CD8+ T cells represent an essential component of anti-tumor immune responses by mediating direct cytotoxicity against neoplastic cells as well as by providing immunological memory. The activation of CD8+ T cells by tumor-specific or tumor-associated antigens results in their rapid expansion and differentiation into effector cytotoxic cells (CTL). Once target tumor cells are eradicated, the population of effector CTLs contracts and leaves behind a small population of long-lived memory cells. However, the immunosuppressive nature of the tumor microenvironment and sustained antigen exposure commonly drive tumor-infiltrating CTLs into a hypo-responsive and so called “exhausted” state which is characterized by defective cytotoxicity and impaired production of anti-neoplastic cytokines such as TNF and IFN. This exhausted phenotype of tumor-specific CD8+ T cells is furthermore marked by an increased expression of co-inhibitory molecules such as PD-1 and Tim-3, which deter the activation and function of CD8+ T cells contributing to the immune evasion of tumor cells. The exhaustion of tumor-specific T cells thereby not only affects endogenous CD8+ T cells but also compromises the success of immunotherapies such as the adoptive transfer of CD8+ T cell or CAR T cell therapies as transferred T cells become frequently exhausted and dysfunctional. Therefore, it is crucial to better understand the molecular regulators of CD8+ T cell function and exhaustion to overcome the limitations of current CD8+ T cell-based immunotherapies. Similarly, we believe that a better characterization of new molecular regulators of CD8+ T cell exhaustion will allow to develop more potent immunotherapies against human tumors that are so far not sufficiently treated by current adoptive T cell therapies. HDACs are among the key epigenetic orchestrators of gene regulation. They catalyze the removal of acetyl groups from histone tails resulting in chromatin condensation and suppression of gene expression. As a class IIa HDAC, HDAC7 can shuttle from the nucleus to the cytoplasm depending on its phosphorylation status. Therefore, HDAC7 represents a regulator of both nuclear and cytoplasmic proteins with diverse functions and HDAC7 was found to play a critical role during the thymic development of T cells by regulating T cell apoptosis and their positive selection. Although the role of HDAC7 in T cell development is well understood, very little is known about its role in peripheral adult T cells, especially in the context of anti-tumor immunity. In this PhD project, we hypothesized that HDAC7 might also play a central role during CD8+ T cell-mediated anti-tumor responses of CD8+ T cells, in which sustained exposure of CD8+ T cells to TAA and TSA hamper the metabolic fitness and the functional capacity of CD8+ T cells. To investigate the role of HDAC7 in the anti-tumor immune responses of CD8+ T cells, we used conditional mouse models with T cell specific deletion of Hdac7. In line with the previous findings from our group, we could show that HDAC7fl/flE8I-Cre mice display a pre-activated phenotype as there is a significant reduction in the frequency of naïve CD8+ T cells compared to wild type (wt) littermates. We also observed that HDAC7 is the main class II HDAC expressed in CD8+ T cells during their in vitro differentiation into CTL. In addition, the deletion of Hdac7 in CD8+ T cells led to a growth defect in vitro due to increased apoptosis. We showed that the increased apoptosis in Hdac7-deficient CD8+ T cells was at least partially caused by increased MEF2D-driven FasL expression. Moreover, CD8+ T cells lacking HDAC7 displayed deterred calcium homeostasis, mTOR signaling as well as augmented amino acid metabolism suggesting that they have an impaired anti-tumor immune response. Indeed, Hdac7fl/flCD4-Cre and HDAC7fl/flE8I-Cre mice could not control tumor growth upon challenge with lymphoma cells supporting that HDAC7 is a crucial factor for the proper anti-tumor immune functions of CD8+ T cells. Moreover, tumors from Hdac7fl/flCD4-Cre mice had reduced infiltration of CD8+ T cells which resulted from an impaired expansion of CD8+ T cells in vivo, but not from a homing defect as assessed by adoptive T cell transfer experiments in mice. Interestingly, the adoptive transfer of in vitro differentiated tumor-antigen-specific CTLs could rescue the phenotype of Hdac7fl/flCD4-Cre mice. Furthermore, tumor infiltrating Hdac7-deficient CTLs had elevated frequency of PD1+Tim3+ population pointing to a role of HDAC7 in the exhaustion of CD8+ T cells during chronic antigen exposure. Additionally, the analysis of our RNA-seq data, published scRNA-seq data as well as in vitro T cell exhaustion models that we have established confirmed the role of HDAC7 in the exhaustion of CD8+ T cells. In summary, we here identified HDAC7 as a key regulator of CD8+ T cell-based anti-tumor immune responses since the lack of Hdac7 impaired the survival, metabolism as well as the fitness of CD8+ T cells by increased exhaustion within the immunosuppressive tumor microenvironment. We propose that our findings are not only clinically relevant to highlight the possible side effects of HDAC inhibitors, but are also important for the design and the development of novel HDAC inhibitors to treat inflammatory and neoplastic diseases.

Television and culture have an intricate relationship that is often depicted in transnational literature, yet one generally ignored by scholars. While one must acknowledge the saturation of media in this technological age, and that writing about human experience cannot realistically be done without acknowledging the myriad media with which people come into contact, television references should be seen as an important literary device in literature that features transnational social groups, consciousness, aesthetics, and themes. Utilizing a cultural studies framework and theories from intermedial, television, transnational and postcolonial studies, in Literarily TV I focus on questions of identity and the representation of people and television media in literature. By examining Monica Ali’s Brick Lane, Zadie Smith’s The Autograph Man, Olga Martynova’s Sogar Papageien überleben uns and Jenny Erpenbeck’s Gehen, ging, gegangen, I show several variations for the use of television references in novels that feature the sites of contestations between culture, identity, and media. These texts expand upon our conceptions of collective memory, trauma, and belonging, and encourage shifts in power that reconfigure our understandings of identity, authenticity, and ambivalence. In my analyses, I focus on references to popular television, sports broadcast, and news reporting within the various functions of television as entertainment, informant, and educator. This work reveals specific realities surrounding the situation of migrants and/or transnational people, people who have migrant backgrounds, are part of a minority ethnic group, and/or are marginalized in different ways. These uses include but are not limited: to mapping out contact zones between different cultures; encouraging intercultural interaction or belonging; and revealing the interconnected relationship between representation and television. In addition, I explore how television reflects codes of history, engages collective memory, and mediates epistemology.

Das EU-Recht verfügt über ein breites Netz von Normen für die Förderung von Biokraftstoffen. Neben diesen Förderinstrumenten gelten auch Regeln, die auf die Nachhaltigkeit der Biokraftstoffförderung ausgerichtet sind und gewährleisten sollen, dass der Anbau und die Verwendung von Biokraftstoffen eine tatsächlich positive Bilanz für Natur und Mensch bewirken. Dieser Rechtsrahmen von Förder- und Nachhaltigkeitsregelungen wird hier unter der Frage bewertet werden, ob Biokraftstoffe in der EU ein Instrument bieten, welches tatsächlich den Anforderungen des Nachhaltigkeitsgrundsatzes standhalten kann.

This cumulative dissertation brings together two quantitative and two qualitative studies to explore the relationship between mental health and integration among refugees who arrived in Germany between 2013 and 2018. It is widely recognized in research and policy that refugees face a particular risk of experiencing mental health problems as sequelae of pre-, peri-, and post-migration traumatic experiences and stressors – despite demonstrating enormous resilience through resettlement itself. It is also increasingly recognized among policymakers that although their stays in receiving societies may be of a temporary nature, at least initially, integration as a process and aim does apply and should be seen as applying to refugee arrivals. The theoretical starting point of this dissertation is the hypothesis that mental health and integration are interrelated such that mental health is vital for integration and integration is vital for mental health.

The first chapter fulfills an introductory function. It provides background information on global forced migration and on the increased arrival of asylum seekers to Germany since around 2013. Second, it presents the concept of integration, including background theory and major frameworks, as well as key facts about integration processes in the German context. Third, it includes an overview of mental health concepts and factors linked to mental health among refugees. A fourth introductory section presents the idea of a bidirectional relationship between mental health and integration, into which resilience also figures, and raises motivations for bringing these concepts together. It also argues that assessing the prevalence of mental health problems among refugee populations is key to receiving societies fulfilling their responsibilities within integration as well as to understanding the overall significance of potential mental health and integration associations. Furthermore, this fourth section summarizes previous findings on associations between mental health and areas of integration, on resilience among refugees, and on estimates of prevalence of mental illnesses in refugee populations. A final introductory section outlines research gaps as well as the aims of this dissertation project.

The second chapter provides an in-depth look at the research design and methods of the four research studies at the heart of this dissertation with a focus on how they relate to the overall dissertation project as well as on the benefits of using both qualitative and quantitative methods. Studies I and II, which are presented in chapters 3 and 4, are quantitative investigations based on two different waves of the IAB-BAMF-SOEP refugee survey, a large-scale panel study on refugees and asylum seekers who arrived in Germany between 2013 and 2016. Study I identifies associations between the severity of core symptoms of depression and anxiety and several integration-related factors: less secure legal status, seeking family reunification, residing in a refugee housing facility, being unemployed, low German language ability, and limited contact to German nationals. It also identifies several interaction effects between sociodemographic factors as well as the number of flight reasons and circumstances of integration in relation to psychological distress as an outcome.

Study II estimates the prevalence of mild to severe psychological distress comprising symptoms of depression, anxiety, and post-traumatic stress disorder among the population of refugees who arrived in Germany between 2013 and 2016 using nationally representative data, showing that roughly four in ten refugees show symptom levels indicative of a need for further assessment, mental healthcare, or even urgent and comprehensive care. Women, older adults, and Afghan nationals show particularly high rates of distress. The relationship between several contextual factors and screening positive for psychological distress was also assessed, revealing associations between having the least secure legal status, being a single male, and residing in a refugee housing facility and screening positive for distress. Those who were distressed were also found to be less likely to be employed or to have participated in integration courses if they are male and less likely to be in education if they are female.

Studies III and IV, which are presented in chapters 5 and 6, are both based on data from 54 qualitative interviews with adult refugees who arrived in Germany between 2013 and 2018. Study III examines the relationship between mental health and integration, providing rich detail on the association between mental health and the motivation as well as the capacity to participate generally, mental health and the asylum procedure, the process of trying to build a new life with regard to work and other meaningful activities, language learning and bureaucratic tasks, and social connections and experiences with longer-term members of the receiving society as well as with fellow refugees.

Study IV examines resilience among refugees – both manifestations of strength in the process of facing adversities and factors that appear to relate to this strength. Themes address cognitive and behavioral coping strategies, resilience as a personal capacity, the links between volunteering and activism and resilience, the importance of social support, the benefits of being a young adult and being a parent, as well as how experiencing migration as an opportunity in various ways may protect mental well-being and overall functioning. In doing so, Study IV provides indirect insights into the relationship between mental health and integration: it shows how refugees protect their mental health against adversities faced within integration as well as how the protection of mental health may facilitate integration.

The seventh and final chapter represents an Integrative Discussion of the four studies. It brings together results from the studies, comparatively discussing these and using qualitative results to complement and illustrate potential mechanisms underlying quantitative results. First, results on the prevalence of psychological distress as well as risk factors are discussed, bringing in insights from the qualitative studies. Second, and centrally, different domains of integration are discussed in turn with regard to their relationship to mental health. The dissertation closes with conclusions, strengths and limitations of the research conducted within this dissertation project, and a research outlook.

This dissertation shows that a large proportion of refugees who arrived in Germany at the height of new arrivals between 2013 and 2016 exhibits significant levels of symptoms of depression, anxiety, and post-traumatic stress disorder, and that women, older individuals, and Afghans are particularly affected. These results have the potential to inform Germany’s efforts to fulfill its receiving society responsibility of providing adequate and needs-tailored mental healthcare within integration. They also demonstrate the scale at which potentially diagnosable mental health problems may be interacting with integration.

Centrally, this dissertation shows how multiply and deeply different aspects of the integration process and mental health are intertwined among refugees. Various and often seemingly bidirectional links between mental health and integration were identified within each of the following areas: asylum procedure and legal status, housing, participation in the labor market, education, and integration courses, bureaucratic tasks within integration, German language learning, social bridges to Germans and experiences of xenophobia from Germans, and social bonds within refugee communities – including experiences of family connections and separation. These findings suggest that the role of mental health should be considered in integration policy and that the importance integration should be considered in the conception of mental health interventions and programs.

C. jejuni is an important zoonotic pathogen causing enterocolitis in humans worldwide. Multiple factors including motility, adhesion, invasion, intracellular survival and subversion of host cell responses together constitute the virulence machinery of C. jejuni. Among them, adhesion and invasion are thought to be the essential features for pathogenesis of C. jejuni. To establish an infection, C. jejuni have to bypass the physical and immunological barriers of the gastrointestinal tract. The mucus layer of the gastrointestinal tract epithelium serves as the first line of host defence. However, C. jejuni have evolved several traits to subvert or avoid this barrier and directly access the intestinal epithelium. Therefore, the interaction of C. jejuni and mucus is recognised as a critical process in the colonisation of mucosal surfaces. Herein, the specific binding between bacteria and host via “glycan-glycan talk” constitutes a prominent mechanism for bacteria to mediate adhesion and invasion of host cells. During infection, mucin regulation and posttranscriptional modification are mediated by multitude of factors, in which the regulatory miRNA networks play a prominent role. To identify further virulence associated genes, 24 transposon insertion mutants were screened for the ability to enter cultured epithelial cells HT-29/B6 using the established invasion assay. Two mutants with altered capability to invade human intestinal epithelial cells have been selected and used for further phenotypical characterisation. Moreover, the well-established in vivo murine infection model and in vitro human cells infection model were used to study host mucin responses to C. jejuni infection as well as to identify the potential regulatory network concerted by miRNAs in this context. The results indicated that genes regulated by Cj1507c have an impact on efficient adhesion, invasion and intracellular survival of C. jejuni in HT-29/B6 cells. Genes regulated by Cj1492c lead to restricted attachment and hence internalisation of C. jejuni. Also, signal sensing by Cj1492c impacts the intracellular survival capacities. Moreover, C. jejuni infection cause dysregulation of mucin MUC2 and its mediator TFF3 as well as the mucin-associated miRNAs at transcriptional level. C. jejuni infection also induced altered gene expression of the glycosyltransferases ST3GAL1 and ST3GAL2 involved in mucin type O-glycan biosynthesis. These mucin-associated factors were found to interact in a coordinated manner concerted by a miRNA-dependent regulatory network during C. jejuni infection. Additional RNAi and luciferase reporter assay provide evidence that the regulatory relationship of miR-615-3p and ST3GAL2 was involved in the host cellular response to C. jejuni infection.

Common dairy cow nutrition changed from pasture-based feeding to barn systems with the incorporation of preserved feed with corn silage as the main component in the diet. Cows on pasture take up high amounts of essential fatty acids, especially α-linolenic acid. Corn silage, on the other hand, is rich in linoleic acid but contains low levels of fat and α-linolenic acid. The unsaturated α-linolenic and linoleic acid are classified as essential fatty acids because of the inability of mammals, including ruminants, to synthesize them endogenously de novo and must be obtained by feed, particularly in the form of fresh grass. Conjugated linoleic acid is a bioactive compound formed either in the rumen, by biohydrogenation from essential fatty acids, or is synthesized in mammary gland tissue. Therefore, feeding regime and forage type strongly affect the essential fatty acid status and n-6/n-3 fatty acid ratio as well as the conjugated linoleic acid status of dairy cows. The essential fatty acid and conjugated linoleic acid isomers might have distinct metabolic modulating characteristics and functions in dairy cows and conjugated linoleic acid effects can be partly independent of or synergistic to the effects of essential fatty acids. An insufficient essential fatty acid and conjugated linoleic acid supply might lead to impaired metabolic functions and additional supplementation with these fatty acids could potentially be useful in stabilizing the metabolism of a dairy cow, independently or in combination with each other, by compensating for an insufficient energy intake during the transition period, which could be utilized as a strategy to promote animal health and welfare. Therefore, a study with high-yielding dairy cows was conducted that aimed to assess the scope of impact of a combined essential fatty acid and conjugated linoleic acid supplementation on performance and energy utilization during the transition period and to inspect changes in milk composition with a reflecting milk fatty acid pattern resulting from pasture-based dairy nutrition. In the present study, the impact on lipid and glucose metabolism and the regulation of nutrient partitioning through the somatotropic axis resulting from the abomasal infusion of essential fatty acids, mainly α-linolenic acid, together with conjugated linoleic acid during late and early lactation was evaluated. High-yielding rumen cannulated German Holstein cows in their second lactation (n = 40) were set up in 5 blocks of 8 cows from wk 9 antepartum to wk 9 PP respectively, and dried off wk 6 before calving. The cows were fed with a corn-silage-based total mixed ration ad libitum to provide low amounts of essential fatty acids, especially α-linolenic acid, and conjugated linoleic acid. Cows were assigned to one of 4 treatment groups and abomasally supplemented with either coconut oil, linseed and safflower oil, conjugated linoleic acid, or a combination of the last two. Milk composition was then analyzed weekly, and blood samples were taken several times before and after parturition to determine plasma concentrations of metabolites and hormones related to lipid and glucose metabolism and somatotropic axis. Liver samples were obtained by biopsy on d 63 and 21 antepartum and on d 1, 28, and 63 postpartum to measure triglyceride and glycogen concentration and mRNA abundance of genes related to gluconeogenesis and the somatotropic axis. On d 28 antepartum and 21 postpartum, endogenous glucose production and glucose oxidation were measured via tracer technique. Body composition was determined after slaughter. Supplementation with conjugated linoleic acid was found to improve the energy status thanks to reduced milk fat concentration, increased body fat mass, and improved energy balance in late and early lactation. Furthermore, after calving, conjugated linoleic acid additives reduced non-esterified fatty acid concentration in plasma, lowered triglyceride and raised glycogen content in the liver, decreased endogenous glucose production, and stimulated the somatotropic axis. Thus, the critical metabolic situation of the negative energy balance after calving was shown to be alleviated by supplementation of conjugated linoleic acid. The different degrees of effects during late and early lactation were most likely not only a consequence of a different lactation stage but also due to the fact that cows in early lactation received the treatments for a much longer time. The essential fatty acid administration minorly interferes with the performance and lipid or glucose metabolism of transitioned cows. Treatment with exclusively essential fatty acids had hardly any influence on the endocrine regulation of nutrient partitioning during the investigated experimental period but resulted in the highest endogenous glucose production postpartum to retain glucose homeostasis, which might improve as well as stabilize a cow's overall metabolism. Our results indicate that supplementing essential fatty acid in ad-dition to conjugated linoleic acid may have influenced changes in mammary gland fatty metabolism achieved by conjugated linoleic acid and had a variable influence on hepatic mRNA expression. The combined treatment showed particularly similar results as the conjugated linoleic acid treatment and improved both the energy status of dairy cows (due to conjugated linoleic acid supplementation) and supposedly optimized cows’ periparturient metabolism (due to changes in hepatic glucose metabolism due to essential fatty acid supplementation). In summary, outcomes and possible impacts based on the findings were connected to a significant influence on performance and energy metabolism during late gestation and early lactation by supply of conjugated linoleic but not of α-linolenic acid or provision of a modified n-6/n-3 ratio. Metabolic and endocrine changes in blood plasma support the improved energy status in cows supplemented with conjugated linoleic acid, but additive essential fatty acid treatment, as in pasture feeding, does not improve the results. This study demonstrated that a fatty acid profile high in conjugated linoleic acid instead of α-linolenic is more crucial to ensure transition cow metabolic health during high production response in early lactation.

Functional molecules such as proteins and enzymes are the basis for a plethora of complex biochemical functions and thus a central aim for research in biology, chemistry and physics. Nature uses these molecular switches, motors and pumps to convert energy into work or information. Following their natural models, artificial molecular machines (AMMs) are comparably small functional molecules or assemblies with the goal to convert energy into harnessable work. In fact, many of the recent examples for switches, motors and pumps are mechanically interlocked molecules (MIMs) such as rotaxanes and catenanes. Taming these sophisticated molecules promises compelling applications in catalysts and stimuli-responsive materials. Nethertheless, to achieve the complexity and functionality of natural nanomachines three main challenges need to be resolved: Introducing directionality to steer and utilize movement; gaining control over the kinetics of movement and controlling the assembly of complex molecules. This work focuses on the synthesis and characterization of electrochemically switchable (pseudo)rotaxanes and the analysis with regard to their use as molecular switches and functional molecules. These challenges were adressed in three projects using crown/ammonium rotaxanes. The MIMs are equipped with either a reversibly oxidizable tetrathiafulvalene (TTF), a naphthalene diimide (NDI) or both. In the first project, a new directional reversibly redox-switchable crown ether bound on a directional axle gave a new chiroptical switch, which is able reverse the electronic circular dichroism (ECD) spectrum upon oxidation. This observation could be rationalized to the change of electronic structure using quantumchemical calculations. In the second project, kinetic control over co-conformational changes of the macrocycle upon deprotonation or oxidation was investigated. Thereby, considerable differences between pseudorotaxanes and rotaxanes were determined. While deprotonation led to instantaneous dethreading or shuttling, only in case of the pseudorotaxanes oxidation of the macrocycle led to expulsion of the binding site. Finally, the third project was concerned with investigation of new redox-switchable crown ethers with different cavity sizes. Afterwards, a procedure to synthesize different self-sorted hetero[3]rotaxanes was established. Notably, only the redox properties of NDI-moieties were found to be sequence-specific. In conclusion, the results of this thesis broaden the versatility of chiral and non-chiral redox-switchable rotaxanes and describe a blueprint for the controlled synthesis of functional sequence-specific molecules. The three mentioned challenges directionality, controlled kinetics and assembly were addressed successfully.

Hintergrund Die Decision Impact Studie ist eine prospektive Studie, welche den Einfluss des Oncotype DX® auf die Therapieentscheidung für oder gegen eine Chemotherapie untersucht und die erste Studie, welche über prospektive Daten über den Einsatz einer Genexpressionsanalyse bei Frauen mit nodalpositivem frühen Mammakarzinom in Deutschland berichtet. Der Oncotype DX® ermittelt unter Einbeziehung von 21 Genen einen sogenannten Recurrence Score (RS), welcher die individuelle Rezidivwahrscheinlichkeit beim Mammakarzinom erfasst. Weiterhin befasst sich die Studie mit der Frage des Vertrauens der Ärzte und der Patientinnen in die Therapie vor und nach dem Ergebnis des Oncotype DX® und untersucht die tatsächlich durchgeführte Therapieänderung nach Testung. Methoden und Materialien Insgesamt wurden 366 Patientinnen mit einem ER+, HER2/neu negativem, N0/N+ Mammakarzinom im Frühstadium aus 15 Zentren aus Deutschland eingeschlossen. In 66,7 % (n= 244) lag ein N0 Status vor, 33,3 % (n= 122) wiesen einen N+ Status auf. Das mittlere Alter des Kollektivs war 56 Jahre. In 76,8 % der Fälle handelte es sich um einen G2 Tumor, die mittlere Tumorgröße betrug 18 mm und der mittlere Ki-67 Wert 12 %. Die Verteilung des Recurrence Score Ergebnis zeigte sich folgendermaßen: <18 (niedriges Risiko) 198 Frauen (54,1 %), 18–30 (mittleres Risiko) 139 Frauen (38,0 %) und ≥ 31 (hohes Risiko) 29 Frauen (7,9 %). Vor der Anwendung des Oncotype DX® wurde 155 Frauen (42,4 %) eine alleinige Hormontherapie (HT) und 207 Frauen (56,6 %) eine kombinierte Chemo-Hormon-Therapie (CHT) empfohlen. Bei knapp einem Drittel der Patientinnen (33,1 %, n= 121) kam es nach Durchführung der Testung zu einer Änderung der Therapieempfehlung, überwiegend von einer Chemo-Hormon-Therapie zu einer alleinigen Hormontherapie (n=80). Bei niedrigem RS führte die Testung in 34,8 % (n= 69) zu einer Empfehlung der Therapieänderung von einer Chemo-Hormon-Therapie zu einer alleinigen Hormontherapie. Im mittleren und hohen RS Bereich wurden in 22,3 % (n= 31) beziehungsweise 20,7 % (n= 6) die Empfehlung für eine Chemotherapie ausgesprochen. Insgesamt folgten 12,3 % (n= 45) der Patientinnen nicht der Empfehlung einer Therapieänderung nach dem Oncotype DX®. Mit der Durchführung des Tests stieg das Vertrauen der Patientinnen in die Therapieempfehlung. Außerdem zeigte sich eine Vertrauenssteigerung der Ärzte nach Anwendung des Gentests. Schlussfolgerung Die Anwendung des Oncotype DX® führte bei einem Drittel der Patientinnen zu einer Änderung der Behandlungsempfehlung entsprechend dem individuellen Rezidivrisiko und zu einer Reduzierung der Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie.  

Die obstruktive Schlafapnoe ist eine verbreitete Erkrankung unserer Zeit. Symptome wie nächtliche Atemaussetzer, Tagesmüdigkeit, geringere Belastbarkeit sowie Begleiterkrankungen des Herz-Kreislaufsystems schränken die Betroffenen ein. Eine schnelle und valide Diagnostik ist essenziell für die Einleitung adäquater Therapien, um den Leidensdruck der Betroffenen zu senken und hohe Kosten für das Gesundheitssystem zu verhindern. Die zur Diagnostik durchgeführte Polysomnographie wird aufgrund der zahlreichen Elektroden und Gurte vom Patienten als sehr unbequem erlebt. Derzeit erleben wir einen Boom von Mobilgeräten, wie Smartwatches, die über Bewegungsmessung Informationen über Schlaf- und Wachphasen liefern. In der Apnoe-Erkennung rückt die künstliche Intelligenz in den Mittelpunkt, welche beispielsweise auf Grundlage der Herzfrequenzen oder Herzfrequenzvariabilität die Atemaussetzer detektieren soll. So stehen wir an der Schwelle zu komfortableren Diagnostikmethoden. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, wie exakt die Herzfrequenz sein muss, damit daraus die Atemaussetzer und Schlafstadien detektiert werden können. Bei 419 Probanden wurde mit dem von der NAKO verwendeten Aktigraphen (SOMNOwatch) und zeitgleicher Polysomnographie in jeweils einer Nacht eine Herzfrequenzmessung und eine Schlafanalyse durchgeführt. Bei 108 Probanden wurde eine Schlafapnoe diagnostiziert. Es erfolgte ein Vergleich der von Polysomnographie und Somnowatch gemessenen Herzfrequenzen sowie eine Untersuchung der Herzfrequenzveränderungen in den Schlafstadien. Es zeigte sich, dass die von der SOMNOwatch gemessene Herzfrequenz sehr valide sowie wenig störungsanfällig ist. Bei den direkt aus dem Polysomnographiesystem ausgegebenen Herzfrequenzen und bei einer Berechnung der Herzfrequenzen über Detektion der RR-Intervalle wurden falsch-hohe Werte im Bereich des Kammerflatterns über 250 bpm (beats per minute) und falsch-niedrige Werte bis hinab zu 0,7 bpm verzeichnet. Die Korrelation der Herzfrequenz der SOMNOwatch mit der Herzfrequenz der Polysomnographie erwies sich nur hinsichtlich der Mittelwerte als stark mit r=0,997. In der Analyse der Herzfrequenzen in den Schlafstadien zeigte sich ein signifikantes Absinken beim Übergang von der Wachheit in das Schlafstadium N1 im Mittel um 4,6 bpm. Dies stellt bezüglich der Herzfrequenz in den Schlafstadien die ausgeprägteste Veränderung dar. Als grundlegendster Parameter der Herzfrequenzvariabilitätsbestimmung konnte für die Standardabweichungen der Schlag-zu-Schlag-Veränderungen ein signifikantes Absinken von der Wachheit bis in den Tiefschlaf, sowie ein signifikanter Anstieg der Werte beim Übergang in den REM-Schlaf verzeichnet werden. Es konnte gezeigt werden, dass die SOMNOwatch ein valides Messinstrument ist, um eine komfortable Aufzeichnung der Herzfrequenz zu ermöglichen. Die Herzfrequenzen sind geeignet, um Algorithmen zur Detektion von Atemaussetzern und zur Schlafstadienbestimmung anzuwenden. Es bedarf weiterer Forschung dies in einem Gerät zusammenzuführen und so eine für Patienten komfortable, schnelle und einheitliche Diagnostikmethode für schlafbezogene Atemstörungen zu entwickeln.

Zusammenfassung

Einleitung: Die Behandlung der HCV-Reinfektion nach Lebertransplantation hat sich in den vergangenen Jahren dynamisch entwickelt. Ziel ist die Elimination des Hepatitis-C-Virus, um eine progrediente Reinfektionshepatitis und damit die Entwicklung einer Transplantatfibrose bis hin zur erneuten Leberzirrhose zu verhindern. Die Ergebnisse hinsichtlich der Durchführbarkeit neuer antiviraler Therapiekonzepte und deren Effektivität und Sicherheit können dabei nicht ohne weiteres von nicht-transplantierten Patienten auf Patienten nach Lebertransplantation übertragen werden. Insbesondere Fragestellungen zum Erreichen einer nachhaltigen Virusfreiheit (SVR) sowie Wechselwirkungen mit den immunsuppressiven Medikamenten spielen eine zentrale Rolle. Welche Therapie für welchen Patienten nach einer Lebertransplantation die sinnvollste ist, kann aufgrund der geringen Patientenzahl an Hepatitis-C-positiven Transplantatempfängern nur retrospektiv anhand großer Patientenkohorten evaluiert werden.

Methodik: Ziel dieser Dissertation war die Untersuchung neuer antiviraler Therapieansätze in der post-Interferon-Ära. Dafür wurden aus 500 Patienten nach orthotoper Lebertransplantation 100 Patienten retrospektiv analysiert, welche eine orale antivirale Therapie mit direkt antiviralen Agenzien (DAA) erhalten hatten. Anhand dieser Patientenkohorte konnte dabei das Erreichen einer nachhaltigen Virusfreiheit sowie der Einfluss der Therapie auf die extrahepatischen Manifestationen der Hepatitis, insbesondere Nierenfunktionsstörungen und die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ II, untersucht werden. Des Weiteren sollte der Einfluss der antiviralen Therapie auf die Progression einer Transplantatfibrose, die genotyporientierte Therapie sowie der Stellenwert der Hinzunahme von Ribavirin evaluiert werden.

Ergebnisse: Mit einer sofosbuvir-basierten DAA-Therapie konnte in dem untersuchten Patientenkollektiv eine SVR von 100% erreicht werden. Eine Kombination von Sofosbuvir / Ledipasvir über 12 Wochen ist unabhängig vom Fibrosestadium sicher und effektiv durchführbar. Die tägliche Insulindosis zur Kontrolle eines Diabetes Typ II konnte unter der Therapie reduziert werden und es wurde im Rahmen der DAA-Therapie keine signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion gesehen. Dabei sollte der Einsatz von Ribavirin aufgrund des Auftretens von zum Teil schweren Nebenwirkungen kritisch gesehen werden. Zur Behandlung einer Genotyp 3 Reinfektionshepatitis kann mit einer Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir eine rasche Viruselimination erzielt werden.

Schlussfolgerung: Direkt antivirale Agenzien (DAA) zur Behandlung der Hepatitis C sind bei Patienten nach Lebertransplantation sehr effektiv und sicher einsetzbar. Im Vergleich zur SVR nach Therapie mit pegylierten Interferonen (SVR ca. 30%) liegt die SVR nach DAA Therapie unabhängig vom Virustyp bei 100%. Die HCV–Reinfektionshepatitis ist somit heutzutage ohne den Einsatz von Interferon sehr gut therapierbar.

Unter Störungen, Unterschiede oder Varianten der Geschlechtsentwicklung (DSD) werden Diagnosen zusammengefasst, bei denen die Betroffenen nicht oder nur teilweise die typische weibliche oder männliche Geschlechtsentwicklung durchlaufen. Es werden drei Untergruppen unterschieden: „Geschlechtschromosom DSD“, „46,XY DSD“ und „46,XX DSD“. Die Gruppe „46,XY DSD“ (XY DSD) setzt sich aus Individuen zusammen, die einen männlichen Karyotyp besitzen und Störungen der testikulären Entwicklung, der Androgensynthese oder der Androgenwirkung aufweisen. Das Ziel dieser Arbeit ist, den physischen und subjektiven Gesundheitszustand von Individuen mit XY DSD zu erfassen. Methodik: Diese Arbeit wertete retrospektiv Daten aus, die im Rahmen der „dsd-LIFE“ Studie von Februar 2014 bis September 2015 in den Ländern Frankreich, Deutschland, Niederlande, Polen, Schweden und das Vereinigte Königreich erhoben wurden. Eine Förderung erfolgte durch das 7. Forschungsrahmenprogramm der Europäischen Union (FP7/2007– 2013; n°305373). Insgesamt wurden 1040 Individuen mit DSD eingeschlossen. Ich analysierte die Daten der XY DSD Kohorte. Der Schwerpunkt lag auf den Bereichen Metabolismus, Knochengesundheit, subjektiven Gesundheitszustand und Komorbiditäten. Die erhobenen Daten wurden mit Referenzwerten von Eurostat, der WHO und der DECODE Studie deskriptiv verglichen. Ergebnisse: Insgesamt umfasste die XY DSD Kohorte 222 Patienten. Das durchschnittliche Alter betrug 28,8±12,2 Jahre, die durchschnittliche Größe 175,3±7,7 cm, das durchschnittliche Gewicht 74,3±20,0 kg und der durchschnittliche BMI 24,1±6,0 kg/m2. Die Rate an Adipositas unter den Probanden war deskriptiv verglichen mit Referenzwerten von Eurostat nicht erhöht. Der durchschnittliche HOMA-IR betrug 2,3 ±1,7, während 14/175 (8,0%) der Individuen mit XY DSD ein metabolisches Syndrom aufwiesen. Die Individuen mit XY DSD erreichten bessere Werte im deskriptiven Vergleich mit Referenzwerten in den Kategorien Taillenumfang, Glukose, Triglyzeride, Gesamtcholesterin und HDL- Cholesterin. Im Bereich Knochengesundheit zeigte sich bei Probanden mit verfügbaren Knochenmineraldichtewerten, dass 19/122 (15,6%) an der Lendenwirbelsäule einen Z- Score ≤ - 2,0 aufwiesen, was auf eine erniedrigte Knochenmineraldichte an dieser Stelle hinweist. Vor allem bei Individuen mit kompletter Androgenresistenz konnte ein Z-Score ≤ - 2,0 an der Lendenwirbelsäule nachgewiesen werden (10/19; 52.6%), trotz intakter Gonaden, Estrogen - oder Testosteronsubstitution. Im Bereich der subjektiven Gesundheit berichteten weniger Individuen mit XY DSD von einer sehr guten oder guten allgemeinen Gesundheit verglichen mit der Referenzpopulation von Eurostat. Schlussfolgerung: Die Individuen mit XY DSD berichteten von einem schlechteren subjektiven Gesundheitszustand als die vergleichbare europäische Bevölkerung. Nichts desto trotz war ihr objektiver metabolischer Gesundheitszustand gut, ausgenommen einer erniedrigten Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule bei Individuen mit kompletter Androgenresistenz.

Das 1-Jahres-Überleben von lebertransplantierten PatientInnen hat sich in den letzten 30 Jahren aufgrund der Einführung neuer Immunsuppressiva (IS) deutlich verbessert. Es besteht jedoch weiterhin eine gleichbleibend hohe Langzeitmortalität, welche insbesondere durch Nebenwirkungen der Immunsuppression bedingt ist. Mucosal associated invariant T (MAIT) Zellen erkennen mikrobielle Vitamin-B-Metabolite und reagieren auf inflammatorische Stimuli. Ihr Anteil an intrahepatischen T-Zellen beträgt bis zu 50%, sodass von einer wichtigen Rolle in der (Leber-)Immunität ausgegangen wird. Über den Einfluss nach Lebertransplantation (LTx) verwendeter IS auf MAIT Zellen ist bisher wenig bekannt. In dieser Arbeit zeigte sich nach in vitro Stimulation von peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) gesunder SpenderInnen durch einen Zytokinstimulus eine signifikant reduzierte Frequenz Effektormoleküle produzierender MAIT Zellen nach Vorinkubation mit Prednisolon (Pred). Bei antigenspezifischer Stimulation mit lysierten Escherichia coli war die MAIT Zell-Antwort nach Vorinkubation mit Pred sowie Calcineurininhibitoren beeinträchtigt. In durchflusszytometrischen ex vivo Analysen von MAIT Zellen lebertransplantierter PatientInnen zeigte sich eine deutliche Reduktion der MAIT Zell- Frequenz unabhängig von Art und Stärke der IS, welche auch nach Weaning der IS, bei „operational“ toleranten (tol) PatientInnen und in PatientInnen nach Nierentransplantation (NTx) bestand. Ex vivo konnte weiterhin ein aktivierter und PD-1-positiver MAIT Zell Phänotyp bei lebertransplantierten PatientInnen nachgewiesen werden. Darüber hinaus zeigte sich ex vivo eine von IS Regime und Stärke unabhängige Beeinträchtigung von MAIT Zell Effektorfunktionen und Polyfunktionalität lebertransplantierter PatientInnen. Bei tol PatientInnen und nach Weaning der IS waren eine weitestgehende Normalisierung des Phänotyps sowie eine leicht verbesserte Funktionalität nach Stimulation auffällig. Zusammenfassend betrachtet konnte in dieser Arbeit eine funktionelle und phänotypische Beeinträchtigung von MAIT Zellen durch IS und LTx gezeigt werden, welche nach Absetzen der IS nicht vollständig reversibel war. Insgesamt deuten die hier gezeigten Ergebnisse auf einen grunderkrankungsbedingten MAIT Zell Verlust bereits vor LTx hin und bieten einen weiteren Erklärungsansatz für gehäufte Infektionen unter IS nach LTx. Eine möglicherweise verminderte Rekonstitution der MAIT Zell Populationen nach LTx im Rahmen von Dysbiose sowie die Eignung von MAIT Zellen als Biomarker für Toleranzentwicklung sollte in weiteren Studien objektiviert werden.

Background: At sites of inflammation, monocytes require energy and building blocks to fulfil immunological functions. They must cope with immunometabolic restrictions such as hypoxia and low glucose levels in the microenvironment. Objective: To investigate the adaptive potential of human monocytes, we modelled conditions of immunometabolic restriction by gradual inhibition of OXPHOS in the absence of glucose. Methods: Monocytes of healthy donors were cultivated under glucose free conditions, and mitochondrial ATP production was gradually decreased by Myxothiazol, an inhibitor of the respiration chain. For three different immunometabolic levels upon stimulation with LPS, we assessed phagocytosis, the expression of surface activation markers CD16, CD80, CD11b, HLA-DR and production of the inflammatory cytokines IL-1β, IL-6 and TNF-α by flow cytometry. With a Clark type electrode, we assessed ATP production and the production of reactive oxygen species through NOX amperometrically. ATP content was determined by luminometric assessment. Results: Monocytes showed no sign of apoptosis following inhibition of mitochondrial respiration. In our model, the effect of immunometabolic restriction was most pronounced on the surface expression of CD11b, HLA-DR, production of TNF-α, IL-1β and production of ROS through NOX. Phagocytosis and the production of IL-6 were less affected. Conclusion: Our data demonstrate a hierarchy of immune functions in LPSstimulated human monocytes. This represents novel knowledge, which could potentially lead to the development of new therapeutic targets in monocyte-mediated inflammatory diseases.

Einleitung Zur Aktualisierung der S3-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Mundhöhlenkarzinoms“ wurden fünf Schlüsselfragen (SF) zur systematischen Evidenzaufarbeitung ausgewählt. Die SF umfassen die Bereiche „Testgenauigkeit der Wächterlymphknotenbiopsie (WLKB)“ (SF 1), „notwendiges Ausmaß der Neck Dissection“ (SF 2+3) sowie „Zeitpunkt bzw. Notwendigkeit der Radio(chemo)therapie“ (SF 4+5). Methodik Die systematische Evidenzsuche und -aufbereitung erfolgte anhand des AWMF-Regelwerkes: a) Suche nach adaptierbaren Leitlinien. Wenn keine geeignete Adaptationsvorlage gefunden wurde, b) Suche nach vorhandenen systematischen Reviews (SRs) in MEDLINE, Embase und Cochrane Library. Im Falle multipler geeigneter SRs wurde ein systematisches „Umbrella Review“ erstellt. Wenn keine SRs identifiziert werden konnten, c) Suche nach Primärliteratur in den o.g. Datenbanken. Die SR-/Studienauswahl erfolgte anhand vorab festgelegter Kriterien in standardisierte Datenextraktionstabellen. Das Biasrisiko wurde mittels „Risk of Bias in Systematic Reviews (ROBIS)“ bewertet. Die Klassifikation weiterer Studientypen erfolgte entsprechend der Methodik des „Scottish Intercollegiate Guidelines Networks (SIGN)“. Die Ergebnisse wurden strukturiert berichtet. Zusätzlich wurde eine Checkliste zur Berichterstattung von „Diagnostic Test Accuracy Umbrella Reviews“ entwickelt. Hierzu wurden zwei existierende Checklisten für verwandte Themen kombiniert, angepasst und das neue Tool im Rahmen der Arbeit pilotiert. Ergebnisse Im Umbrella Review zur diagnostischen Testgenauigkeit der WLKB (SF 1) wurden sieben SRs aus den Jahren 2005-2017 eingeschlossen. Auf Grund der Heterogenität der Methodik der Reviews erfolgte eine narrative Synthese. Die Sensitivität bzw. der negative prädiktive Wert der WLKB lagen bei 0,863 (95% KI 0,806-0,905) bis 0,94 (95% KI 0,89-0,98) bzw. 0,942 (95% KI 0,916-0,960) bis 0,96 (95% KI 0,93-0,99). Die ROBIS-Bewertung ergab ein hohes (6 SRs) oder unklares (1 SR) Biasrisiko. Die Suche für die SF 3 erbrachte zwei Fallserien (Evidenzlevel 3 nach SIGN). Für Mundhöhlenkarzinome des Oberkiefers im T1-Stadium wurde beim Vergleich von elektiver Neck Dissection (END) mit “watchful waiting“ kein (beide Gruppen 5-JahresÜberlebensrate von 100%) bzw. ein geringer Nachteil (5-Jahres-Krankheitsfreiem Überleben 100% END vs. 87,5% "watchful waiting“) gefunden. Für die SF 2,4,5 konnten im Rahmen dieser Arbeit keine Studien eingeschlossen werden. Schlussfolgerung Es konnte nur für einen Teil der Schlüsselfragen geeignete Evidenz identifiziert werden. Obwohl für die SF 1 umfangreiche SRs zur diagnostischen Testgenauigkeit der WLKB vorlagen, führte diese Evidenz in der Konsensuskonferenz nicht zur Änderung des aktuellen Therapiestandards (END). Aufbauend auf der gefundenen Evidenz wurde jedoch die Möglichkeit aufgenommen, die WLKB „bei frühen, transoral resektablen Mundhöhlenkarzinomen“ als Alternative zur invasiveren END „anzubieten“. Zur Änderung eines etablierten Therapiestandards in Leitlinien bedarf es qualitativ hochwertiger Studien mit patientenrelevanten Endpunkten wie Überlebenszeit und Lebensqualität.

Palmitoleinsäure (C16:1) ist eine einfach ungesättigte Fettsäure, die kürzlich durch unsere Arbeitsgruppe als wichtiger Mediator physiologischer kardialer Hypertrophie (PCH) charakterisiert wurde. Da die molekulare Wirkweise jedoch weitgehend ungeklärt ist, war das Ziel dieser Arbeit den intrazellulären Wirkmechanismus von C16:1 zu entschlüsseln. Das Hauptaugenmerk sollte hierbei auf der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)- Proteinkinase B (AKT)- Forkhead-Box-Protein (FOXO) Signalkaskade liegen. Murine HL-1 Kardiomyozyten wurden entweder mit bovinem Serumalbumin als Vehikel, 40 mM C16:1, 130 mM Palmitinsäure (C16:0) oder 10 nM Insulin like Growth factor-1 (IGF-1) als Positivkontrolle stimuliert. Die Stimulationsintervalle variierten hierbei zwischen 5 min und 48 h. Im Anschluss wurden Gesamt-RNA und Proteine isoliert und mittels qRT-PCR und Western Blot analysiert. Darüber hinaus wurden Immunfluorenz-Assays durchgeführt. Hierzu wurden die immungefärbten Zellen mit einem invertierten Fluoreszenz-Phasenkontrast-Mikroskop vergrößert und mit der BZ-II Analyser Software analysiert. Zuletzt wurde ebenfalls der Effekt von C16:1 auf den Mitogen-activated Protein Kinases (MAPK)- Extracellular-signal regulated Kinases (ERK) Signalweg betrachtet. Die atrophieregulierenden FOXO-Transkriptionsfaktoren 1 und 3a zeigten sich nach einer 30-minütigen C16:1 Stimulation durch Phosphorylierung inaktiviert. Zudem beobachteten wir eine Reduktion der FOXO 1 und 3a Gesamtproteinmenge infolge 18-stündiger C16:1 Stimulation. Mittels Immunfluoreszenzmikroskopie konnte die C16-induzierte zytoplasmatische Translokation von FOXO3a nachgewiesen werden. Das Genexpressionslevel des FOXO3a-Zielgens p21 erwies sich nach 24-48 h C16:1 Stimulation signifikant hochreguliert. Ferner zeigte sich die wachstumsfördernde AKT-Kinase durch C16:1 aktiviert. Die Zellzyklus-regulierende Kinase ERK 1/2 präsentierte eine Inaktivierung mittels Dephosphorylierung infolge der C16:1 Stimulation. Zusammenfassend konnten AKT, FOXO und ERK 1/2 als intrazelluläre Schlüsselmediatoren von C16:1 in Kardiomyozyten identifiziert werden. Es konnte gezeigt werden, dass nicht nur die Aktivierung der wachstumsfördernden AKT-Kinase, sondern auch die Hemmung der atrophieregulierenden FOXO-Proteine bei der PCH eine zentrale Rolle spielt. Darüber hinaus scheint C16:1 durch die Inaktivierung von ERK 1/2, möglicherweise auch die Proliferation von Kardiomyozyten zu regulieren. Somit ist es naheliegend, dass die Effekte von C16:1 auf die kardiale Hypertrophie über die Beeinflussung von AKT/FOXO und ERK 1/2 vermittelt werden. Diese Studie liefert ein Hinweis darauf, dass die Fettsäure C16:1 molekulare kardioprotektive Effekte vermittelt, die zukünftig sowohl potentiell in der Prophylaxe als auch in der Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen von Bedeutung sein könnten.

Einleitung: In dieser Studie wird erforscht, welche die wichtigsten Attribute eines guten Arztes aus der Sicht junger Medizinstudierender sind. Des Weiteren wird untersucht ob diese Attribute über den Zeitraum des Studiums bestehen bleiben und inwieweit es Unterschiede zwischen weiblichen und männlichen Studierenden bezüglich ethischer Einstellungen gibt.

Methodik: Die Befragung fand im 1. vorklinischen Semester (Modellstudiengang) und im 5. klinischen Semester (Regelstudiengang) statt und erfolgte vom Wintersemester 2010/11 bis einschließlich Wintersemester 2011/12. Mithilfe eines offenen Fragebogens wurden die Antworten der Studierenden erfasst. Es bestand aufgrund der Fülle von Informationen die Aufgabe, einzelne Kategorien zu entwickeln, die es erlaubten Antworten mit entsprechender Trennschärfe zu subsummieren und mithilfe eines Codierungssystems zu ordnen. Zusätzliche wurden Angaben zur Person, wie Alter und Geschlecht und angestrebter Facharztwunsch erfragt. Die Datenauswertung erfolgte mittels Chi-Quadrat-Tests und deskriptiv.

Ergebnis: Es wurden 476 Studierende des 1. vorklinischen Semesters (Modellstudiengang) und 173 Studierende des 5. klinischen Semesters (Regelstudiengang) befragt. Die Haupteigenschaften Empathie (21,4% MS vs. 38,2% RS), Humanität (6,5% MS vs. 12,7% RS), fachliche Kompetenz (26,1% MS vs. 37% RS) und Professionalität (11,3% MS vs. 17,3% RS) wurden von fortgeschrittenen Studierenden (RS) statistisch signifikant öfter erwähnt als von Studienanfängern (MS). Der Vergleich zwischen den Geschlechtern ergab, dass weibliche Studierende (statistisch signifikant) häufiger die Eigenschaften Verantwortungsbewusstsein (36,6% weiblich vs. 27,9% männlich), Unvoreingenommenheit (35,8% weiblich vs. 24,9% männlich) und Empathie (28,7% weiblich vs. 20,4% männlich) beschrieben.

Männliche Studierende nannten öfter die Eigenschaften Altruismus (37,3% männlich vs. 31,6% weiblich), Professionalität (14,9% männlich vs. 11,7% weiblich), Humanität (8,5% männlich vs. 7,6% weiblich) und Engagement (7,0% männlich vs. 3,1% weiblich). Es zeigt, dass eine empathische, altruistische, ganzheitliche und kompetente Haltung von Studenten und Studentinnen gleichermaßen als bedeutsam eingeschätzt wird.

Schlussfolgerung: Die Studie ermittelte erstmals an einer deutschen Universität die vergleichende Vorstellung über die ärztliche Haltung von Studierenden zu Beginn und zum Ende ihres Studiums. Die Auseinandersetzung mit dieser Problematik ist für künftige Medizinabsolventen von hoher Bedeutung und heutzutage aufgrund gesellschaftlicher Veränderungen für das Selbstverständnis unserer Profession unabdingbar. Wenn Studierende lernen, die Eigenschaften eines guten Arztes im Rahmen ihres Medizinstudiums auf verschiedenen Lehrebenen festzustellen, erkennen sie, dass das Beherrschen einer angemessenen Haltung ihnen viel Stärke gibt und sie befähigt, erfolgreicher diagnostische und therapeutische Aufgaben zu erfüllen. Die gewonnenen Daten erschließen die Möglichkeit, Maßnahmen zur besseren Lehre von Studienbeginn an zu fördern und Medizinstudierende in die Gestaltung der Ausbildung miteinzubeziehen.

Follikuläre T-Helferzellen stellen eine Subpopulation von T-Helferzellen dar, die im Rahmen der Keimzentrumsreaktion die Differenzierung von B-Zellen zu Gedächtnis-B-Zellen sowie langlebigen, hochaffinen, antikörperproduzierenden Plasmazellen in sekundär lymphatischen Organen steuert. Somit sind TFH-Zellen unverzichtbar für eine effektive, schnelle humorale Immunantwort und ihre Schlüsselrolle in der adaptiven Immunantwort macht sie zu einem idealen Target bei überschießenden B-Zell-Immunantworten, wie beispielsweise in Autoimmunerkrankungen. Keimzentrumsreaktionen finden nicht nur in sekundär lymphatischen Organen statt, sondern lassen sich auch in ektopisch lymphatischen Strukturen im entzündeten Gewebe nachweisen. Da zur Entstehung von ELS starke Stimuli benötigt werden, finden sie sich nur selten bei Autoimmunerkrankungen. Hier lassen sich jedoch häufig unstrukturierte lymphatische Infiltrate mit T-, B- und Plasmazellen (PZ) nachweisen. Daraus ergibt sich die Frage, ob T-Zellen in diesen unstrukturierten Infiltraten B-Zell-Hilfe leisten und ob sie als TFH-ähnliche Zellen agieren. In aktuellen Studien wurden bereits TFH-ähnliche Zellpopulation im entzündeten Gewebe beschrieben. Mit Hilfe eines Atemwegs-Inflammationsmodells in der Maus und bronchoalveolärer Lavage von Sarkoidose-Patienten wurden lungeninfiltrierende T-Helferzellen durchflusszytometrisch auf die Expression von TFH-Zell-Markern und ihr B-Zell-Helfer-Potential hin untersucht. Weder in der humanen BAL, noch im murinen Lungengewebe konnten klassische CXCR5+ Bcl-6+ TFH-Zellen nachgewiesen werden. Jedoch fand sich eine klar definierbare Population IL-21- produzierender PD-1+ CD4+ T-Zellen. Dass diese Zellen B-Zell-Hilfe leisten können, zeigte zum einen die Expression von CD40L, zum anderen die Induktion der Immunglobulinproduktion in Kokultur von T-Helferzellen aus der BAL mit B-Zellen. IL-21+ PD-1+ CD4+ T-Zellen aus Lunge und klassische TFH-Zellen aus dem Lymphknoten im Atemwegs-Inflammationsmodell ähnelten sich außerdem stark in ihrem transkriptionellen Profil. Im Vergleich zu klassischen TFH-Zellen konnte gezeigt werden, dass TFH-ähnliche Zellen in der Lunge von dem Kostimulator ICOS unabhängig zu sein scheinen. Des Weiteren exprimierten TFH-ähnliche Zellen aus der Lunge die Migrationsmarker CXCR3, CCR2 und CCR5, um in das entzündete Gewebe einwandern zu können. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen nahe, dass IL-21-produzierende PD-1+ T-Helferzellen in den entzündeten Atemwegen einen TFH-ähnlichen Phänotyp besitzen und das Spektrum der B-Zell- helfenden T-Zellen erweitern. Die gleichzeitige Expression von PD-1, IL-21 und CD40L auf klassischen TFH-Zellen und TFH-ähnlichen Zellen macht diese Moleküle zu idealen Targets gegen proinflammatorische T-Zellen in SLO und entzündetem Gewebe.

Die fetale Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) ist ein heterogener Symptomkomplex, der durch das Auftreten von Fehlstellungen zweier Gelenke in mindestens zwei unterschiedlichen Körperregionen definiert ist. Das Spektrum der möglichen zusätzlichen Auffälligkeiten im Ultraschall ist vielfältig und deren prognostische Bedeutung oft unklar, was die Beratungssituation verkompliziert. Ziel dieser Studie ist es daher, Ultraschallzeichen zu identifizieren, die mit einer ungünstigen Prognose vergesellschaftet sind. Methodik: In dieser retrospektiven, monozentrischen Studie wurde die prognostische Bedeutung der Ultraschallauffälligkeiten bei Verdacht auf fetale AMC untersucht. Eingeschlossen wurden insgesamt 41 Schwangerschaften, die sich zwischen 1999 und 2017 in der Pränataldiagnostik der Charité - Universitätsmedizin Berlin vorstellten. Als Einschlusskriterien galt eine fetale Hypokinesie oder Akinesie in Verbindung mit Gelenkkontrakturen an mehr als zwei Körperregionen. Es wurden zunächst die für AMC typischen Sonographiebefunde deskriptiv erhoben und anschließend hinsichtlich Schwangerschaftsalter bei Erstmanifestation und in Bezug auf den Schwangerschaftsausgang verglichen. Ergebnisse: Sonographisch auffällig zeigten sich Kontrakturen am Sprungelenk/Fuß (63,4%), Knie (53,6%), Ellenbogen (60,9%), Handgelenk (48,7%), sowie Fingerfehlstellungen (36,5%). In 36,5% der Fälle kam es zu einem Hydrops fetalis. Ein Polyhydramnion wurde in 31,7% der Fälle festgestellt, in 24,3% konnte keine Magenfüllung dokumentiert werden. Profilauffälligkeiten wurden bei 26,8 % diagnostiziert. Daten zum Schwangerschaftsausgang lagen bei 34/41 Schwangerschaften vor: in 14 Fällen wurde eine Schwangerschaftsbeendigung vorgenommen, in zwei Fällen kam es zum IUFT. 18 Kinder wurden lebend geboren, davon verstarben 6 Kinder unmittelbar postpartal. Ein Hydrops fetalis zeigte sich bei 50% der Feten, die unmittelbar nach der Geburt verstarben, bei 52,9% Beendigungen gegenüber 0% in der Gruppe der überlebenden Feten. Kinder, die unmittelbar postpartal verstarben hatten in 23,5% der Fälle eine Skoliose und 5,8% ein Opisthotonus gegenüber 0% in der Gruppe der Abstrakt 8 Überlebenden. Eine fehlende Magenfüllung war bei 66,6% der postpartal verstorbenen, 29,4% der präpartal verstorbenen sowie 8,3% der überlebenden Kinder zu sehen. Schlussfolgerung: Zusätzlich zu den definierenden Ultraschallzeichen konnten Ultraschallzeichen mit prognostischer Bedeutung identifiziert werden. Insbesondere der Hydrops fetalis, aber auch die Skoliose sowie die fehlende Magenfüllung waren mit einem ungünstigen Ausgang vergesellschaftet und wiesen auf eine neuromuskuläre Genese hin. Dieses Wissen kann zukünftig bei Beratungen helfen, die Prognose besser abzuschätzen.

Einleitung: Die Gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Neoplasien (GEP-NENs) stellen eine seltene, aber zunehmende Tumorentität dar. Diese heterogene Tumorgruppe weist unterschiedliches Wachstumverhalten auf. Aufgrund der breiten biologischen Heterogenität hinsichtlich Krankheitsverlauf und Prognose stellt die Behandlung eine große Herausforderung dar. So können metastasierte NENs beispielsweise jahrelang klinisch kontrollierbar bleiben, im späteren Stadium aber einen fulminanten Verlauf annehmen. In diesem Zusammenhang ist nach wie vor die Frage nach prädiktiven Biomarkern von besonderem Stellenwert. Die vorliegende Arbeit untersucht in diesem Zusammenhang das Expressionsverhalten Mitose-relevanter Kinasen des Chromosomal Passenger Komplexes.

Methode: Das Expressionsverhalten von Survivin, Aurora Kinase B, FOXM1, IGF-1R, STAT3 und pSTAT3 wurde immunhistochemisch untersucht. Relevante Verlaufsinformationen über Tumorprogress, Sterbedatum und Todesursache wurden in einem gut definierten Kollektiv mit 75 Patienten erhoben. In der statistischen Untersuchung wurde das Expressionsverhalten der untersuchten Kinasen hinsichtlich Grading ausgewertet. Die prognostische Bedeutung der Expression wurde anhand des 5-Jahres-Follow ups statistisch errechnet.

Ergebnisse: Zytoplasmatische Aurora B- Expression wurde ausschließlich in G1/G2-Tumoren nachgewiesen, nukleäre Expression dagegen in G3- Tumoren. Zudem wurde eine hohe FOXM1 Co-Expression bei G3 NECs nachgewiesen. Die Marker zeigten eine signifikante Korrelation zueinander und sind mit einer schlechten Prognose verbunden. 14 Die Expression von Aurora Kinase B im Kern ist direkt mit dem Differenzierungsgrad, Tumorprogression und Aggressivität einer GEP-NEN- Erkrankung, sowie mit der Überexpression anderer Regulatoren der Mitose assoziiert, inklusive Survivin im Kern und FOXM1.

Diskussion: In der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig das Expressionsverhalten von Aurora B und deren Co-Regulatoren bei GEP-NETs untersucht. Der routinemäßige Nachweis dieser Parameter als Set erscheint biologisch relevanter als Ki-67 allein und kann die Individualisierung der Therapiestrategien bei GEP-NENs erleichtern. Eine bessere Beschreibung der heterogenen G3-Tumore als G3 NET und G3 NEC kann so die Subgruppen besser definieren.

Alcohol use disorders (AUDs) are associated with significant disease burden worldwide, yet their etiology is still unclear. Previous research has linked AUDs with the dopaminergic neurotransmitter system. Specifically, striatal dopamine D2/3 receptor availability has been shown to be lower in alcohol-dependent subjects compared to controls. Recent imaging studies utilizing the PET-tracer [18F]fallypride were unable to consistently show this relationship. One reason for this inconsistency may be the use of suboptimal methods for the automated image analysis and thus a lack of sensitivity for between-group differences. This study had both methodological and clinical goals. It aimed to optimize three steps in the automated image analysis process and to afterwards assess the relationship between D2/3 receptor availability and AUDs. Twenty detoxified alcohol-dependent patients were compared with 19 control subjects with low-risk alcohol consumption and 19 control subjects with high-risk alcohol consumption. All subjects underwent [18F]fallypride-PET and MRI imaging. Quality parameters were compared between two different ROI identification methods, three different reference tissues and four different reference tissue models. Based on these analyses, a combination of methods was used to assess dopamine D2/3 receptor availability in the three groups. The comparison of ROI identification methods showed significantly better anatomical fits using an automatic segmentation tool (FSL FIRST) compared with an atlas-based approach. The analysis of reference tissues showed an overall superiority of the superior longitudinal fasciculus (SLF) compared with both the cerebellum and a complete white matter probability mask. The SLF showed lower overall tracer uptake and lower heterogeneity of tracer uptake than the cerebellum. Compared to the cerebellum, the SLF also showed lower coefficients of variance in D2/3 receptor availability estimates. Using a complete white matter probability map as reference tissue was shown to be inferior in several quality parameters. The comparison of reference tissue models showed no significant differences between two variants of the simplified reference tissue model (SRTM) and two variants of the model proposed by Logan et al. Using the optimized analysis process, significantly lower D2/3 receptor availability was found in detoxified alcohol-dependent patients compared to control subjects with low-risk alcohol consumption in both the putamen and thalamus. No significant difference was found between low-risk and high-risk control subjects. Lastly, it was found that the choice of methodology had a significant impact on the clinical research question - while some combinations of methodology showed a significant between-group difference, other combinations showed no such difference.