Esse trabalho foi inspirado na discussão trazida pela exposição Das Verlangen nach Form – Neoconcretismo und zeitgenössische Kunst aus Brasilien, que teve lugar na Akademie der Künste em Berlim, no ano de 2010. Objetiva-se compreender, a partir de uma análise histórica e política da arte, como a simbiose entre o concretismo, o neoconcretismo e a moderna arquitetura brasileira criaram a concepção de uma arte nacional, o construtivismo, que teve reconhecimento no cenário artístico mundial. Buscou-se as razões da opção brasileira pelo construtivismo, como fruto legítimo do momento artístico, social, político e econômico, ocorrido entre 1930 e 2015. Investigou-se, especificamente, como essas formas artísticas foram instrumentalizadas pelo governo brasileiro para reforçar a imagem do Brasil como um país parceiro das potencias internacionais, com base no estudo de caso alemão.

Im Berliner Grunewald, der Teil des Einzugsgebiets der Wasserwerke Beelitzhof und Tiefwerder ist, betragen die Sulfatkonzentrationen im ersten und zweiten Grundwasserleiter bis zu 1000 mg/L und überschreiten damit vielerorts den Schwellenwert für das Grundwasser von 250 mg/L gemäß Grundwasserverordnung (GrwV 2010). Die lokal hohe Sulfatkonzentration im Grundwasser kann nicht ausschließlich auf die im nördlichen Untersuchungsgebiet befindliche Trümmerschuttdeponie Teufelsberg zurückgeführt werden. Das Ziel dieser Arbeit ist es, die Prozesse im Grunewald, die für eine Erhöhung der Sulfatkonzentration verantwortlich sind, zu identifizieren. In Betracht kommen die Emission aus Verbrennungsprozessen vor 1989/1990, die Auswaschung von Bau- und Trümmerschutt sowie die Oxidation von Sulfidmineralen.

Hierfür wurden insgesamt sieben Bohrungen mit einer durchgehenden Sedimententnahme und einem späteren Grundwassermessstellenausbau abgeteuft. Das gewonnene Sediment jedes Standorts wurde eluiert und hinsichtlich Hauptkationen und -anionen analysiert. Die teufenorientierte Sedimentprobennahme ermöglicht die genaue Zuordnung des Sulfatgehalts eines Eluats zu einer bestimmten Tiefe. Zur Bestimmung der Verlagerungsgeschwindigkeit von Sulfat wurden die Retardationsfaktoren für Grunewald-typisches Sediment in Säulenversuchen ermittelt. Für Mittelsand ergibt sich ein Sulfatretardationsfaktor von 1,06 [-], für Feinsand 1,10 [-] und für Schluff von 1,28[-]. Über die Verlagerungsgeschwindigkeit kann ein Rückschluss auf das Alter des Sickerwassers in der Tiefe erfolgen, wodurch eine Verlagerungsprognose des letzten großen atmosphärischen Schwefeleintrags getätigt wird. Unter Berücksichtigung des Bedarfs der Waldvegetation und der Rückführung von Schwefel durch Streufall wird eine maximale Sulfatbelastung des Sickerwassers in Höhe von 48 mg/L ermittelt. Eine Verlagerungsprognose ergibt, dass das Plateau bis zum Jahr 2044 die Grundwasseroberfläche erreicht hat und die Quelle der atmosphärischen Deposition abgeklungen sein wird. Im Sediment aus dem Bereich der Grundwasserschwankung wurde eine weitaus höhere Sulfatkonzentration eluiert als aus dem Sediment der ungesättigten Zone. Zusätzlich zu den Eluaten liegen Grundwasserproben vor, die gemeinsam mit den Ergebnissen der Eluate einen Einfluss von Eisen(di)sulfidoxidation sowie Calciumsulfatlösung als Sulfatquelle ergeben. Säulenversuche zur Eisen(di)sulfidoxidation und Calciumsulfatfällung im Kapillarsaum bestätigen die identifizierten Prozesse. Ein umfangreiches Grundwasser- Monitoring ergab vier Sulfat-Hotspots im Grunewald, die auf die identifizierten Quellen zurückzuführen sind. Außerdem kann die Oszillation der Grundwasseroberfläche, um 1,4 m im Mittel, als Reaktion auf veränderte Förderraten der Wasserwerke als steuernder Faktor für die lokal sehr hohen Sulfatkonzentrationen identifiziert werden. Eine Quantifizierung der auf Eisen(di)sulfidoxidation und Oxidation von Schwefelverbindungen aus organischem Material sowie auf Calciumsulfatlösung zurückzuführende Sulfatbelastung verdeutlicht die Verknüpfung der Prozesse. Ein Grundwasseranstieg über zuvor belüftete Bereiche hinaus verursacht eine Lösung des im Kapillarraum ausgefallenen Calciumsulfats sowie der Eisen(di)sulfid-Oxidationsprodukte. Dabei zeigt sich, dass insbesondere der Prozess der Calciumsulfatlösung einen wesentlichen Einfluss auf die Gesamtsulfatkonzentration hat. Eine große und sich häufig ändernde Grundwasserschwankung steigert die Intensität der identifizierten Prozesse. Demzufolge ist für die Bewirtschaftung der Grundwasserressourcen eine Beibehaltung der aktuellen Grundwasserstände mit einem geringen Schwankungsbetrag zu empfehlen.

Zahlreiche Studien weisen auf Geschlechterunterschiede in den kardialen Umbauprozessen in der physiologischen und pathologischen Myokardhypertrophie hin. Die Forschungsergebnisse der vorliegenden Habilitationsschrift tragen dazu bei, weitere Details zu den dafür verantwortlichen geschlechtsspezifischen molekularen Mechanismen aufzuzeigen. Außerdem gelang es mit Hilfe der durchgeführten Untersuchungen, die regulatorische Rolle von 17-Östradiol (E2) sowie den Östrogenrezeptoren alpha (ERα) und beta (ERβ) in beiden Geschlechtern sowohl unter physiologischen als auch pathologischen Umständen genauer zu definieren. Im Rahmen der durchgeführten Untersuchungen der vorliegenden Arbeit konnten wir zunächst, über bereits beschriebene Mechanismen hinaus, weitere verantwortliche Signalwege zur geschlechtsdimorphen Entwicklung der trainingsinduzierten physiologischen Myokardhypertrophie am Tiermodell identifizieren. Weiterhin zeigten wir Unterschiede in der kardialen mitochondrialen Adaption zwischen weiblichen und männlichen Mäusen, und es gelang uns in beiden Geschlechtern die modulierende Rolle von ERβ bei der Ausprägung der trainingsinduzierten physiologischen Myokardhypertrophie aufzudecken. Darüber hinaus beschrieben wir mit Hilfe eines Vergleiches verschiedener Altersstufen beider Geschlechter erstmalig Unterschiede zwischen Männern und Frauen im altersbedingten Umbau der kardialen extrazellulären Matrix. Hierbei zeigten sich mit zunehmendem Alter eine Abnahme ausgewählter extrazellulären Matrixproteine in den Herzen der Männer und ein Anstieg dieser Proteine in den weiblichen Herzen. Eine unveränderte Kollagenmenge im Herzen weist darauf hin, dass es sich bei den altersabhängigen Veränderungen der extrazellulären Matrixproteine um einen physiologischen Adaptionsprozess des alternden Herzens handelt. Dagegen konnte die Existenz signifikanter Geschlechterunterschiede in der Entstehung der kardialen Fibrose in Patienten mit Aortenstenose im Rahmen der durchgeführten Arbeiten belegt werden. Frauen zeigen hierbei eine deutlich geringere Aktivierung pro-fibrotischer Signalmechanismen, die mit einer verringerten Expression von fibrotischen Schlüsselregulatoren und einer geringeren Kollagenablagerung im Gewebe einhergeht. Zudem konnten wir eine signifikante Unterdrückung von Zytokin-, Chemokin- und Inflammations- assoziierten Wegen in den Herzen der Frauen mit Aortenstenose nachweisen. Weiterhin zeigten wir, dass Frauen, im Vergleich zu Männern, eine schnellere post-operative Regression der Myokardhypertrophie und eine bessere Überlebensrate nach Aortenklappenersatz. Diese Ergebnisse belegen, dass es geschlechtsspezifische Unterschiede in der Anpassungsreaktion, sowohl unter Belastung als auch bei Entlastung des Herzens, gibt. In beiden Fällen spielt die kardiale Fibrose dabei eine wichtige Rolle. In einer weiteren Untersuchung identifizierten und analysierten wir die verantwortlichen Mechanismen für die Geschlechterunterschiede in der kardialen Fibrose näher. Dabei gelang es uns, die modulierende Rolle von E2 und den ER in der geschlechtsspezifischen Regulation von Kollagen I und III in kardialen Fibroblasten detaillierter zu beschreiben. Als verantwortliche Mechanismen identifizierten wir die E2- induzierte geschlechtsspezifische ER- Aktivierung und - Bindung an den Promotoren beider Kollagene. Darüber hinaus beschrieben wir eine E2- induzierte dimorphe Regulation von Gewebeeigenschaften weiblicher und männlicher 3D- Zellkulturen. Hierbei führte die E2-Behandlung weiblicher 3D- Zellkulturen zu einer eingeschränkten Kondensation, wogegen männliche 3D- Zellkulturen unter E2 stärker kondensierten und eine erhöhte Gewebefestigkeit aufwiesen. Wir spekulieren, dass die in unserer Arbeit gezeigten Mechanismen der E2- vermittelten geschlechtsspezifischen Regulation von Kollagen I und III unter anderem für die in der Klinik beobachteten Geschlechterunterschiede in der kardialen Fibrose verantwortlich sein könnten. Zusammenfassend zeigen die präsentierten Daten in dieser Arbeit weitere Geschlechterunterschiede im Umbauprozess des Herzens auf und tragen zum besseren Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen bei. Basierend darauf sollte das langfristige Ziel weiterführender Arbeiten die Identifikation pharmakologisch modulierbare Schlüsselregulatoren, die eine optimalere Therapie für Mann und Frau gewährleisten, sein.

Die Transplantation einer gesunden Spenderniere ist die etablierte Behandlungsmethode der Wahl bei terminaler Niereninsuffizienz. Trotz hervorragender Kurzzeit-Überlebensraten des Transplantats, die durch Weiter- und Neuentwicklungen immunsuppressiver Therapieschemata sowie eine gute Typisierungsqualität und Patientenversorgung erreicht werden konnten, gefährdet doch jede Rejektionsepisode den Transplantationserfolg. Neben der T-Lymphozyten-vermittelten Rejektion sowie der Interstitiellen Fibrose/Tubulären Atrophie ist besonders die durch Antikörper mediierte Rejektion als Hauptrisikofaktor für Transplantatschädigung und –Verlust zu nennen. Eine möglichst frühe spezifische, sensitive und wenig invasive Diagnose dieser Komplikationen nach einer Nierentransplantation wäre folglich von großem Interesse für die Klinik. Die Identifizierung kodierender RNAs und ihrer Translationsprodukte, aber auch nichtkodierender RNAs, die in Rejektionsmechanismen involviert und infolgedessen reguliert sind, könnte zur Entwicklung neuer Monitoringstrategien und Möglichkeiten zur Diagnostik beitragen. Basierend auf Genchip-Experimenten sowie Hochdurchsatzsequenzierungen konnten in Studien mit großen Kohorten von Patienten mit verschiedenen Pathologien nach Nierentransplantation Kandidatenmarker in Zellen des peripheren Blutes identifiziert und validiert werden, deren Expressionsregulierung hinweisend für Antikörper-vermittelte Rejektion, T-Lymphozyten-vermittelte Rejektion und Interstitielle Fibrose/Tubuläre Atrophie sein kann. Hierbei wurden sowohl kodierende RNAs als auch nicht-kodierende MicroRNAs analysiert. Weiterhin wurde die Expression der MicroRNA-Kandidaten in freier Form sowie die Translationsprodukte der mRNA-Kandidaten in Serum bzw. Plasma und auch im Urin untersucht. Der besondere Fokus lag dabei auf dem Vergleich von differierenden Komplikationen nach einer Nierentransplantation mit entsprechend voneinander abweichenden Therapieschemata, um eine spezifische und sensitive Diagnosestellung zu erlauben. Um die Möglichkeiten zur Translation der Ergebnisse in die Klinik zu bewerten, sind Folgestudien unter Einbindung mehrerer Transplantationszentren und damit einer hohen Patientenzahl zwingend notwendig. Wünschenswert sind weiterhin mechanistische Studien, die über die Identifizierung von Biomarkern für Komplikationen nach Nierentransplantation hinausgehen. Ein tieferes Verständnis der Pathologien von Antikörper-vermittelten Rejektion, T-Lymphozytenvermittelten Rejektion und Interstitieller Fibrose/Tubulärer Atrophie könnte die Weiterentwicklung von individualisierten Behandlungsmöglichkeiten der nierentransplantierten Patienten fördern.

Myelination has been evolved in the vertebrate system as an essential mechanism to facilitate axonal signal transduction and provide trophic support for neurons. Formation and maintenance of myelin sheaths are tightly regulated throughout the development by diverse cell metabolic pathways. Consequently, the impairment of myelin homeostasis, for instance by an altered metabolism of myelinating glial cells, can lead to severe axonal degeneration. Inherited peripheral neuropathies such as the most commonly inherited Charcot-Marie-Tooth (CMT) diseases are a heterogeneous group of disorders, caused by mutations in more than 80 different genes. The demyelinating CMT-type 4B results from loss-of-function or missense mutations in myotubularin-related protein 2 (MTMR2), MTMR5 or MTMR13. These proteins belong to the family of MTMR phosphatidylinositol (PI) phosphatases that specifically hydrolyze the endomembrane signaling lipids PI(3)P and PI(3,5)P 2 at the D-3 position. How dysregulated PI(3)-phosphate conversion in myelinating Schwann cells can lead to such a severely affected myelin homeostasis, as observed in the absence of CMT-associated MTMRs, is still elusive. Here, we show that the small GTPase Rab35, a critical regulator of endomembrane trafficking, interacts with CMT-associated MTMR lipid phosphatases. Rab35 binds and recruits the pseudophosphatases MTMR13 and MTMR5, and via these, also the active phosphatase MTMR2. In agreement with the critical involvement of these proteins in the myelin homeostasis of the peripheral nervous system (PNS), Schwann cell-specific Rab35 ablation results in severe peripheral demyelination in mice. Sciatic nerves of these animals are characterized by aberrantly myelinated fibers with Tomacula and myelin outfoldings. This progressive focal hypermyelination is accompanied by abnormally elevated activity of mTORC1, a central cell signaling hub that needs to be crucially balanced for proper myelination. Inhibiting mTORC1 activity by pharmaceutical treatment of these mice using Rapamycin leads to a partial amelioration of the nerve morphology. Moreover, reduced myelin segment formation and myelin abnormalities in Rab35-depleted Schwann cells ex vivo, in Schwann cell and dorsal root ganglion neuron co-cultures, are rescued by Rapamycin application. These findings strongly indicate that mTORC1 hyperactivity contributes to the observed impairment of myelin homeostasis in conditional Rab35 knockout (KO) animals. Furthermore, the absence of Rab35 or the active phosphatase MTMR2, or both, result in elevated mTORC1 activity in different cultured cell types, including primary cells of the nervous system. This hyperactivity is displayed independently of receptor tyrosine kinase (RTK) and AKT activation. Notably, physiological mTORC1 activity can be restored in Rab35-depleted cells by overexpression of MTMR2, suggesting a sequential function of the small GTPase and active MTMR complexes in repressing mTORC1. In accordance with the lipid phosphatase activity of MTMR2, we further show that dysregulated PI(3)-phosphate levels in the absence of Rab35 are causative for the observed mTORC1 hyperactivation, and likely result from an impaired recruitment of MTMR complexes. Rab35-depleted cells display an accumulation of PI(3)P and likely its product, PI(3,5)P 2 . Importantly, pharmacological interference with VPS34-mediated PI(3)P synthesis restores physiological levels of mTORC1 activity. We observe this mechanism in non-myelinating cells as well as in Schwann cells. Elevated mTORC1 activity and PI(3)P accumulation are accompanied by increased levels of the myelin protein P0 in differentiated Rab35 KO Schwann cells in culture. Importantly, P0-protein levels are reduced and comparable to WT levels upon pharmacological inhibition of mTORC1, VPS34, and especially the PI(3,5)P 2 -synthesizing enzyme PIKfyve. This suggests that PI(3,5)P 2 is the critical lipid for mTORC1 activation in PNS myelinating glial cells and thus, provides a possible explanation for the crucial effect of the loss of MTMR proteins on myelin homeostasis. Moreover, our data indicate a similar role for Rab35 in myelinating glial cells of the central nervous system (CNS). Taken together, we could identify Rab35 as a novel critical regulator of both, myelin homeostasis and mTORC1 activity. We propose a mechanism in which Rab35 represses mTORC1 activity by the recruitment of PI(3)-phosphate-hydrolyzing MTMR complexes to lysosomal sites. These findings may have implications for a potential therapeutic treatment of CMT4B-patients by pharmaceutical mTORC1-inhibition, for instance with Rapamycin.

In this thesis we construct and study the moduli of hypersurfaces in toric orbifolds. A hypersurface in a variety X is an effective Weil divisor. Explicitly, we construct a quasi- projective coarse moduli space in the category of schemes of quasismooth hypersurfaces in certain toric orbifolds. Such a moduli space has the property that each geometric point represents a hypersurface of a given class up to change of Cox coordinates. Such schemes are constructed as quotients of algebraic group actions. We also examine the moduli spaces in low dimensions and degrees.

The present work used a neurodevelopmental rodent model of schizophrenia, namely the maternal immune stimulation (MIS) model, to study the potency of electrical neuromodulation techniques to ameliorate and even prevent schizophrenia-relevant behavioral and neurobiological abnormalities. Acute and focal deep brain stimulation (DBS) to the medial prefrontal cortex (mPFC) was found to be therapeutically relevant as it successfully normalized deficits in sensorimotor gating and attention selectivity apparent in the adult MIS animals. Using a longitudinal approach the development of sensorimotor gating deficits in the MIS model was traced and was found to exhibit a maturational delay, in accordance with the clinical situation. Further, this approach revealed aberrant neurochemistry profile in the mPFC during the pre-symptomatic period of adolescence, prior to the outbreak of the behavioral deficits. Thus, chronic DBS to the mPFC of adolescent MIS animals was tested and revealed that this approach could prevent the development of deficits in sensorimotor gating, attentional selectivity and reversal learning. Along with these effects, DBS was able to prevent increased lateral ventricles volume and neurochemical alterations as well as the prevention of altered microglia in this model. Finally, a non-invasive neuromodulation technique in the form of transcranial direct current stimulation (tDCS) was chronically applied during adolescence to the prefrontal cortex and revealed that tDCS prevented behavioral deficits belonging to the positive-symptomatology of schizophrenia, along with abnormal lateral ventricles volume. Taken together, this pre-clinical, translational-directed work points to the plausible efficacy of early, non-invasive, neuromodulation approach as a preventive measure for the development of schizophrenia.

Primäre Kopfschmerzen wie die Migräne und der Cluster-Kopfschmerz gehen bei vielen betroffenen Patienten mit einer starken Einschränkung der Lebensqualität einher. Obwohl insbesondere die Migräne eine sehr häufige Erkrankung ist, sind die genauen pathophysiologischen Zusammenhänge dieser Erkrankungen bisher nur unvollständig verstanden. Ein besseres Verständnis dieser Mechanismen ist notwendig, um den Bedürfnissen der Patienten nach neuen und besseren Therapien gerecht zu werden. Die dieser Habilitationsschrift zugrundeliegenden experimentellen und klinischen Studien sollen dazu beitragen, das Wissen über pathophysiologische Mechanismen von trigeminal vermittelten primären Kopfschmerzen und deren Chronifizierung zu vertiefen. In der Pathophysiologie der Migräne und des Cluster-Kopfschmerzes spielen das trigeminovaskuläre System und das Neuropeptid CGRP eine Schlüsselrolle. Weiterhin sind wahrscheinlich auch Cyclooxygenasen als periphere Mediatoren und Zytokine wie IL-1β in der Vermittlung der Schmerzen beteiligt. Wir konnten in einem primären Zellkulturmodell von trigeminalen Ganglienzellen aus Ratten zeigen, dass die Stimulation mit IL-1β zu einer COX- 2-abhängigen Freisetzung von CGRP in Gliazellen und Neuronen führt. Die in diesem Modell nachgewiesene funktionelle Verbindung zwischen COX-2, PGE2 und CGRP könnte eine mögliche Erklärung für die Wirkweise von nicht-selektiven und selektiven COX-2 Inhibitoren in der Migräne sein. Sowohl in der Migräne als auch im Cluster-Kopfschmerz sind Kortikosteroide kurzfristig wirksam, allerdings ist ihr Wirkmechanismus nicht bekannt. In einer klinischen Studie stellten wir fest, dass eine hochdosierte intravenöse Therapie mit Methylprednisolon bei Cluster- Kopfschmerzpatienten parallel zu einer deutlichen Reduktion der Kopfschmerzfrequenz die interiktalen CGRP-Plasmaspiegel und die Melatoninsekretion beeinflusst. Dieses impliziert eine Änderung der trigeminalen Aktivität und der hypothalamischen Funktion durch Kortikosteroide. Die Hypothese einer möglichen Beeinflussung des trigeminalen Systems durch Kortikosteroide konnten wir in einer darauffolgenden Studie in dem gleichen Zellkulturmodell von trigeminalen Ganglienzellen untermauern. Die Gabe von Methylprednisolon unterdrückte die durch IL-1β induzierte CGRP Freisetzung von trigeminalen Ganglienzellen. Hieraus lässt sich ableiten, dass dieses tatsächlich einen potentiellen Wirkmechanismus für den präventiven Effekt von Kortikosteroiden auf Cluster-Kopfschmerz und wiederkehrende Migräneattacken darstellen könnte.

Das Nierenzellkarzinom (NZK) stellt weltweit die dritthäufigste bösartige Erkrankung in der Urologie dar. Es werden das lokal begrenzte, das lokal fortgeschrittene und das metastasierte Krankheitsstadium unterschieden für die jeweils unterschiedliche Prognosen und Therapiestrategien bestehen. Eine Besonderheit beim lokal fortgeschrittenen NZK stellt das Tumorwachstum per continuitatem in die Vena renalis oder Vena cava inferior (VCI) dar, das bei 4-10% aller neudiagnostizierten NZK-Erkrankungen vorliegt. Trotz kurativer Therapie bei Patienten mit lokal begrenztem oder lokal fortgeschrittenem NZK erleiden zwischen 15-30% der Patienten im Verlauf ein Rezidiv oder Metastasen. Um den Patienten eine individualisierte Therapie- und Nachsorgestrategie anbieten zu können, besteht daher ein großer Bedarf an prognostischen Markern, insbesondere Biomarkern. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, verschiedene Prognosefaktoren und die unterschiedliche Effektivität von Therapiestrategien bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NZK, die an der Klinik für Urologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin behandelt wurden, zu untersuchen.

In der ersten Studie dieser Arbeit wurden hierzu Patienten mit radiologischen Nachweis eines NZK und fortgeschrittenem Tumorthrombus in die VCI (Level II-IV nach der Mayo-Klassifikation) die durch eine radikale Nephrektomie mit Tumorthrombektomie behandelt wurden, untersucht. Nur das Vorliegen einer primären Metastasierung war ein statistisch signifikant unabhängiger Prädiktor für das Gesamtüberleben. Das Tumorthrombuslevel, Alter des Patienten, Komorbiditäten, OP-Technik bzw. -Dauer stellten keine statistisch signifikanten Prädiktoren dar. Eine radikale Nephrektomie mit Tumorthrombektomie stellt trotz hohen peri- und postoperativen Risikos eine anspruchsvolle, aber effektive Therapiestrategie dar.

Ziel der zweiten Studie dieser Arbeit war es das Potenzial von piwi-interacting RNA (piRNA), als prognostische Biomarker für die Entwicklung eines Rezidivs bzw. für das Gesamtüberleben (OS) zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass alle drei ausgewählten piRNA in metastasiertem Tumorgewebe und Gewebe aus Knochenmetastasen verschiedene Expressionsprofile aufwiesen und statistisch signifikante Prädiktoren für OS bei Patienten mit lokal begrenzten und metastasierten NZK waren, obwohl in nicht metastasiertem Tumorgewebe alle drei piRNA im Vergleich zu Normalgewebe signifikant heruntergeregelt waren. Zusammen mit der histologischen Tumordifferenzierung war pRNA-38756 bei nicht metastasierten NZK-Patienten ein unabhängiger prognostischer Faktor für die Vorhersage des rezidivfreien Überlebens (RFS) und des OS. Weiter konnte gezeigt werden, dass piRNA als zusätzliche Biomarker konventionelle Prognosemodelle signifikant verbessern.

Ziel der dritten Studie dieser Arbeit war es miRNA-Expressionsprofile aus Tumorgewebe als prädiktive Biomarker für eine primäre Resistenz einer systemischen Therapie bei Patienten mit mNZK zu identifizieren. Hierfür wurden Patienten mit mNZK eingeschlossen, die in Erstlinientherapie mit einem TKI behandelt wurden und je nach Therapieansprechen in „Responder“ und „Non-Responder“ eingeteilt wurden. Es konnte gezeigt werden, dass miR-9-5p und miR-489-3p in der Lage waren, zwischen beiden Gruppen zu differenzieren und miR-9-5p das Potenzial als prädiktiver Biomarker bzgl. des Ansprechens einer TKI-Therapie und des progressionsfreien Überlebens (PFS) unter Therapie besitzt.

Ziel der vierten und fünften Studie dieser Arbeit war die Untersuchung der Effektivität einer systemischen Therapie bei metastasierten NZK-Patienten, die bereits mindestens drei Therapielinien als Sequenztherapie erhielten. Zusätzlich wurden Prädiktoren bzgl. des PFS und OS exploriert. Sowohl in Viert- als auch in Fünftlinientherapie lag die Krankheits-kontrollrate (DCR) bei 35,7% bzw. 20%. Das mediane OS von Beginn einer Viert- bzw. Fünftlinientherapie betrug 10,5 Monate bzw. 6,2 Monate mit einem PFS von 3,2 Monaten bzw. 4,1 Monaten. Sowohl in Viert- als auch in Fünftlinientherapie zeigten Patienten mitunter eine partielle Remission als bestes Therapieansprechen. Prädiktive Faktoren für ein kürzeres OS bei Patienten in Viertlinientherapie waren eine primäre Resistenz in der Erstlinientherapie, eine synchrone Metastasierung bei Diagnosestellung und ein intermediäres MSKCC-Risikoprofil.

Das postoperative Delir (POD) und das Aufwachdelir sind die häufigsten zerebralen Komplikationen im postoperativen Verlauf, die vor allem bei Erwachsenen im höheren Lebensalter und bei Kindern im Vorschulalter auftreten. Aufgrund der steigenden Optimierung des anästhesiologischen Vorgehens und chirurgischer Techniken nimmt die Wahrnehmung und Sensibilität bezogen auf das postoperative Wohlbefinden bei Patienten/-innen, Angehörigen und dem medizinischen Personal deutlich zu. Weiterhin ist das Auftreten eines POD mit schwerwiegenden weiteren Komplikationen vergesellschaftet, wie einer erhöhten Mortalität und langfristigen kognitiven Einschränkungen, die dazu führen können, dass die älteren Patienten/-innen postoperativ nicht mehr in der Lage sind alleine ihren Haushalt zu versorgen und selbstständig zu leben. Beim Aufwachdelir der Kinder kann die Unruhe der Kinder und ihre mangelnde Wahrnehmung der Umgebung zu schwerwiegenden Komplikationen führen, die das operative Ergebnis gefährden, wenn die Kinder sich notwendige Drainagen, Zugänge oder Verbände ziehen. Die in der vorliegenden Habilitationsschrift zusammengefassten wissenschaftlichen Untersuchungen sind mit dem Ziel entstanden, charakteristische EEG-Signaturen zu identifizieren, die mit dem Auftreten eines POD bei älteren Erwachsenen oder eines AD bei Kindern einhergehen. Durch die Ableitung der zerebralen Hirnaktivität mittels EEG und die bisher schon bekannten pathophysiologischen Zusammenhänge der EEG Aktivität konnten wir auch pathophysiologische Zusammenhänge bzw. Unterschiede zwischen POD bei älteren Erwachsenen und AD bei Kindern beleuchten. Diese Einsichten sind für zukünftige Forschungsansätze und therapeutische Studie hilfreich, die aufgrund der unterschiedlichen pathophysiologischen Bedingungen unterschieden werden müssen. So ist ganz allgemein ein POD bei älteren Patienten/-innen vor allem Folge einer reduzierten zerebralen Aktivität, die durch die verabreichten Anästhetika gerade intraoperativ deutlich supprimiert wird. Andererseits scheinen ältere Patienten/-innen und auch Patienten/-innen mit eingeschränkten kognitiven Fähigkeiten schon präoperativ eine erhöhte Vulnerabilität und ein erhöhtes Risiko mitzubringen intraoperativ Phasen einer Suppression zu zeigen. Interessant ist in diesem Zusammenhang, dass die orale Prämedikation mit Midazolam eine Stabilisierung der intraoperativen, charakteristischen frontalen -Aktivität induziert, während zur Narkoseeinleitung reduzierte Dosen von Propofol (dem aktuell am häufigsten genutzten Anästhetikum) notwendig werden. Somit scheint eine Prämedikation mit Midazolam vor allem vor größeren Operation hilfreich zu sein, da es die Angst – ein Risikofaktor für POD – reduziert und die intraoperative EEG-Aktivität stabilisiert. Im Gegensatz dazu korreliert ein AD bei Kindern mit einer gesteigerten zerebralen Aktivität, die interindividuell unterschiedlich zu sein scheint und auch schon präoperativ vorhanden ist. Ganz allgemein ist die zerebrale Erregbarkeit im Alter zwischen 2-5 Jahren besonders hoch. Weiterhin schein ein sehr gebräuchliches Anästhetikum (Sevofluran) eine gesteigerte zerebrale Aktivität zu induzieren, während das Anästhetikum Propofol die zerebrale Erregbarkeit weniger steigert. Die Erkenntnisse der vorliegenden Arbeiten erbrachten Hinweise darauf, dass prä- und intraoperativ charakteristische Unterschiede in der EEG-Aktivität nachzuweisen sind. In Zukunft könnten mit Hilfe von „Maschine-Learning-Analysen“ der Roh-EEG Daten Delir-Marker entwickelt werden, die Patienten/-innen und Kindern mit einem erhöhten Risiko hinsichtlich einer postoperativ deliranten Entwicklung erkennen. Mit Hilfe dieser „Delir-Marker“ könnte individualisiert das weitere anästhesiologische Vorgehen entsprechend angepasst werden und auch im postoperativen Verlauf könnte frühzeitig das therapeutische Vorgehen daraufhin ausgerichtet werden.

Ziel der vorliegenden Studie war es, Effekte von Versuchsdiäten mit zwei unterschiedlichen Proteingehalten in Kombination mit zwei unterschiedlich fermentierbaren Faserstoffen (Biertreber, Karottentrester) auf verdauungsphysiologische Parameter bei Hunden zu untersuchen. In einem Fütterungsversuch wurden fünf Versuchsdiäten (je 20 oder 40 % Rohprotein mit Biertreber oder Karottentrester und eine Referenzdiät mit beiden Faserquellen in geringerer Konzentration und 20% Rohprotein) in einem cross-over Design über je 21 Tage an 10 Beagle gefüttert. Nach einer Adaptationsphase von 14 Tagen wurden Blut-, Harn- und Kotproben genommen. Die Blut- und Harnproben wurden auf Parameter des Proteinmetabolismus analysiert, weiterhin wurden die scheinbaren Gesamtverdaulichkeiten der Rohnährstoffe und der Mengen- und Spurenelemente ermittelt. In den Kotproben wurden ebenfalls Analysen zur Bestimmung bakterieller Metabolite durchgeführt und die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota ermittelt. Die Versuchsdiäten hatten keinen Einfluss auf den fäkalen pH-Wert und die Kotkonsistenz. Für die fäkale Trockenmasse zeigten sich jedoch Unterschiede, wobei Diäten mit Biertreber eine höhere fäkale Trockenmasse zur Folge hatten. Bei den scheinbaren Verdaulichkeiten ergab sich ein Einfluss für Rohfett, hier führte Biertreber zu einer niedrigeren Verdaulichkeit. Für die Mengenelemente zeigten sich diätetische Einflüsse für Phosphor, Karottentrester führte hier zu einer höheren Verdaulichkeit. Bei Natrium hatte die Proteinmenge einen Einfluss, wobei Diäten mit einem höheren Proteingehalt eine höhere Verdaulichkeit zeigten, allerdings hatte die Referenzdiät mit 20 % Protein die höchste Verdaulichkeit von Natrium. Sowohl die Proteinmenge als auch die Faserquelle hatten einen Einfluss auf die Verdaulichkeit von Magnesium, Karottentrester führte zu höheren Verdaulichkeiten. Bei den Spurenelementen hatten sowohl die Proteinmenge als auch die Kombination aus Proteinmenge und Faserquelle Einflüsse auf die Verdaulichkeit von Kupfer, die höchste Verdaulichkeit konnte für die Referenzdiät festgestellt werden. Die Untersuchung der bakteriellen Metabolite ergab fütterungsbedingte Unterschiede durch die Proteinmenge für Laktat, biogene Amine und Ammonium. Für Karottentrester in den Diäten ergaben sich höhere fäkale Konzentrationen der kurzkettigen Fettsäuren. Die fäkale Konzentration von Phenol und Indol wurde hingegen durch die Fütterung nicht verändert. Fütterungsbedingte Einflüsse wurden für das Phylum Firmicutes detektiert, welches vermehrt in Diäten mit höherem Proteingehalt im Kot nachzuweisen war, wohingegen die Abundanz der Ordnung Bifidobacteriales größer war nach Fütterung der Diäten mit niedrigem Proteingehalt. Die Ordnung Erysipelotrichales war nach Fütterung der Referenzdiät erhöht und Aeromonadales war vermehrt nach Fütterung mit Diäten mit Biertreber als Faserquelle nachzuweisen. Das Vorkommen der Gattungen Faecalibacterium und Lachnospira im Kot war höher nach Fütterung der Versuchsdiäten mit Karottentrester, wohingegen die Gattungen Phascolarctobacterium, Parabacteroides und Acidaminococcus vermehrt nach Fütterung mit Versuchsdiäten mit Biertreber nachgewiesen wurden. Nach Füttern der Diäten mit niedrigem Proteingehalt lag eine vermehrte Abundanz der Gattung Bifidobacterium im Kot der Hunde vor. Im Harn ergaben sich zwischen den Fütterungsgruppen Unterschiede für Harnstoff, Kreatinin, Indican und die Osmolalität, wobei eine höhere Proteinmenge in der Diät zu höheren Werten führte. Dies konnte ebenfalls für den Parameter Harnstoff im Blut beobachtet werden, Kreatinin im Blut wurde durch die Fütterung nicht beeinflusst. Es konnte zudem gezeigt werden, dass die Diäten mit 40 % Proteingehalt zu einer erhöhten renalen Kreatininausscheidung führten. Zusammenfassend betrachtet lässt sich feststellen, dass sowohl Biertreber als auch Karottentrester als Faserquellen in der Hundeernährung eingesetzt werden können. Ein moderater Proteingehalt ist nach vorliegender Untersuchung für Hunde am günstigsten, da dadurch weniger Proteinabbauprodukte entstehen, die schädliche Auswirkungen auf den Organismus haben können.

Background: Patellar luxation and cranial cruciate ligament rupture are the most common pathologies affecting the stifle joint in toy and small breed dogs. Many studies involving patellar luxation or cranial cruciate ligament rupture have been performed but few focused on frequency and treatment of both pathologies together in toy and small breed dogs. The purpose of this study was to assess frequency of CCLR in a group of toy and small breed dogs with PL, risk factors, treatment options and outcome after surgical correction.

Material and methods: Between 2004 and 2016, 233 small and toy breed dogs underwent surgery for patellar luxation in the small animal teaching hospital of the Freie Universität, Berlin. 52 dogs (23%) had a concomitant cranial cruciate ligament rupture at the time of diagnosis. Two groups of dogs had appropriate medical records and met the inclusion criteria. The first group included 55 dogs (97 stifles) with patellar luxation only (PL group), while the second group included 26 dogs (33 stifles) with patellar luxation and cranial cruciate ligament rupture (PL+CCLR group), serving as the test sample.

Results: 23% of the dogs with patellar luxation suffered from CCLR. Overweight and increasing age were identified as risk factors for developing CCLR in patients with patellar luxation. In our study population, Maltese dogs were more likely to be affected by both pathologies together. Higher grades of patellar luxation were not in correlation to CCLR. The combination of a “Trochlear wedge recession osteotomy” with a “Tibial tuberosity transposition” and a “Fascia over the top” technique or a “Capsular and fascial imbrication” technique was performed to treat both pathologies in affected stifles (n=28). In 2 cases, a “Tibial tuberosity transposition” was not necessary. 90% of surgically corrected stifles had an excellent functional outcome.

Conclusions: The pathophysiology of patellar luxation and cranial cruciate ligament rupture could be the result of a multifactorial complex. A combination of factors such as increasing age, degeneration of the ligament, overweight, medial direction of luxation and breed could be factors in the pathophysiology. Further studies are warranted.

Self-repair of the adult brain is limited – most diseases lack effective therapy. In order to better understand how a regenerative response can be achieved, studying mechanisms shaping the neurogenic niche, from environmental factors to intrinsic signaling, is of significance. My work highlights the enormous plasticity of the CNS and the crucial role of serotonin in affecting the behavior of neural stem/progenitor cells. It allows important insights into antidepressant strategies that involve physical activity, adult neurogenesis, BDNF, and signals of the vascular niche. Future research will have to elucidate the systemic cues and targets that regulate neuroplasticity and how they become deregulated in disease. It remains to be seen how they will contribute to the development of novel therapies and biomarkers for cognitive disorders.

Verbesserte Überlebensraten von Kindern mit einem angeborenen Herzfehler führten dazu, dass die aktuelle Forschung im Bereich der Kinderkardiologie sich immer mehr auf Morbidität und Lebensqualität dieser Patienten fokussiert. Eine mögliche Spätfolge des angeborenen Herzfehlers und dessen Therapie ist die Entwicklungsverzögerung. Um die Entwicklung dieser Patienten in Kognition, Sprache und Motorik longitudinal zu untersuchen, wurde die prospektive LEADER-Studie (Longterm EArly DEvelopment Research) implementiert sowie in Kooperation mit dem Nationalen Register für Angeborene Herzfehler Querschnittstudien bei Jugendlichen und Erwachsenen mit einem angeborenem Herzfehler durchgeführt, um Bildungsweg und Bildungsniveau zu evaluieren. Hieraus lassen sich folgende Aspekte konkludieren: Die LEADER-Studie ist im vorliegenden Studiendesign implementierbar und ein erster wichtiger Schritt zur Etablierung einer Forschungseinheit zur Entwicklungsuntersuchung bei Kindern mit angeborenem Herzfehler. Erste Ergebnisse der LEADER-CHD Studie zeigen, dass Patienten mit Ventrikelseptumdefekt, Fallot’scher Tetralogie oder Transposition der großen Arterien keine schweren Defizite in der motorischen, kognitiven und sprachlichen Entwicklung aufweisen. Unter Einbeziehung der Subskalen zeigt sich jedoch ein Muster von Stärken (Feinmotorik) und Schwächen (Grobmotorik und rezeptive Sprache). Entwicklungsverzögerungen waren am stärksten bei Patienten mit Fallot’scher Tetralogie ausgeprägt. Der BSID-III ist auch bei Patienten mit Herz-/Kreislauferkrankung und Reanimation ein geeignetes Instrument, um die Entwicklung zu untersuchen. Die überwiegende Mehrheit von Patienten mit angeborenem Herzfehler wurde altersentsprechend auf einer konventionellen Grundschule eingeschult und erreichte ein hohes Bildungsniveau. Patienten mit einem einfachen angeborenen Herzfehler hatten signifikant höhere Bildungsabschlüsse und waren häufiger berufstätig als Patienten mit einem schweren angeborenen Herzfehler.

Es ist somit obligat, die Entwicklung von Kindern mit angeborenem Herzfehler nachzuuntersuchen, um Patienten mit einem Risiko für Entwicklungsverzögerungen zu identifizieren, weiterführende Diagnostik zu gewährleisten und eine gezielte, individuelle Förderung der Entwicklung zu ermöglichen. Langfristiges Ziel sollte es sein, alle Kinder mit angeborenem Herzfehler bedarfsadaptiert regelmäßig neurologisch zu untersuchen und ein Screening auf Entwicklungsverzögerungen bei Entlassung aus dem Krankenhaus zu etablieren. Zudem sollte die Diagnostik bereits pränatal ansetzen: mittels fetaler Sonographie kann der Kopfumfang bestimmt und durch eine MRT-Untersuchung können mögliche Gehirn-Läsionen erfasst werden. Die Auswirkungen all dieser Komponenten, also medizinischen Parametern wie spezifischer Phänotyp des angeborenen Herzfehlers und postoperativen Komplikationen, soziodemographischen Faktoren wie der parentale Bildungsstatus, Ergebnisse der Entwicklungsuntersuchungen und der Kopf-Bildgebung auf die weitere kindliche Entwicklung gilt es in prospektiven Longitudinalstudien zu untersuchen. Idealerweise sollte daraus ein Risikoprofil bzw. Algorithmus für die weitere kindliche Entwicklung von Patienten mit angeborenem Herzfehler definiert werden.

Lebensmittelübertragende Infektionen durch kontaminierte Nahrungsmittel sind häufig und haben ein hohes Erregungspotential in der Öffentlichkeit. Ziel der Arbeiten in dieser Schrift ist die Bestimmung der Häufigkeit von lebensmittelübertragenen Infektionen und Erkrankungsfällen (Inzidenz oder Prävalenz) und die Erforschung der Krankheitsursachen, um die Präventionsmaßnahmen dieser Erkrankungen zu verbessern. Eine bundesweit durchgeführte Querschnittsstudie zur Häufigkeit und den assoziierten Faktoren von Gastroenteritiden konnte aufzeigen, dass in Deutschland jeder erwachsener Bürger pro Jahr im Durchschnitt ungefähr einen (0,95 Episoden) infektionsbedingten Durchfall durchmacht. In einer weiteren bundesweit repräsentativen Querschnittsstudie wurde anhand gewonnener Blutproben eine Prävalenz von 49,1% seropositiven Studienteilnehmern mit dem Parasiten Toxoplasma gondii bestimmt. Dieses Ergebnis war hoch im Vergleich zu ähnlichen internationalen Studien. Darüber hinaus konnte geschätzt werden, dass es jährlich 6.393 Toxoplasma gondii-Infektionen bei schwangeren Frauen gibt. Während eines großen Ausbruchs von Enterohämorrhagische Escherichia coli (EHEC) und des assoziierten Hämolytisch Urämischen Syndroms (HUS) in Deutschland im Jahr 2011 konnte eine ad Hoc durchgeführte Fall-Kontroll-Studie in Frankfurt (Main) den Einkauf an der Salatbar eines Unternehmens als assoziierten Faktor identifizieren. Dies konnte anhand der Daten aus dem bargeldlosen Bezahlsystem in zwei Kantinen ermittelt werden. Im gleichen Ausbruch konnte mittels einer ad Hoc durchgeführten retrospektiven Kohortenstudie bei den Restaurantbesuchern Sprossen auf den bestellten Gerichten als assoziierter Faktor identifiziert werden. Hierfür wurden die Daten der Menüpläne des Kochs genutzt. Durch diese Vorgehensweise konnten Schwierigkeiten mit dem Erinnerungsvermögen der Studienteilnehmer umgangen werden. In einer anderen mehrere Bundesländer betreffenden Krisensituation mit über 10.000 Gastroenteritis-Erkrankungen bei Kindern konnte durch die Implementierung einer Surveillance das Ausmaß des Ausbruchs aufgezeigt werden, sowie deren Verlauf beschrieben werden. Inspiriert von den Erfahrungen innerhalb des EHEC/HUS-Ausbruchs aus Frankfurt und Lübeck konnte in einer Studie zur Validität von Datenerhebungen von Lebensmittel-Expositionen in einer Kantine in Berlin der Anteil von Fehlklassifikationen beschrieben werden und somit die Notwendigkeit von schnellen Untersuchungen belegt werden. Die in dieser Schrift vorgestellten Arbeiten bildeten die Grundlage für konkrete Präventionsempfehlungen und waren die empirische Grundlage für Reaktionen auf bedeutende Public Health-Krisen. Das Erkrankungsrisiko durch lebensmittelübertragende Erreger in Deutschland ist signifikant. Daher müssen die Verantwortlichen im öffentlichen Gesundheitsdienst weiterhin auf große lebensmittelbedingte Ausbrüche vorbereitet sein. Entsprechend dieser Entwicklungen beschäftigt sich diese Arbeit mit epidemiologischen Aspekten dieser lebensmittelübertragener Erreger und zeigt neue Lösungsansätze für Vorgehensweisen in Ausbruchssituationen.

Currently available pain medications are limited by adverse side effects leading to enormous individual and socioeconomic costs. Therefore, the investigation of pathological receptor conformations and mechanisms involved in pain sensitization is urgently needed. I investigated the pain pathway from two perspectives. In the first part, I focused on mechanisms underlying the initiation of pain and sensitization. I concentrated on the identification of mechanisms that sensitize TRPV1. TRPV1 is an excitatory ion channel that plays a fundamental role in neuronal sensitization during tissue injury and inflammation. I found that the interaction of TRPV1 with other proteins like TRPA1 or ARMS leads to a cAMP and PKA dependent channel sensitization. The same signaling pathway is responsible for TRPV1-induced hyperalgesia during opioid withdrawal, leading to the conclusion that targeting PKA-induced TRPV1 sensitization could be a strategy to circumvent TRPV1 sensitization without direct TRPV1 blockade. In the second part, I concentrated on the investigation of inhibitory components of the pain pathway, particularly the opioid receptor system under pathological conditions. Results showed that decreased pH – a hallmark of tissue inflammation – can be used to design opioids that selectively activate opioid receptors under pathological conditions. Opioid ligands have to be protonated to bind and active their respective receptors. Classical opioids are protonated under both physiological and pathological conditions and therefore activate opioid receptors in both healthy and injured tissues. The reduction of the pKa of an opioid ligand close to the pH of inflamed tissue resulted in the selective activation of opioid receptors in injured, but not healthy environments. Our lead candidate NFEPP produced efficient injury-restricted analgesia in animal models of inflammatory, visceral, and neuropathic pain without inducing side effects like respiratory depression, sedation, constipation, or addiction.

PMTCT-Maßnahmen, bei denen durch mütterliche Medikamenteneinnahme die Mutter-Kind-Übertragung von HIV verhindert werden kann, sind seit beinahe zwei Jahrzehnten auch in Subsahara-Afrika weithin etabliert. Gleichzeitig sind internationale PMTCT-Empfehlungen in stark ressourcenlimitierten, ländlichen Regionen in der Praxis oftmals nicht optimal umsetzbar. Barrieren für die wirksame Implementierung von PMTCT-Maßnahmen bedürfen einer kontext- und länderspezifischen Analyse, um gesundheitspolitischen Handlungsbedarf ableiten zu können und langfristig die Eliminierung der Mutter-Kind-Übertragung von HIV und damit eine angestrebte „AIDS free Generation“ herbeizuführen. Die Arbeit hatte zum Ziel, die Implementierung von PMTCT-Maßnahmen in Ostafrika durch operationale Forschung zu begleiten und ihre Umsetzbarkeit zu untersuchen, spezifische Herausforderungen in der Umsetzung von PMTCT innerhalb des jeweiligen zeitlichen Kontextes zu identifizieren, und Strategien abzuleiten, die die Effektivität von PMTCT-Maßnahmen steigern können. Im Einzelnen umfasste dies - die Evaluierung des Überweisungsprozedere zwischen ANC/PMTCT und ARTDiensten bei HIV-positiven schwangeren Frauen mit Indikation für lebenslange ART in Tansania -eine Untersuchung der Akzeptanz einer Maßnahme zur erhöhten Partnerbeteiligung an HIV-Testung in der Schwangerschaft in Tansania -die Identifizierung eines möglichen Einflusses des Option B+-Regimes auf Geburtsoutcomes in Uganda -eine Untersuchung der Umsetzbarkeit von Option B+ hinsichtlich Akzeptanz und Adhärenz in der Schwangerschaft in Uganda -die Analyse der Umsetzbarkeit von Option B+ hinsichtlich Langzeit-Adhärenz bis 18 Monate nach Geburt in Uganda

The gram-negative bacteria Helicobacter pylori have evolved to colonize and persist in the stomach for decades. Although most patients remain asymptomatic, infection represents the main risk factor for gastric cancer. I have found that H. pylori colonizes not only the mucus layer that covers the epithelium but also the intercellular junctions of specialized epithelial cells deep in gastric glands and demonstrated that this subpopulation of H. pylori directly interact with progenitor and stem cells. The presented studies reveal that H. pylori actively sense the epithelium and use urea as chemoattractant to swim towards epithelial cells. Of note, isogenic chemotaxis mutants of H. pylori have an impaired ability to colonize the glands, indicating that H. pylori possesses sophisticated tools to locate and swim towards the gland to establish a colonization niche. Once infection is established, gland-associated bacteria, which interact with stem cells, trigger specific epithelial responses. Increased stem cell turnover and proliferation are responsible for gland hyperplasia and metaplasia, which are specifically observed in areas of the stomach with gland-associated bacteria. In addition to the overall increased proliferation in the stem and progenitor cell compartment, a subpopulation of gland-base stem cells that express Lgr5 are differentiating into antimicrobial cells and are able to counterbalance infections by secretion of antimicrobial compounds into the gland lumen such as Intelectin 1. Depletion of these cells leads to an increased colonization and deeper invasion of H. pylori. We demonstrate that both stem cell turnover and antimicrobial gland base cell differentiation are driven by the same factor that is expressed in the stromal stem cell niche of the stomach gland. This factor is R-spondin 3 and is secreted by stromal myofibroblasts. R-spondin 3 stabilizes Wnt signaling in gland epithelial cells, leading to an increased expression of Wnt target genes. While overall it acts as a mitogen, gland base cells indeed require Rspo3 to differentiate into secretory cells and depletion of R-spondin 3 leads to a loss of this cell type and an inability of the glands to counterbalance gland colonization. Our data demonstrate that H. pylori infection alters the epithelial gland homeostasis. R-spondin 3 expression is increased upon infection, leading to both, epithelial regeneration and antimicrobial epithelial responses to infection. Together we demonstrate how the gland colonization by H. pylori creates an ongoing battle between the bacteria and the host. We propose that this battle, which usually continues for decades in infected individuals, can result in dysfunctions of the epithelium and increase the risk for gastric malignancies. Further studies will reveal whether we can use host-derived strategies to win such battles against bacteria in the stomach or at other sites in the body.

Mit den von mir in dieser Habilitationsschrift vorgestellten Arbeiten habe ich versucht, anhand einer Auswahl meiner bisherigen Projekte den Gesamtablauf von Patienten mit schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen im perioperativen Umfeld zu erfassen und ausgewählte Studien in einzelnen Bereichen dieses komplexen Themenschwerpunktes darzustellen. Wichtig ist mir anzumerken, dass dies natürlich nur eine Auswahl sein kann, jedoch können diese einzelnen Bausteine dazu beitragen, den Verlauf eines Patienten an unterschiedlichen Stellen im perioperativen Kontext zu unterschiedlichen Zeitpunkten positiv zu beeinflussen. Aufgrund der Vielfältigkeit der kardiologisch-internistischen Beeinflussungsoptionen in diesem in großen Teilen akutmedizinischen Kontext ist es mir außerdem wichtig darzustellen, dass eben diese Auswahl dazu beigetragen hat, auch zukünftige, aktuell von mir bearbeitete Forschungsprojekte zu entwickeln und weiter voranzutreiben. So haben sich aus jedem Projekt zum Teil mehrere neue Ansätze ergeben. Diese Projekte wurden in der Diskussion zum Teil schon aufgegriffen, weitere möchte ich im Kommenden kurz darstellen, wobei auch diese wiederum nur Bausteine sind, um den kardiologischen Gesamtprozess in diesem Kontext in einzelnen Aspekten zu verbessern. Die Komplexität der einzelnen Bereiche zeigt die Notwendigkeit der spezialisierten Behandlung dieser Patienten in einem interdisziplinären Team, in dem sowohl kardiologische als auch herzchirurgische Betrachtungen wichtig für die Gesamtstrategie der Behandlung sind. Dies ist sowohl für den Patienten optimal als auch eine Bereicherung der ärztlichen Ausbildung von Kollegen aus verschiedenen Fachbereichen ohne starre Departmentsgrenzen. Wie wichtig diese Zusammenarbeit ist wird zum Teil erst erkennbar, wenn diese Zusammenarbeit nicht mehr besteht [83]. Im Rahmen der gesamthaften Patientenbetrachtung im Sinne des Value based Healthcare wird dieser Bereich zukünftig immer wichtiger werden, insbesondere bei schwerstkranken Patienten ohne die Möglichkeit einer tiefgreifenden ambulanten Voruntersuchung, sowohl im kardiologischinterventionellen als auch im herzchirurgisch-operativen Kontext als auch an anderen Schnittstellen zwischen internistischer und chirurgischer Behandlungsoption.

Die klassischen qualitativen Verfahren der MRT gestatten die morphologische Evaluation von Nierenzellkarzinomen und deren Gefäßinvasion. Allerdings ist die qualitative MRT klassischerweise subjektiv-visuell und damit untersucherabhängig. Dagegen zeigen neuere MRT-basierte Verfahren der quantitativen Bestimmung von Gewebeveränderungen den Vorteil einer unabhängigen und vergleichbaren Messmethodik. Zu diesen quantitativen Verfahren zählen auch die MRT-Kartierungsverfahren. Diese ermöglichen es, über absolute Messwerte Rückschlüsse auf die untersuchte Gewebezusammensetzung zu ziehen, indem sie eine parametrische pixelweise Darstellung der T1- und T2-Relaxationszeiten bieten. Dadurch kann die direkte Vergleichbarkeit der Gewebesignalintensität interindividuell oder auch im zeitlichen Verlauf erfolgen. Die T1-Kartierung gestattet beispielsweise eine bildbasierte Einschätzung des Kollagengehalts. Die T2-Relaxationszeiten spiegeln die Gewebezusammensetzung unter anderem hinsichtlich des Wassergehalts wider. In dieser kumulativen Habilitationsschrift werden neben den qualitativen MRT-Verfahren der Nierenbildgebung insbesondere die quantitativen Kartierungsverfahren betrachtet. Dabei zeigten sich neben einer hohen Reproduzierbarkeit der Messwerte für unterschiedliche Betrachter signifikante Unterschiede in den gemessenen T1- und T2-Relaxationszeiten zwischen verschiedenen Tumorgraden klarzelliger Nierenzellkarzinome (klassifiziert gemäß WHO/ISUP). Für T1-basierte Kartierungsverfahren ergab sich ferner auch eine Korrelation mit dem histologisch geschätzten Kollagengehalt. Unter der Annahme, dass höhergradige Nierenzellkarzinome einen höheren Grad an Fibrosierung aufweisen, kann somit durch die T1-Kartierung des Kollagengehalts eine nicht invasive Abschätzung des Tumorgrads gelingen. Werden Verfahren der T1-Kartierung mit der Gabe von Kontrastmitteln kombiniert, kann zusätzlich eine Bestimmung der Kontrastmittelkonzentration im Zielgewebe und auch eine Berechnung der extrazellulären Volumenfraktion erfolgen. Erste Ergebnisse zeigten hier, dass höhergradige Nierenzellkarzinome neben einer erhöhten Kontrastmittelkonzentration im Tumorgewebe eine höhere extrazelluläre Volumenfraktion aufweisen. Zusammenfassend bietet die quantitative MRT-Bildgebung die Chance einer bildgestützten Gewebecharakterisierung renaler Pathologien Um Kartierungsverfahren speziell in der renalen Bildgebung als Biomarker etablieren zu können, müssen sie in Zukunft der Validierung gegen anerkannte Referenzstandards, wie beispielsweise histopathologischen oder nuklearmedizinische Befunden, standhalten. In Zukunft könnten Kartierungsverfahren in der MRT insbesondere eingebunden in multiparametrische Modelle oder Radiomics-Analysen Anwendung finden.