Im aktuellen Zeitalter der zielgerichteten Krebstherapien müssen sich pathologische Institute in regelmäßigen Abständen auf immer wieder neu zu testende prädiktive Biomarker einstellen. Das bedeutet, dass potentielle Testverfahren validiert werden müssen, sowie der Nachweis der entsprechenden diagnostischen Güte im Rahmen von Ringversuchen gezeigt werden muss. Je seltener das zu testende Ereignis bei der entsprechenden Erkrankung vorkommt, umso schwieriger wird die Gesamtsituation. Dies erfordert institutsübergreifende Kooperationen. In der vorliegenden Arbeit konnten wir den Stellenwert der Ringversuche am Beispiel der ALK-Alterationen im NSCLC herausarbeiten. Wir konnten zeigen, dass der diagnostische Goldstandard (FISH) unter gewissen Umständen kritisch betrachtet werden muss. Hinsichtlich der in den Ringversuchen eingesetzten ISH-Verfahren (FISH und CISH), sowie bezüglich der verschiedenen Sonden unterschiedlicher Anbieter zeigten sich keine Vor- oder Nachteile. Die Daten zeigen weiterhin, dass nur bestimmte Antikörper-Klone nach Harmonisierung der Methodik im immunhistologisch diagnostischen Alltag verlässlich eingesetzt werden können. Dieser Ansatz ist nicht nur zeit- und kostensparend, sondern verbessert zusätzlich die diagnostische Sicherheit insbesondere bei den „Borderline“-Fällen. Bisherige und zukünftig NGS-basierte Daten werden dabei helfen, die IHC nicht nur als Screening-Methode, sondern gegebenenfalls als „stand-alone“ Test zu etablieren. Dennoch, in immunhistologisch unklaren Fällen sollte mindestens eine weitere Methode (ISH, NGS) angewendet werden können. Hierbei ist das Wissen um deren Vor- und Nachteile und der damit verbundenen Ergebnisinterpretation entscheidend. In der Folge wird die FISH, welche die Methode der Wahl in den zur Medikamentenzulassung führenden Studien war, möglicherweise an ihrer zentralen Bedeutung verlieren. Begründet ist dies nicht nur in etwaigen technischen Artefakten, auch wirtschaftliche Argumente (Kosten, technischer und zeitlicher Aufwand, Bearbeitungszeit) spielen letztendlich eine Rolle. Ein Screening aller Lungenkrebsfälle mittels FISH ist nicht in jeder Institution umzusetzen, mittels IHC ist dies leichter möglich. Ferner erlauben es die zur Verfügung stehenden NGS-Panel neben ALK weitere Marker wie z.B. ROS1 parallel mit zu testen, um eine qualifizierte Entscheidung für eine optimale Therapie zu ermöglichen.

Alcohol dependence is a psychiatric disorder with a lifetime prevalence of over 10% and a leading cause of morbidity and premature death. A better understanding of the neural mechanisms underlying alcohol dependence to improve prevention, diagnosis and treatment is thus of great societal interest. Recent advancements in the analysis of neuroimaging data based on machine learning have opened new paths to a better quantitative understanding of the disorder. The present habilitation reviews both works with a focus on improving machine learning methodology and empirical works in which machine learning was applied to investigate the neural basis of alcohol dependence. The methodological works advanced several aspects of machine learning in neuroimaging. In particular, they introduced i) a novel classifier (weighted robust distance – WeiRD), which operates parameter-free, computationally efficient and enables a transparent inspection of feature importances, ii) a method to preprocess neuroimaging data based on multivariate noise normalization, which yielded a substantial improvement in classification performance compared to previous the state-of-the-art, and iii) a novel method to reintroduce meaningful graded information into discretized classification accuracies by utilizing classifier decision values. Drawing on a large neuroimaging dataset of alcohol-dependent patients and controls from the LeAD-study (www.lead-studie.de; clinical trial number: NCT01679145), machine learning methods were applied in empirical works to investigate structural and functional alterations in alcohol dependence. Structural damage associated with alcohol dependence were investigated from two conceptually different angles. A first study was aimed at providing the first quantitative evidence for a long-standing hypothesis about the damaging effects of alcohol – the premature aging hypothesis. To this end, a machine learning model was trained on the relationship between grey-matter pattern information and chronological age in a healthy control group and then applied to the sample of alcohol-dependent patients. The predicted ‘brain age’ of patients was found to be was several years higher than their chronological age, thus not only providing quantitative evidence for brain aging in alcohol dependence, but also showing that these aging effects are indeed substantial in relation to the human lifespan. The second study used machine learning to quantify the predictive accuracy of grey-matter pattern information for the diagnosis and a severity measure (lifetime consumption) of alcohol dependence. On average, machine learning models correctly predicted the diagnosis in three of four subjects and accurately estimated the amount of lifetime alcohol consumption. Closer inspection of the prediction model indicated an important role of dorsal anterior cingulate cortex. Comparison with an experienced radiologist, who, like the classifier, was provided with the structural brain scans of the subjects, demonstrated superior performance of computer-based classification and in addition a more effective consideration of demographic information (age and gender). Finally, a third study used functional magnetic resonance imaging to investigate a specific hypothesis about reduced goal-directed learning in alcohol dependence as well as its relation to relapse after detoxification. Computational modelling in combination with machine learning revealed that the interaction of model-based learning and high alcohol expectancies was predictive of diagnosis (patients versus controls) and treatment outcome (abstainers versus relapsers). This finding was paralleled by a signature of model-based learning in medial prefrontal cortex, which was reduced in patients relative to controls and in relapsers relative to abstainers. In sum, the works presented in this habilitation advance machine learning methods for neuroimaging and show that these methods yield novel insights into the neural basis of alcohol dependence. An emerging theme across the three empirical studies on alcohol dependence is the disturbance of executive frontal brain structure and function, supporting a top-down rather than bottom-up view for the aetiology of alcohol dependence.

Mit der multiparametrischen Magnetresonanztomographie (mpMRT) können klinisch signifikante Prostatakarzinome mit hoher Sensitivität und Spezifität detektiert werden. Eine Leitlinie zur Durchführung der mpMRT der Prostata einschließlich eines strukturierten Befundungssystems, des Prostate Imaging an Data Reporting Systems (PI-RADS) Version 1, wurde erstmals 2012 von der European Society of Urogenital Radiology (ESUR) publiziert (ESUR Prostate MR Guidelines 2012). 2015 wurde von der ESUR und dem American College of Radiology (ACR) eine aktualisierte Version veröffentlicht: PI-RADS Version 2. In dieser Habilitationsschrift werden vier Originalarbeiten vorgestellt, die sich mit Fragestellungen zur Durchführung und Befundinterpretation der mpMRT zur Detektion des Prostatakarzinoms, der möglichen Rolle der mpMRT bei biopsienaiven Patienten mit Verdacht auf ein Prostatakarzinom (die ProKOMB Studie) und dem Vergleich dynamischer kontrastmittelverstärkter MRT-Sequenzen mit dem kontrastmittelverstärkten Ultraschall befassen. Darüber hinaus werden zwei Originalarbeiten vorgestellt, die sich mit der Rolle der mpMRT in der Therapieplanung des Prostatakarzinoms befassen.

In den ESUR Prostate MR Guidelines 2012 wird keine Empfehlung bezüglich der Verwendung einer endorektalen Spule für die mpMRT bei 3 Tesla zur Detektion von Prostatakarzinomen gegeben [12]. In Originalarbeit 1 wurde im Rahmen einer prospektiven Studie bei 45 Patienten mit Verdacht auf ein Prostatakarzinom ein intraindividueller Vergleich der Bildqualität und diagnostischen Genauigkeit von mit einer Kombination aus Oberflächenspule und luftgefüllter endorektaler Spule und lediglich mit einer Oberflächenspule bei 3 Tesla akquirierten T2-gewichteten und diffusionsgewichteten Sequenzen durchgeführt. Die Bildqualität wurde bewertet und die suspekteste Läsion innerhalb der Prostata nach PI-RADS Version 1 beurteilt. Das Ergebnis einer gezielten MRT/transrektaler Ultraschall (TRUS) Fusionsbiopsie diente als Referenzstandard. Zwar führte der Einsatz einer endorektalen Spule teils zu einer verbesserten Bildqualität der T2-gewichteten Sequenzen. Es konnte aber kein signifikanter Unterschied der diagnostischen Genauigkeit gezeigt werden (AUC Oberflächenspule und endorektale Spule: 0,93-0,97; AUC Oberflächenspule: 0,95-0,99; p=0,1395). Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass bei der Akquisition T2-gewichteter und diffusionsgewichteter Sequenzen zur Detektion eines Prostatakarzinoms und Beurteilung nach PI-RADS Version 1 auf die Verwendung einer endorektalen Spule verzichtet werden kann.

Bei Anwendung des Befundungssystems PI-RADS Version 1 wird für jede auffällige Läsion innerhalb der Prostata für T2-gewichtete, diffusionsgewichtete und dynamische kontrastmittelverstärkte Sequenzen basierend auf der Wahrscheinlichkeit für ein klinisch signifikantes Prostatakarzinom ein Punktwert auf einer 5-Punkt-Likert-Skala anhand vorgegebener Kriterien vergeben. Zusätzlich soll ein Gesamtpunktwert beziehungsweise eine Bewertungskategorie für jede Läsion vergeben werden. PI-RADS Version 1 beinhaltet keine Empfehlung, wie die Punktwerte für die einzelnen Sequenzen zu einem Gesamtpunktwert integriert werden sollen. In Originalarbeit 2 wurden im Rahmen einer retrospektiven Studie der prädiktive Wert der Punktwerte der einzelnen Sequenzen, der Summe der Punktwerte aller Sequenzen sowie T2-gewichteter und diffusionsgewichteter Sequenzen in 113 Läsionen bei 55 Patienten evaluiert. Alle Patienten hatten zuvor eine mpMRT bei 1,5 Tesla sowie eine direkte MRT-gestützte Prostatabiopsie suspekter Läsionen erhalten. Zwei Radiologen bewerteten die Läsionen, aus denen die Biopsien entnommen worden waren, nach PI-RADS Version 1. Das Ergebnis der direkten MRT-gestützten Biopsie diente als Referenzstandard. Dynamische kontrastmittelverstärkte Sequenzen zeigten die niedrigste diagnostische Genauigkeit (AUC 0,76) im Vergleich zu T2-gewichteten (AUC 0,88; p=0,06) und diffusionsgewichteten MRT-Sequenzen (AUC 0,93; p=0,004). Es zeigte sich eine Überlegenheit der T2-gewichteten Sequenzen gegenüber den diffusionsgewichteten Sequenzen in der Transitionalzone (p=0,25) und eine Überlegenheit der diffusionsgewichteten Sequenzen gegenüber den T2-gewichteten Sequenzen in der peripheren Zone (p=0,04). Ein Vorgehen, bei dem für die Transitionalzone der Punktwert der T2-gewichteten Sequenzen und für die periphere Zone der Punktwert der diffusionsgewichteten Sequenzen verwendet wurde, zeigte die höchste diagnostische Genauigkeit (AUC 0,96) und scheint zur Detektion von Prostatakarzinomen ausreichend. Die abgeleitete Empfehlung nimmt teilweise Änderungen in PI-RADS Version 2 im Vergleich zu PI-RADS 1 vorweg: Entsprechend PI-RADS Version 2 werden für die Beurteilung der Transitionalzone T2-gewichteten Sequenzen und für die Beurteilung der peripheren Zone diffusionsgewichtete Sequenzen als jeweils dominante Sequenzen beurteilt.

Verschiedene Studien zeigten teils sehr hohe negativ prädiktive Werte der mpMRT für klinisch signifikante Prostatakarzinome. Eine auf Grundlage der mpMRT durchgeführte gezielte MRT/TRUS Fusionsbiopsie erreicht höhere Detektionsraten klinisch signifikanter Prostatakarzinome und niedrigere Detektionsraten klinisch insignifikanter Prostatakarzinome sowohl bei Patienten mit vorheriger negativer TRUS Biopsie als auch bei biopsienaiven Patienten. In Originalarbeit 3 wird das Studienprotokoll der prospektiven ProKOMB (Prostata – Kooperatives MRT-Projekt Berlin) Studie vorgestellt, die unter Mitwirken des Autors dieser Habilitationsschrift geplant wurde und aktuell durchgeführt wird. Mit der ProKOMB Studie soll in einem die Versorgungssituation in Deutschland abbildenden Setting bei 600 Patienten die Hypothese überprüft werden, dass bei biopsienaiven Patienten mit Verdacht auf Prostatakarzinom durch die mpMRT zur Patientenstratifikation eine relevante Zahl von Prostatabiopsien vermieden werden kann. Im Rahmen der Studie erhalten nur Patienten mit einem uneindeutigen oder suspekten Befund in der mpMRT nach PI-RADS Version 2 eine TRUS Biopsie, wobei uneindeutige oder suspekte Läsionen gezielt biopsiert werden. Im Rahmen der Studie soll die Anzahl vermeidbarer Biopsien bei unauffälliger mpMRT bestimmt werden. Durch eine klinische Verlaufskontrolle über 3 Jahre soll außerdem die Zahl der verpassten klinisch signifikanten Karzinome bei Patienten ohne suspekten Befund in der mpMRT bestimmt werden.

Mittels ausgewählten, auf Grundlage von dynamischen kontrastmittelverstärkten Sequenzen berechneten Parametern kann die Aggressivität von Prostatakarzinomen in der peripheren Zone der Prostata abgeschätzt werden. Verschiedene Studien haben das Potential des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls zur Detektion von Prostatakarzinomen aufgezeigt. In Originalarbeit 4 wurde im Rahmen einer post-hoc Analyse bei 92 Patienten die diagnostische Genauigkeit dynamischer kontrastmittelverstärkter MRT-Sequenzen und des kontrastmittelverstärkten Ultraschalls für die Detektion von Prostatakarzinomen und die Abschätzung des Tumorgradings evaluiert. Das Ergebnis einer gezielten MRT/TRUS Fusionsbiopsie diente als Referenzstandard. Von den basierend auf dem kontrastmittelverstärkten Ultraschall berechneten Parametern zeigte ausschließlich Time-to-peak (TTPCEUS) in Läsionen der peripheren Zone der Prostata signifikante Unterschiede zwischen benignen und malignen Läsionen (p=0,05; AUC 0,65). Von allen basierend auf dynamischen kontrastmittelverstärkten Sequenzen berechneten Parametern war die auf Grundlage eines pharmakokinetischen Kompartimentmodells (Tofts-Modell) berechnete Ratenkonstante (Kep) der beste Diskriminator hochgradiger Prostatakarzinome in der gesamten Prostata (AUC 0,83) und in der peripheren Zone (AUC 0,89). Die diagnostische Genauigkeit beider kontrastmittelverstärkten Techniken war in der peripheren Zone besser als in der Transitionalzone. Zum aktuellen Zeitpunkt kann basierend auf den Ergebnissen von Originalarbeit 4 der kontrastmittelverstärkte Ultraschall nicht als Ersatz für dynamische kontrastmittelverstärkte MRT-Sequenzen empfohlen werden.

Radikale Therapien des Prostatakarzinoms, wie die Prostatektomie, führen häufig zu Harninkontinenz oder Impotenz. Durch Anwendung spezieller nervenschonender operativer Techniken kann die Rate dieser Nebenwirkungen zumindest reduziert werden. Eine direkte Darstellung der Nervenbahnen des periprostatischen neurovaskulären Bündels (NVB) wäre wünschenswert, um diese Techniken zu optimieren. Im Rahmen verschiedener Studien gelang mittels Diffusions-Tensor Traktographie jeweils die Darstellung von Faserbahnen, die vorgeblich das NVB darstellen. Verschiedene während der Bildakquisition und Nachbearbeitung wählbare technische Parameter beeinflussen die Sensitivität und Spezifität der Diffusions-Tensor Traktographie für die Darstellung von Nervenbahnen, unter anderem der für die Traktographie verwendete Grenzwert für die fraktionale Anisotropie (FA). In Originalarbeit 5 konnte im Rahmen einer prospektiven Studie bei 10 gesunden Probanden mit der Diffusions-Tensor Traktographie ebenfalls Faserbahnen im Bereich des NVB dargestellt werden. Hierzu waren jedoch sehr niedrige FA-Grenzwerte nötig, die eine Darstellung von Faserbahnen auch innerhalb der Prostata und angedeutet innerhalb der uringefüllten Harnblase erlaubten. Basierend auf den Ergebnissen von Originalarbeit 5 muss bezweifelt werden, dass die Nervenbahnen des NVB mit der Diffusions-Tensor Traktographie sinnvoll dargestellt werden können.

Die Irreversible Elektroporation (IRE) gilt als vielversprechendes Verfahren zur fokal ablativen Therapie insbesondere niedriggradiger und unifokaler Prostatakarzinome. Sie ermöglicht eine relativ scharfe Begrenzung der Ablationszone, deren Größe und Form durch die Positionierung der Elektroden kontrolliert werden kann. Da extrazelluläre Strukturen wie das Endoneurium erhalten bleiben, ist die Regeneration von im Rahmen der Therapie geschädigten Nervenbahnen des NVB grundsätzlich möglich. In Originalarbeit 6 wurde ein neues Verfahren vorgestellt, bei dem die Positionierung der für die IRE notwendigen Elektroden unter Bildkontrolle per MRT/TRUS Fusionstechnik erfolgt. Erste Erfahrungen mit diesem Verfahren in 10 Patienten wurden berichtet. Die beschriebene MRT/TRUS Fusionstechnik kombiniert den Vorteil des TRUS, Bildgebung der Prostata in Echtzeit mit einem mobilen Gerät durchzuführen, mit dem Vorteil der mpMRT, klinisch signifikante Prostatakarzinome in der Prostata zu detektieren, das Tumorvolumen abzuschätzen und die Ablationszone entsprechend zu planen. Diese Technik kann helfen, den Vorteil der IRE in vollem Umfang zu nutzen.

Psychopharmaka sind ein wichtiger Baustein in der Behandlung einer Vielzahl psychiatrischer Erkrankungen. Die Therapie wird jedoch häufig durch unzureichendes Ansprechen auf die Medikation oder teilweise schwerwiegende Nebenwirkungen erschwert, so dass oft Wechsel der medikamentösen Behandlungsstrategie erforderlich sind. Auch Non-Compliance ist eine verbreitete Folge dieser Einschränkungen der Pharmakotherapie. Eine individuelle Vorhersage, wie eine Person auf ein Medikament ansprechen und ob es zu Nebenwirkungen kommen wird, ist derzeit mit klinischen Prädiktoren nicht möglich. Daher besteht ein großes Interesse an potentiellen biologischen Markern, durch welche eine individualisierte Behandlung ermöglicht werden könnte. Ein wichtiger und vielversprechender Ansatz ist die Pharmakogenetik, welche darauf zielt, genetische Varianten mit relevantem Einfluss auf das Ansprechen auf die Medikation und deren Nebenwirkungen zu identifizieren. In den vorliegenden Arbeiten wurden daher pharmakogenetische Einflüsse auf das Ansprechen auf Antipychotika und Antidepressiva bzw. Nebenwirkungen der Behandlung untersucht. In der ersten Arbeit konnte ein signifikanter Einfluss des ITIH3-rs2535629 Polymorphisums, welcher wiederholt in großen genomweiten Untersuchungen mit psychiatrischen Erkranungen, v.a. Schizophrenie, assoziiert wurde, auf das Ansprechen von Negativsymptomen auf die Behandlung mit Clozapin über einen Zeitraum von bis zu sechs Monaten gezeigt werden. Dabei war das G-Allel, welches mit erhöhtem Risiko für psychiatrische Erkrankungen verbunden ist, mit schlechteren Ansprechen auf die Medikation assoziiert. Das Ergebnis der Studie reiht sich in frühere Untersuchungen ein, in denen wiederholt ein Einfluss von Schizophrenie-Risikovarianten auf das Ansprechen auf Antipsychotika gefunden werden konnte, wobei sich in einigen Untersuchungen ähnlich der vorliegenden vor allem ein Einfluss auf die Verbesserung von Negativsymptomen zeigte. In der zweiten Arbeit wurden zwei Polymorphismen in CYP3A43, einem Gen aus der CYP3A4-Familie, hinsichtlich eines Einflusses auf das Ansprechen auf verschiedene Antipsychotika untersucht. Ein Polymorphismus, rs472660, war bereits in einer früheren Studie mit dem Ansprechen auf Olanzapin und Olanzapin-Clearance assoziert worden. Die Assoziation dieses Polymorphismus mit dem Ansprechen auf Antipsychotika konnten wir nicht replizieren, fanden jedoch einen signifikanten Einfluss von rs680055, einem funktionellen CYP3A43-Polymorphismus, sowie des rs680055G-rs472660A-Haplotyps auf das Ansprechen auf die Behandlung. Die dritte Arbeit untersuchte mit einem genomweiten Ansatz genetische Einflüsse auf Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme, eine häufige, mit Komplikationen verbundene und stigmatisierte Nebenwirkung der meisten Antipsychotika, vor allem der zweiten Generation. Hierzu re-analysierten wir eine verfeinerte Teilstichprobe aus der Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness-Studie, wobei wir ausschließlich Personen, die für die Durchführung von Untersuchungen zu Gewichtszunahme unter Antipsychotika gut geeignet waren, aus der Gesamtstichprobe auswählten. Hier fand sich eine suggestive, jedoch nicht genomweit signifikante Assoziation von rs9346455 nahe OGFRL1 mit Gewichtszunahme unter Olanzapin, Risperidon und Quetiapin. Das mit höherer Gewichtszunahme verbundene G-Allel war in einer Replikationsstichprobe von mit Olanzapin und Clozapin behandelten Patientinnen und Patienten signifikant mit Gewichtszunahme assoziiert. Auch in der vierten Arbeit untersuchten wir genetische Einflüsse auf Antipsychotika-induzierte Gewichtszunahme. Aufgrund der Rolle von Varianten in Genen mit Einfluss auf den Glucosestoffwechsel in der Gewichtsregulation wurden für diese Untersuchung Polymorphismen im Gen für Glucagon-like Peptide 1, GCG, und dessen Rezeptor, GLP1R, ausgewählt und in einer Stichprobe von mit verschiedenen Antipsychotika assoziierten Personen untersucht. Ein signifikanter Einfluss von rs13429709 nahe GCG auf Gewichtszunahme bei Personen europäischer Herkunft, welche mit Olanzapin oder Clozapin behandelt wurden, konnte gezeigt werden. Eine explorative Gen-Gen-Interaktionsanalyse zeigte eine signifikante Interaktion von rs2268639 in GLP1R mit rs13429709 in GCG, auch wenn kein GLP1R-Polymorphismus selbst einen signifikanten Einfluss auf die Gewichtszunahme hatte. Je mehr Risikoallele der beiden Polymorphismen vorlagen, desto höher war das Ausmaß der beobachteten Gewichtszunahme. Die fünfte Arbeit beschäftigte sich mit genetischen Einflüssen auf das Ansprechen auf Antidepressiva bei Personen mit Zwangsstörungen, einer häufig schwer pharmakologisch zu behandelnden Patientengruppe. Hier untersuchten wir genetische Varianten in CYP2D6 und CYP2C19 und dadurch bedingten Unterschieden in der klinischen Aktivität beider Enzyme in einer Stichprobe von Patientinnen und Patienten mit Zwangsstörungen, bei denen retrospektiv das Ansprechen auf verschiedene Antidepressiva, Nebenwirkungen und die Gesamtzahl von Behandlungsversuchen erfasst wurden. Hier zeigte sich zwar kein signifikanter Einfluss von CYP2D6 und CYP2C19 auf das Ansprechen auf einzelne Medikamente bzw. deren Nebenwirkungen, wir fanden jedoch signifikant mehr vorangegangene medikamentöse Behandlungsversuche bei Personen mit genetisch bedingt schneller oder langsamer klinischer CYP2D6-Aktivität. Die vorliegenden Studien unterliegen einigen gemeinsamen Limitationen, wie limitierter Stichprobengröße, heterogenen Stichproben und nicht vorliegenden Plasmaspiegeln. Auch stehen unabhängige Replikationen der vorgestellten Ergebnisse noch aus, bevor die klinische Relevanz der Befunde abschließend beurteilt werden kann. Dennoch leisten die vorgestellten Arbeiten einen wichtigen Beitrag zur pharmakogenetischen Forschung in der Psychiatrie. Auch wenn das Ziel einer Anwendung pharmakogenetischer Befunde in der klinischen Praxis aktuell mit wenigen Ausnahmen noch nicht erreicht ist, liegen erste vorsichtige Anwendungsempfehlungen, z.B. für die Berücksichtigung von CYP2D6- und CYP2C19-Genotypen in der Pharmakotherapie, vor. Zukünftige, größere Studien mit detaillierter Phänotypisierung und Berücksichtigung von Kosten-Nutzen-Daten werden helfen, den Stellenwert einer breiteren Anwendung von Pharmakogenetik in der psychiatrischen Behandlung zu beurteilen.

Die Versorgungsforschung hat als zentralen Gegenstand ihrer Betrachtung die komplexe medizinische Versorgung der Bevölkerung mit sämtlichen Aspekten, Determinanten und Effekten. Hierzu gehören die Bestimmung des Ist-Zustandes der Versorgung, die Analyse der Prozesse und Akteure und vor allem das Outcome der PatientInnen, die Behandlungsqualität und die resultierenden Kosten. Im Vergleich zu den Grundlagenwissenschaften und der klinischen Forschung erfährt die Versorgungsforschung ihre Limitationen durch die vorgegebene Versorgungsrealität innerhalb derer sie sich bewegt. Die Adressaten der Ergebnisse sind neben dem Wissenschaftszirkel, dem Klinikbetrieb und der allgemeinen Öffentlichkeit, die Entscheidungsebenen im Gesundheitssystem, wie beispielsweise der gemeinsame Bundesausschuss (G-BA), die Versicherungsträger von gesetzlichen und privaten Krankenkassen (GKV, PKV) und die Einrichtungen der gemeinsamen Selbstverwaltung. Sie ist damit ein Instrument auf Makro- aber auch Mikroebene, mit dem sich die unterschiedlichen Effektoren des klinischen Alltages untersuchen lassen, mit dem Ziel Prozesse und Outcome zu verbessern. Sie ist geeignet, belastbare Handlungsempfehlungen zu generieren oder auch politisch betrachtet, als solides Instrument argumentativ für oder wider bestimmte Entwicklungen in der Gesundheitspolitik oder Krankenhauswirtschaft zu agieren. Aus Sicht einer chirurgischen Klinik ist sie als multidimensionaler PDCA-Zyklus nutzbar, mit dem jeder Sektor, in diesem Falle eine chirurgische Universitätsklinik mit Versorgungs-, Lehre- und Forschungsaufgaben, näher analysiert werden kann. Damit sind sowohl qualitätsorientierte Ansätze, Bestrebungen zu mehr Transparenz und Patientenpartizipation und ökonomisches Arbeiten, nicht zuletzt im Sinne einer ethischen Verantwortung mit den endlichen Ressourcen des Gesundheitssystems verantwortungsbewusst umzugehen, konkret adressierbar. Die Fülle des Datenschatzes der Routine- und Kostendaten - mit all ihren Limitationen - sollte für Prozessbetrachtungen und intellektuelle Fragestellungen unbedingt genutzt werden.

Dendritische Zellen (DCs) sind die wichtigsten antigen-präsentierenden Zellen des Immunsystems. Sie stellen die Verbindung zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem dar und entscheiden über die Art der Immunantwort, über Toleranz oder Immunität. Inzwischen ist bekannt, dass es zahlreiche unterschiedliche DC Subtypen gibt. Bis vor kurzem war eine eindeutige Differenzierung von Makrophagen, cDCs und moDCs in der Haut unmöglich. Somit blieb der Beitrag der einzelnen myeloiden Subpopulationen in der Hautintegrität und Hautimmunität ungeklärt. Mit unseren hier beschriebenen Arbeiten konnten wir dazu beitragen, die verschiedenen myeloiden Zellsubpopulationen der Haut zu identifizieren und zu differenzieren. Durch eine Kombination verschiedener Oberflächenmarker in der Durchflußzytometrie ist es uns nun gelungen, bislang unbekannte Funktionen der verschiedenen myeloiden Subpopulationen in der Maushaut zu charakterisieren. Im Kontaktekzemmodell infiltrieren eine große Anzahl von Ly-6C+-Monozyten aus dem Blut in die entzündete Dermis und generieren moDCs. Während der frühen Phase eines Psoriasismodells infiltrierten Neutrophile die Epidermis, Monozyten und moDCs waren in der Dermis vorherrschend. Während der späten Phase dominierten lokal proliferierende Langerhans Zellen in der Epidermis und Makrophagen in der Dermis. Weiterhin untersuchten wir die Rolle der einzelnen DC-Subpopulationen im therapeutischen Kontext im Mausmodell. In der Allergen-spezifischen Immuntherapie (ASIT) haben Mikropartikel-Adjuvanzien, nämlich Strontium-doped hydroxyapatite porous spheres (SHAS), nicht nur Adjuvanseigenschaften, sondern sie sind auch vielversprechende Vakzinierungsträger infolge ihrer einmaligen Proteinbindungseigenschaften. Im Mausmodell konnten wir weiterhin zeigen, dass das direkte Targeting von Impfstoff-Molekülen auf kreuzpräsentierende DCs mittels XCR1 eine neuartige und vielversprechende Methode zur Induktion von protektiven CD8+ T-Zell-Antworten darstellt. Mittels Laser-generierten Mikroporen konnten wir die XCR1+ DCs in der oberen Dermis direkt erreichen und so ohne den Zusatz von exogenen Adjuvanzien ein starke protektive Immunantwort im Tumormodell hervorrufen. Die Existenz funktionell äquivalenter XCR1+ dermaler DCs beim Menschen sollte die Translation der laser-assistierten intradermalen Applikation von Tumor-spezifischen Vakzinen ermöglichen. In den nächsten Jahren werden sicherlich zahlreiche weitere neue Erkenntnisse über diese faszinierenden Zellen erforscht werden. Dies wird hoffentlich auch zu innovativen und effektiven Therapien verschiedener Erkrankungen führen.

Eine Vielzahl von molekularen und zellulären Prozessen hat Einfluß auf die periphere Nervenregeneration. Sie bilden sich zum Teil auch im morphologischen Verhalten einzelner regenerierender Axone ab. Ramon y Cajal beschrieb vor mehr als einhundert Jahren erstmalig das generelle Verhalten regenerierender Axone als Antwort auf das jeweilig bestehende Milieu ihrer Umgebung. Mit dem hier etablierten Mausmodell, bei dem anteilig axoplasmatisches Gewebe im peripheren Nerven fluoresziert, sind wir in der Lage, das individuelle Verhalten einzelner Axone als Antwort auf Nerventranssektion und Koaptation zu untersuchen. Der frühe Regenerationsprozess läuft gestaffelt ab, eine Woche nach Nervennaht haben erst 25% der regenerierenden Axone die Reparations-stelle überquert. Danach treffen sie in zwei fundamental unterschiedlichen Art und Weisen auf den distalen Nervenstumpf: neben individuell überquerenden Axonen, die vor dem Eintauchen in eine distale Schwann’sche Zelle eine laterale Deviation ihres Verlaufes erfahren, gibt es eine große Anzahl von Axonen, die hier arborisieren. Einzeln regenerierende Axone können aus über 100 möglichen Schwann’schen Zellen ihren distalen Regenerationsweg wählen. Da die funktionellen Ergebnisse nach peripherer Nervennaht auch heute noch sehr reduziert sind, wird diese Entscheidung des Axons wohl eher auf lokale Faktoren basierend als auf eine korrekte Endorgan-Zuordnung getroffen werden. Verschiedene Versuchsansätze zur Beeinflussung der axonalen Regeneration ergaben in morphologischer Hinsicht immer eine Steigerung des Anteils der sich arborisierenden Axone. Demgegenüber blieb die Anzahl der Äste pro arborisierendem Axon konstant. Die Morphologie arborisierender Axone legt einen Mechanismus zur axonalen Wegfindung nahe, der individuellen, sich nicht ästelnden Axonen nicht zur Verfügung steht, und zwar die gleichzeitige Interaktion mit einer Vielzahl von möglichen distalen Pfaden, um den geeignetsten herauszufinden. Dieses und die im weiteren Verlauf stattfindende Rückkürzung solcher Kollateraläste (collateral pruning), könnten insgesamt zur Erhöhung der Spezifität bei der Regeneration beitragen.

The goal of forensic DNA analysis is to reliably distinguish individuals by their DNA profiles and clearly assign them to a trace. Full autosomal STR profiles are individual, while the evidence of Y-chromosomal STR profiles (haplotype) is still significantly lower. A reason for this is the paternal inheritance of the Y chromosome, meaning the recombination-free transmission of identical copies from generation to generation, which can only be differentiated by spontaneous mutations. However, it is precisely this male-specific property that makes the Y-STRs so valuable for complex mixed biological traces in cases of sexual assault, which is why nowadays Y-chromosomal analyses belong to the standard repertoire of forensic laboratories. With the use of the new Y-STR marker sets, the discrimination capacity of Y-chromosomal haplotypes is improved and thus the evidential value of a Y-chromosomal match in forensic applications is clearly increased. In my thesis, two new high-resolution Y-STR marker sets (23 and 13 Y-STR panel) were examined in population genetics and analyzed and evaluated for molecular genetic and forensic parameters. The 36 Y-STRs showed high gene diversity, in particular the 13 Y-STRs with higher mutation rates (μ > 10-2 [1]). Their application reached (almost) complete differentiation of unrelated males of a population. With the increasing number of Y-STRs used and their selection for mutability and variability, the individualization level of a DNA sample was significantly increased, which means that a proportion of the relatives in the paternal line can now be distinguished. The results for the establishment of a new DNA-based analytical method using autosomal and Y-chromosomal markers (total of 39 STRs) in mixed biological traces and touch stains in sexual assault cases showed a clear gain in information. In 287 cases, 110 informative autosomal (reportable to database) profiles and a total of 133 infor-mative (complete) Y-chromosomal single-source profiles were generated, an increase of ~ 21 % informative profiles compared to stand-alone autosomal STR analysis. With the help of the single-copy Y-STRs, mixtures of several male donors could be detected three times more frequently than with autosomal STRs. It remains to be noted that one-tenth of all cases would have remained inconclusive; the (autosomal) latent male DNA would have remained undetected, if Y-STR analysis had been omitted. The Y-chromosomal analysis with the markers described here thus improves the sensitivity and accuracy of the forensic DNA analysis.

Hintergrund: Hemiparetischer Schlaganfall resultiert in einer Vielzahl von strukturellen und metabolischen Gewebeveränderung der quergestreiften Skelettmuskulatur und begünstigt in Folge erheblich die körperliche Beeinträchtigung und Behinderung von Schlaganfallüberlebenden. Diese Alterationen können sich wiederum auf Leistungsvermögen und Metabolismus auswirken. Die metabolischen Prozesse in situ sind auf muskuloskelettaler Gewebeebene bislang jedoch nicht untersucht worden. Wir vermuten, dass Patienten nach hemiparetischem Schlaganfall eine eingeschränkte muskuläre Stoffwechselkapazität aufweisen und dass die Veränderungen maßgeblich die paretische im Vergleich zur nicht-paretischen Extremität betreffen. Methoden: Unter Berücksichtigung der lokalen Gewebeperfusion unterzogen sich neun männliche Schlaganfallüberlebende mit Hemiparese (Alter, 62 ± 8 Jahre; BMI 28 ± 4 kg/m2; mediane Latenzzeit seit Schlaganfall, 23 Monate mit einer Spannweite von 7 bis 34 Monaten nach Schlaganfallereignis) dynamischen In-situ-Messungen des Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsels. Eine bilaterale Mikrodialysetestung von paretischem und nicht-paretischen Musculus vastus lateralis diente zur Bestimmung der interstitiellen Markermetaboliten nach Nahrungskarenz und während einer oralen Glukosetoleranzmessung. Ferner wurden die Serumspiegel der Intermediaten sowie der systemische Energieverbrauch anhand indirekter Kalorimetrie berücksichtigt. Zum Vergleich dienten die Ergebnisse 8 gesunder, männlicher Probanden in ähnlichem Alter und mit ähnlichem BMI. Ergebnisse: Es zeigten sich keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen paretischer und nicht-paretischer Skelettmuskulatur hinsichtlich der lokalen Gewebeperfusion sowie der Nüchtern- und postprandialen Profile der interstitiellen Metaboliten Glukose, Pyruvat, Laktat und Glycerol. Gegenüber gesunden Kontrollen zeigten sich in der Patientengruppe erhöhte Nüchtern- und postprandiale Dialysat-Glycerolspiegel (p < 0.001) sowie höhere Plasmaparameter für freie Fettsäuren (Nüchternwerte für freie Fettsäuren; 0.63 ± 0.23 vs. 0.29 ± 0.17 mmol/L; p = 0.004). Die Patienten präsentierten zudem eine höhere glykolytische Aktivität mit gesteigerter Laktatproduktion nach Glukosegabe im Vergleich zur Kontrollgruppe (p < 0.001) sowie höhere RQ-Werte und einen reduzierten postprandialen Energieumsatz (jeweils p < 0.05). Schlussfolgerung: Es bestand keine Diskrepanz zwischen den skelettmuskulären Stoffwechseleigenschaften der paretischen und nicht-paretischen Extremität von Schlaganfallüberlebenden. Eine gesteigerte Aktivität von Lipolyse und Glykolyse auf Gewebeebene wies allerdings auf einen eingeschränkten Substratmetabolismus mit verringertem oxidativen Energiestoffwechsel in bilateralem Skelettmuskel nach Schlaganfall hin. Weitere Forschungsbemühungen sind dringend erforderlich, um die klinischen Auswirkungen dieser eingeschränkten muskulären Stoffwechselflexibilität zu untersuchen und eine integrierte Perzeption von Schlaganfallpatienten zu fördern.

Background: Telomerase, a cellular reverse transcriptase enzyme that can counteract telomere shortening and, in addition, preserves healthy cell function, constitutes a promising target for research into the pathological effects of stress on cellular aging. Previous studies that have included measures of telomerase have typically measured telomerase expression or activity under basal (resting) conditions. It is, however, challenging to reliably quantify or interpret these data because leukocyte telomerase is typically expressed at very low levels and is dynamic in nature. In contrast to basal measures, telomerase activity can be quantified in response to an ecologically-valid challenge such as mitogen stimulation in vitro. The potential advantage of this approach is that it may bypass the above-mentioned limitations to provide an indicator of individual differences in the capacity of the telomere biology system to respond to an immunological challenge. Objective: The aim of this study was to validate an in vitro measure of leukocyte maximal telomerase activity capacity (mTAC) for use in human studies of telomere biology, and to determine its association with measures of stress and stress responsivity. Methods: First, the optimal post-stimulation time course to characterize mTAC was established using an in vitro mitogen challenge (phytoheamagglutinin (PHA) supplemented with interleukin(IL)-2). Next, mTAC was measured in leukocytes and cortisol concentrations were assessed in saliva obtained from 28 healthy young women and men at different times of the day and before and after a standardized laboratory stressor. In addition, immune cell distributions prior to mitogen stimulation were determined by flow cytometry in a subset of the participants. Perceived (chronic) stress also was assessed using the Perceived Stress Scale. Results: The optimal time point to quantify human leukocyte mTAC was 72 hours after mitogen stimulation. mTAC exhibited substantial within-subject stability across time and was not influenced by situational factors including time of day, cortisol concentration, acute stress exposure, and immune cell distribution. A significant proportion of the between-subject variability in mTAC was associated with measures of stress and stress responsivity. Particuarly, there was a 25% difference in mTAC between subjects reporting high compared to medium or low levels of perceived (chronic) stress. Also, individual differences in the cortisol response to stress-exposure accounted for as much as 32% of the variation in mTAC. Conclusion: Based collectively on these findings, it appears that mTAC may represent a potentially useful individual difference measure in stress-related studies of the human telomere biology system.

Einleitung. Der endoprothetische Ersatz des Schultergelenkes hat in den letzten Jahren progredient zugenommen, ebenso die Entwicklung neuer Endoprothesen. Die „SidusTM Schaftfreie Schulterprothese“ ist ein neues schaftfreies Design, das metaphysär verankert wird. Bisher gibt es zu dieser Endoprothese noch keine publizierten Studien. Ziel dieser Studie ist es demnach, die „SidusTM Schaftfreie Schulterprothese“ bei primärer Omarthrose klinisch und radiologisch zu evaluieren.

Methoden. In dieser prospektiven, nicht randomisierten Multicenterstudie wurden im Zeitraum von November 2012 – November 2014 an neun Zentren in Europa insgesamt 151 Sidus-Endoprothesen bei 148 Patienten implantiert. Bei 121 Patienten (80,1%) lag eine primäre Omarthrose vor. Die Daten wurden präoperativ, drei Monate, sechs Monate, ein Jahr und zwei Jahre postoperativ erhoben. Klinisch erfolgte die Evaluierung anhand des Bewegungsausmaßes, des Constant-&-Murley-Scores (CS), des American-Shoulder-and-Elbow-Score (ASES) und des Subjective Shoulder Values (SSV). Radiologisch wurde auf Zeichen der Lockerung, Migration, Osteolyse, Knochenminderung und Radiolucency lines (RL) geachtet.

Ergebnisse. Insgesamt konnten 105 der 121 Patienten (86,8%) zum Zwei – Jahres – Zeitpunkt nachuntersucht werden. 53 davon waren weiblich (50,5%) und 52 männlich (49,5%), das durchschnittliche Alter betrug 64 Jahre. Insgesamt wurden 73 Total- und 32 Hemiendoprothesen implantiert. Der CS verbesserte sich von 26 Punkte präoperativ auf 70 Punkte zwei Jahre postoperativ (p < 0,001), der ASES von 34 Punkte auf 86 Punkte (p < 0,001) und der SSV von 34% auf 83% (p < 0,001). Auch das Bewegungsausmaß verbesserte sich signifikant von 86° auf 144° Flexion (p < 0,001) und von 13° auf 41° Außenrotation (p < 0,001). Patienten mit einer Totalendoprothese schnitten dabei signifikant besser ab als Patienten mit einer Hemiendoprothese. Radiologisch wurden weder Lockerungen noch Migration der Komponenten beobachtet. Es kam zum Auftreten von RL (≥ 2 mm) bei drei Patienten, die bisher aber keine klinische Relevanz zeigten. Die allgemeine Komplikationsrate lag bei 6,7% und die Revisionsrate bei 0%.

Schlussfolgerung. Die „SidusTM Schaftfreie Schulterprothese“ erzielt im Kurzzeitverlauf gute bis zufriedenstellende klinische Ergebnisse mit einer niedrigen Komplikations- und Revisionsrate. Mittel- und Langzeituntersuchungen sind nötig zur Validierung dieser Ergebnisse.

Anaphylaxis is a potentially life-threatening condition with increasing epidemiological and medical significance. This makes anaphylaxis relevant for emergency medicine. The objective of this study was to examine the treatment of anaphylaxis in various structures of emergency care in Germany and to determine possible diagnostic markers for detecting a severe allergic reaction with an unspecific clinical manifestation. The anaphylaxis cases treated by emergency physicians in Berlin between 2010 and 2011 were determined prospectively based on a survey. As a comparison, data from the ADAC air rescue service about the treatment of anaphylaxis in the period of 2010-2011 were analyzed. In addition, data from the anaphylaxis register, which primarily includes emergency treatment in practices and clinics, were examined. Aside from the registration of cases treated, in some emergency care centers in Berlin, blood samples were taken during the acute phase. Different biomarkers (tryptase, histamine, leukotrienes, and prostaglandin) were measured and checked in a second blood sample of the patients during a symptom-free interval. The basic epidemiological data were comparable in the different groups. Drugs were found to be the most common triggers of the cases registered and treated by emergency physicians for all levels of severity. When only the higher levels of severity were viewed, the triggers were inhomogeneous, with food being the leading cause. With respect to treatment data, it was found that adrenalin was used by emergency physicians more often than for acute treatment in outpatient clinics. Overall, adrenalin is not yet administered according to the recommendations of the national and international guidelines. Of the mediators in blood that were examined, prostaglandin D2 had the highest sensitivity and specificity. Further studies with larger cohorts are needed to establish prostaglandin D2 as a diagnostic marker. The studies showed that the acute treatment of anaphylaxis in Germany still does not follow the guidelines and there is need for improvement, especially regarding the intramuscular administration of adrenalin. Using safe and easily administered diagnostic tools such as point- of-care testing with prostaglandin D2, the implementation of guideline-based treatment of anaphylactic emergencies could be improved.

Lysin-verknüpfte K48-Polyubiquitinketten gelten als kanonisches Signal, das Proteine für den Abbau durch 26S Proteasomen markiert. Obwohl der überwiegende Teil der per MHC Klasse I präsentierten Epitope proteasomal generiert werden, ist nur wenig über den Einfluss von Ubiquitinakzeptorstellen und -verknüpfungen eines Substrates auf die MHC Klasse I Antigenprozessierung bekannt. In diesem Zusammenhang stellt das cancer/testis Antigen NY-ESO-1, das nur ein einziges Lysin (K124) enthält, ein ideales Modellantigen zur Untersuchung Ubiquitin-abhängiger Antigenpräsentation dar. Durch die Substitution des Lysin 124 mit Arginin entstand ein Lysin-freies NY-ESO-1 (NY-ESO-1K0), das überraschenderweise sogar stärker als das Wildtypprotein polyubiquitiniert wurde. Dennoch blieb die Präsentation des HLA-A*0201 restringierten NY-ESO-1 (157−165) Epitops, die für beide Proteinvarianten durch die katalytisch-aktiven Untereinheiten β2 und β1 des 20S Standardproteasoms sichergestellt und von den Ub-Rezeptoren Rpn10 und Rpn13 des 19S Regulators vermittelt wurde, davon unbeeinträchtigt. Die daraufhin durchgeführte qualitative Analyse der Ubiquitinierungsprofile demonstrierte für NY-ESO-1K0 einen Verlust von K48-Poly-Ub-Ketten sowie einer kompensatorisch gesteigerten Verknüpfung mit alternativen Ketten (K11, K29, K33) auf alternativen Akzeptorstellen (C, S und T). Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass ein Fehlen des kanonischen Abbausignals in NY-ESO-1 durch Synthese atypischer Formen der Polyubiquitinierung kompensiert und die MHC Klasse I Antigenpräsentation aufrecht erhalten werden kann.

Neuromyelitis optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) bezeichnen eine inflammatorische Autoimmunerkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), die vorwiegend durch Optikusneuritis (ON) und/oder Myelitis gekennzeichnet ist. In der Mehrzahl der Betroffenen sind pathogene Serumantikörper gegen Aquaporin-4 (AQP4-IgG) nachweisbar. In einem Teil der AQP4-IgG-seronegativen NMOSD-Patienten sowie in Patienten mit rezidivierender ON oder Myelitis konnten Antikörper gegen Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG-IgG) nachgewiesen werden. Patienten mit MOG-IgG-assoziierter Enzephalomyelitis (MOG-EM) wurden häufig klinisch als milderer Phänotyp mit besserer Remission und Langzeitprognose im Vergleich zu AQP4-IgG-positiven NMOSD-Patienten beschrieben. Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung der strukturellen und funktionellen Schädigung des afferenten visuellen Systems bei NMOSD und MOG-EM. In einer multimodalen Magnetresonanztomographie-Untersuchung zeigten NMOSD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen keine signifikanten Verminderungen der grauen und weißer Substanz sowie kortikaler Dicken. Mit Hilfe von Diffusions-Tensor-Bildgebung und optischer Kohärenztomographie (OCT) konnte allerdings gezeigt werden, dass es bei NMOSD zu einer Abnahme der fraktionellen Anisotropie in der Sehstrahlung kommt, welche mit einer Verdünnung der retinalen Nervenfaserschicht (RNFL) assoziiert ist. Bei AQP4-IgG-positiven NMOSD-Patienten kam es auch ohne vorherige ON zu einer solchen Abnahme. Zudem zeigten diese Patienten auch eine Reduktion der fovealen Dicke. Bei AQP4-IgG-positiven NMOSD-Patienten war zudem die funktionelle Konnektivität der visuellen Netzwerke erhöht, was auf einen maladaptiven plastischen Prozess hindeutet. Es wurde gezeigt, dass Blutgefäße in der inneren Retina OCT-Dickenmessungen der RNFL bei NMOSD beeinflussen, wobei bei dünnerer RNFL der Einfluss ausgeprägter ist. Eine multizentrische Untersuchung zeigte, dass es bei MOG-EM und AQP4-IgG-positiven NMOSD-Patienten bei vergleichbarer Erkrankungsdauer in ähnlicher Dimension zu ON-assoziierter neuro-axonaler Schädigung der Retina kommt. Allerdings hatten MOG-EM-Patienten eine deutlich höhere ON-Schubrate als die NMOSD Patienten. Daraus schlussfolgerten wir, dass es bei MOG-EM durch die akkumulierte Schädigung - trotz besserer Remission beim einzelnen Schub - zu ähnlicher Schädigung kommt wie bei AQP4-IgG-positiven NMOSD-Patienten mit weniger, aber dafür schwereren Schüben. Mit Hilfe eines Fragebogens (NEI-VFQ) wurde die sehbezogene Lebensqualität von Patienten mit NMOSD untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass diese eine signifikant niedrigere sehbezogene Lebensqualität haben als Patienten mit multipler Sklerose (MS). Dies erklärte sich dadurch, dass NMOSD-Patienten schwerwiegendere ON-Episoden durchliefen, die zudem häufiger beide Augen betrafen, als MS-Patienten. Zusammengefasst führt ON bei NMOSD-Patienten neben retinalem neuro-axonalen Schaden zu anterograder Neurodegeneration der Sehstrahlung, möglicherweise maladaptiver Reorganisation des visuellen Netzwerks und eingeschränkter sehbezogener Lebensqualität. Inwieweit es schubunabhängig zu einer direkten, möglicherweise gegen AQP4 gerichteten ZNS-Schädigung kommt, muss noch näher untersucht werden.

Background: In prostate cancer patients, high circulating levels of interleukin-6 (IL-6) correlate with disease progression and bone metastatic lesions. Studies have shown that IL-6 stimulates the “classical” vicious cycle of bone metastasis by inducing the expression of receptor activator of nuclear factor kappa B ligand (RANKL) on osteoblasts. As PC3 cells secrete large amounts of IL-6, we hypothesize that autocrine IL-6 signaling promotes tumor growth in bone by increasing the synthesis of receptor activator of nuclear factor kappa B (RANK) in cancer cells, sensitizing these cells for direct crosstalk with RANKL-bearing osteoblasts.

Materials and Methods: The in vitro effects of human IL-6 on RANK and parathyroid hormone-related protein (PTHrP) mRNA expression in PC3 cells were assessed by using real-time quantitative reverse transcription PCR. To determine how autocrine IL-6 signaling contributes to prostate cancer growth in bone, we inoculated human PC3 xenografts intra-tibially into nude mice and blocked autocrine IL-6 receptor signaling using tocilizumab and bone resorption using zoledronic acid for a period of 30 days. Tumors were analyzed by histomorphometry, immunohistochemistry for Ki-67 and RANK expression as well as by TUNEL staining. Osteolytic lesions were measured by X-ray images, the numbers of osteoclasts at the tumor-bone interface, serum RANKL and tartrate-resistant acid phosphatase 5b (TRAcP 5b) levels. In a second experiment, we injected PC3 xenografts subcutaneously into nude mice and analyzed the tumors by calculating their volumes every 3 days, by immunohistochemical staining for RANK expression and by determining their mass following euthanasia of mice at day 58.

Results: Treatment of PC3 cells with human IL-6 upregulated RANK and PTHrP mRNA expression in vitro and tocilizumab reduced this effect. The intra-tibial xenograft murine model revealed that tocilizumab significantly inhibited PC3 tumor growth, associated with higher apoptosis and lower cell proliferation rates compared to untreated controls. Parameters of bone resorption were also significantly decreased in tocilizumab-treated mice, showing reduced osteolytic lesions in X-rays, osteoclast numbers at the tumor-bone interface, serum RANKL and TRAcP 5b levels. In contrast, therapy with tocilizumab did not show any effects in the subcutaneous xenograft mouse model in terms of tumor volume, tumor mass and RANK receptor expression.

Conclusions: In the current study, we demonstrate that PC3 tumor cells communicate directly with osteoblast lineage cells by signaling through feed forward loops involving IL-6, RANKL and RANK. This molecular triad promotes metastatic cancer growth in bone by (i) operating as an additional and amplifying element within the framework of the classical vicious cycle and by (ii) mediating cancer cell motility as well as directional migration towards a RANKL source

Ziel der vorliegenden Arbeit war es aufzuzeigen, inwiefern sich mit Routinedaten der Krankenkassen Qualität in der Behandlung von Demenzpatienten abbilden lässt. Dies wurde versucht mit acht sogenannten Qualtitätkriterien oder Qualitätsindikatoren, exemplarisch aufgearbeitet für mehrere Aspekte in der Demenzbehandlung (Bildgebung bei Diagnosestellung, medikamentöse Therapie, ambulante fachärztliche Anbindung). Basis hierfür waren überwiegend Therapieempfehlungen, die in den revidierten S3-Leitlinien 2015 genannt wurden. Zur praktischen Veranschaulichung wurden die acht Qualitätskriterien an den über 8 Millionen Versicherten der Barmer GEK in absoluten Zahlen ermittelt. In einem weiteren Schritt wurden die so erhobenen Prozentsätze im nationalen und internationalen Vergleich diskutiert. Dabei wurde deutlich, dass trotz ausführlichen Literaturstudiums zum Teil nur bedingt vergleichbare Publikationen zur Verfügung standen. Häufig war die Zahl an Probanden sehr gering, es wurde explizit nur eine bestimmte Patientensubgruppe thematisiert (beispielsweise Pflegeheimmitbewohner) oder die Einschlusskriterien für Medikamente unterschiedlich angewendet. In der vorliegenden Arbeit wurde versucht, dies alles entsprechend zu berücksichtigen, um abschließend aufzuzeigen, dass Routinedaten der Krankenkassen durchaus dafür geeignet sind, Qualität in der Behandlung von Menschen mit Demenz (mit) abzubilden. Routinedaten erfahren viel Kritik, allerdings beschreiben sie doch am besten Teile der Versorgungsrealität von den Patienten, die von den gesetzlichen Krankenkassen als dement erfasst werden. Wenn man Qualitätsindikatoren als Frühwarnsystem betrachtet, so können sie auf eine Unter- oder Fehlversorgung von Versicherten mit Demenz hinweisen.

Bedingt durch eine zunehmend ungesunde Lebensweise steigt die Prävalenz der Adipositas besonders in den industrialisierten Ländern stetig. Neben der konservativen Therapie tritt vor allem bei extremer Adipositas die bariatrische Operation als neuere Therapiemethode immer weiter in den Vordergrund. Für ein gutes postoperatives Ergebnis erscheint eine präoperative Therapie sinnvoll, allerdings fehlt in Deutschland bisher ein Standard für die Durchführung einer solchen Maßnahme. Im Rahmen des Obesity Balance Programms, welches an zwei Standorten der Charité Berlin (Stoff- wechselcentrum des Campus Virchow-Klinikum (CVK) und Adipositaszentrum des Campus Charité Mitte (CCM)) in modifizierten Varianten des gleichen multimodalen Konzepts mit Bewegungs-, Verhal- tens und Ernährungstherapie durchgeführt wurde, wurden laborchemische sowie psychosoziale Daten von 68 Patienten (CVK: 35 Patienten; CCM: 33 Patienten) erhoben. BMI-Veränderungen im Verlauf des sechsmonatigen Programms, die Anzahl an Patienten, die sich im Anschluss an das Programm operieren ließen, sowie deren postoperativer BMI-Verlauf wurden dokumentiert. Anschließend wurden die beiden Konzepte sowie ihre Ergebnisse im Bezug auf BMI-Veränderung und Operationsbereitschaft verglichen. Am CVK wurde das Programm teilstationär bei Diabetikern, am CCM ambulant bei nicht-Diabetikern durchgeführt. Die Patienten des CVK erhielten durch eine fünftägige theoretische und eine fünftägige praktische Schulung sowie den alle vier Wochen stattfindenden halbtägigen Aufenthalt in der Klinik, eine intensivere Betreuung als die Patienten des CCM. Die Bewegungstherapie fand am CVK 24 Mal, am CCM 12 Mal in den sechs Monate statt. Die beiden Gruppen unterschieden sich zudem deutlich hinsichtlich des medianen Alters (CVK: 55,7 Jahre; CCM: 37,7 Jahre), der Anzahl an Komorbiditäten (CVK: 5,0; CCM: 2,0), dem erzielten BMI- Verlust während des Obesity Balance Programms (CVK: 3,2 kg/m2; CCM: 0,8 kg/m2) sowie der Anzahl an operierten Patienten (CVK: 25,0 % der Patienten; CCM: 59,3 % der Patienten). Patienten, die wäh- rend des Programms erfolgreich Gewicht verloren hatten, ließen sich tendenziell seltener operieren. Ebenso waren ältere Patienten sowie Patienten mit vielen Komorbiditäten eher zurückhaltend bezüglich einer Operation. Frauen ließen sich häufiger operieren als Männer (Frauen: 51,5 %; Männer: 26,9 %). Mithilfe eines multimodalen Therapiekonzepts ist es möglich, erfolgreich Gewicht abzunehmen. Die Intensität der Betreuung sowie die Häufigkeit physischer Aktivität zeigen sich dabei als wichtige Fak- toren. Die Gefahr einer Gewichtswiederzunahme ist ohne eine kontinuierliche Betreuung jedoch groß. Nach einer bariatrischen Operation verlieren die Patienten zunächst deutlich an Gewicht, doch auch bei ihnen ist eine lebenslange Begleitung notwendig, um Rückfälle zu verhindern und die durch die Operation entstandenen Probleme, wie den Nährstoffmangel, kontrollieren zu können.

Background/Purpose: Ankylosing spondylitis (AS) is a chronic inflammatory disease that especially effects the sacroiliac joints and the spine. A typical radiographic manifestation of the disease is the formation of bony bridges (also called syndesmophytes) between the spinal vertebras, which leads to functional impairment of the spine. However the rates of radiographic spinal progression vary substantially between individuals. Adipokines are a group of biomarkers that are strongly involved in metabolism, inflammatory processes and also osteogenesis. In this study we aim to investigate the role of adipokines in the prediction of spinal radiographic progression in patients with AS. Methods: 120 AS patients (82 men and 38 women) from the Effects of NSAIDs on Radiographic Damage in AS (ENRADAS) trial, who completed the study per protocol were included in the current analysis. The definition of radiographic spinal progression after a 2-year follow-up period was 1) an increase of the modified stoke ankylosing spondylitis spine score (mSASSS) by ≥2 points and/or 2) formation of a new syndesmophyte or a new ankylosis. The adipokines leptin, chemerin, omentin, lipocalin-2, resistin, visfatin, adiponectin (APN) and its high molecular weight form (HMW-APN) where measured in the patients’ blood serums at baseline and after 2 years of follow-up with enzyme linked immunosorbent assays. Results: Leptin and HMW-APN showed a significant association with radiographic spinal progression. At baseline both adipokines showed lower serum levels in patients with radiographic spinal progression defined as mSASSS progression ≥2 points after 2 years (leptin: 10.5±9.0 ng/ml vs. 16.4±13.7 ng/ml in patients without progression, p=0.003, HMW-APN: 4.95±3.52 µg/ml vs. 6.35±4.15 µg/ml, respectively, p=0.045) and as syndesmophyte formation/progression after 2 years (leptin: 10.2±9.6 ng/ml vs. 16.2±13.4 ng/ml in patients without progression, p=0.003, HMW-APN: 4.53±2.86 µg/ml vs. 6.40±4.22 µg/ml, respectively, p=0.026). In linear and logistic regression analyses this inverse association of leptin and HMW-APN with spinal radiographic progression was confirmed. Analyses separated by sex showed the association to be evident only in men with AS. Furthermore men had generally lower leptin and HMW-APN serum levels than females. Conclusion: Higher leptin and HMW-APN serum levels seem to protect from radiographic spinal progression in patients with AS. Furthermore generally higher leptin and HMW-APN serum levels in females might be an explanation for a lesser extent of structural damage in the spines of female AS patients when compared to males.

Background. Cross-sectional studies suggested that allergy prevalence in childhood is higher in boys compared to girls, but it remains unclear if this inequality changes after puberty. The aim of the present study was to examine the sex-specific prevalence of asthma and rhinitis as single and as multimorbid diseases before and after puberty-onset in data from ongoing European birth cohorts. Methods. Six European population-based birth cohort studies with a focus on asthma and allergies of the EU-project MeDALL were included in the present analyses. The outcomes current rhinitis, current asthma and current respiratory allergic multimorbidity (i.e. concurrent asthma and rhinitis) were assessed at multiple time points from birth up to the age of twenty years using harmonized, validated self/parent reported questionnaires as well as allergic sensitization by specific antibodies (immunoglobulin E) against aero-allergens in serum. The puberty status was assessed by a self-reported validated questionnaire at at least one time point in each cohort. With generalized estimating equations the effects of sex, age, puberty, the interaction term sex-puberty and possible confounders on the prevalence of asthma and rhinitis, and respiratory allergic multimorbidity were analysed in each cohort separately followed by an individual participant data meta-analysis. Findings. Data from 19,013 participants were included in the analyses. The prevalence of current asthma and current allergic rhinitis (each as single entity) was lower in girls than in boys before as well as after puberty onset. For asthma an adjusted odds ratio (OR) for females vs. males of 0.71 (95%-confidence interval 0.63-0.81) was estimated before and of 0.81 (0.64-1.02) after puberty onset, sex-puberty interaction p=0.327; for current allergic rhinitis the odds ratios estimated were 0.79 (0.73-0.86) and 0.86 (0.79-0.94) respectively, sex-puberty interaction p=0.089. The prevalence of respiratory allergic multimorbidity showed the strongest sex difference before puberty onset with a female-male-OR of 0.55, (0.46-0.64) but a sex-balanced prevalence after puberty onset with an OR of 0.89, (0.74-1.04), sex-puberty interaction: p<0.001. Conclusions. The prevalence of asthma, allergic rhinitis and respiratory allergic multimorbidity was higher in boys than girls before puberty onset. This male predominance in prevalence before puberty as well as the ‘sex-shift’ towards a sex-balanced prevalence after puberty-onset was strongest in multimorbid participants who had asthma and rhinitis concurrently as compared to participants who had only asthma or allergic rhinitis.

Introduction The cytomegalovirus (CMV), with complications such as CMV infection and CMV disease, is still a significant cause for mortality after allogenic stem cell transplantation (allo-SCT). This study analysed the impact of CMV Serostatus of donor and recipient on survival and complications after allo-SCT.

Methods A group of 97 patients with MDS,AML and ALL after allogenic-SCT between July 2006 and September 2009 at the Clinic III for Haematology, Oncology and Transfusion Medicine, Campus Benjamin Franklin, Charité -University Medicine Berlin has been retrospectively statistically analyzed. The patients and their donor were grouped based on their CMV Serostatus: CMV seronegative donor with seronegative recipient (d-/r-), CMV seropositive donor with seronegative recipient (d+/r-), CMV seronegative donor with seropositive recipient (d-/r+) and CMV seropositive donor with seropositive recipient (d+/r+). The survival rate from day one after SCT until the last follow-up has been analysed. The cause of death were categorized in treatment related (TRM) and disease related mortality (DRM). The CMV infection was detected by CMV-DNA via real-time PCR or pp65 antigen. Relapse was detected by blasts in the bone marrow. Additionally the patients were screened for acute and after 100 days for chronic GvHD. The individual groups have been subject to risk analysis for the mentioned above endpoints.

  Results The group comparison showed, that patients of the group d-/r+ had an average survival of 413 days with a significant reduced survival rate (p<.001) in comparison to the d- /r- with longest average survival of 999 days and in comparison to the group d+/r+ with an average survival of 837 days (p=0,03). The group d+/r- showed an average survival of 810 days. The TRM by infections was the main cause of death. The CMV seropositive recipients showed compared to CMV seronegative recipients a higher rate of CMV infections followed by a reduced survival rate (305 days versus 1.220 days). The CMV serostatus of donor and recipients showed no significant impact on the incidence of acute and chronic GvHD or relapse.

Conclusion The data showed that CMV serostatus of donor and recipient still remains to be a major factor for survival after allo-SCT. The results support the assumption that CMV seropositive donor influences the CMV specific immune recovery. Based on this data the combination of CMV seronegative donor and recipient or CMV seropositive patients with CMV seropositive donor means a risk reduction after allo-SCT.