tumoren und regelmäßigen Staging-Untersuchungen aufgrund der akkumulierenden Strahlendosis und der verbundenen Risiken, sowie für Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung oder entsprechenden Risikofaktoren, da die Belastung durch verminderte Kontrastmittelmengen reduziert wird.

Einleitung: Die inneren zwei Drittel (avaskulärer Anteil) des Meniskus weisen eine schlechtere Heilungsrate im Vergleich zum peripheren, vaskularisierten Drittel auf. In Tierversuchen konnte für thrombozytenreiches Plasma (PrP) und mesenchymale Stromazellen (MSCs) gezeigt werden, dass sie die Heilungstendenz avaskulärer Meniskusläsionen partiell verbessern, ohne jedoch konstant zur Heilung zu führen. Die kombinierte Anwendung von PRP + MSCs zeigte in vitro eine Potenzierung der Heilungseffekte. Eine wichtige Rolle wird hierbei (den im PrP besonders hoch konzentrierten) Wachstumsfaktoren zugeschrieben: Transforming Growth Factor-β1 (TGF-β1) und Fibroblasten Growth Factor-2 (FGF-2) erhöhen u.a. die Produktion extrazellulärer Matrix, wirken aber auch als Signalmolekül auf MSCs. Das Ziel dieser Studie war es, den Effekt von PrP, MSCs und der Kombination aus beidem auf die Meniskusheilung und die Konzentrationen von TGF-β1 und FGF-2 zu untersuchen. Methodik: Ein longitudinaler Riss wurde in den avaskulären Teil der Innenmenisken von 30 Schafen gesetzt und in fünf unterschiedlichen Therapieverfahren behandelt (n = 6 pro Gruppe): (1) Naht, (2) Scaffold, (3) Naht + Scaffold + PrP, (4) Naht + Scaffold + MSCs, und (5) Naht + Scaffold + PrP + MSCs. Die kontralateralen Menisken dienten als individuelle Referenz für die Untersuchung der Wachstumsfaktorveränderung. Nach acht Wochen wurden die Tiere euthanasiert und die Heilung makroskopisch beurteilt. Des Weiteren wurden die Konzentrationen von TGF-β1 und FGF-2 mittels ELISA bestimmt. Radiäre Meniskusschnitte wurden immunhistochemisch gegen TGF-β1 gefärbt und positiv gefärbte Zellen in der vaskulären, periläsionalen und avaskulären Zone gezählt. Die statistische Signifikanz wurde mit Hilfe des Wilcoxon - Tests sowie der Kruskal - Wallis - und Dunn - Tests überprüft. Das Signifikanzlevel betrug p ≤ 0,05. Ergebnisse: Makroskopisch ließ sich nach acht Wochen in keiner Gruppe eine Heilung nachweisen. Immunhistochemisch deutete sich in allen operierten Gruppen eine Zunahme von TGF-β1 positiven Zellen im Vergleich zu den kontralateralen Menisken an. Dies konnte mittels ELISA für die (2) Scaffold- und (3) PrP- Gruppe bestätigt werden. Die Konzentrationen von FGF-2 in der Naht- und PrP + MSC-Gruppe waren signifikant verringert. Zwischen den Therapiegruppen konnte kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Schlussfolgerungen: Weder die isolierte, lokale Applikation von PrP oder MSCs noch die Kombination aus beidem verbesserten die Heilung der avaskulären Meniskusrisse. Im Vergleich zu den nicht operierten Menisken ließen sich in den operierten Menisken, unabhängig von der Therapie, acht Wochen postoperativ erhöhte Konzentrationen von TGF-β1 und verringerte Konzentration von FGF-2 immunquantitativ nachweisen.

Die aktuelle Parodontitis- und Periimplantitistherapie setzt den Fokus auf die mechanische Dekontamination der Wurzel- bzw. Implantatoberfläche. Mit Hilfe der gesteuerten Geweberegeneration kann die Regeneration des angrenzenden Alveolarknochens gefördert werden. Kaltes Plasma (CAP) zeigt bei der Behandlung von chronischen Wunden eine dekontaminierende und heilungsstimulierende Wirkung. In der vorliegenden Arbeit sollte daher untersucht werden, wie sich der bakterizide Effekt des CAP, auf die bei einer Periimplantitis und Parodontitis vorhandenen Gewebe auswirkt, und so der Frage nachgegangen werden, ob CAP als ein neuer Therapieansatz weiterzuverfolgen sei. In der ersten Studie wurde die Wirkung von CAP auf kontaminierte dentale Implantate untersucht. Hierzu wurden die Implantate mit dem Modellkeim Streptococcus mitis (S. mitis) infiziert, und anschließend mit CAP oder dem Diodenlaser als Vergleichsgruppe, neben einer Kontrollgruppe, behandelt. Im Anschluss erfolgte die Quantifizierung vitaler Bakterien nach standardisiertem Ablösen von der Implantatoberfläche. Beide CAP Gruppen (60 s und 120 s) erreichten eine signifikante Keimreduktion, die Laserbehandlung reduzierte die Keimzahl nicht signifikant. Die zweite Studie diente der Untersuchung infizierten Knochens. Aufbereiteter, porciner Knochen wurde mit S. mitis inkubiert und anschließend von der Oberfläche mit CAP oder Chlorhexidindigluconat (CHX) parallel zu einer Kontrollgruppe behandelt. Es wurden dann von der Oberfläche in die Tiefe drei Schichten unterschieden und die vitalen Bakterien jeweils quantifiziert. Über alle Schichten gesehen zeigte CAP eine signifikante Keimreduktion gegenüber der Kontroll- sowie CHX- Gruppe. Dentinoberflächen wurden in einer dritten Studie untersucht. In einem ex vivo Ansatz wurden extrahierte, kariöse Zähne halbiert, sodass kongruente Läsionen entstanden, wobei jeweils eine Hälfte 60 s mit CAP und die andere Hälfte mit 1 % CHX Gel behandelt wurde. Die CAP Gruppe wies signifikant niedrigere Keimzahlen auf. Die bakterizide Wirkung von CAP auf die untersuchten Gewebe wurde in den Studien bestätigt, wobei in Zukunft in vivo Studien notwendig sind, um das Potenzial von CAP als mögliche Therapieoption der Parodontitis und Periimplantitis abschätzen zu können.

Haarausfall wird häufig während einer antineoplastischen Therapie bei Frauen mit Mammakarzinom beobachtet. Trotz starker psychischer Belastung der betroffenen Patientinnen wurden der Verlauf der Chemotherapie-induzierten Alopezie (CIA) und die Auswirkungen von Tamoxifen auf das Haarwachstum bislang nicht mittels objektiver, trichologischer Methoden untersucht. Haarausfall kann von Missempfindung an den Haaren, der Trichodynie (TD), begleitet werden, hierzu existieren bislang keine systematischen Untersuchungen. Obwohl Female pattern hair loss (FPHL) die häufigste Ursache für Haarausfall bei Frauen ist, wird seine Ätiopathogenese kontrovers diskutiert. Daher ist es sinnvoll, anhand genetischer Analysen Hinweisen auf gemeinsame Ursachen des FPHL und der androgenetische Alopezie (AGA) des Mannes nachzugehen. In dieser Arbeit sollten unter Verwendung objektiver, moderner Methoden trichologische Parameter evaluiert werden, um neue Erkenntnisse zu klinischem Verlauf und Pathogenese spezifischer Haarausfallerkrankungen zu erlangen. Im Rahmen einer klinischen Studie zu CIA und TD wurden 34 Brustkrebspatientinnen evaluiert, welche adjuvant mit Chemotherapeutika (n = 17) oder Tamoxifen (n = 17) therapiert wurden. In beiden Gruppen wurden trichologische Parameter während und nach der Therapie mittels standardisiertem, automatisiertem Fototrichogramm erhoben. Die Probandinnen führten parallel ein zur Erfassung von TD entwickeltes Tagebuch. In einer weiteren Studie wurden Blutproben von insgesamt 585 FPHL-Patientinnen mit 679 gesunden Kontrollen verglichen, um eine Genotypisierung von vier Suszeptibilitätsloci vorzunehmen, deren Beteiligung an der AGA des Mannes bekannt ist. Bei den Chemotherapiepatientinnen konnte zunächst ein Absinken der Anagenhaarrate und Haardichte auf ein Minimum nach sechs Wochen beobachtet werden, gefolgt von einem Anstieg nach Therapieende bis auf die Ausgangswerte, oder sogar höher. Die Telogenhaarraten verhielten sich gegenläufig. Die trichologischen Parameter der Tamoxifenpatientinnen hingegen blieben stabil. Alle Chemotherapiepatientinnen berichteten über eine TD von minimaler bis maximaler Intensität, 87% zusätzlich von Kopfhautpruritus. Unter den Tamoxifenpatientinnen erlebten 12% TD und Pruritus, 12% nur Pruritus und 7% ausschließlich TD. Im Rahmen der Genotypisierung zeigte keine der genotypisierten Varianten der vier AGA-Suszeptibilitätsloci eine signifikante Assoziation mit dem Auftreten von FPHL. Bedingt durch ein anagenes Effluvium mit partieller Anagen-Telogen-Konversion erreicht der diffuse Haarausfall bei CIA nach sechs Wochen ein Maximum. Drei Monate nach Therapieende erholen sich die trichologischen Parameter auf das Ausgangsniveau. Eine relevante Beeinflussung des Haarwachstums durch Tamoxifen konnte nicht beobachtet werden. TD tritt bei CIA signifikant häufiger und intensiver auf als unter Tamoxifentherapie. Die untersuchten genetischen Varianten der AGA- Suszeptibilitätsloci stehen in keinem Zusammenhang mit der Entstehung von FPHL.

Trotz der zahlreichen Forschritte in der perioperativen Versorgung und technischen Standardisierung der Lebertransplantion, spielen postoperative Komplikationen weiterhin eine bedeutende Rolle für das Transplantatüberleben und den Krankheitsverlauf der Patienten. Zu den Langzeitkomplikationen zählen unter anderem die nicht-anastomotischen Gallengangsveränderungen, Ischemic Type Biliary Lesions (ITBL). Eine Reihe von Risikofaktoren wurde bereits in früheren Studien beschrieben. Es wurden alle volljährigen Patienten in die Studie eingeschlossen, denen zwischen dem 1. Januar 2005 und dem 31. Dezember 2009 in der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Charité Campus Virchow Klinikum eine Leber transplantiert worden war. Vergleichbar mit früheren Studien wurden folgende Parameter untersucht: Geschlechterverteilung, Alter, Körpergröße und -gewicht, Blutgruppen der Spender und Empfänger, Transplantationsindikation, Krankenhausaufenthaltsdauer sowie Angaben zum Eingriff selbst. Zusätzlich wurden zum ersten Mal präoperative kardiopulmonale und renale Begleiterkrankungen der Empfänger, die unmittelbare postoperative intensivmedizinische Therapie und deren Einfluß auf das Auftreten einer ITBL untersucht. Zusammenfassend ergaben sich hierbei folgende Beobachtungen: Die Inzidenz von Stenosen der Gallengangsanastomose war bei Patienten mit ITBL signifikant höher als bei nicht betroffenen Patienten (60,6% vs. 8,4%) Die signifikant höhere Komplikationsinzidenz war mit einer signifikant höheren Anzahl endoskopischer Interventionen oder Retransplantationen als ultima ratio vergesellschaftet Alter, Körpergröße, Körpergewicht oder BMI der Spender und Empfänger, Grunderkrankung, geschlechts- und blutgruppenungleiche Transplantation, präoperativer Child- Pugh-Score und MELD-Score, pulmologische, kardiologische Parameter, perioperative Transfusionsmengen und Katecholaminverbrauch zeigten in beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede Die Inzidenz einer postoperativen Nierenfunktionsstörung war signifikant höher bei Patienten mit ITBL als bei nicht betroffenen Patienten (87,9% vs. 71,5%) Die Werte von Bilirubin und Glutamatdehydrogenase waren bei Patienten mit ITBL im postoperativen Verlauf im Vergleich zu nicht betroffenen Patienten signifikant erhöht Bei Patienten mit Früh-ITBL war der Spiegel der Gamma-Glutamyl-Transferase unmittelbar nach der Transplantation signifikant höher als bei Patienten, die nicht von der ITBL betroffen waren Der Quick-Wert und die Thrombozytenzahl waren bei nicht betroffenen Patienten an einzelnen Tagen im perioperativen Verlauf signifikant höher als bei Patienten mit ITBL Die glomeruläre Filtrationsrate war bei Patienten mit Spät-ITBL an einzelnen Tagen im postoperativen Verlauf im Vergleich zu nicht betroffenen Patienten signifikant niedriger. Wir konnten indirekte Hinweise darauf finden, dass postoperative hypovolämische Kreislaufepisoden begünstigend für die Entwicklung einer ITBL sein können. Weitere, prospektive Untersuchungen mit genauerer Dokumentation und Monitoring der Nierenfunktion sowie der Kreislaufparameter sind erforderlich, um diesen Zusammenhang genauer validieren zu können.

In the cell, cofactor proteins take on a wide range of tasks. Photosystem II, for example, generates oxygen during photosynthesis and channelrhodopsin from the alga Chlamydomonas reinhardtii makes the organism move in response to light. For these proteins to function properly, the presence of their cofactor molecules is indispensable. Theoretical attempts to studying cofactor- containing systems like photosystem II might struggle with the lack of reliable force field parameters. For a retinal cofactor, on the other hand, quantum mechanical description of its electrostatic interactions is necessary to correctly characterize its behaviour inside of the protein. Here, we used two different theoretical approaches to study cofactors of two proteins: classical mechanics and force field optimization to describe the iron- containing cofactors of photosystem II, and combined quantum and classical mechanics to analyse the environmental effects on proton transfer energetics in channelrhodopsin. We successfully derived new CHARMM force field parameters for the hæm and non-hæm iron complexes of photosystem II. By comparing to quantum mechanical data and by using test simulations, we showed that these new parameters provide a greatly improved description of intramolecular and non-bonded interactions. The parameters presented here will facilitate reliable all-atom simulations of proteins that contain hæm and non-hæm iron complexes. In channelrhodopsin, deprotonation of the Schiff base only occurs after the light-induced isomerization of the retinal. We used the Weighted Histogram Approach Method to generate proton transfer pathways to understand what prevents retinal deprotonation in the dark state of the protein and identified three important determinants that ensure the chromophore’s continued protonation. These determinants were the presence of a positively charged lysine (K132), water molecules in the active site and the protonation state of the Schiff base counterion glutamate-162. Ultimately, we demonstrated that a combined quantum and classical mechanical approach can be applied to proteins embedded in a hydrated lipid membrane, and we created a protocol that can be transferred to other proteins to study their proton transfer pathways and energetics while taking the protein and lipid environment into account.

Introduction: The timely and unbiased classification of neurologic adverse events is challenging, especially in children. Aseptic meningitis, encephalitis, and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) may be triggered by infections, but also represent adverse events following immunization or drug administration. For a systematic surveillance of adverse events, uniform case criteria have been defined irrespective of the trigger of an event. When case criteria are applied retroactively, some cases may remain ‘indeterminate’ if pertinent clinical data were missing in routine records. The present work explores the use of mobile applications for personal and tablet computers to increase the yield of standardized case classification. Methods: The present work was conducted in the context of a quality management program at the Charité Department of Pediatrics in collaboration with the Robert-Koch- Institute. The VACC-Tool (Vienna Vaccine Safety Initiative Automated Case Classification Tool) was made available as a mobile application or web-user interface, allowing staff to capture all clinical parameters required by published case definitions for aseptic meningitis, encephalitis, myelitis, and ADEM. VACC-Tool assessments were compared to ICD-codes and to retrospective application of the same definitions to medical records. If available, stool samples were tested for human parechoviruses at the Robert-Koch-Institute. Results: From November 2010 – June 2013, 68,291 patients attended the pediatric emergency room and 11,575 were hospitalized. Of these, 521 patients participated in the program (mean age 7.6 years). Using the VACC-Tool, 180 cases (34.6 %) were classified as aseptic meningitis, encephalitis, and/or ADEM, 194 cases were ruled-out for any of the above-mentioned diagnoses. For 147 patients, classification remained ‘indeterminate’ because of missing laboratory, electrophysiology, or neuroimaging data. In comparison, 33 cases were missed by retrospective analysis of discharge summaries and 116 cases by ICD-10 codes. Detection of human parechoviruses in stool samples sent to the Robert-Koch-Institute was positively associated with evidence of seizures and/or rash in patients below 4 years of age. This collaboration also lead to a first case report of ADEM following human parechovirus infection. Conclusion: Digital media help physicians to ask ‘the right questions at the right time’, i.e. when the patient is still accessible. Higher case classification rates could be achieved if physicians were prompted to order pertinent diagnostic procedures in cases of clinical suspicion. The consistent implementation of consensus criteria at the point-of-care may lead to considerable improvements in routine healthcare, clinical research, and surveillance programs at the Robert-Koch-Institute.

Ehemalige Frühgeborene zeigen häufig eine beeinträchtigte neurologische Entwicklung, die meist auf einer Schädigung der weißen Hirnsubstanz basiert. Die Ursachen dieser Form der Hirnschädigung ist vor allem in der ausgeprägten Unreife der Oligodendroglia und oligodendrogliären Vorläuferzellen zu finden, deren Proliferation, Überleben, Reifung und Funktionalität leicht durch äußere Einflüsse verändert. Als wichtige Faktoren der Schädigung gelten vor allem Hypokapnie und perinatale Infektion bzw. Inflammation, zusätzlich scheint Hyperoxie eine Rolle zu spielen. Frühgeborene sind an das fetale Leben mit geringer O2- Konzentration angepasst, die Geburt in Raumluft kann bereits eine relative Hyperoxie darstellen. Auswirkungen hoher O2-Konzentration sind vor allem Radikalbildung und oxidativer Stress, wodurch die Entwicklung unreifer Oligodendroglia gehemmt werden kann. In den Experimenten mit neugeborenen Mäusen führt neonatale Hyperoxie-Exposition zu oligodendrogliärer Schädigung und Hypomyelinisierung der weißen Substanz. Darüber hinaus sind Ultrastruktur und Diffusivität des Myelins bis ins Erwachsenenalter verändert. Eine motorische Hyperaktivität und gestörter motorisches Lernverhalten weisen auf Hyperoxie-bedingte Symptome hin, die bei Frühgeborenen ebenfalls zu finden sind. Bei der Schädigung der weißen Substanz scheinen zudem Reaktionen von Astroyzten in der weißen Substanz beizutragen; insbesondere die Glutamat- Homöostase der Astrozyten ist in Mitleidenschaft gezogen, die wichtig für eine gesunde Entwicklung und Funktion von Oligodendrozyten ist. Das Kleinhirn ist in der neonatalen Zeit besonders unreif und macht eine äußerst dynamische Entwicklung mit hoher Proliferationsrate neuraler Zellen durch. In den Hyperoxie-Versuchen mit neugeborenen Ratten ist eine deutliche Minderung zerebellären Wachstums durch Hyperoxie zu erkennen, die von Reduktion oligodendrogliärer Zellen und Hypomyelinisierung geprägt ist und bis ins Erwachsenenalter anhält. Interessanterweise scheint eine mikrogliäre pro- inflammatorische Aktivierung im Großhirn neugeborener Ratten durch Hyperoxie ausgelöst zu werden, die sekundäre Schäden bedingen kann, jedoch ist diese Mikroglia-Antwort nicht im Kleinhirn zu finden. Die Protektion der weißen Substanz wie auch des Kleinhirns gelang in den Hyperoxie-Versuchen mittels Minozyklin, einem Tetrazyklin mit vielseitigen neuroprotektiven Eigenschaften. Die Anwendung von Koffein als gängiges Medikament in der Behandlung von Frühgeborenen mit Apnoe-Syndrom zeigte sich für den Schutz unreifer Neurone im Hippocampus als vorteilhaft. Insgesamt zeigen die Daten mit dem Hyperoxie- Modell Mechanismen der zellulären, strukturellen und funktionellen Schädigung des unreifen Gehirns auf, die auch bei Frühgeborenen von Relevanz sind. Darüber hinaus werden auch neue Mechanismen der Protektion erkennbar, die helfen könne, die neurologische Entwicklung von Frühgeborenen künftig besser vor Schädigung zu schützen.

Einleitung: Für die Abschätzung von Arzneimittelrisiken im klinischen Alltag bedarf es Lang-zeitbeobachtungsstudien, die Patienten in der ärztlichen Routineversorgung einschließen und regelmäßig beobachten. Im Rahmen der Untersuchung der Langzeitsicherheit von Biologika bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) wurden (1) selten auftretende Ereignisse am Beispiel von unteren Darmperforationen sowie das Risiko für Ereignisse mit einer langen Latenzzeit am Beispiel von (2) Myokardinfarkt und (3) nicht- hämorrhagischem Schlaganfall untersucht. Methodik: Die Analysen basieren auf Daten des deutschen Biologika-Registers RABBIT, das seit 2001 RA-Patienten mit Beginn einer neuen DMARD-Therapie einschließt. Alle Unter-suchungen umfassten eingehende Fallvalidierungen und die Bestimmung von Risikofaktoren sowie die Analyse des Einflusses der medikamentösen Therapie. Zusätzlich wurden Inzidenz-raten (IR) bestimmt (1+3). Die Arbeiten (2) und (3) basieren auf eingebetteten Fall-Kontroll-Studien: Zu jedem Fallpatienten mit einem Ereignis wurde(n) eine (Arbeit 2) bzw. zwei (Arbeit 3) Kontrolle(n) gematcht, die in Geschlecht, Alter und Komorbiditäten sowie dem Raucherstatus (nur 3) übereinstimmten. Ergebnisse: (1) Bei 13.310 Patienten traten insgesamt 37 untere Darm-perforationen auf. Mit 2,7/1.000 Patientenjahre (PJ) lag die rohe IR bei Patienten unter Tocilizumab-Therapie höher als unter allen anderen Therapien (0,2-0,6/1.000 PJ). Als Risiko-faktoren für Perforation des unteren Darmtraktes stellten sich höheres Alter sowie die Therapie mit Glukokortikoiden, nicht-steroidalen Antirheumatika und Tocilizumab heraus. (2) Von 11.285 RA-Patienten entwickelten 112 einen Myokardinfarkt während der Beobachtungszeit, 105 davon konnten zu einer Kontrolle gematcht werden. Höhere CRP-Werte und Rauchen wurden als Risikofaktoren für Myokardinfarkt identifiziert. (3) In der Beobachtungszeit erlitten 166 Patienten einen Schlaganfall. Die IR lag bei 3,2/1.000 PJ. Andere schwerwiegende Ereignisse (SUE) im Vorfeld des Schlaganfalls erhöhten die IR auf 9,0/1.000 PJ, insbesondere in den ersten 30 Tagen nach dem Ereignis (IR 94,9/1.000 PJ). 163 Schlaganfall-Patienten wurden zu jeweils zwei Kontrollen gematcht. Hier zeigten sich unbehandelte kardiovaskuläre Begleit-erkrankungen und schwerwiegende Infektionen bzw. andere SUEs als Risikofaktoren. Für die DMARD- Therapien konnte kein Einfluss auf die Outcomes in den Arbeiten (2) und (3) gezeigt werden. Schlussfolgerung: (1) Perforationen des unteren Darmtraktes treten bei RA-Patienten unter Tocilizumab häufiger auf als unter anderen Therapien. Ein besonderes Augenmerk sollte auf die mögliche untypische Symptomatik beim Auftreten der Perforation unter Tocilizumab gelegt werden. (2+3) Nicht therapierte kardiovaskuläre Begleiterkrankungen erhöhen das Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall. Die Art der DMARD-Therapie scheint dagegen keinen Einfluss auf das Ereignis zu haben, solange die Krankheitsaktivität der Patienten ausreichend kontrolliert ist. Mit diesen Arbeiten wurde gezeigt, dass Langzeitkohorten einen anderen Fokus haben als klinische Studien und für die detaillierte Bestimmung von Arzneimittelrisiken im täglichen Gebrauch unabdingbar sind.

Diese randomisierte, kontrollierte klinische Studie wurde mit der Fragestellung durchgeführt, welchen Einfluss das Material von adhäsiv befestigten, konfektionierten Aufbaustiften [Titan versus glasfaserverstärktes Komposit (engl.: glass fiber reinforced composite - GFRC)] auf die Überlebenswahrscheinlichkeit postendodontischer Restaurationen bei ausgeprägtem Zahnhartsubstanzverlust hat. Achtundneunzig Patienten, bei denen die postendodontische Versorgung mit Aufbaustiften indiziert war, wurden auf ihre Studientauglichkeit hin untersucht. Einundneunzig Patienten erfüllten die Einschlusskriterien. Durch Randomisierung erfolgte die Einteilung der Studienteilnehmer in zwei Therapiegruppen. Sechsundvierzig Patienten erhielten Titanaufbaustifte und 45 Patienten glasfaserverstärkte Kompositstifte (GFRC Stifte) in Kombination mit einem autokatalytisch polymerisierenden Kompositaufbau. Alle Stifte wurden mit dem selbsthaftenden Befestigungskomposit RelyX Unicem™ (3M ESPE) adhäsiv befestigt. Im Rahmen der definitiven Versorgung wurde in allen Fällen eine zirkulär angelegte Fassreifenpräparation (engl.: Ferrule Design) von 2 mm sichergestellt. Es erfolgten Nachuntersuchungen im Abstand von 3, 6 und 12 Monaten und jährlich bis zu 84 Monate nach Stiftinsertion. Von 91 Patienten, welche die Einschlusskriterien er-füllten, wurden 4 Patienten für den weiteren Studienverlauf ausgeschlossen, da sie nicht der Basis Nachuntersuchung (U1 drei Monate nach Intervention) zur Verfügung standen. Von 87 Probanden erfolgte nach 84 Monaten Nachuntersuchungszeit die Datenanalyse. Die Überlebensrate nach sieben Jahren betrug für die Titanstiftgruppe 93,5 % und für die GFRC Stiftgruppe 90,2 %. Es gab insgesamt sieben Misserfolge zu verzeichnen; davon ereigneten sich drei als endodontisches Versagen im Therapiearm B (Titan). Im Therapiearm A (GFRC) wurden insgesamt 4 Ereignisse beobachtet, davon eine Wurzelfraktur im zervikalen Drittel, eine Wurzelfraktur im mittleren Drittel, eine Aufbaufraktur bei dem endständigen Pfeiler einer Extensionsbrücke und ein Zahnverlust aufgrund erhöhter Zahnlockerung. Die Überlebensraten beider Stiftmaterialien zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass beide Stiftmaterialien zur Rekonstruktion endodontisch behandelter Zähne gleichermaßen geeignet sind, wenn sie adhäsiv im Wurzelkanal befestigt werden und eine 2 mm Fassreifenpräparation angelegt wird.

Einleitung: Die hier durchgeführte retrospektive Analyse bzgl. der Langzeitergebnisse und -nebenwirkungen von 109 Patienten unter dem 19. Lebensjahr, die Ganzkörperbestrahlungen im Rahmen von hämatologischen und lymphatischen Neoplasien, diente zur Evaluierung unserer Therapieergebnisse im Vergleich mit veröffentlichten Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen. Es erfolgte eine retrospektive Auswertung des elektronischen Patientenarchivierungsprogramms sowie eine Aktenrecherche. Bzgl. der Überlebensdaten wurden die betreuenden Ärzte bzw. die Patienten selbst kontaktiert. Methodik: Es wurden Daten über Alter, Geschlechterverteilung, Diagnosen, Nachbeobachtungszeitraum, Bestrahlungsenergie, zusätzliche therapeutische Strahlenexposition, chemotherapeutische Konditionierung, Transplantationsart, absolute Häufigkeit von Spätfolgen, Rezidive, Lungenfunktionsstörungen, Nierenfunktionsstörungen, okuläre Komplikationen, Knochen-/Gelenkschäden, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen, Hyperlipidämie, Herzfunktionsstörungen, arterielle Hypertonie und sekundäre Malignome gesammelt. Statistische Analysen wurden unter Verwendung von IBM SPSS Version 22.0 durchgeführt (Chi-Quadrat- Statistik, Cox Regressions-Analysen, Überlebensanalyse (Gesamtüberleben, Rezidivfreies-Überleben und Progressionsfreies Überleben, Überleben in Bezug auf das Vorhandensein oder nicht Vorhandensein von Toxizitäten). Bei bis zu 42,3% der Patienten entwickelten sich im Langzeitverlauf chronische Erkrankungen in unterschiedlichen Organsystemen. Ergebnisse: Das 5 Jahres Gesamtüberleben für alle Patienten betrug 75,5% das mediane Überleben wurde nicht erreicht. In den Subgruppen zeigte sich in Abhängigkeit von den Bestrahlungsgeräten ein signifikanter Überlebensvorteil für Photonen-Strahlen gegenüber Cobalt-60 Strahlen nach 5 Jahren von 84,6% und 70,1%, einem medianen Überleben von 12,6 Jahren (95%-KI: 10,6 – 14,6 Jahre, Linearbeschleuniger) und 10,6 Jahren (95%-KI: 9,4 – 11,7 Jahre, Cobalt-60) entsprechend. Es konnte gezeigt werden, dass unsere Therapie im Vergleich zu historischen Kollektiven keine erhöhten Raten an Spätfolgen verursachte. Einzelne Nebenwirkungen wie z.B. Kleinwuchs (12%), Schilddrüsendysfunktion (6, 4%), Katarakt (2,7%) oder Hypertonie (1%) traten seltener auf als in vergleichbaren Kollektiven. Schlussfolgerung: Angesichts der guten therapeutischen Ergebnisse und der geringen Gesamtmorbidität der konditionierenden Ganzkörperbestrahlung vor allogener KMT im Vergleich zur Konditionierung durch Chemotherapie muss hinterfragt werden, ob auf die Ganzkörperbestrahlung im Rahmen der Konditionierung wirklich verzichtet werden kann. Neue Techniken wie die exklusive Bestrahlung des Knochenmarks („total marrow“) oder aller Lymphknotenstationen im Körper („total lymphatic irradiation“) könnten weitere Optionen zur Reduktion der akuten Nebenwirkungen und insbesondere auch der Spätfolgen sein.

This dissertation analyses two persistent and pervasive labour market phenomena: the gender wage gap and the part-time pay penalty. It provides empirical evidence on the evolution of these over time and across the wage distribution. All analyses focus on Germany and results are based on the German Socio-Economic Panel (GSOEP). The main findings can be summarized in the following three points. First, my results show that the observed convergence in male and female (full-time) wages from mid 1980s until recently can be mostly explained by increasing positive selection of women into full- time employment. Once selection into employment is controlled for, the median gender wage gap by the end of the 2000s was almost as high as twenty-five years before. Second, the sample of men working full-time is also slightly positively selected, but less so than its female counterpart. However, the magnitude of selection at the lower bound of the distribution has increased steeply from the beginning of the 1990s onwards. Third, my findings suggest that the raw female part-time wage gap - which has been increasing over the last decades - can be best explained by opposite patterns of selection into employment in the full- and part-time sectors. However, the wage structures of full- and part-time employment have become more equal over time. From a methodological perspective, my dissertation contributes to extend an existing econometric procedure in order to examine the part-time wage gap across the distribution and over time, while controlling for selection into full- and part-time employment. Two major policy recommendations can be derived from this dissertation. If the goal is to reduce the gender- and part-time wage gap, then policies need to (1) reduce barriers that hinder female full-time employment and (2) further facilitate the transition between full- and part- time employment in both directions and for all individuals, regardless of skill level and gender.

Die vorliegende Arbeit widmet sich einer Diskussion, die in den letzten Jahren vor dem Hintergrund des wachsenden Familien- und Elternbildungsmarktes verstärkt geführt wird: Was bewirken Elternbildungsangebote und wie gut erreichen und unterstützen sie die jeweils gewünschten Adressaten? Überblicke, Bestandsaufnahmen und Vergleiche zu in Deutschland etablierten familienbezogenen Bildungsangeboten sind inzwischen zahlreich zur Verfügung gestellt worden. Der deutschsprachige Raum weist aber dennoch weiterhin einen hohen Erkenntnismangel in Hinblick auf Qualität und Wirksamkeit von Familien- und Elternbildung auf. Insbesondere verfügt er – vor dem Hintergrund des Präventionsdilemmas – über wenig wissenschaftliche Evidenz zu Familien in sozial benachteiligten Lebenslagen als spezielle Adressantengruppe von Elternbildung. Die vorliegende Arbeit widmet sich vor diesem Hintergrund dem primärpräventiven Elternprogramm „ELTERN-AG“, welches sich zur Steigerung der elterlichen Erziehungskompetenz selektiv an diese Zielgruppe wendet. In einem ersten Teil wird das Programmkonzept vor dem Hintergrund des aktuellen Familien- und Elternbildungsmarktes betrachtet und verortet. In einem zweiten Teil werden Evaluationsergebnisse vorgestellt. Die externe Evaluation der ELTERN-AG wurde als quasi-experimentelle Panelstudie mit Kontrollgruppendesign, mehreren Messzeitpunkten und einer Methodentriangulation aus quantitativen und qualitativen Methoden sowie einem Entwicklungstest durchgeführt. Die Hauptfragen lagen in der Untersuchung der Zielgruppenerreichung und der Wirksamkeit der Programmteilnahme auf die Vernetzung und soziale Unterstützung der Eltern, das elterliche Erziehungsverhalten und Kompetenzerleben sowie auf die Entwicklung der Kinder. Die Zielgruppe wird nachweislich zu fast 100 % erreicht. Die Eltern sind mit dem Programm zufrieden und vernetzen sich untereinander. Die überwiegende Mehrheit trifft sich auch ein halbes Jahr nach Programmabschluss noch mit anderen Eltern aus der Gruppe und zieht weiterhin Nutzen aus der Programmteilnahme. Im Vorher-Nachher-Vergleich zeigen sich bei den Eltern der ELTERN-AG im Vergleich zur Kontrollgruppe ein effektiveres Erziehungsverhalten und im Follow-up ein Anstieg der wahrgenommenen sozialen Unterstützung sowie des elterlichen Kompetenzgefühls. Bei den Kindern der teilnehmenden Eltern zeigen sich insbesondere gesteigerte Testwerte im Bereich der emotionalen Entwicklung. Die (marginal) signifikant gegen den Zufall abgesicherten Änderungen bei den Eltern und Kindern der Treatmentgruppe über die drei Messzeitpunkte hinweg sind durchgängig als positive kleine Effekte zu werten und bleiben in der Kontrollgruppe aus. Der dritte Teil widmet sich der Diskussion zentraler Aspekte der Implementation der ELTERN-AG, der Methodik der Evaluation sowie der Wirksamkeitsergebnisse.