Paroxysmale und Medikamenten-induzierte Dyskinesien sind schwerwiegende zentral bedingte Bewegungsstörungen mit häufig unbefriedigenden therapeutischen Optionen. Gut charakterisierte Tiermodelle für klar definierte Dyskinesieformen sind wertvolle Werkzeuge präklinischer Forschung und ermöglichen durch die Aufklärung pathologischer Mechanismen die Entwicklung rationaler und gezielter Therapien. Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit verwendeten Tiermodelle weisen eine robuste Face Validity und eine gute Predictive Validity auf. Auch unsere Studien zur Wirkung des GABAB-Agonisten Baclofen bei der Hamstermutante konnten dies bestätigen. Sowohl bei der PNKD des dtsz-Hamsters als auch im Rattenmodell für die LID spielt eine erhöhte Aktivität striataler Projektionsneurone eine zentrale pathophysiologische Rolle. Ionenkanäle, welche die Erregbarkeit von Zellen modulieren, stellen daher interessante Zielstrukturen für die Therapie dieser Erkrankungen dar. Die Aktivierung von Ionenkanal-gekoppelten GluR führt zu einer Erregung der Zellmembran, weshalb GluR-Antagonisten prinzipiell für die Therapie hyperkinetischer Bewegungsstörungen in Frage kommen. Für einige GluR-Antagonisten ist ein antidyskinetisches Potenzial bereits bekannt, ihr therapeutischer Einsatz wird jedoch durch das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen oder eines Wirkungsverlusts nach chronischer Gabe beschränkt. Von Substanzen mit einer hohen Selektivität für spezifische GluR-Untereinheiten erhofft man sich eine bessere Verträglichkeit bei mindestens gleicher Effektivität. Interessanterweise zeigten die von uns untersuchten NMDA-Rezeptor- Antagonisten mit Präferenz für die NR2A- bzw. NR2B-Untereinheiten in den Tiermodellen unterschiedliche Wirkungen: NR2A-Antagonisten wiesen im Hamstermodell für die PNKD eine gute antidystone Wirksamkeit auf, wohingegen ein positiver Effekt im Rattenmodell für die LID ausblieb. Hier scheinen NR2B-Antagonisten geeigneter, klinische Studien deuten jedoch auf ein unerwartet ungünstiges Nebenwirkungsprofil der zurzeit verfügbaren Substanzen hin. Aktuell liegt der Fokus der präklinischen und klinischen Forschung auf den vielversprechenden Modulatoren metabotroper GluR. Auch Kynurensäure-Inhibitoren, die einen Anstieg des endogenen NMDA-Rezeptor-Antagonisten Kynurensäure erzeugen und beim dtsz-Hamster eine gute antidystone Wirkung erzielten, scheinen für die Behandlung der LID geeignet. Für die Therapie der PNKD sind NR2A-Antagonisten weiterhin interessante Kandidaten, deren Nutzen-Risiko-Verhältnis in weiterführenden Untersuchungen validiert werden sollte. Aufgrund der bedeutenden Rolle des dopaminergen Systems in der Pathophysiologie der untersuchten Erkrankungen stellt die Modulation von Dopamin-Rezeptoren einen naheliegenden Therapieansatz dar. Die klassischerweise verwendeten D1- und D2-Rezeptor-Antagonisten werden häufig von unerwünschten Arzneimittelwirkungen begleitet und reduzieren die Wirksamkeit des Levodopas zur Behandlung der PD, weshalb bei der Suche neuer Zielstrukturen die in geringerer Anzahl exprimierten D3-Rezeptoren als mögliche Kandidaten in Frage kamen. In unseren Untersuchungen reduzierte der D3-Rezeptorantagonist U 99194 weder den Schweregrad der PNKD beim dtsz-Hamster noch den Schweregrad der AIMs im Rattenmodell für die LID. Neuere Studien weisen jedoch darauf hin, dass Substanzen mit einer höheren Selektivität für den D3-Rezeptor als das von uns untersuchte U 99194 durchaus ein antidyskinetisches Potenzial besitzen. Im Hinblick auf veränderte D3-Rezeptorbindungen bei dyskinetischen Tieren und Patienten stellen D3-Rezeptorantagonisten weiterhin potenzielle neue Therapeutika für eine rationale Behandlung der LID dar. Für die Therapie der PNKD lieferten auch die von uns durchgeführten rezeptorautoradiographischen Untersuchungen beim dtsz-Hamster hierfür keine Hinweise. Der KV7.2-5-Kanalöffner Retigabin zeigte sowohl im Hamstermodell für die PNKD als auch im Rattenmodell für die LID eine gute antidyskinetische Wirkung. Auch bei chronischer Gabe war der Wirkstoff ohne Einschränkung der therapeutischen Wirkung von Levodopa gut verträglich, und es war kein Wirkungsverlust des Retigabins zu beobachten. Im Gegensatz zum KV7.2-5-Kanalöffner Flupirtin, welcher bereits als Analgetikum auf dem Markt verfügbar ist, sind für Retigabin keine lebertoxischen Wirkungen bei Langzeitbehandlung bekannt. Es wird seit einigen Jahren als zugelassenes Antiepileptikum beim Patienten eingesetzt, sodass über eine Indikationserweiterung des Medikamentes ein relativ schneller Einsatz bei Patienten mit LID oder PNKD möglich wäre. Weitere Untersuchungen zeigten, dass die antidyskinetische Wirkung im Rattenmodell für die LID insbesondere durch die Modulation von KV7.2/3 vermittelt wird. Spezifische Öffner dieser Kanäle, wie z. B. ICA 24273, sollten auch in anderen Tiermodellen auf ihre mögliche Eignung zur Behandlung der LID validiert werden. Im Hamstermodell für die PNKD wird der antidystone Effekt von Retigabin hingegen vermutlich maßgeblich durch KV7.5-Kanäle erzeugt. Da die Entwicklung neuer selektiver Wirkstoffe für spezifische KV7-Kanäle rasant voranschreitet, kann diese Hypothese hoffentlich in naher Zukunft auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Aufgrund der analgetischen Eigenschaften von Retigabin, welche wahrscheinlich KV7.2/3-vermittelt sind, wäre ein selektiver KV7.5-Öffner zur Behandlung der häufig schmerzhaften Muskel-Kokontraktionen von PNKD-Patienten jedoch vermutlich weniger geeignet. Die unterschiedliche Wirksamkeit einiger getesteter Substanzen weist auf interessante Differenzen in der Pathophysiologie der PNKD des dtsz-Hamsters und der LID der 6-OHDA-lädierten Ratte hin und unterstreicht zugleich die große Bedeutung einer detaillierten Aufklärung der Krankheitsmechanismen für die erfolgreiche Therapie von Erkrankungen. Wie auch in anderen Forschungsgebieten unterliegt die Suche nach geeigneten Therapeutika aktuellen Trends, die nicht immer die in sie gesetzten Hoffnungen erfüllen können. Die Wiederentdeckung bereits für andere Indikationen zugelassener Wirkstoffe verkürzt sowohl Zeit als auch die Kosten für die Entwicklung neuer Therapeutika und sollte daher nicht aus den Augen gelassen werden. Zeitlos bleibt die Erkenntnis, dass das Aufklären der pathologischen Mechanismen die Grundlage aller rationalen Therapieansätze bildet, ob nun pharmakologischer oder anderweitiger Natur. Tiermodelle leisten hierzu einen zurzeit noch unersetzlichen Beitrag.

Weyl semimetals, named after the physicist Hermann Weyl, were predicted theoretically about ten years ago and were found experimentally only in 2015. The topological properties of Weyl semimetals and their analogy to massless elementary particles make them a field of great interest in condensed matter physics. The key feature of Weyl semimetals is the crossing of two linearly dispersing bands, forming a Weyl cone. Here we study the effects of breaking the rotational symmetry of the Weyl cone by a tilt, which refers in this context to an additive linear term proportional to the unit matrix in the Weyl equation, leaving the topological invariants unaffected. This thesis is built on a work originally published in Physical Review B, which is one of the first works to discuss the generic but previously overlooked tilt in Weyl semimetals and the very first to point out the tilt’s relevance for the transport properties. Based on our theoretical results we can conclude which properties are useful to demonstrate the tilt in Weyl semimetals experimentally. We distinguish between type-I Weyl semimetals, which have moderate tilts and a point-like Fermi surface, and type-II Weyl semimetals, characterized by large tilts leading to finite electron and hole pockets. This thesis begins with a general introduction to transport properties, Weyl semimetals and the methods we use. The following main content consists of two parts. The first part (chapters 2 and 3) addresses the electronic quantum transport properties of type-I Weyl semimetals, including the conductivity and the Fano factor. We discuss the symmetry-breaking tilt in detail and consider the influence of the tilt on the transport properties. We show that the Fano factor is a useful indicator to detect the tilt of a Weyl semimetal, as it is independent of other parameters. Further, we study the phase transition induced by disorder from a quasi-ballistic to a diffusive phase and we determine how the critical disorder strength depends on the tilt. In doing so, we show that the transition from type-I to type-II Weyl semimetals is always preceded by the disorder-induced transition. To find these results, we apply a variety of methods, including scattering matrix theory and the self-consistent Born approximation, and show exemplary lattice models. The second part (chapters 4 and 5) considers type-II Weyl semimetals in a magnetic field including electron-electron interactions. By developing a general mean field approach for type- II Weyl semimetals, we show that the interaction induces a charge density wave (CDW). We compute the critical temperature of the transition to the CDW phase and find a cascade of successive transitions for different Landau levels. We determine the resistivity ρ using the quan- tum mechanic linear response theory and confirm the semi-classical picture of a ρ ∝ B 2 scaling. The semi-classical picture is valid below the quantum limit reached at high magnetic fields. We further quantify the transition to a different scaling above the quantum limit. While the semi- classical picture only considers the non-interacting case, we are able to extend the analysis to the interacting case and show in which regime the ρ ∝ B2 scaling is still present. Additionally, we study the oscillations of ρ(B), finding that the CDW increases their amplitude and leads to an unusual temperature dependence. Altogether this thesis demonstrates the importance of the tilt in Weyl semimetals on the basis of quantum mechanical transport properties.

Trakehner nehmen auch heute noch eine Sonderstellung in der deutschen Pferdezucht ein, denn diese Rasse ist die älteste Reitpferderasse Deutschlands. Seit Beginn ihrer Zuchtgeschichte wurden Trakehner als edle Reit- und Fahrpferde gezogen; Englische und Arabische Vollblüter prägten Typ, Härte und Leistungsvermögen. Eine Umzüchtung vom schweren Warmblüter, der in der Landwirtschaft eingesetzt wurde, zum edleren, leichten Reitpferd hat nie stattgefunden, da Trakehner immer schon als leichte Reit- und Fahrpferde für die Kavallerie gezogen wurden. Durch den starken Vollbluteinsatz wurden die Pferde eher zu leicht und durchliefen mehrere Verstärkungsperioden. Nach dem Zweiten Weltkrieg waren nur noch wenige Zuchtpferde für den Wiederaufbau der Zucht vorhanden. Durch die Ostblockbildung konnten sich Subpopulationen entwickeln, die auch in der ehemaligen Sowjetunion nach Reinzuchtkriterien weitergezüchtet wurden. Zur Bewahrung ihrer besonderen Genetik wurde die Zuchtmethode der Reinzucht bis heute beibehalten. Alle weiteren Warmblutzuchtverbände züchten mit mehr oder weniger geöffneten Stutbüchern. Durch die Reinzucht kann die besondere Genetik erhalten bleiben, die kleine Population erfordert aber eine gute Organisation, um die Inzuchtrate auf einem möglichst niedrigen Niveau zu halten. Die besonderen Reinzuchtbestimmungen ermöglichen eine Hereinnahme von Genen aus Englischen und Arabischen Vollblütern sowie Shagya- und Anglo-Arabern und reingezogenen Trakehnern aus dem Ausland. Diese Vergrößerung des Genpools hat eine traditionelle Grundlage, vergrößert die Varianz und verkleinert die Inzuchtrate. Trakehner werden heute weltweit gezüchtet. Zur Betreuung der ausländischen Züchter haben sich mehrere Tochterverbände gebildet. Für die vorliegende Untersuchung wurden die Leistungsmerkmale der aktiven Zuchtstutenpopulation aus dem Jahr 2014 in Korrelation zu dem Spezialblutanteil der Stuten untersucht. Mithilfe einer Pedigreeanalyse wurden die Stuten bezüglich ihres Spezialblutanteils in den ersten beiden Generationen in 5 Gruppen nach aufsteigendem Spezialblutanteil eingeteilt. Als Spezialblut bezeichnet werden Ahnen der Rassen Englisches Vollblut, Arabisches Vollblut, Shagya-Araber, Anglo-Araber und Pferde aus ausländischer Subpopulation. Insgesamt wurden die zentral vom Trakehner Zuchtverband und der FN erfassten Daten von 9915 Pferden ausgewertet. Im ersten Teil der Auswertung konnte gezeigt werden, dass mehr als ein Drittel der zuchtaktiv gemeldeten Stuten einen Spezialblutanteil ≥25 % aufweisen. Ein hoher Spezialblutanteil ist also auch in den vorderen Generationen etabliert. Im zweiten Teil wurden die leistungsbezogenen Daten der Stuten und ihrer Nachkommen analysiert. Die untersuchten Leistungsdaten sind Selektionskriterien im Zuchtprogramm. Untersucht wurden Daten aus Fohlenregistrierung, Stutbucheintragung, SLP und Turniersport. Die HLP- und Körergebnisse standen zur Verfügung, konnten aber nicht ausgewertet werden, da die Datenmenge zu klein oder die Daten nicht vergleichbar waren. Als Vergleichsgruppe wurden jeweils Stuten ohne Spezialbluteinfluss in den ersten beiden Generationen herangezogen. Diese Vergleichsgruppe wurde dann jeweils mit den Pferden der unterschiedlichen Spezialblutgruppen verglichen. Die Leistungsdaten der Stuten wurden über eine Varianzanalyse oder mithilfe der logistischen Regression verglichen. Für die Daten der Nachkommen wurde ein gemischtes Modell entwickelt. Die deutschen Reitpferdezuchtverbände verfolgen alle das Zuchtziel einer Leistungszucht auf Reitpferdemerkmale. Die Selektion verläuft über mehrere Selektionsstufen vom Fohlen bis zum Reit- oder Zuchtpferd. Die Selektionskriterien, die auf Zuchtleistungsschauen beurteilt werden, lassen sich in die Hauptblöcke Grundgangarten, Springveranlagung und Exterieur gliedern. Interieur- und Gesundheitsmerkmale werden nur in geringem Umfang erfasst. Die untersuchten Merkmale, die bei der Selektion berücksichtigt werden, konnten durch Einkreuzung von Spezialblutpferden nicht verbessert werden. Die Nachkommen wurden jeweils bezogen auf die Fremdblutgruppe der Mutter nach gleichem Muster analysiert. In der statistischen Auswertung konnte gezeigt werden, dass die Einkreuzung von Spezialblut keinen positiven Einfluss auf die untersuchten Leistungsmerkmale hat. Für viele Merkmale konnte kein signifikanter Effekt auf die Bewertung nachgewiesen werden. Die Leistungsmerkmale, die signifikant negativ beeinflusst werden, weisen eine lineare Beziehung zum Spezialblutanteil auf. Hier wird die Bewertung mit steigendem Spezialblutanteil schlechter. Die Berücksichtigung dieser Ergebnisse erfordert ein kritisches Hinterfragen des Spezialbluteinsatzes. Die untersuchten Leistungsmerkmale stellen allerdings Selektionskriterien für eine gerichtete Reitpferdeselektion dar, die Merkmale, welche durch den Spezialbluteinfluss verbessert und gefestigt werden sollen, nur unzureichend erfassen. Da die Trakehner Zucht durch ihre kleine Populationsgröße auf eine Erweiterung des Genpools angewiesen ist, sollten konkrete, messbare Zuchtziele formuliert werden, um Zweck und Erfolg einer Spezialbluteinkreuzung zu überprüfen. Soll die Zuchtpopulation weiterhin nur über die untersuchten Merkmale selektiert werden, sollte der Spezialbluteintrag zu Gunsten eines größeren Zuchtfortschritts auf ein vertretbares Minimum reduziert werden.

Die Recurrent airway obstruction (RAO) ist eine chronische Erkrankung der unteren Atemwege bei Pferden mit multifaktorieller Genese. Da es sich um eine sehr weit verbreitete Erkrankung in der Pferde-Population handelt, besteht ein großes Interesse daran, neben den bisher gängigen Therapeutika, die vor allem die Symptome bekämpfen, neue Behandlungsoptionen zu finden. Eine Therapieoption, die die Erkankung auf immunologischer Ebene modulieren kann, bietet die Inhalation von unmethylierten Cytosin-Phosphat-Guanin-Oligodeoxynukleotiden (CpG-ODN, kurz CPG). Das sind kurze DNA-Stränge, die aufgrund der Frequenz der Motive und dem Methylierungsgrad Ähnlichkeit mit der DNA von Bakterien bzw. Viren besitzen und somit vom Körper als fremd erkannt werden. Diese CpG könnten das Immunsystem weg von einer, bei Allergien dominierenden Th2-, hin zu einer spezifischen Th1-geprägten Immunantwort lenken. Um die Aufnahme der CpGs in die Zellen verbessern zu können und vor einem vorzeitigen Abbau der DNA durch Nukleasen zu schützen, werden als Trägersystem Gelatinenanopartikel (GNP) verwendet. In der aktuellen doppelt-verblindeten Studie wurden RAO-Pferde, mittels geschichteter Zufallverteilung randomisert, in drei unterschiedliche Behandlungsgruppen unterteilt. Dabei erhielt eine Gruppe eine einfache CpG-Dosis (CpGsd) von 187,5μg CpG/Inhalation, die zweite Gruppe die doppelte Dosis (CpGdd) mit 375μg CpG/Inhalation und die dritte Gruppe zum Vergleich eine etablierte Therapie mit Beclometason, einem inhalativen Kortikosteroid. Alle Pferde erhielten insgesamt 10 Inhalationen. Ziel der Studie war es den Behandlungserfolg durch die inhalative CpG-Therapie unter Beweis zu stellen sowie den Dosis-Wirkungs-Effekt und die Leistungsfähigkeit der CpG-Therapie im direkten Vergleich mit einer bewährten antiinflammatorischen Inhalationstherapie mit Beclometason zu evaluieren. In der verblindeten klinischen Feldstudie wurden insgesamt 29 RAO-Pferde in ihren Heimatställen behandelt. Bewertet wurde der Therapieeinfluss auf die klinischen Parameter Ruheatemfrequenz, Atemtyp, Nasenausfluss, Auskultation, Sauerstoffpartialdruck, Arterioalveoläre Sauerstoffdifferenz, Interpleuraldruck, Mukusmenge- bzw. –viskosität in der Trachea, Neutrophile in der BAL (Bronchoalveoläre Lavage), klinisches Scoring und HOARSI (Horse Owner Assessed Respiratory Signs Index). Dafür wurden alle Pferde drei Mal untersucht. Die erste Untersuchung erfolgte vor dem Start der Behandlung (US1), die zweite am Tage nach der letzten Behandlung (US2). Die dritte Untersuchung (US3) erfolgte acht Wochen nach der letzten Inhalation, um den Langzeiteffekt beurteilen zu können. Direkt nach der Behandlung bei US2 konnten sowohl die CpGsd Gruppe, die bei 90% der klinischen Parameter eine signifikante Verbesserung erzielen konnte als auch die CpGdd Gruppe, die bei 81% der gemessenen Werte signifikante Verbesserungen bewirken konnte, einen Vorteil gegenüber der Kortisontherapie (72%) aufweisen. Noch eindeutiger fielen die Ergebnisse, die bezüglich der Langzeitevaluierung erhoben wurden, aus. Hier ist mit der positiven signifikanten Beeinflussung von 100% der klinischen Parameter bei der CpGsd und 67% bei der CpGdd, im Vergleich zu 54% bei der Kortisontherapie, ein klarer Vorteil in der therapeutischen Wirksamkeit aufseiten der CpG-Behandlung zu erkennen. Als wichtiger Indikator für die antiinflammatorische Wirkung ist die langfristige signifikante Reduktion der Neutrophilen in der BAL durch die beiden CpG-Gruppen hervorzuheben, wohingegen bei der Beclometason-Inhalation hier keine signifikante Reduktion festgestellt werden konnte. Von besonderer Relevanz ist außerdem die Einschätzung der Pferdebesitzer bezüglich der klinischen Symptomatik mittels standadisiertem HOARSI-Fragebogen. Hier bewerteten die Besitzer beider CpG-Dosis-Gruppen den Zustand ihrer Pferde, 8 Wochen nach der Behandlung als signifikant besser als vor der Therapie, während die Einstufung der Verbesserung nach der Beclometason-Therapie nicht signifikant ausfiel. Da sich das gesamte klinische Bild für die Besitzer merklich verbesserte, konnte somit eines der wichtigsten Ziele der Behandlung erreicht werden. Die Erhöhung der CpG-Dosis auf die doppelte Menge konnte, auf die Gesamtzahl der klinischen Parameter gesehen, keine besseren Ergebnisse bewirken, als die ursprüngliche einfache Dosis. Die CpGsd konnte sogar bei einem breiteren Spektrum an klinischen Parametern eine signifikante Verbesserung erzielen als die CpGdd. Diese Ergebnisse sprechen daher also dafür, dass die einfache Dosierung (187,5μg CpG/Inhalation) zur Behandlung der RAO ausreicht. Hinsichtlich der Therapieverträglichkeit konnten keinerlei negative Auswirkungen auf die Patienten beobachtet werden. Auf immunologischer Ebene konnte nach der Behandlung mit CpGs signifikante Reduktionen des Th2-Zytokins IL-4 sowie des Th17-Zytokins IL-17 festgestellt werden. Beide Zytokine spielen eine Rolle in der Rekruitierung von neutrophilen Granulozyten. Auch wenn die Ergebnisse der mRNA-Auswertungen statistisch nicht signifikant waren, deutete auch hier eine Vielzahl der Ergebnisse auf eine tendenziell antiinflammatorische Wirkung durch die CpG-Therapie hin. Hier konnte u.a. die Tendenz einer Absenkung der IL-8- sowie der GATA-3-mRNA-Expression verzeichnet werden, was sowohl auf einen antiinflammatorischen, als auch einen immunmodulatorischen Effekt, weg von einer Th2-dominierten Immunantwort, hindeutet. In zukünftigen Studien wäre eine Untersuchung an einer größeren Patientengruppe wünschenswert, um ein noch besseres Verständnis der immunonologischen Verhältnisse in den unterschiedlichen Erkrankungsphasen (Remission oder Exazerbation) bei RAO erreichen zu können und damit die Aussagekraft hinsichtlich der therapeutischen Veränderungen noch weiter stärken zu können. Außerdem könnte eine größere Patientenzahl individuelle Schwankungen, v.a. der Zytokinergebnisse besser ausgleichen. Ein direkter Nachweis regulatorischer T-Zellen zur Evaluation des Therapieeinflusses auf die Tregs wäre in weiterführenden Studien wünschenswert. Da den Tregs in der Pathogenese des humanen Asthmas bereits eine wichtige Rolle zugesprochen wird, sollte deren Bedeutung in der RAO-Erkrankung genauer auf den Grund gegangen werden. Da humanes Asthma und die equine RAO hinsichtlich zahlreicher Aspekte, u.a. in der Pathogenese und dem Ansprechen auf Therapie, Parallelen aufweisen, wäre es wünschenswert, dass die Möglichkeit der inhalativen Therapie mit CpGs in zukünftigen Studien über die Behandlung von RAO hinaus, auch bei Asthma-Patienten in großangelegten Studien weiterführend untersucht wird.

In der vorliegenden retrospektiven Studie (01.01.2010–31.08.2015) aus der Klinik für kleine Haustiere der Freien Universität Berlin wurden die Patientenakten der Hunde analysiert, die aufgrund einer arthrosebedingten Lahmheit vorgestellt wurden. Die Ursache der Funktionsstörung musste Karpal-, Ellenbogen-, Schulter-, Tarsal-, Knie- und/oder Hüftgelenk(e) betreffen. Das Ziel war, die häufig verwendeten Antiphlogistika/Analgetika Rimadyl®, Previcox®, Cimalgex® plus Gabapentin®, Phen-Pred®, Metacam®, Novaminsulfon® und Trocoxil® im Hinblick auf Wirksamkeit und Nebenwirkungen miteinander zu vergleichen. Im Ergebnis erwies sich keines der Medikamente weder als signifikant wirkungsvoller noch als signifikant nebenwirkungsbehafteter. Insgesamt konnte mit einem dieser Präparate eine ausgeprägte Optimierung der Funktion um einen Lahmheitsgrad in 48,2 %, um zwei Grade in 18,2 % sowie um drei Grade in 4 % der Fälle erzielt werden. Bei über 85 % der Patienten, die ausschließlich mit dem erstgewählten Präparat behandelt wurden, waren keine Nebenwirkungen zu vermerken. Nach Applikation eines Zweitpräparates konnten mit 28,9 % nahezu doppelt so häufig Nebenwirkungen festgestellt werden. Wurde aufgrund dessen wie zuvor auf ein Drittpräparat umgestiegen, kam es bei nur einem Patienten zu Nebenwirkungen. Die unerwünschten Wirkungen betrafen bis auf eine Ausnahme ausschließlich den Verdauungstrakt. Tendenziell erwies sich Previcox® als am nebenwirkungsärmsten, während Phen-Pred® am häufigsten nebenwirkungsbehaftet war. Auffällig präsentierte sich die signifikante Häufung der Nebenwirkungen bei einer kombinierten Verabreichung der Medikamente mit dem Antazidum Omeprazol®. In Bezug auf die einzelnen Gelenke erwies sich keine der vier Gruppen als signifikant effizienter als eine andere. Eine Behandlung mit Previcox® war bei Hüftgelenksbeschwerden allerdings tendenziell wirkungsvoller (p = 0,054) als mit einem der drei anderen Medikamente bzw. der Medikamentenkombination aus Cimalgex® plus Gabapentin®.

The aim of conformation dynamics is the identification of metastable sets in the molecular conformation space, and the computation of their statistical weights. Because of the high dimensionality of the state space, coarse graining methods attempt to improve the computational performance by reducing the representation of a molecule’s dynamics without losing relevant details. In this doctoral thesis, a coarse graining method in time, by clustering motions of particles according to a certain criterion, and a coarse graining strategy in space, by revealing a hierarchy in the descriptors of a protein, are developed. To find the global statistical weights of the metastable sets, reweighting strategies are necessary. We present two novel techniques that permit a direct calculation of statistical weights, both based on the estimation of free energy differences. The first method requires an inverse balance condition that leads to a direct calculation of the statistical weights as eigenvalues of a transition matrix. The second approach approximates entropy differences between metastable sets to derive according free energy differences. The performance of the novel strategies is tested on several small examples before applying them to the µ-opioid receptor. The µ-opioid receptor is a transmembrane protein, especially important for the perception and the alleviation of pain. A medication with analgesics like morphine can lead to serious side effects. Therefore, it is desirable to find an opioid that activates the µ-opioid receptor in the inflamed tissue only. The intent of this doctoral thesis is to analyze the µ-opioid receptor in order to find possible reasons for the known better effect of analgesics in inflamed tissue. We model the receptor in a simulation box, embedded in a membrane and solvated with water, both in healthy and inflamed tissue, propose different hypotheses that may cause the better effect of the receptor in inflamed tissue, and investigate electrostatic potentials, Coulomb interactions, and conformational changes for the analysis of the receptor’s behavior.

Unter dem Gesichtspunkt eines wachsenden Bedarfs an agrarischen Produkten sind die Erhaltung und Verbesserung der Bodenfruchtbarkeit essentiell. Nach dem Vorbild der Terra Preta do Indio (Glaser und Birk, 2012) ist eine Aufwertung von ertragsschwa-chen, sandigen Böden mit neuentwickelten Biokohlesubstraten (BKS) hinsichtlich ihrer Bodenfruchtbarkeit und Ertragsfähigkeit denkbar. Die Auswirkungen des Einsatzes von BKS auf die Bodenfruchtbarkeit wurden in er-tragsschwachen sandigen Acker- und Kippböden der Niederlausitz (Nordostdeutsch-land) mit mehrjährigen Gefäß-, Bodensäulen- und Lysimeterversuchen geprüft. In den Gefäßversuchen wurden BKS mit Biokohleanteilen von 15 Vol.-% und 30 Vol.-% und Aufwandmengen von 30 t/ha bis 240 t/ha untersucht. Zudem erfolgte die pflanzenbauli-che Prüfung von BKS, die mit verschiedenen Rezepturen aus regionalen Inputstoffen hergestellt wurden. In den Bodensäulen- und Lysimeterversuchen wurden BKS mit 15 Vol.-% Biokohle hinsichtlich ihres Einflusses auf die Sickerwassermenge und -qualität über drei Vegetationsperioden geprüft. Diese wurden im Zusammenhang mit den Erträgen und Entzügen der angebauten Kulturen Knaulgras (Dactylis glomerata L.), Senf (Sinapis alba L.), Sommergerste (Hordeum distichum L.), Mais (Zea mays L.) und Winterroggen (Secale cereale L.) sowie einer umfangreichen Bodenanalytik ausgewer-tet. Die Ergebnisse zeigen eine positive Beeinflussung der Bodenparameter in Abhängigkeit vom Ausgangszustand der Böden. Neben der Erhöhung des Gesamtporenvolumens auf 116 % (Kippboden) bzw. 124 % (Ackerboden) wird in dem Kippboden auch die nutzbare Feldkapazität auf 172 % angehoben. Die BKS-Düngung führt zu einer Verbes-serung des Humushaushaltes einhergehend mit der Erhöhung der KAKpot, der Nähr-stoffvorräte und der P-, K- und Mg-Verfügbarkeit. Die BKS weisen ein geringes N-Mineraldüngeräquivalent von < 10 % auf. Die Nmin-Austräge mit dem Sickerwasser können um 40 % (Kippboden) bzw. 69 % (Ackerboden) mit einer Gabe von 30 t/ha BKS (15 Vol.-% Biokohle) signifikant reduziert werden. Gestaffelte BKS-Gaben (3x30 t/ha) reduzieren den Nmin-Austrag des Kippbodens stärker als eine einmalige hohe Gabe von 90 t/ha. In einem sandigen Braunerde-Podsol bewirkt die Düngung mit den BKS erhöhte Nmin-Austräge auf bis zu 157 % (90 t/ha). Die K- und P-Austräge sind in allen geprüften Böden gering bzw. sehr gering. Die Anwendung von Biokohlesubstraten verbessert die ökologischen Bodenfunktionen sowie die Flächenproduktivität auf ertragsschwachen sandigen Böden und stellt eine vielversprechende Option für Grenzertragsstandorte und für die landwirtschaftliche Re-kultivierung von Kippböden dar.

Protein Tyrosine Phosphatase 1B (PTP1B) is a validated drug target for the treatment of diabetes type 2 and obesity. Until now, development of suitable modulators has been hampered by the polarity of the binding site and related bioavailability issues of the molecules. The design of selective inhibitors of PTP1B against the closely related T-Cell protein tyrosine phosphatase (TC-PTP), which was associated to severe side effects in animal studies, proved even more challenging. Over the years progress wasmade, but known PTP1B inhibitors only achieved atmaximummoderate selectivity over TC-PTP. This study aims to break the traditional boundaries of PTP1B selectivity by deliberately exploiting structural differences of both proteins. Due to their high similarity this requires thorough analysis of their static structures as well as their flexible behavior. The goal was therefore pursued with two different approaches: In Part I of the study a detailed analysis of protein complexes with selective ligands was performed including their flexible behavior as determined frommolecular dynamics simulations. Since common analysismethods were not able to explain the selectivity of the investigated ligands, a newmethod was developed which is able to assess parameters of ligand affinity that are not covered by currently available methods: steric complementarity of the ligand to the protein together with ligand strain. The developed tool allows to assess those properties on high numbers of molecular dynamics frames to calculate ligand shape fit in a flexible context. It further enables to trace back the ligand atoms or parts responsible for good or bad shape fit. In Part II of this study the flexible behavior of the apoproteins was studied. Since surface properties are highly similar in both proteins, the analysis focused on binding site shapes. For this, a novel approach was chosen that translates binding site shapes from molecular dynamics simulations into point maps and subsequently uses clustering and difference calculations to find a PTP1B conformationmost unlike to all discovered TC-PTP conformations. Theworkflowincludes calculation of a selectivity map consisting of points in the binding site where highest and most relevant differences in PTP1B and TC-PTP conformations occur. This map can be visualized and used for screening of selective PTP1B frames, which can then be used for protein structure based virtual screening for potentially selective PTP1B inhibitors. Results of Part I indicate shape fit as the previously undiscovered reason for selectivity of some known PTP1B inhibitors. They further suggest that selectivity can be achieved by interactions in the catalytic cavity as well as in previously suggested areas (the B and C site) of the binding site. Additionally, the discovered reduced ligand strain in PTP1B for one of the analyzed ligands, while almost maintaining same occurences of protein-ligand interaction features, lead to the assumption that PTP1B possesses a higher ability to conformationally adapt to the ligand than TC-PTP. This assumption is corroborated by the results of Part II: The selectivitymap indicates the catalytic cavity and the YRD-loop (C site) as areas of different flexible behavior. Especially the YRD-loop shows increased flexibility in PTP1B compared to TC-PTP. Additionally, ligands that have a high likelihood of exploiting the discovered conformational differences while still showing sufficient activity in PTP1B could be found in databases of commercially available molecules. Overall, the two innovative approaches to discover key factors of PTP1B selectivity did not only lead to interesting findings, but could also be adapted to promote other drug design projects where selectivity is crucial but hard to achieve.

Bone forming cells of mesenchymal origin and hematopoietic cells of the immune system interact in the bone marrow. Both cell types show high plasticity under homeostatic conditions as well as during bone healing after an injury. Bone marrow is also the central organ for hematopoiesis and harbors the immunological memory. Above all, regeneration and formation of an immunological memory are processes that take place over a period of weeks to months. Since the underlying mechanisms are controlled on the cellular level, in vivo multiphoton fluorescence microscopy is the most appropriate and common method to gain insight into the dynamics of these interactions in living tissue under physiological and pathological conditions. However, already established methods for intravital microscopy in the bone marrow of mice are, either designed for imaging a few hours and thus not for repeated, i.e. longitudinal observations, or not designed for long bones, but only for flat bones, i.e. calvarium. In addition, they are physically limited to penetration depths of approx. 100 - 150 µm below the bone cortex. In the present work, in order to fulfil the needs in understanding bone biology a new microendoscopic technique based on gradient index (GRIN) lenses was developed and applied to analyze cellular dynamics in vivo. An internal fixation system ensured the precise positioning of a GRIN endoscope in the femoral bone marrow tissue over months. The optical performance of the endoscope system was comparable to other methods for intravital microscopy in the bone marrow. Via a chronic window, which can be introduced into the bone marrow cavity both centrally and pericortically, we were able for the first time to observe and quantify changes in the vascular structure in one and the same individual over month. The observed plasticity of the blood vessels seems to be unique compared to other tissues. Using histological and flow cytometric methods, we could exclude the possibility that this is a process driven by regeneration processes caused by implantation procedure. Additionally, to account for the complex dynamic interactions between various cellular and extra-cellular compartments, a method for non-linear asymmetric two-photon excitation (ATPE) and digital unmixing of the recorded fluorescence signals was established, which can be used for the multiplexed recording of eight different tissue components. The novel endoscope system enables longitudinal intravital microscopy in the murine bone marrow (LIMB) to analyze the osteoimmune system in vivo under homeostatic and pathological conditions. With LIMB we expect to gain a deeper insight into the role of the immune system in bone healing, as well as into the establishment and maintenance of immunological memory cells, such as long-lived plasma cells in their special survival niches.

The ability of specific triterpenoid saponins to act as a novel mediator of the endosomal release was investigated thoroughly in the past. By interacting with the endosomal membrane, these sec-ondary plant metabolites from Saponaria- or Gypsophila-specimen are able to release the endo-somal or lysosomal content before being degraded by lysosomal enzymes. Special attention hereby was paid to the use of ribosome-inactivating proteins, which can induce the apoptotic cell death by cleaving an adenine out of the 28S-Subunit of the ribosomes. A synergy between triterpenoid saponins and RIPs achieved an amplified cell toxicity in several studies, which was even tested successfully in many in-vivo-studies. Resulting out of a less specific release from the endosomes, a logic consequence was to test the ability of the triterpenoid saponins in other scien-tific fields. Therefore, the quest of this work happened to be the investigation of the saponin me-diated enhanced gene delivery (transfection). For this purpose, a number of different nanocarriers were formulated and analyzed for their suitability as stable nanoplexes in terms of size, zetapotential, uniformity, stability and DNA-complexation efficiency. After the establishment of a robust transfection method with peptide-based nanoplexes, a number of different saponins could be tested on their transfection enhancing properties, among them SO1861, isolated from Saponaria officinalis L., and GE1741, isolated from Gypsophila elegans M.Bieb. In addition, a further breakdown of the structure-activity relationship regarding the endosomal release could be achieved. After the identification of the highly active saponins SO1861 and GE1741, not only the transfection efficiency, but also the universal applicability was investigated. A flexible as-signment could be demonstrated in different cell lines, transfection methods as well as with dif-ferent nucleic acids. The fact of a not elucidated mechanism of the modulated endosomal escape was a further topic of this work. By applying microscopic and fluorescence-based methods, val-uable insights regarding the intracellular uptake and release could be gathered. With the transfec-tion of a RIP-gene the opportunity of a concrete therapeutic application was investigated. Initial in-vitro-tests confirmed a non-toxic reporter gene delivery as well as an effective and highly toxic suicide gene delivery. On neuroblastoma bearing NMRI nu/nu mice, finally an in-vivo-efficacy was demonstrated, after the combined application of SO1861 and targeted YD-nanocarrier (suicide gene) led to a 50% decrease of tumor growth. In this work, for the first time the big potential of specific triterpenoid saponins as potent trans-fection enhancer could be described. Despite detailed investigations and connected with that, an establishment of a sound basis, a further breakdown of the mechanistic actions and precise opti-mizations are highly necessary in order to manifest a big value of saponins in future gene and cancer therapies.

Bakterien der Familie Vibrionaceae sind in aquatischen Habitaten ubiquitär verbreitet. Das Genus Vibrio beinhaltet Spezies mit humanpathogenem oder fischpathogenem Potential. Eine Zunahme von Infektionen, die zum Teil mit dem Auftreten neuer pandemischer Stämme assoziiert ist, kann bei humanpathogenen und fischpathogenen Erregern beobachtet werden. Infektionen durch humanpathogene Erreger stehen häufig mit dem Konsum von Meeresfrüchten in Zusammenhang. Aktuelle Untersuchungen zum Vorkommen verschiedener humanpathogener Vibrio spp. in Meeresfrüchten sowie zu Antibiotikaresistenzen von Vibrio spp. aus Ecuador fehlen. Ziel dieser Arbeit war es, über Probennahmen aus Aquakulturen und dem Einzelhandel in Ecuador die Verbreitung von fünf humanpathogenen Vibrio spp. (V. alginolyticus, V. cholerae, V. mimicus, V. parahaemolyticus, V. vulnificus) in Shrimps (Litopenaeus vannamei) zu untersuchen. In 95,6 % der Proben konnte das Vorkommen mindestens einer Vibrio sp. nachgewiesen werden. Die am häufigsten nachgewiesene Spezies war V. parahaemolyticus mit einem Anteil von 80,8 %. V. alginolyticus (50,2 %) wurde ebenfalls in einem großen Teil der Proben detektiert. V. cholerae (11,4 %) und V. vulnificus (3,5 %) zeigten hingegen ein geringeres Vorkommen. Multiple Vibrio spp. fanden sich in 45,9 % der Proben. Für V. cholerae und V. parahaemolyticus, die beiden Spezies, für die pandemische Ausbrüche beschrieben wurden, konnten keine Serogruppen oder Virulenzfaktoren nachgewiesen werden, die mit pathogenen Stämmen assoziiert sind. Alle V. cholerae-Isolate wurden den Serogruppen non-O1/non-O139 zugeordnet. Wie für Umwelt-Isolate der Serogruppen non-O1/non-O139 typisch war keines der Isolate Träger von Choleratoxin-codierenden Genen. Die untersuchten V. parahaemolyticus-Isolate wurden zu 39,9 % der Serogruppe O11 zugeordnet. Die übrigen Isolate gehörten den Serogruppen O1 bis O10 an. Die Hämolysin-Gene tdh und trh wurden in keinem der V. parahaemolyticus-Stämme detektiert. Des Weiteren wurden ausgewählte V. parahaemolyticus-Isolate auf das Vorkommen von Toxin-codierenden Genen hin untersucht, die für das Auslösen einer neuartigen Erkrankung von Shrimps verantwortlich gemacht werden. Diese als Akutes Hepatopankreatisches Nekrose-Syndrom (AHPNS) oder auch Early Mortality Syndrome (EMS) bekannte Erkrankung von Litopenaeus vannamei und Penaeus monodon hat zu massiven Verlusten in Shrimps-Aquakulturen in Mexiko und verschiedenen südostasiatischen Ländern geführt. Die Analyse der erhaltenen Isolate zeigte eine Abwesenheit des mit AHPNS assoziierten Plasmids. Die Untersuchungen zur Sensibilität gegenüber 22 Antibiotika aus sechs Stoffgruppen zeigten ein hohes Maß an resistenten Isolaten (95,9 %). Resistenzen gegenüber zwei oder mehr der untersuchten Antibiotika wurden bei 75,9 % der untersuchten Isolate detektiert, darunter fand sich ein Isolat, das Resistenzen gegenüber 18 der 22 getesteten Antibiotika aufwies. Für alle getesteten Substanzen wurde mindestens ein resistentes Isolat detektiert. Gegenüber Ampicillin (87,3 %) wurden die meisten Resistenzen detektiert, gefolgt von Tetracyclin (42,4 %), Piperacillin (33,1 %) und Amikacin (22,9 %). Unter den untersuchten Vibrio spp. zeigte V. parahaemolyticus (98,7 %) den größten Anteil resistenter Isolate. V. alginolyticus (83,6 %) wies einen hohen Anteil multiresistenter Isolate auf. V. cholerae (75 %) und V. vulnificus (87,5 %) zeigten ebenfalls zu einem großen Anteil Resistenzen, jedoch wies kein Isolat Resistenzen gegenüber mehr als drei der untersuchten Antibiotika auf.

Einleitung: Nahezu alle bisherigen Nachtschichtstudien beschäftigen sich mit konsekutiven Nachtschichten, wobei sie versuchen, durch circadiane Phasenverschiebungen die endogenen circadianen Rhythmen an die veränderten Schlaf-Wach-Rhythmen von mehreren hintereinander folgenden Nachtschichten anzupassen. Bei (einzelnen) isolierten Nachtschichten haben solche Phasenverschiebungen aufgrund des circadianen Misalignments in den nachfolgenden Tagen primär negative Effekte, da die meisten Arbeiter unmittelbar nach der Nachtschicht wieder normale Tag-orientierte Schlaf-Wach- Rhythmen einnehmen. Dieser Problematik folgend, liegt dieser Arbeit folgende These für eine optimale Beleuchtung bei isolierten Nachtschichten zugrunde: Erstens sollte die Beleuchtung keine phasenverschiebende Wirkung haben. Dies wird erreicht durch das Herausfiltern der kurzwelligen Spektralanteile („blau“) des Lichts, welche primär die Beeinflussung des circadianen Systems durch Licht bei Nacht bewirken. Zweitens sollte die Beleuchtungsstärke hoch sein, um eine möglichst hohe Vigilanz steigernde Wirkung zu erzielen, da diese nicht nur vom verwendeten Spektrum, sondern in hohem Maße dosisabhängig ist. Methodik: 24 Probanden (ø-Alter 22.58 ± 1.61 Jahre) nahmen an zwei simulierten Nachtschichten teil. Jeder Proband durchlief eine Nachtschicht unter einer gedimmten Beleuchtungsbedingung (DL; < 5 lx) und eine unter einer blau- herausgefilterten Beleuchtung mit hoher Beleuchtungsstärke (FBL; ≈ 300 lx, Wellenlängen unter 520 nm herausgefiltert) in randomisierter Reihenfolge. Die Vigilanz wurde mit dem Psychomotor Vigilance Test gemessen. Die Qualität des Tagesschlafs nach der Nachtschicht wurde polysomnographisch bestimmt. Melatonin-Speichelproben wurden stündlich während beider Nachtschichten genommen und der Zeitpunkt des abendlichen Melatonin-Konzentrationsanstiegs unter gedimmtem Licht (DLMO) an den Abenden vor und nach einer Nachtschicht bestimmt. Ergebnisse: FBL erhöhte die Vigilanz signifikant in der zweiten Hälfte der Nachtschicht (mittlere Reaktionszeiten, p = 0.040, F1,39 = 3,60, n = 24). Gleichzeitig zeigte der Verlauf der Melatonin-Konzentration keine Unterschiede während einer Nachtschicht unter FBL oder DL (Fläche unter der Melatonin-Konzentrationskurve: p = 0.297, n = 23). Die Tagesschlafepisoden zeigten keine signifikanten Unterschiede, außer einem statistischen Trend für tieferen Schlaf nach FBL (↓N2, ↑N3: p < 0,08, n = 24). FBL hatte keine phasenverschiebende Wirkung insofern, als sich die DLMOs am Abend vor und nach der Nachtschicht unter FBL nicht unterschieden (p = 0.129, n = 11). Schlussfolgerung: FBL ist eine aussichtsreiche Lösung zur Verringerung der Probleme bei isolierten Nachtschichten, da es trotz der Vigilanz steigernden Wirkung zur Vermeidung von Fehlern und Unfällen während der Arbeit keine phasenverschiebende Wirkung hat. Dadurch sollten negative Effekte wie „shift lag“ und schlechter Schlaf in den nachfolgenden Tagen verringert werden. Der Vergleich einer FBL-Bedingung mit einer konventionellen, weißen, hellen Beleuchtung, bezogen auf die Vigilanz steigernde Wirkung, wurde in vorhergehenden Studien durchgeführt und zeigte vergleichbare Wirkungen.

Erkrankungen mit erhöhter Knochenmasse sind eine sehr heterogene Erkrankungsgruppe, an deren vielfältiger Ausprägung verschiedenste Gene beteiligt sind. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der molekulargenetischen Identifizierung von krankheitsverursachenden Genen bei drei Familien und sieben Einzelpatienten, die an erhöhter Knochenmasse leiden. Mittels Next-Generation-Sequencing, Polymerase-Kettenreaktion, Sanger- Sequenzierung und bioinformatischer Programme wurde nach krankheitsverursachenden Genmutationen gesucht. Ein Abgleich der Phänotypen und der Segregationsanalysen der Patienten ermöglichte in fünf Fällen eine Diagnosestellung. Keine der ursächlichen Mutationen wurde vorher in der Literatur beschrieben. Folglich konnten in dieser Arbeit fünf neue Mutationen bei Erkrankungen mit erhöhter Knochenmasse gefunden werden.

Einleitung: Neurodegenerative Erkrankungen und das Altern gehen mit neuronalen Verlusten und kognitiven Defiziten einher. Häufig betroffen sind der Hippokampus und die hippokampusabhängige spatiale Kognition. Die gezielte Steigerung der im Hippokampus lokalisierten adulten Neurogenese bietet die Perspektive, neurodegenerativen Prozessen durch den Aufbau einer neurogenen Reserve entgegenzuwirken. In dieser Arbeit evaluieren wir in vier Mausmodellen das pro-neurogene und -kognitive Potenzial von Lebensstilinterventionen auf die hippokampale Neurogenese und die spatiale Kognition unter physiologischen und pathologischen Bedingungen. Methodik: Zum einen untersuchten wir ob die alleinige Wahrnehmung einer reizreichen Umgebung ausreichend ist, um als pro- neurogener und -kognitiver Lebensstil zu wirken. Zum anderen verglichen wir die Wirkung einer reizreichen Umgebung mit dem Therapeutikum Melatonin in einem Modell zirkadianer Dysrhythmie. Den Einfluss physischer Aktivität als einzelne Komponente eines aktiven Lebensstils untersuchten wir zum einen im Mausmodell einer hochkalorischen Ernährung und zum anderen im Dopamindepletionsmodell. Zur Beurteilung der hippokampalen Neurogenese verwendeten wir die BrdU-Inkorporationsmethode und quantifizierten sowie phänotypisierten immunhistologisch die BrdU+-Zellen. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und Polymerasekettenreaktion nutzten wir zur Evaluation des Dopaminstoffwechsels und im ELISA bestimmten wir Neurotrophine. Die Motorik der Tiere testeten wir im Rotarod und die spatiale Kognition im Morris-Wasserlabyrinth. Ergebnisse: Wir stellten fest, dass nur ein aktiver Lebensstil mit direkter Interaktion mit einer reizreichen Umgebung – und nicht die alleinige Wahrnehmung dieser – ausreichend ist, um proneurogen und pro-kognitiv zu wirken. Ein aktiver Lebensstil wirkte zwar ebenfalls unter zirkadianer Dysrhythmie pro-neurogen und konnte eine defizitäre neuronale Regeneration ausgleichen, jedoch konnte nur Melatonin zusätzlich die kognitiven Folgen kompensieren. Physische Aktivität, die simultan zu einer hochkalorischen Ernährung begonnen wurde, kann den negativen Folgen der Diät auf die spatiale Kognition durch Förderung der adulten hippokampalen Neurogenese ohne Modulation durch BDNF vorbeugen. Ähnlich positiv wirkte physische Aktivität im Dopamindepletionsmodell, indem die negativen Folgen der Dopamindepletion auf die hippokampale Neurogenese und die spatiale Kognition reduziert wurden und der pathologisch gesteigerte Dopaminumsatz wieder herunterreguliert wurde. Schlussfolgerung: Diese Arbeit zeigt, dass ein aktiver Lebensstil und physische Aktivität die hippokampale Neurogenese und spatiale Kognition sowohl unter physiologischen, als auch unter pathologischen Bedingungen positiv beeinflussen. Dabei haben sie jedoch nicht immer das Potenzial neuronale und kognitive Defizite vollständig zu kompensieren.

Background Patients with rheumatoid arthritis exhibit abnormal hypothalamic- pituitary-adrenal (HPA) axis activity. The basis for this abnormality is not known. Rheumatoid arthritis is associated with increased extra-adrenal synthesis of active glucocorticoids by the 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) enzyme. 11β-HSD1 is expressed in the central nervous system, including regions involved in HPA axis regulation. This study examined whether altered 11β-HSD1 expression within these regions contributes to HPA axis dysregulation during arthritis. Methods The expression of 11β-HSD1, and other components of glucocorticoid signalling, were examined in various brain regions and the pituitary gland of mice with experimentally-induced arthritis. Two arthritis protocols were employed: The K/BxN spontaneous arthritis model for chronic arthritis and the K/BxN serum transfer arthritis model for acute arthritis. Results 11β-HSD1 was expressed in the hippocampus, hypothalamus, cortex, cerebellum and pituitary gland. Hypothalamic 11β-HSD1 expression did not change in response to arthritis in either model. Pituitary 11β-HSD1 expression was however significantly increased in both chronic and acute arthritis models. Hippocampal 11β-HSD1 was decreased in acute but not chronic arthritis. Chronic, but not acute, arthritis was associated with a reduction in hypothalamic corticotropin-releasing hormone and arginine vasopressin expression. In both models, serum adrenocorticotropic hormone and corticosterone levels were no different from non-inflammatory controls. Conclusion These findings demonstrate inflammation-dependent regulation of 11β-HSD1 expression in the pituitary gland and hippocampus. The upregulation of 11β-HSD1 expression in the pituitary during both chronic and acute arthritis, and thus an increase in glucocorticoid negative feedback, could contribute to the abnormalities in HPA axis activity seen in immune-mediated arthritis.

Als ‘Importe’ gelten archäologische Phänomene, wenn sie fern ihres vermuteten Herstellungsortes gefunden werden. Diese Charakterisierung beruht auf einem starren Objektbegriff und wird der Vielschichtigkeit von Dingen und ihren Beziehungsgefügen nicht gerecht. Daher werden in diesem Buch Dinge als Assemblagen verstanden und nicht als Objekte. Solche Assemblagen sind heterogen, symbolhaft und materiell zugleich. Ausgehend von dieser Konzeption wird der Charakter von ‘Importen‘ als spezifische Assemblagen neu untersucht. Am Beispiel ‘römischer Importe‘, die im ’mitteldeutschen Barbaricum‘ gefunden wurden, wird den jeweiligen Beziehungsgefügen nachgegangen. Diese sind nicht fix, sondern verändern sich beständig, sowohl durch vergangene Praktiken, als auch wissenschaftliche Untersuchungen. Zur Beschreibung jener Veränderungen wird eine erkenntnistheoretische Figuration der Wanderin entworfen. Sie macht nicht nur ‘römischen Import’ als Assemblage beschreibbar; sie weist auch über ihn hinaus und ist für die Charakterisierung anderer wandernder Dinge anschlussfähig.

Die Behandlung von Epilepsien besteht aus einer möglichst individualisierten iktalen Prophylaxe mit dem Ziel eine „normale“ Lebensqualität zu erhalten. Die Auswahl eines Antiepileptikums basiert auf verschiedenen Aspekten wie Epilepsiesyndrom, Geschlecht, Altersabschnitt, Begleiterkrankungen sowie der weiteren Medikation, und in einigen Ländern auf den Therapiekosten, die je nach PatientInnen unterschiedlich gewichtet werden. Da sich hinter den Epilepsien heterogene Ätiologien verbergen, ist die Entwicklung eines Antiepileptikums, mit dem alle Patienten ohne Nebenwirkungen anfallsfrei sind, eine Utopie. Die modernen - im Vergleich zu den alten - Antiepileptika haben deutlich weniger pharmakodynamische und -kinetische Interaktionen. Es ist aber auch bei modernen Antiepileptika wichtig, potenzielle Nebenwirkungen rasch zu erkennen, um die grundsätzlich vorhandene Therapieadhärenz von PatientInnen nicht zu gefährden. Wir konnten zeigen, dass es in der Monotherapie, unabhängig von den typischen Kofaktoren, Substanz-spezifische Nebenwirkungen von den vier häufigsten in unseren Hochschulambulanzen verwendeten Substanzen (Carbamazepin, Lamotrigin, Levetiracetam und Valproat) gibt. Die Wirksamkeit der Antiepileptika hingegen ist seit der Beobachtung des antiiktalen Effekts von Kaliumbromid im Jahre 1857 und der Einführung von Phenobarbital (1912) sowie Phenytoin (1937) nahezu unverändert, daher liegt auch seit knapp 160 Jahren der Anteil Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie relativ stabil um 30%. Wir verfolgen daher das Ziel potenzielle Ursachen der Epilepsie/Epileptogenese zu identifizieren, um kausale Behandlungsstrategien zu entwickeln. Die Forschung über Auto-Antikörper bedingte Enzephalitiden ist ein prosperierendes Feld in der Neurologie. Nicht immer gibt es einen so deutlichen Bezug zwischen klinischem Erkrankungsbild und identifizierbarem Auto-Antikörper, wie beispielsweise bei der LGI-1-Antikörper-Enzephalitis mit den typischen, wenn nicht sogar pathognomonischen brachiofazialen dystonen Anfällen oder wie bei dem meist typischen klinischen Verlauf einer NMDA- Rezeptor-Antikörper-Enzephalitis. Wir konnten eine hohe Prävalenz von einer autochthonen Immunglobulinsynthese bei PatientInnen mit kryptogenen fokalen Epilepsien nachweisen. Aktuell lässt sich daraus noch keine konkrete klinische Konsequenz ableiten, da derzeit weder deren Relevanz noch die pathophysiologischen Mechanismen geklärt sind. Möglicherweise eröffnet sich hier jedoch in den kommenden Jahren ein neues Feld in Hinblick auf Therapieansätze. Es ist davon auszugehen, dass autoimmunologische Phänomene auch während der Epileptogenese eine bedeutende Rolle spielen. Zukünftig können sicherlich die vielen noch offenen Fragen zur Entstehung bei einem Teil der Epilepsien geklärt werden. Ein weiterer, die Epileptogenese modifizierender, Ansatz könnte die therapeutische Hypothermie darstellen. Sie kommt bereits bei PatientInnen nach kardiopulmonaler Reanimation zum Einsatz, allerdings mit dem Ziel, eine posthypoxische Enzephalopathie zu verhindern, beziehungsweise deren Ausmaß zu reduzieren. Wir konnten im Tierversuch einen Anti-Status epilepticus-Effekt der Hypothermie nachweisen und es gibt bereits Strategien zur Zusatzbehandlung bei Menschen im (supra-) refraktären Status epilepticus. Ein antiepileptogenen Effekt hingegen konnte bisher nach zerebralen Läsionen tierexperimentell nicht belegt werden (mit einer speziellen Ausnahme, siehe D'Ambrosio et al., 2013). Von den 30% PatientInnen mit pharmakoresistenter Epilepsie werden maximal 25-50% epilepsiechirurgisch mit Erfolg behandelt (Wiebe et al., 2001). Schätzungsweise knapp 100.000 Patienten mit fokaler Epilepsie in Deutschland sind demzufolge ohne zufriedenstellende Therapie. Die neurostimulatorischen Verfahren (Vagusnerv- und Tiefe Hirnstimulation) bieten hier einen palliativen Therapieansatz, die immer diskutiert werden sollten. Die Identifizierung individuell geeigneter und optimaler Stimulationsparameter ist derzeit Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen. Die klinische und experimentelle Epileptologie gehört zu den prosperierenden Zweigen der Neurowissenschaften. In den kommenden Jahren erwarten wir relevante neue Erkenntnisse, beginnend beim Verständnis der Prozesse der Epileptogenese, über Möglichkeiten der automatisierten Anfallsdetektion bis hin zur Entwicklung individualisierter Therapiestrategien.

Publikation 1: Oberflächenbeschaffenheit des Zahnschmelzes im Bracketumfeld nach Schmelzkonditionierung über vier Wochen: Eine In-situ-Studie. Ziel dieser In-situ-Studie war es, die Rauheit der Schmelzoberfläche im Bracketumfeld nach Anwendung verschiedener Schmelzkonditionierungsverfahren zu untersuchen. 15 gesunde Probanden mit guter Mundhygiene haben für 28 Tage eine herausnehmbare Drahtbogen-Kunststoff-Schiene getragen, in welche beidseits bukkal jeweils vier Schmelzproben von extrahierten, humanen Weisheitszähnen eingearbeitet waren. Je eine Schmelzprobe blieb unbehandelt, die anderen drei wurden mit Brackets versehen. Dabei kamen zwei selbstkonditionierende Adhäsivsysteme sowie ein konventionelles Schmelzätzverfahren zum Einsatz. Mittels Fokusvariation (Infinite Focus Mikroskop, Alicona Imaging) wurde die Rauheit im Bracketumfeld unter standardisierten Bedingungen extraoral als Sa-Wert in nm bestimmt. Es wurden jeweils die Sa-Werte der verwendeten Systeme mit den Baseline-Werten quantitativ verglichen. Die Ergebnisse wurden auf Normalverteilung (Kolmogorov-Smirnov-Test) getestet und mithilfe einer einfaktoriellen Varianzanalyse auf Signifikanz untersucht (p < 0,05). Alle Adhäsivsysteme zeigten über den Beobachtungszeitraum von vier Wochen eine signifikante Abnahme der Sa-Werte. Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen. Die Fokusvariation erwies sich als leistungsstarke Methode, welche eine effiziente Analyse der Schmelzoberfläche ermöglicht. Publikation 2: Demineralisation des Bracketumfeldes nach Anwendung konventioneller und selbstkonditionierender Schmelzadhäsivsysteme. Mit dem gleichen Versuchsaufbau wie oben beschrieben sollte in dieser Untersuchung der Mineralverlust nach Anwendung der verschiedenen Adhäsivsysteme mittels quantitativer Lichtfluoreszenz bewertet werden. Dazu wurde jeweils der Fluoreszenzverlust (ΔF) in % bestimmt. Die unbehandelten Schmelzproben zeigten im Verlauf zunehmende Fluoreszenzverluste, also Demineralisationen, während die mit Brackets versehenen Proben abnehmende ΔF-Werte aufwiesen, was auf remineralisierende Prozesse hindeutet. Publikation 3: Einfluss von Piezotomie und Osteoperforation des Alveolarfortsatzes auf die Geschwindigkeit der orthodontischen Zahnbewegung: Ein systematisches Review. Ziel dieser systematischen Übersicht war es, zu prüfen, inwieweit minimalinvasive Verfahren wie piezochirurgische Kortikozision und Osteoperforation die kieferorthopädische Zahnbewegung beschleunigen und somit die Behandlungsdauer verkürzen können. Die wissenschaftlichen Datenbanken Pubmed und Google Scholar wurden nach den Suchbegriffen „piezo“, „tooth movement“, „osteoperforation“ und „piezopuncture“ durchsucht. 13 Artikel erfüllten die zuvor definierten Einschlusskriteren, neun davon waren Patientenbeschreibungen und nur vier klinische Studien. In allen vier Studien wurde zwar von einer Beschleunigung berichtet, das Ausmaß war jedoch widersprüchlich. Insgesamt gibt es nur sehr wenig Anhaltspunkte für eine beschleunigende Wirkung der Kortikozision und der Osteoperforation auf die Zahnbewegung. Auch bleibt es fragwürdig, ob diese minimalinvasiven Verfahren die Dauer der kieferorthopädischen Behandlung verkürzen können.

Im Rahmen dieser In-vitro-Studie wurden die maximale Belastbarkeit und das maximale Biegemoment von zweiteiligen Hybridabutments und Hybridkronen in Abhängigkeit von verschieden hohen Titanklebebasen, verschiedenen Kronenlängen und Abutmentmaterialien nach thermomechanischer Alterung untersucht. Um den Einfluss verschiedener keramischer Materialien bewerten zu können, wurden Lithiumdisilikat und Zirkoniumdioxid als Abutmentmaterialien vergleichend evaluiert. Methodik Sämtliche Hybridabutments (Zirkoniumdioxid oder Lithiumdisilikat) und Hybridkronen (Lithiumdisilikat monolithisch, direkt okklusal verschraubt) wurden, basierend auf einem realen Patientenfall, im CAD /CAM-Verfahren hergestellt, mit Titanbasen verklebt und auf ihren korrespondierenden Implantaten (Camlog Screw-Line Promote Plus) verschraubt. Alle Hybridabutments wurden mit adhäsiv zementierten vollkeramischen Kronen (Lithiumdisilikat) versorgt. Die Probenkonfiguration ergab 9 verschiedene Gruppen (n=10), die sich in den Klebebasenlängen (3 / 5 mm), der Gesamtlänge von Abutment/Krone (13,5 / 17,5 mm) und Abutmentmaterial (IPS e.max CAD; Organic Zirkon) unterschieden. Alle Proben wurden vor der linearen Frakturbelastung einer simultanen thermischen (10.000 Zyklen) und mechanischen Alterung (1,2 Mio. Zyklen bei 50 N) unterzogen (TCML). Sowohl das Probendesign als auch die Belastungsparameter entsprachen dabei den Bestimmungen der ISO 14801:2007. Die statistischen Analysen der maximalen Belastbarkeit wurden mittels Kruskal-Wallis-Test und Mann-Whitney-U-Test für Gruppenunterschiede von p<0,05 durchgeführt. Ergebnisse Alle Proben überlebten die TCML. Es wurden signifikante Abhängigkeiten der Biegemomente von Abutmentmaterial, Klebebasen- und Kronenlänge festgestellt (p<0,001). Die Zirkoniumdioxidabutment-Gruppen erreichten, verglichen mit den Hybridabutments und Hybridkronen aus Lithiumdisilikat [N] (Median; min./max.) (Hybridkrone: 498; 241/772), signifikant höhere Belastbarkeiten (Zirkon: 863; 610/928) (p=0,001). Jedoch frakturierten in den Gruppen mit Abutments aus Zirkoniumdioxid sämtliche Implantate bei Maximallast. Zusätzlich wurde bei allen Zirkoniumdioxidproben ein vorzeitiges Versagen des adhäsiven Verbundes zur Titanklebebasis dokumentiert (reale Belastbarkeit (315; 182/462). Kurze Titanklebebasen (3 mm) und hohe Kronenlängen (17,5 mm) führten zu signifikant niedrigeren Belastbarkeiten und Biegemomenten für alle Abutmentmaterialien (p<0,001). Weiterhin wurden während der statischen Belastung bei allen Proben signifikante Spaltbildungen zwischen den Implantatschultern und Titanbasen beobachtet. Schlussfolgerung Unter der Berücksichtigung des vorzeitigen adhäsiven Verbundversagens zirkoniumdioxidbasierter Hybridabutments zeigen Hybridabutments und Hybridkronen aus Lithiumdisilikat signifikant höhere Belastbarkeiten. Gleichzeitig kann eine höhere Kronenlänge ein klinisch relevanter Versagensfaktor sein. Werden definierte Konstruktionsgrenzen eingehalten, erscheinen Hybridkronen und Hybridabutmentkronen aus Lithiumdisilikat als das beste Versorgungskonzept für implantatgetragene Einzelkronen in anterioren Schaltlücken. Die subkritische Spaltbildung zwischen Titanbasis und Implantatschulter könnte für die Stabilität der periimplantären Weichgewebe von Bedeutung sein und sollte weiterführend untersucht werden.

Einleitung: Die 15-Lipoxygenase (ALOX15) ist eine Nichthämeisen enthaltende Dioxygenase, die mehrfach ungesättigte Fettsäuren zu Hydroperoxyfettsäuren oxygeniert. Sie ist an der Synthese von bioaktiven Botenstoffen (Leukotriene, Lipoxine) sowie am Lipoproteinstoffwechsel beteiligt und spielt damit eine wichtige Rolle bei physiologischen und pathophysiologischen Prozessen. ALOX15-Orthologe werden von fast allen Säugetierspezies exprimiert. Phylogenetisch ältere Säugetiere (Maus, Ratte, Schwein) besitzen 12-lipoxygenierende ALOX15-Orthologe, während höher entwickelte Säugetiere (Schimpansen, Mensch) 15-lipoxygenierende Enzyme exprimieren. Um mögliche Triebkräfte für diese evolutionäre Veränderung der Reaktionsspezifität von ALOX15-Orthologen zu identifizieren, wurden im Rahmen dieser Arbeit vier Arbeitshypothesen getestet: i) 15-lipoxygenierende ALOX15-Orthologe besitzen eine höhere Linolsäureoxygenierungsaktivität und sind damit effektivere Enzyme. ii) 15-lipoxygenierende ALOX15-Orthologe verfügen über eine höhere Membranoxygenaseaktivität. iii) 15-lipoxygenierende ALOX15-Orthologe weisen eine höhere Syntheseaktivität für antiinflammatorische Lipoxine auf. iv) Die Sensitivität gegenüber LOX-Hemmstoffen korreliert mit der Reaktionsspezifität der ALOX15-Orthologen. Methodik: Um diese Hypothesen zu testen, wurden ALOX15-Orthologe verschiedener Säugetiere rekombinant exprimiert und deren Fähigkeit zur Linolsäureoxygenierung, zur Membranoxygenierung und zur Lipoxinsynthese miteinander verglichen. Weiterhin wurde die Hemmbarkeit der Enzymorthologen durch ausgewählte Lipoxygenasehemmstoffe getestet. Ergebnisse: Es konnten keine systematischen Unterschiede zwischen 12- und 15-lipoxygenierenden ALOX15-Orthologen hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Oxygenierung von Linolsäure und von Biomembranen nachgewiesen werden. Unter Verwendung verschiedener Substrate wurde gezeigt, dass die Lipoxinsynthaseaktivitäten von 15-lipoxygenierenden ALOX15-Orthologen signifikant (p<0.01) höher lagen als die von 12-lipoxygenierenden Enzymen. Die Hemmwirkung ausgewählter Standardhemmstoffe korrelierte nicht mit der Reaktionsspezifität der Arachidonsäureoxygenierung. Schlussfolgerung: 15-lipoxygenierende ALOX15-Orthologe haben eine höhere Synthaseaktivität für antiinflammatorische Lipoxine als 12-lipoxygenierenden Enzyme. Diese Daten können dahingehend interpretiert werden, dass höher entwickelte Säugetiere die Entzündungsreaktion besser kontrollieren können. Die veränderte Reaktionsspezifität der ALOX15 wäre damit Bestandteil einer evolutionären Optimierungsstrategie des Immunsystems. Da die Effektivität der Hemmung von ALOX15 durch Standardhemmstoffe nicht mit der Reaktionsspezifität korreliert und da sich ALOX15-Orthologe hinsichtlich ihrer Sensitivität gegenüber verschiedenen Hemmstoffen teils drastisch voneinander unterscheiden, kann a priori nicht davon ausgegangen werden, dass effektive Hemmstoffe der humanen ALOX15 (15-lipoxygenierend) auch die murinen ALOX15-Orthologen (12-lipoxygenierend) hemmen.