Methods and models of machine learning have become indispensable for the analysis and interpretation of big data sets in the biomedical field. This work focuses on the machine learning method Logical Analysis of Data (LAD), which combines concepts from combinatorics, Boolean functions and optimization. LAD is based on the generation of patterns. These patterns are used to communicate relevant information and form theories, which are the classifiers for the prediction of new data points. This thesis makes contributions to practice, theory and applications of LAD. With regards to LAD practice, we present the design and development of our freely available software package AnswerSetLAD. In the implementation we make use of the declarative programming paradigm Answer Set Programming (ASP), which is oriented towards difficult combinatorial search and optimization problems. For that reason, it provides a perfectly suited framework for the LAD functionalities. In this thesis, we substantiate this statement with an empirical study on the running time of our ASP approach and a state-of-the-art Mixed-Integer Linear Programming (MILP) approach for the generation of maximal patterns, which are a specific type of LAD patterns. We present two theoretical advancements of LAD concerning prime patterns. This pattern type plays a key role in the LAD method. Firstly, we propose an algorithm for the enumeration of all prime patterns of a data set. The algorithm is preferable to classical methods in the case that the data set has a small maximal Hamming distance between the two classes of data points. Secondly, we investigate theories formed of prime patterns. Since the number of such prime theories for a data set is large in general, we define a statistical measure that can be used to rank prime patterns and, based on this, select those prime patterns that are more significant than others to form a theory. Finally, we illustrate two biological applications of LAD. In the first application, we use prime patterns to successfully identify protein interactions in a cell signaling network based on perturbation measurement data. The second application is located in the field of synthetic biology. Here we outline our approach of Boolean classifier generation out of miRNA data. These classifiers can be used for the assembly of in-vitro synthetic cell circuits to distinguish healthy from cancerous tissue.

Redox Flow Batterien sind vielversprechende Vertreter, wenn es um die flexible und zuverlässige Zwischenspeicherung von erneuerbaren Energien in einem großtechnischen Maßstab geht. Sie bieten viele Vorteile gegenüber anderen Batteriesystemen. Aufgrund der langen Lebensdauer des Systems sowie der unabhängigen Skalierung von Leistung und Kapazität, sind sie im Bereich der Energiespeicher nicht mehr wegzudenken. Andererseits gibt es hinsichtlich der Elektrodenentwicklung Verbesserungspotential, wodurch ihre breite Anwendung in der Industrie bisher ausgebremst wurde. In dieser Arbeit stand deshalb die Entwicklung neuer, poröser Elektroden mit gesteigerter spezifischer Oberfläche im Fokus. Dabei wurde ein breites Spektrum an verschiedenen Syntheserouten eingesetzt. Unter anderem wurde der Einfluss der aktiven Oberfläche auf die elektrokatalytische Aktivität der Elektroden untersucht, aber auch eine Dotierung mit Heteroatomen wie Stickstoff war von Interesse. Die Co Dotierung mit zwei verschiedenen Heteroatomen – in diesem Fall eine Kombination aus Stickstoff und Schwefel – und ihre Wirkung auf die Aktivität fand ebenfalls Anwendung. Es wurden verschiedene Synthesemethoden entwickelt und ihre jeweiligen Vor und Nachteile erforscht. Die Methode der Salztemplatierung erlaubte die Stickstoffdotierung in Kombination mit einer signifikanten Erhöhung der spezifischen Oberfläche der Elektrode. Außerdem konnte eine umweltfreundliche Syntheseroute entwickelt werden, die sich das Verfahren des weichen Templatierens zu Nutze macht, und die Co Dotierung ermöglichte. Abschließend gelang die erstmalige Anwendung der Zwillingspolymerisation zur Herstellung einer porösen Vlieselektrode mit bimodaler Porengrößenverteilung und genau definierter Porosität. Von besonderer Wichtigkeit für zukünftige Untersuchungen war die Feststellung der nicht eindeutigen Zuordnung katalytischer Effekte. Es konnte keine direkte Korrelation zwischen der spezifischen Oberfläche, der Heteroatomdotierung und der katalytischen Performance nachgewiesen werden. Dies verdeutlicht einen Bedarf an neuen, genaueren Analysemethoden, um ein besseres Verständnis bezüglich der elektrokatalytischen Zentren zu erlangen. Die erhaltenen Kohlenstoff Kohlenstoff Komposite wurden nicht nur bezüglich ihrer elektrokatalytischen Aktivität überprüft, sondern sie wurden auch hinsichtlich ihrer strukturellen Eigenschaften im Detail untersucht. Neben der elektromikroskopischen Darstellung der Makrostruktur, erfolgte auch die Ermittlung der spezifischen Oberfläche mit Hilfe der Stickstoffsorption. Im Falle der heteroatomdotierten Elektrodenmaterialien wurde die Umgebung des Kohlenstoffs mittels Röntgenphotoelektronenspektroskopie analysiert, sowie die Elementzusammensetzung der Oberfläche ermittelt. Außerdem wurden kommerziell erhältliche Vliese der Firma SGL Carbon SE mittels bildgebender Verfahren wie der Radiografie und Computertomografie studiert. Dies ermöglichte nicht nur genaue Einblicke in die Transportwege des Elektrolyten, sondern auch dessen Verteilung innerhalb des Vlieses zu erhalten. Besonderes Augenmerk wurde dabei auf die Unterschiede zwischen unbehandelten und wärmebehandelten Vliesen gelegt. Ein abschließendes Mini Review, das die aktuellen Entwicklungen von Elektroden-materialien hinsichtlich neuer Synthesemethoden zusammenfasst und diskutiert, komplettiert diese Arbeit. Hierbei lag der Fokus auf der detaillierten Betrachtung drei vielversprechender Synthesemethoden. Durch kritische Betrachtung der Vor und Nachteile der verschiedenen Ansätze, wurden die noch verbleibenden zukünftigen Heraus-forderungen aufgezählt.  

The integration of information across multiple senses is a flexible process shaped by stimulus-driven and contextual influences. Understanding how these influences interact to shape crossmodal processing and the perceptual or behavioral outcome is a major goal of multisensory research. Over the last decades, neuroscientific work promoted a hierarchical framework of multisensory processing, including a dynamic interplay between primary sensory and association cortical areas unfolding at multiple stages. In parallel, behavioral research characterized the extent to which various multisensory phenomena are affected by contextual influences. Despite the accumulating evidence informing these frameworks, there are still important knowledge gaps. To address critical aspects of multisensory perception, that are, to date, poorly understood I used two multisensory phenomena: (i) an established multisensory illusion paradigm, the sound-induced flash illusion (SIFI) in which the integration of a flash together with two rapid beeps can induce the illusory perception of two flashes, and (ii) the crossmodal response speed facilitation, as manifested in the speeding of simple visual responses by concurrent task-irrelevant auditory information. In the first study, we show that susceptibility to the SIFI is altered when cognitive resources are depleted through a secondary working memory task. This finding suggests that multisensory integration producing SIFI, previously considered a stimulus-driven process, is subject to cognitive resource limitations. The second study, using EEG and a similar design, replicated this finding and extended it by demonstrating a pronounced effect of working memory load on the oscillatory power related to the SIFI. Specifically, SIFI under high load was associated with low frequency oscillations in the theta and beta range unfolding at multiple stages of crossmodal processing. This finding suggests that SIFI, previously linked to gamma oscillations, is an adaptive process that depends on the availability of cognitive resources. Critically, the observed pattern of oscillatory responses is remarkably similar with the literature on an audiovisual speech illusion (McGurk effect), suggesting that low frequency oscillations might reflect general integrative mechanisms. The last study used EEG and ECoG recordings to explore the oscillatory signatures of crossmodal response speed facilitation, for which there is little and inconclusive evidence. We found that crossmodal response speed facilitation is associated with reduced beta power in association areas occurring at early processing stages. Taken together, we provide strong evidence supporting the adaptive nature of multisensory integration in the SIFI and the functional relevance of low frequency oscillations at multiple stages of crossmodal processing.

The fatality of the tick-transmitted Theileria parva infections in cattle heavily impacts farmers in sub-Saharan Africa who depend on livestock for subsistence. Infection prevention by tick control relying on acaricides is expensive and unsustainable, while cattle vaccination by the “infection and treatment” is marred by ‘breakthrough’ infections in some areas within eastern Africa - where cattle share pasture grazing lands with wild Cape buffaloes. While it is known that buffalo-maintained parasites are diversely heterogeneous than cattle-maintained parasites, there is still a scarcity of parasite genotype data from wildlife-livestock interface areas. Moreover, a definitive genetic basis for differentiating cattle- and buffalo-derived parasites from such co-grazed areas is yet forthcoming. In addressing the two foregoing aspects, this thesis describes studies in which parasite genotypes based on the T. parva sporozoite surface antigen (p67) and the CD8+ antigen Tp2 genes were compared between Tanzanian and Kenyan wildlife-livestock interface areas. In addition, heterogeneity patterns of thirteen full-length near-complete T. parva mitogenomes from East and Southern Africa T. parva strains were examined. In the first set of analyses, T. parva-parasites antigen genes amplified from buffaloes, vaccinated and unvaccinated cattle from wildlife-livestock areas of northern Tanzania where vaccine ‘breakthrough’ have not been reported – despite the presence of Cape buffaloes, were compared against parasites in vaccinated cattle exposed to buffalo-derived T. parva challenge in central Kenya – where vaccine ‘breakthroughs’ have been reported. The analysis revealed additional epitope variants within the Tp2 antigen genes amplified from Tanzanian buffaloes, which adds to the evidence of parasite heterogeneity within the buffalo population. Moreover, a buffalo type p67 (allele 4), an allele reported in South Africa but is rare among East African isolates studied thus far, was identified in Tanzania, while p67 alleles (2 and 3) that are presumptive buffalo origin were observed in Kenyan cattle. In the second set of analyses, the heterogeneity patterns in 13 near-complete mitogenomes revealed seven haplotypes defined by nine SNPs that were initially parsimonious among transforming Theileria; T. parva, T. annulata, T. taurotragi, and T. lestoquardi mitogenomes, with the latter two sequenced in this study for the first time. All nine SNPs were synonymous except for two that cause amino acid substitutions within the cytochrome b gene of buffaloderived strains. Notably, the buffalo‐derived T. parva strains were clustered under one haplotype defined by the same nine SNPs. Further phylogenetic analyses were congruent with nuclear-encoded genes, which rules out possibilities of mitochondria specific inheritance patterns in the analysis. Although preliminary, the totality of the findings in the p67 and Tp2 analyses suggests that whereas the live vaccine can protect against buffalo-derived T. parva, this may be dependent, among other factors, on the parasite infecting genotype. Thus, it is emphasized that a further understanding of T. parva strains diversity and its field population dynamics is key to targeted control of East Coast Fever (ECF) and the related T. parva infections. As such, the identified T. parva mitochondrial haplotypes from this study will be insightful in understanding T. parva epidemiology with important implications for control, prediction of target populations for vaccination, and characterization of breakthrough infections by buffalo T. parva in ITM vaccinated cattle.

Bei E. coli handelt es sich in erster Linie um ein kommensales Darmbakterium, das in warmblütigen aber auch in wechselwarmen Tieren zu finden ist. Daher dient dieser zu den Enterobacteriaceae zählende Mikroorganismus in der Regel als Indikatorkeim für fäkale Kontamination von Wässern aber auch Lebensmittel. Neben den kommensalen, von denen keine gesundheitliche Gefahr ausgeht, gibt es auch pathogene Vertreter, die gesundheitliche Schäden verursachen können. Zu diesen zählen zum Beispiel Enterohämorrhagische E. coli (EHEC) oder Enterotoxische E. coli (ETEC). In den vergangenen Jahren rückten antibiotikaresistente Enterobacteriaceae immer mehr ins Rampenlicht. Wichtige Vertreter sind hierbei die ESBL- und AmpC-bildenden E. coli. Diese produzieren bestimmte Enzyme, die dazu in der Lage sind, die Wirkung von Cephalosporinen der dritten und vierten Generation zu reduzieren oder gar zu inhibieren. Die vorliegende Arbeit wurde im Rahmen des EsRAM-Projektes (Entwicklung stufenübergreifender Reduktionsmaßnahmen für Antibiotikaresistente Erreger beim Mastgeflügel) angefertigt. In diesem Projekt ging es darum, die Belastung von Geflügelfleisch mit antibiotikaresistenten Erregern zu reduzieren. Hierbei werden Verfahren entlang der gesamten geflügelfleischproduzierenden Kette geprüft, beginnend mit der Bruteihygiene, über die Mast, Haltung, Transport, Schlachtung, Zerlegung und Verpackung. In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst geprüft, ob eine kurzzeitige Desinfektion dazu in der Lage ist, Kreuzkontaminationen während der Zerlegung zu reduzieren und ob modified atmosphere packaging (MAP) das Potential hat, die Belastung ESBL-bildender E. coli auf verpacktem Hähnchenfleisch zu reduzieren. Für die Prüfung der Effektivität einer Kurzzeit-Desinfektion wurde eine Methodik in Anlehnung an die Prüfrichtlinien der Deutschen Veterinärmedizinischen Gesellschaft entwickelt, mit der praxisnahe Einwirkzeiten, Temperaturen und Oberflächenkonditionen im Labor reproduziert werden sollten. Im Ergebnis der Untersuchungen konnte die Dynamik, mit der die zur Untersuchung verwendeten Desinfektionsmittel die Mikroorganismen abtöten, dargestellt werden. Mit zunehmender Einwirkzeit (untersuchte Zeiten: 5, 30 und 60 Sekunden) zeigte sich ein deutlicher Anstieg der bakteriziden Wirkung der Desinfektionsmittel, wobei 5 Sekunden bereits eine lange Einwirkzeit, verglichen mit denen in der Praxis, darstellt. Allerdings zeigten sich relevante und auch signifikante Reduktionen der in den Untersuchungen verwendeten Mikroorganismen erst nach 30 Sekunden bei Desinfektionsmittelkonzentrationen, die wahrscheinlich unwirtschaftlich sind, aber vor allem nicht hinsichtlich der Arbeitssicherheit vertretbar sind. Um die Wirkung modifizierter Atmosphären auf ESBL-bildende E. coli auf Hähnchenfleisch zu untersuchen, wurde schlachtfrisches Fleisch mit einem Teststamm inokuliert und in Gegenwart atmosphärischer Luft, einer sauerstoffreichen, einer kohlenstoffdioxidreichen und einer ausschließlich stickstoffhaltigen Atmosphäre verpackt und 7 Tage bei 3 °C gelagert. Die sauerstoffreiche Atmosphäre entspricht in ihrer Zusammensetzung in etwa der in der Industrie zur Verpackung von Hähnchenfleisch verwendeten Atmosphären. Es zeigte sich keine signifikante Reduktion des Teststammes, im Vergleich des Einflusses der einzelnen Atmosphären. Um zu prüfen, ob ein erhöhter Gasanteil einen anderen Effekt induziert, wurde weniger Produkt in gleichgroßen Packungen gelagert. Auch hier zeigte sich kein signifikanter Einfluss durch die Atmosphären. Im Rahmen dieser Untersuchungen wurde zusätzlich der Einfluss auf die Gesamtkeimzahl, Pseudomonas spp. und Enterobacteriaceae, die als Kontamination während der Schlachtung und Zerlegung auf das Fleisch gelangten, untersucht. Hierbei zeigten sich deutliche Einflüsse der Atmosphären auf die Entwicklung der Mikroorganismen. Die sauerstoffreiche und die kohlenstoffdioxidreiche Atmosphäre konnten die Vermehrung während der Lagerung im Vergleich zur Lagerung in Gegenwart der beiden anderen Atmosphären signifikant reduzieren. Am effektivsten war hierbei die kohlenstoffdioxidreiche Atmosphäre. Verstärkt wurde dieser Effekt durch die Vergrößerung der Gasvolumina. Somit ist zu diesen Versuchen zu sagen, dass sowohl die Verwendung der kohlenstoffdioxidreichen Atmosphäre als auch eine reduzierte Fleischeinwaage bei gleicher Verpackungsgröße den mikrobiologischen Verderb von Hähnchenfleisch verzögern können.

Das Konzept der Dietary Cation Anion Balance (DCAB) wird vorrangig in der Geburtsvorbereitungsphase bei Milchkühen genutzt. Diese Arbeit befasst sich mit den Auswirkungen der DCAB auf den Säure-Basen-Haushalt (SBH) bei laktierenden Milchkühen. Außerdem wurde in der Literaturrecherche der Einfluss verschiedener Konzentrationen der beiden Hauptkationen der DCAB (Natrium und Kalium) auf die Leistung von Milchkühen beleuchtet. Für die Untersuchungen wurden 78 laktierende Holstein-Friesian Milchkühe (100-200 Tage in Milch) über Futterwiegetröge gefüttert. So konnten in drei Durchgängen verschiedene DCABVariationen den Tieren vorgelegt und deren Einfluss auf den SBH mittels Blut-, Harn- und Pansensaftproben gemessen werden. Vor der jeweiligen Untersuchung erhielten alle Tiere die betriebsübliche Ration (+80 bis +220 mEq/kg Trockenmasse (TM)). Anschließend wurden die Tiere zufällig, aber ausgewogen nach der Laktationsnummer, in zwei Gruppen eingeteilt. Die Kontrollgruppe bekam weiterhin die betriebsübliche Ration, während der Untersuchungsgruppe ein DCAB-regulierendes Ergänzungsfuttermittel zusätzlich unter die Ration gemischt wurde. In Untersuchung 1 erhielt die Untersuchungsgruppe SoyChlor®, ein anionisches Ergänzungsfuttermittel mit hohem Anteil an Chlorid (Kontrolle: +200 bis +220 mEq/kg TM/ Untersuchung: +55 bis +73 mEq/kg TM). In Untersuchung 2 wurde der Untersuchungsgruppe zusätzlich BICAR®Z (Natriumhydrogenkarbonat) als natriumhaltiges kationisches Ergänzungsfuttermittel gefüttert (Kontrolle: +80 mEq/kg TM / Untersuchung: +221 mEq/kg TM). Die dritte Untersuchung unterteilt sich in drei Abschnitte: In Abschnitt 1 bekam die Untersuchungsgruppe CS-Dihydrat QS – ein anionisches Calciumsulfatgemisch – gefüttert (Kontrolle: +143 mEq/kg TM/ Untersuchung: -6 mEq/kg TM), in Abschnitt 2 wurden die Rationen getauscht (Kontrollgruppe erhielt nun das Mineral – Kontrolle: +1 mEq/kg TM / Untersuchung: +145 mEq/kg TM) und in Abschnitt 3 wurde der supplementierten Gruppe BICAR®Z als Puffer zugeführt, um die DCAB auf den Wert der Untersuchungsgruppe anzuheben (Kontrolle: +77 mEq/kg TM/ Untersuchung: +150 mEq/kg TM). Die Rationen wurden alle 2-3 Wochen analytisch geprüft. Über den Zeitraum der Untersuchungen wurden zu Beginn und Ende die Lebendmasse, die Rückenfettdicke, der Body Condition Score und Blutparameter (pH, pCO2, HCO3, BE, Natrium, Kalium) gemessen. Alle 1-2 Wochen erfolgte eine Harnprobenentnahme (pH, Netto-Säure-Basen-Ausscheidung (NSBA), Na, K, Ca, Mg, P, Cl, Crea) und an drei Zeitpunkten (Beginn, Mitte und Ende) der Untersuchung wurden Pansensaftproben (pH, Methylenblautest (MBT), Sedimentaktivitätszeit (SAT), Sensorik) entnommen. Die Lebendmasse, die Rückenfettdicke und der Body Condition Score zeigten in allen drei Durchgängen keine signifikanten Veränderungen durch die DCAB und bestätigen somit einheitliche Gruppen. Es zeigten sich bei azidogen wirkender DCAB (Anreicherung mit Chlorid, Schwefel) signifikante Effekte auf die Blut- (pH, HCO3, BE) und Pansensaftparameter (pH) des SBH, welche quantitativ aber nur gering ausgeprägt waren. Bei erhöhter DCAB konnten im Blut und Pansensaft keine signifikanten Effekte festgestellt werden. Es konnten keine Auswirkungen auf die Werte des Pansensaftscorings (MBT, SAT, Sensorik) festgestellt werden. Die Kaliumkonzentration im Blut zeigt nur in Abschnitt 3.2 einen Anstieg bei niedriger DCAB, was auf eine azidotische Belastung hindeuten kann. Auf die Harnparameter pH, NSBA und Calcium hat die DCAB einen deutlichen Einfluss. NSBA und pH sinken bei niedriger DCAB und die Calciumausscheidung steigt. Bei erhöhter DCAB steigen der pH und die NSBA während die Calciumkonzentration sinkt. Die Magnesiumkonzentration zeigt in den ersten beiden Untersuchungen einen ähnlichen Verlauf wie die Calciumkonzentration. In Untersuchung 3 kann kein Einfluss gefunden werden. Die Konzentrationen von Natrium und Chlorid sind vom jeweiligen Gehalt im Futter abhängig. Die Kalium- und Phosphorkonzentration im Harn werden nicht durch die DCAB beeinflusst. Die Creatininkonzentration über den Harn sinkt bei hoher DCAB und steigt bei niedriger DCAB. Schlussfolgernd kann festgehalten werden, dass es bei laktierenden Milchkühen einen signifkanten Einfluss der DCAB auf den SBH gibt. Aus diesem Grund sollte die Ration der Milchkühe nicht nur in der Vorbereitung auf die Geburt zur Beurteilung der Wirkung der Gebärpareseprophylaxe überprüft werden, sondern auch in den Rationen aller Laktationsstadien. Dies sei vor dem Hintergrund gesagt, dass v. a. azidogene Rationen (Untersuchung 1 und 2) zu Auswirkungen im SBH (Blut, Harn und Pansensaft) führen, während eine alkalogene Ration weniger starke Einflüsse hat. Als Mittel der Wahl zur Beurteilung der Wirkung der DCAB auf den SBH ist die Harnprobe gegenüber der Blutprobe im Stall am besten geeignet, da sie in beiden Richtungen (azidotisch und alkalogen) wertvolle Hinweise und schnellere Ergebnisse liefert.

In this thesis, the overall goal was to establish linear polyglycerol as PEG-alternative polymer platform for the half-life extension of therapeutic proteins and peptides. The aim was to design polymer-protein conjugates with a 1:1 ratio of polymer to biomolecule by employing mono-functional LPG and site-selective coupling chemistries. Furthermore, this work aimed to reveal differences between LPG- and PEG-bioconjugates in regard to their hydrodynamic size, bioactivity, and stability in vitro and their extended half-life and therapeutic efficacy in vivo. In the first project, a site-selective N-terminal conjugation strategy was developed which enabled modification of the therapeutic protein anakinra by employing LPG-aldehyde of 5, 10, 20 and 40 kDa. PEG-conjugates of the same protein were synthesized as reference. The molecular weights of the isolated mono-conjugates were systematically analyzed by multi-angle light scattering and mass spectrometry and confirmed close values for LPG- and PEG-conjugates of same nominal weight, with dispersities below 1.1. The hydrodynamic size of the bioconjugates increased with ascending polymer length, where the LPG-conjugates displayed slightly smaller values than their PEG-analogs. This finding confirms the general picture of LPG as a more compact polymer than PEG, even though differences were not as large as found for the free polymers. Studies on enzymatic and thermal degradation revealed a somewhat better performance for the more hydrophilic LPG-conjugates, which aids in designing more stable protein-conjugates in the future. Additionally, binding affinity to IL-1 receptor 1 decreased about factor 3–7 upon polymer conjugation, with no significant differences between LPG- and PEG-conjugates observed. Finally, a pharmacokinetic study of a selected Anakinra-40-LPG conjugate revealed a similar performance and terminal half-life than its PEGylated analog of same molecular weight. The second project focused on the site-specific C-terminal conjugation of the propargyl-modified diabetes therapeutic exenatide. LPG-N3 of 10, 20 and 40 kDa was employed to synthesize conjugates by Cu-catalyzed click-chemistry. PEG-conjugates of similar molecular weights again served as reference. The secondary structure of exenatide was not altered by polymer conjugation, whereas its hydrodynamic size increased with ascending polymer length. The values were higher than expected, as exenatide is known to exhibit oligomerization in solution, which was not prevented by conjugation of LPG or PEG. Exenatide-LPG-conjugates displayed smaller sizes and a more compact structure than their PEG-analogs of same molecular weight. Furthermore, thermal denaturation studies showed a slightly larger retainment of exenatide’s -helical structure upon PEG-conjugation, which was independent of the length of the polymer. Determination of the in vitro bioactivity of the conjugates by GLP-1 receptor-mediated cAMP-response revealed no significant differences between LPG- and PEG-exenatide of same molecular weight. Despite the bioactivity diminished after conjugation, maximum receptor response was still enabled at slightly higher concentrations. The main goal of this project was the evaluation of LPG-conjugates in a therapeutic disease model. A single injection of a selected exenatide-40-LPG conjugate in diabetic mice led to a significant blood glucose reduction for up to 72 h. This extended therapeutic activity was comparable to its exenatide-40-PEG analog, but 9-fold longer than native exenatide (8 h). The third project aimed to focus on the plasma characterization of LPG-and PEG-conjugates. The same coupling strategy as in project 1 was employed to generate N-terminal bioconjugates of interleukin-4. Comparable masses and hydrodynamic sizes between LPG- and PEG-IL-4 of same nominal weights were confirmed by SEC-MALS, MALDI-TOF and DLS, respectively. HPLC analysis revealed the large impact of LPG on the overall hydrophilicity of the conjugate, which increased with ascending polymer length. In contrast, PEG-conjugation resulted in a more hydrophobic character of IL-4. Polymer modification diminished the bioactivity of IL-4 in a proportional manner, where each 10 kDa polymer unit attached resulted approximately in a three-fold reduction of potency compared to the unmodified protein. The hydrophilicity had no substantial impact on the bioactivity in vitro, as LPG- and PEG-modified IL-4 displayed similar activation of the respective receptor. All conjugates remained stable in human plasma for up to 24 h and displayed diminished binding to human serum albumin (HSA), with no significant impact of polymer type or length observed.

To conclude, this thesis has demonstrated comparable in vitro and in vivo performances of LPG- and PEG-conjugates of various therapeutic proteins and thereby verified polyglycerol’s great potential as an alternative to PEG for half-life extension. The impact of LPG on the bioactivity, terminal half-life and in vivo efficacy of selected biopharmaceuticals was similar to PEG. Differences were observed in thermal and proteolytic stability, overall hydrophilicity, and hydrodynamic size of the conjugates. In the future, questions regarding the immunogenicity and antigenicity of LPG need to be answered. Several setups employing ELISA or SPR already exist that enable the detection of anti-polymer specific antibodies in serum from healthy animals that received weekly doses of a specific PEGylated protein. Other studies evaluated polymers of different chemical structures on their cross-reactivity towards anti-PEG antibodies. This could be useful to determine the antigenicity of LPG outruling concerns about its reactivity towards pre-existing anti-PEG antibodies in the healthy population, which might impede the therapeutic efficacy of PGylated proteins. Another aspect covers the lyophilization of biopharmaceuticals. Due to its high content of hydroxy groups, LPG (free or conjugated) could serve as a stabilization tool during freeze-drying of therapeutic proteins. So far, high concentrations of sugars (trehalose, sucrose) are used to replace the water hydration shell upon drying. Conjugation of LPG might serve as a similar tool and could potentially maintain protein structure, stability and bioactivity after drying without the need of complex formulation studies.

Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, eine softwarebasierte Methode zur Knochenpartikelanalyse zu entwickeln. Diese sollte hinsichtlich Sensitivität und Spezifität den hohen Anforderungen gerecht werden, die nötig sind, um eine valide Aussage über die Einsetzbarkeit von Geflügel-Verarbeitungsfleisch in Produkten der Kategorie Spitzenqualität zu machen. Dazu wurden die drei gängigsten und in der amtlichen Sammlung von Untersuchungsmethoden erwähnten histologischen Knochenfärbungen miteinander verglichen. Die Färbung nach Pfeiffer, Wellhäuser und Gehra sowie die Silbernitratimprägnierung stellten sich dabei schnell als die erfolgversprechendsten heraus, während die Färbung nach Calleja aufgrund ihrer mangelnden Spezifität ausschied. So wurden erstere in verschiedensten Versuchen auf ihre Eigenschaften und ihre Eignung zur softwarebasierten Knochenpartikelanalyse überprüft. Die Ergebnisse zeigten deutliche Vorteile der Silbernitratimprägnierung gegenüber der Färbung nach Pfeiffer, Wellhäuser und Gehra. Die Silbernitratimprägnierung wurde entsprechend für die Versuche zur Beurteilung des Rohstoffs Geflügel-Verarbeitungsfleisch herangezogen. Ergänzend wurde eine Kalziumbestimmung und eine Vollanalyse mittels Nahinfrarotspektroskopie durchgeführt. Im Folgenden wurden unterschiedliche Einflussfaktoren auf die Qualität des Verarbeitungsfleisches geprüft. Dazu zählten die Ermittlung der Variabilität zwischen verschiedenen Betrieben, zwischen den Wochentagen einer Arbeitswoche sowie zwischen den verschiedenen Rohstoffen in Form verschiedener Teilstücke. Diese umfassten Gabelbeine, Rücken, Schultern, Unterkeulen, Filetabschnitte, Brustbein sowie das 1. Flügelglied und den Mittelflügel. Zusätzlich wurde der Einfluss unterschiedlicher Anpressdrücke beleuchtet und das Verarbeitungsfleisch von Masthähnchen mit dem von weiblichen und männlichen Puten verglichen. Die Ergebnisse zeigten teilweise große Unterschiede hinsichtlich Knochenpartikelanzahl sowie Knochenpartikel- und Kalziumgehalt. Selbst zwischen den Wochentagen einer Arbeitswoche in einem Betrieb traten starke Schwankungen auf. Zusammen mit den übrigen Ergebnissen führte dies zu der Annahme, dass der größte Einflussfaktor von dem verwendeten Rohstoff ausgeht. So konnten im Folgenden die verschiedenen Rohstoffkategorien gezielt beleuchtet und deren Qualität anhand der untersuchten Parameter bewertet werden. Die Ergebnisse wurden dann den Anforderungen an Rohstoffe für Spitzenqualität gegenübergestellt. Es konnte dabei festgestellt werden, dass sämtliche Ergebnisse, ermittelt durch Knochenpartikelzählung, Knochenpartikelflächen- und Kalziumbestimmung, wie auch die Werte der Vollanalyse für eine Rohstoffqualität sprachen, welche eine Einsetzbarkeit in Produkten der Kategorie Spitzenqualität bedenkenlos möglich machen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass ein bedeutender Unterscheid zwischen Verarbeitungs- und Separatorenfleisch besteht.

In this study, we investigated the question of the impact of glyphosate formulation on Salmonella enterica isolates in context of animal health and environmental hygiene. Within a screening of 225 S. enterica isolates from farm animals, a change in susceptibility within the last three decades became visible. Different susceptibility against glyphosate was found between different serovars and host animals. In general, the screening revealed higher MIC in isolates that were isolated in the last years. Also, higher MICs were found in pigs compared to poultry and cattle and the serovar Typhimurium had a higher MIC compared to Enteritidis and Infantis. This was the case not only for glyphosate as a pure substance but also for the formulation Roundup LB plus. In an in vitro fermenter experiment, we investigated whether this generally higher glyphosate tolerance in S. enterica lead to a better survival within cattle intestine e.g. rumen. Therefore, we performed an experiment with rumen simulation technic and infected fermenter vessels with S. enterica. Afterwards we challenged half of the vessels with RU, re-isolated S. enterica, counted them and determined the MIC to RU of the re-isolates. It turned out, that RU had no impact on survival time of S. enterica in fermenter, that no change of MIC within experiment took place and that no cross-resistance to antibiotics occurred. In laboratory experiments we finally investigated if it is possible to generate glyphosate resistance in S. enterica via a long-term evolution experiment. We challenged the pathogen with sub-lethal concentrations of RU. It was not easy to decrease sensitivity in S. enterica isolates and many days were needed. In the end, three isolates were selected due to a two to four times higher MIC after the experiment. Of these isolates, the whole genome was sequenced. Comparisons with sequenced ancestral strains revealed mutations in the aroA gene and close regions, but also revealed mutations in genes for stress response. In a fitness essay, no fitness costs were measurable. Also, no cross-resistance or cross-tolerance to antibiotics could be detected. In comparison of the proteome of ancestor and mutant not only the increase of EPSPS translation was visible, but also a variety of different proteins were up- and down-regulated, linked with stress response, iron metabolism and reproductions. In an in vivo animal trial, we finally wanted to investigate the impact of glyphosate and GBH on the shedding of S. enterica. Therefore, three groups of weaning piglets were fed with RU or glyphosate or functioned as control group. In qualitative analysis a significantly higher number of S. enterica was only found in colon samples of the control group compared to the RU group. All other comparisons, qualitatively and quantitatively, showed no differences between the control group, the group fed with glyphosate or the group fed with RU. The findings show a relatively low impact of glyphosate and glyphosate based herbicides in complex environments and with worst-case but still realistic concentrations on the survival, selection and shedding of S. enterica. In laboratory surroundings, it was possible to generate glyphosate resistant S. enterica isolates. These isolates showed mutations in the aroA gene. Furthermore, there was an inconsistent picture of the changes in adaptation to RU which can be brought back to other effects of glyphosate, apart from target enzyme and the effects of the undeclared ingredients of glyphosate formulation.

Successful treatment of infectious diseases is increasingly challenging, as emergence and spread of bacterial adaptation and resistance mechanisms threaten the availability of efficacious treatment options. A prerequisite for bacterial eradication and prevention of adaptation and resistance is sufficient antibiotic exposure at target site, which can be obtained by dosing optimisation. For that purpose, a comprehensive understanding of the relationship between pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD), i.e., between antibiotic exposure and effect, is crucial. Currently applied PK/PD parameters and target values are mainly based on the minimal inhibitory concentration (MIC). The informative value of this endpoint measurement is limited, but appropriate alternatives are currently lacking. A comprehensive understanding of exposure-effect relationships requires knowledge about relevant antibiotic resistance and bacterial adaptation mechanisms, which has substantially increased in the last years. However, a link between PK/PD relationships and the underlying mechanisms has not been established yet. Hence, the present thesis aimed to characterise, quantify, and mechanistically explain bacterial growth-kill behaviour over time. The model compound levofloxacin (LEV) and the bacterial species Escherichia coli (E. coli) were chosen for the case study, as life-threatening infections with fluoroquinolone resistant E. coli strains are of clinically relevant concern. To characterise growth, kill and regrowth behaviour of three LEV resistant clinical E. coli isolates under LEV exposure, time-kill curve investigations in static and dynamic in vitro infection models (IVIM) were performed. Mimicking clinically relevant LEV concentration-time (C(t)) profiles, resulting from a 750 mg, 90 min LEV i.v. infusion in plasma, demonstrated the inefficacy of this approved dosing regimen against resistant strains. Bacterial regrowth was observed within 24 h for all strains, but the extent of initial reduction of bacterial concentrations and regrowth differed, even for two strains sharing the same MIC value (8 mg/L). To understand the genomic background of the observed growth-kill behaviour, a PCR and electrophoresis method was established and mutations in fluoroquinolone resistance determining regions of the isolates were identified by Sanger sequencing. Additionally, whole genome sequencing was performed by collaboration partners, and the sequence types (ST) were determined (ST58, ST88 and ST167). Widespread mutations in gyrA and parC were identified for all strains. Furthermore, ST88 harboured qnr plasmids. The higher LEV susceptibility of ST88 (MIC: 2 mg/L) compared to ST167 (MIC: 8 mg/L) was partly explained by genomic resistance mechanisms, but the reduced susceptibility of ST58 (MIC: 8 mg/L) was not solely explained by the single gyrA mutation of the isolate. To elucidate the contribution of persister formation as a phenotypic adaptation mechanism to the observed growth, kill and regrowth behaviour, an electronic cell counting assay was developed and successfully applied. Filamentation, measured as increased bacterial cell size, was used as surrogate for persister formation. Assessment of the dynamic changes in bacterial size distributions under static LEV exposure over time implied extensive persister formation of ST88 and ST167, and a comparably small extent of persister formation of ST58. To quantitatively describe the exposure-effect relationship of LEV against E. coli in static and dynamic IVIM experiments, novel PK/PD metrics were introduced, considering the full LEV C(t) profile and bacterial time-kill trajectory: (i) LEV exposure was determined as cumulative area under the LEV C(t) curve, and (ii) the antibiotic effect over time was quantified as cumulative area between the bacterial growth control curve and the time-kill curve, normalised to the area under the growth control curve. Applying these metrics, the exposure-effect relationship was described by a sigmoidal maximum effect (Emax) model, combined with an inhibition term. Based on this novel approach, precise parameter estimates for the derived PK/PD parameters, the cumulative area under the LEV C(t) profile causing 50% of the maximum effect (cumAUC50) and the cumulative area under the LEV C(t) profile causing regrowth (cumAUCreg), were obtained, discriminating the exposure-effect relationship of the strains under static and dynamic LEV exposure. Finally, gained knowledge about the strain-specific growth-kill behaviour and the underlying adaptation and resistance mechanisms was amalgamated in a three-bacterial-state PK/PD model. Leveraging two bacterial quantification methods, i.e. plate counting and electronic cell counting, allowed discrimination of three bacterial subpopulations: viable, dead and persister cells. Two manifestations of the LEV effect were identified: (i) a LEV concentration-dependent killing effect, decreasing bacterial numbers of viable cells via a sigmoidal Emax model, and (ii) an additive increase of the first-order persister formation rate constant, increasing transformation of viable cells into persister cells in presence of LEV. Different LEV potencies of the strains were quantified as strain-specific EC50 values, being 5.5-fold higher for ST58 compared to ST88, and 2-fold higher compared to ST167. The largest extent of persister formation for ST88 was confirmed by the highest increase in the persister formation rate constant under LEV exposure for the isolate. In future, application of electronic cell counting in dynamic IVIM experiments will support refinement of the PK/PD model, as the newly established method was solely applied in static IVIM experiments so far. Further, assessment of PK resistance mechanisms, such as increased expression of efflux pumps or alterations of the outer membrane, decreasing intra-bacterial LEV concentrations, might elucidate the reduced LEV susceptibility of ST58. Overall, the present thesis highlighted the limitations of the MIC value to guide antibiotic therapy and suggested novel PK/PD parameters. Bacterial adaptation and resistance were quantitatively and mechanistically characterised. The developed PK/PD model elucidated the interplay between different processes determining bacterial growth, kill and regrowth behaviour and facilitates in silico simulation of further scenarios, such as alternative LEV dosing regimens, to ultimately support rational antibiotic dosing and prevent emergence of bacterial adaptation and resistance.

Die Weiterentwicklung von Diagnostikmethoden und die Generierung epidemiologischer Daten sind im Zusammenhang mit caninen vektorübertragenen Erkrankungen wichtige Voraussetzungen, um Infektionsrisiken einzuschätzen, geeignete Prophylaxe- und Therapiemaßnahmen zu ergreifen und somit die Verbreitung dieser Krankheitserreger einzudämmen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde erstmals eine Triplex-PCR zur simultanen Detektion von caninen vektorübertragenen Erregern der Familie Onchocercidae sowie Anaplasmataceae und der Ordnung Piroplasmida entwickelt. Darauf aufbauend wurde mit der Etablierung einer Multiplex-Diagnostikmethode auf Basis der Luminex®-xMAP®-Technologie begonnen. Diese sollte zur Speziesdifferenzierung der Erreger dienen, die mit der Multiplex-PCR nachgewiesen wurden. In diesem Projekt lag der Fokus auf der Differenzierung der caninen Pathogene Babesia canis, Babesia vogeli, Babesia gibsoni, Anaplasma phagocytophilum, Ehrlichia canis, Candidatus Neoehrlichia mikurensis, Rickettsia conorii und Dirofilaria immitis. Der Versuch die Triplex-PCR mit einem zusätzlichen Primerpaar zum Nachweis von Rickettsia spp. auf ein Quadruplex-Verfahren zu erweitern, wurde abgebrochen, da die Methode im Vergleich zur Triplex-PCR weniger zuverlässige Ergebnisse liefern konnte. Im Rahmen der Entwicklung der genannten Diagnostikmethoden wurden 246 Blutproben von Hunden aus den Ländern Ungarn, Griechenland, Mazedonien, Bosnien-Herzegowina und Israel gesammelt und zum vereinfachten Transport sowie zur Konservierung auf FTA®-Karten archiviert. Zur Probengewinnung wurden Länder gewählt, in denen die ausgewählten Erreger endemisch sind. Die Beprobung wurde vor Ort bei Hunden durchgeführt, bei denen der Verdacht auf eine Infektion mit einem der hier relevanten Krankheitserreger bestand. Mittels eines DNAExtraktionsverfahrens wurden die Nukleinsäuren aus der Matrix des FTA®-Papiers isoliert und mit der Triplex-PCR sowie teilweise mit der Quadruplex-PCR untersucht. Aufgrund der Diskrepanz zwischen den Ergebnissen der beiden Verfahren sowie der scheinbar geringeren Sensitivität und Spezifität der Quadruplex-PCR im Vergleich zur Triplex-PCR wurde die Quadruplex-PCR ausschließlich bei 204 der 246 Proben angewandt. Die Blutproben aus Israel waren ausschließlich zur Verwendung im Etablierungsprozess der Diagnostikverfahren vorgesehen, da sie von Hunden stammten, die zum Beprobungszeitpunkt bereits mit vektorübertragenen Erkrankungen diagnostiziert waren. Das speziesspezifische Multiplex-Diagnostikverfahren auf Basis der Luminex®-xMAP®-Technologie konnte in dem gegebenen Zeitrahmen nicht vollständig etabliert werden. Nach Durchführung einiger Modifikationen hinsichtlich der Kopplungs- und Hybridisierungsverfahren, wäre jedoch ein sensitiver und spezifischer Nachweis der hier ausgewählten Pathogene sowie eine Erweiterung des Assays auf weitere Erreger, basierend auf der beschriebenen Triplex-PCR, möglich.

Qualitätsvolle Fachkraft-Kind-Interaktionen sind wesentlich für die Entwicklung der jungen Kinder in Kindertagesstätten. Diese daraus abgeleiteten Vorgaben, materialisiert in Bildungsplänen und Weiterbildungsprogrammen, in die Praxis umzusetzen, ist aber nicht als friktionsfreier Prozess anzunehmen. Ganz im Gegenteil – gekennzeichnet als soziale bzw. diskursive Innovation sind verschie- dene Hürden für eine Ad-hoc-Implementierung anzunehmen. Bei solchen Innovationsvorhaben - hier im konkreten Fall die pädagogische Interaktionspraxis durch innovative Interaktionsformate zu verbessern - handelt es sich um komplexe, selektive Prozesse der Sinnstiftung unter verschiedenen Ak- teur:innen mit jeweils spezifischen Wissensvorräten und zugehörigen, affektiven Bedeutungen. Aufforderungen zur Innovation und Entwicklung einer bestehenden Interaktionspraxis seitens bildungspolitischer oder weiterbildnerischer Akteure werden grundsätzlich als Aufforderungen an die Fachpraxis (Fachkräfte-Teams/individuelle Fachkräfte) verstanden, die aber nicht ad hoc oder friktionsfrei umgesetzt werden können. Um die Innovation der Interaktionspraxis im frühpädagogischen Feld unter der Beteiligung verschiedener Akteursgruppen untersuchen zu können und dabei sowohl Wissen als auch affektive Elemente (Wissens-Emotions-Komplexe) zu berücksichtigen, wird die kohärenztheoretisch fundierte Diskursanalyse als Verfahren zur Analyse von Innovationen vorgestellt (Studie I), auf den konkreten Fall anregende Fachkraft-Kind-Interaktionen angewendet (Studien II und III) und zusätzlich die Methode des cognitive-affective mappings zur Visualisierung der spezifischen Wissens-Emotions-Komplexe qua- litativ abgesichert (Studie IV). Das Datenkorpus der Studien II und III enthält die Bildungspläne der Länder Berlin und Brandenburg (N=2), Programmbeschreibungen zwölf regionaler Weiterbildungsanbieter (N=123), Gruppendiskussionen mit Kita-Teams (N=6) und Leitfaden gestützte Interviews mit pädagogischen Fachkräften (N=18). Das Datenkorpus zur qualitativen Absicherung der Methode enthält 20 empirische CAMs (N=20). Als ein wesentliches und zentrales Ergebnis ist festzuhalten, dass sowohl Dissonanzen als auch oberflächlicher Konsens zwischen den an der Innovation beteiligten Akteure eine Innovationsimplementation verhindern können. CAMs werden als besonders attraktive Methode sowohl für die Durchführung von Innovationsanalysen als auch als mögliches, fruchtbares Praxisentwicklungsinstrument zur vertieften Auseinandersetzung mit innovativen Inhalten für die frühpädagogische Praxis und die Weiterbildungspraxis bewertet. Die kumulative Dissertation ist im Rahmen des Praxisforschungsprojektes EQUIP, gefördert vom BMFSFJ (2016-2019) entstanden. Beteiligte Autor:innen an den entstandenen, peer-reviewten Beiträgen sind Inka Bormann, Tobias Schröder, Jonathan H. Morgen und Frauke Hildebrandt.

Urban Water Security (UWS) will remain a hugely important issue over the next decades and is a matter that will be exacerbated by climate change and related hazards, food insecurity and social instability. Despite attempts made by many researchers and water professionals to study different dimensions of water security and urban dynamics, there is still an absence of comprehensive water security measurement index for an urban landscape. Existing urban water evaluation approaches are not holistic; often focusing more on bio-physical and technical factors (such as water supply and drainage systems within urban areas) rather than evaluating the entire socio-eco-hydrological performance of the urban area. Whilst these approaches can show how components of urban areas’ water systems are performing along the dimensions of water supply and drainage systems, a comprehensive framework is needed to frame the problems, monitor, or inform progress that accounts for the wide range of factors and associated issues that impact overall water security. This will in term impact the chances of successfully and sustainably addressing issues of urban water insecurity. This study examines a novel integrated socio-ecohydrological assessment framework which seeks to incorporate both the bio-physical and social factors of the UWS. Kolkata is a growing megacity in a developing country, which is facing rising pressures on water-environmental provision due to the rapid population growth and urbanization and resultant governance and infrastructural issues. Kolkata, an Asian deltaic megacity, which is facing critical water issues in water management, has been used as a case study. The research examined whether the proposed comprehensive framework for measuring and evaluating water security for the cities, particularly for emerging countries, may be effectively applied to environments where urban growth and resultant shrinking resources have created complicated and fragile systems. Based on the results obtained from the datasets from the census, and a household survey, we identified a lack of supplies associated with water, sanitation, and hygiene (WaSH) provisions in these areas of Kolkata. The WaSH provisions in the slum areas of Kolkata city are facing various issues related to regularity, quality, and quantity of supplied water. Additionally, there is poor maintenance of existing WaSH services including latrine facilities and per capita allocation of a sustainable water security among the slum dwellers. By adding to our understanding of the importance of factors such as gender, religions, and knowledge of drinking water in deprived areas, the study analyses and establishes the links between both physical and social issues determining vulnerability and presence of deprivation associated with basic WaSH provisions as human rights of slum communities. Based on land use and land cover (LULC) data retrieved from remote sensing interpretation, this study computed the changes of the ecosystem service values (ESV) associated with the LULC dynamics, water quality and, finally, UWS during the pre- and post-monsoon periods of 2009, 2014 and 2019 in Kolkata and its peri-urban wetlands named East Kolkata Wetlands (EKW). The area under wetlands reduced comprehensively in 2009–2019 due to the conversion of wetlands into various other classes such as urban settlement, etc. The quality of surface water bodies (such as rivers, lakes, canals, and inland wetlands) deteriorated. The groundwater quality is still under control, but the presence of arsenic, manganese and other metal(oid)s are a clear indication of urban expansion and related activities in the area. As a result, there were changes in the ESV during this timeframe. These changes can be attributed to the peri-urban wetlands and the benefits or services arising out of them that contribute more than 50% of the total ESV. Thus, despite the continuous reduction in areas under wetlands, EKW supports the UWS by providing sufficient ecosystem services for Kolkata city. This assessment framework provides an interdisciplinary understanding of UWS by extracting and integrating relevant empirical knowledge on urban intersection and water issues in the city from physical, environmental, and social sciences approach. This study further recommends future research guidelines that include the need to comprehend the possible alternatives to the existing water policies towards a sustainable water secure future ‘leaving no one behind’. However, the findings of the thesis are not limited to cities in developing countries (although the examination of bio-physical, institutional, and cultural barriers for developing and implementing new water management practices may be particularly relevant to these States) but may be related and applied towards other regions addressing water security and governance related challenges.

Die Dissertation behandelt die Entwicklung der bronzezeitlichen Grabkeramik im Südural. Es wurden dazu Funde aus einer Reihe von Bestattungsplätzen zwischen den Flüssen Volga und Išim aufgenommen. Die Arbeit beinhaltet eine Beschreibung des Arbeitsgebietes, der gängigen Chronologiemodelle und der bearbeiteten Kulturen und fundplätze sowie einer Forschungsgeschichte zur Bronzezeit im Südural. Dabei wird die im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Typologie der Keramik vorgestellt. Die Kleinfunde und Tierknochen können im Rahmen der Arbeit nicht Reevaluiert werden. Stattdessen werden die verschiedenen Funde vorgestellt und in den archäologischen Kontext eingeordnet. Auf Basis der Keramik wurden vier relative Chronologiemodelle ausgearbeitet, welche auf Seriationen und Korrespondenzanalysen basieren. Die einzelnen Studien sollen dabei chronologisch-regionale Gruppen repräsentieren. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Keramik einer chronologischen Entwicklung unterliegt, während regionale Unterschiede nur in einem Fall – Pelenger 1 – eine größere Rolle spielen. Die Ergebnisse der multivariatstatistischen Keramikanalysen passen in vielen Fällen gut zu stratigraphischen und horizontalstratigraphischen Befunden auf den Gräberfeldern und geben neue, detaillierte Einblicke in deren Befundgenese. Um eine Relation der Einzelergebnisse zu ermöglichen werden die existierenden Radiokarbondatierungen für die bearbeiteten Gräber besprochen. Es war dabei möglich, im Rahmen dieser Arbeit weitere Datierungen vorzunehmen. Mit Hilfe dieser Daten werden die Chronologiesystemen mittels Bayesscher Modellierungen datiert. Dadurch konnte eine verbesserte Datierungsgrundlage für die Mittel- und Spätbronzezeit in sechs Phasen erzielt werden. Einige weniger eindeutige Resultate weisen jedoch auf ungelöste Probleme bei der Datierung mittels 14C-Daten hin. Ein Abgleich der Phasen mit den zur Verfügung stehenden archäologischen Daten aus den Befunden zeigen eine große Varianz des Bestattungsbrauches, liefern jedoch keine Hinweise darauf, dass sich soziale Unterschiede in der Keramikbeigabe wiederspiegeln würden. Damit ist das Ergebnis der multivariaten Statistik in erster Linie als chronologischer Befund zu interpretieren. Der Abgleich der Regionalchronologien ermöglicht den Aufbau eines Stufenmodells. Dieses Modell bildet die keramische Entwicklung der Mittel- und Spätbronzezeit detailliert ab. Die Datierung mittels einer Bayesschen Modellierung der Radiokarbondaten ermöglicht eine Einhängung der Keramikchronologie in ein absolutes Chronologieschema. Der Abgleich mit anderen Grabfunden und weiteren Aspekten der Bestattungen weist auf klare Trends im Bereich der Bestattungsbräuche hin. Gleichwohl zeigt sich eine graduelle Entwicklung der Bestattungssitten ohne klare Brüche. Es bleibt zu hoffen, dass es möglich sein wird zukünftig die Ergebnisse als Grundlage für ein Datierungssystem zu verwenden. Diese Arbeit hat erwiesen, dass eine Auswertung der Keramik des Südurals unabhängig von den üblichen Chronologiestufen und Kulturen zu Ergebnissen führt. Die Keramik ist auch ein entscheidendes Merkmal der Kulturen. Daher ergeben sich Fragen zum Zusammenhang von regionaler Keramikchronologien und überregional verbreiteten Kulturen. Die Ergebnisse weisen auf eine kontinuierliche Entwicklung innerhalb des Südurals hin und passen damit besser zu der Annahme einer weitestgehend residenten Bevölkerung im Gegensatz zu den etablierten Modellen von gleichzeitig existierenden mobilen Kulturen.

Understanding the mechanical response of polymers to external force gives crucial insights into physiological processes. In this thesis we present the force extension relation of homo- and polypeptides as well as two synthetic polymer examples. Our findings rely on a combination of molecular or Brownian dynamics simulations, analytical modeling, and comparison to experimental results.

First, we present the force−extension relations for the five homopeptides from molecular dynamics simulations in explicit water. The Kuhn length, equilibrium contour length and linear and nonlinear stretching moduli are deduced. An augmented freely rotating chain model, which accounts for side-chain interactions and restricted dihedral rotation, is shown to describe the simulated force−extension relations very well. We present a comparison between published experimental single-molecule force−extension curves for different polypeptides with simulation and model predictions. The simulations allow for the disentanglement of energetic and entropic contributions to the stretching energy of the polypeptides.

Secondly, molecular dynamics simulations of a coiled coil linker present in photoreceptor histidine kinases are evaluated in terms of three different mechanical modes which are candidates for signal transmission. The levels of the output signals of shift, splay, and twist on one end of the coiled coil linker are quantified as a function over a wide range of frequencies for the driving force input on the other end of the coiled coil linker by investigation of response functions.

Thirdly, the opposite temperature dependence of polyethylene glycol and poly(N-isopropylacrylamide) is investigated from a basis of single molecule force spectroscopy and molecular dynamics simulations in explicit water. Energetic and entropic contributions are deduced from simulations and compared for PEG and PNiPAM. Hydration effects are shown to explain the different temperature dependent responses.

Finally, the response of the glycoprotein von Willebrand factor to linear shear flow is examined by a coarse-grained model in Brownian dynamics simulations including long range hydrodynamic interactions. Tensile forces and the shear-rate-dependent globular-coil transition are investigated. The scaling of the critical shear rate for the globular-coil transition with the monomer number is inverse for the grafted and non-grafted scenarios. This implicates that for the grafted scenario, larger chains have a decreased critical shear rate, while for the non-grafted scenario higher shear rates are needed to unfold larger chains.

Bildungslandschaften stehen für eine neue Entwicklung im deutschen Bildungssystem. In Form von strategischen Netzwerken haben sich Bildungslandschaften als Labore etabliert, in denen sich formale Lernorte – wie Schulen und Hochschulen – mit non-formalen Lernorten – wie Bibliotheken, Kultureinrichtungen, Vereinen, Verbänden und Unternehmen – in einem geografisch definierten Raum verbinden. Neben einer Vernetzung der lokalen Akteure für eine verbesserte Bildungspraxis sollen neue Governance-Arrangements, wie Bildungsbeiräte, eine praxisorientierte Bildungssteuerung etablieren. D. h. sowohl Präsident*innen einer Hochschule als auch Vorsitzende eines Sportvereins können sich an der Steuerung kommunaler Bildung beteiligen. Insbesondere nicht-staatliche, gemeinnützige Organisationen geraten als neue Akteure in den Blick. Der systematische, intersektorale Austausch zielt darauf ab lokale Bedingungen und Herausforderungen kollektiv zu adressieren, indem die rollenbasierten Fähigkeiten und Ressourcen lokaler Bildungsakteure eingebracht werden. Um die Bedeutung von Governance für intersektorale Steuerung kommunaler Bildung zu verstehen, beschäftigt sich diese Dissertation mit den Handlungsfeldern in den entstandenen Arrangements. Dazu diskutiert Kapitel 2 Ansätze der Governance-Theorie und stellt bereits verfügbare Forschungsergebnisse vor. Anschließend formuliert Kapitel 3 die spezifischen Fragestellungen und fasst die angewandten sozialwissenschaftlichen Methoden sowie die durchgeführten Teilstudien zusammen. Der Forschungsschwerpunkt liegt hierbei auf den Rollen von lokalen Bildungsstiftungen, die sich in der Untersuchung als besonders handlungsfähig herausstellten. Die Ergebnisdiskussion in Kapitel 4 dokumentiert Governance-Arrangements in Bildungslandschaften als spezifische Gremienstrukturen des kommunalen Kontexts. In diesen Gremienstrukturen wiesen lokale gemeinnützige Stiftungen ein vielschichtiges Rollenverständnis auf, d. h. ihre Selbstcharakterisierungen umfassten sowohl finanzielle Förderung und operative Projekttätigkeiten als auch Aktivitäten als Impulsgeberinnen, in der Interessenvertretung sowie als Netzwerkerinnen. Weiterhin reguliert eine strategisch getroffene Selektivität (Grad und Form der Beteiligungsmöglichkeiten) den Zusammenhang zwischen Governance-Arrangements und Handlungsfeldern. So wird definiert, welche Akteure originär Zugang erhalten und welche Rollen diesen zukommen. Die Anschlussüberlegung macht deutlich, dass die zur Beteiligung selektierten Bildungsstiftungen im Rahmen einer neuen Rolle die strukturellen Bedingungen (mit) beeinflussten: der Co-Governance-Rolle. Das Nachvollziehen dieser Zusammenhänge generiert relevantes Handlungswissen. Es kann geschlussfolgert werden, dass intersektorale Bildungssteuerung in Bildungslandschaften nicht konfliktfrei ist. Meta-Governors müssen zwischen einer rigiden Regulierung und einer partizipativen Öffnung von Bildungslandschaften abwägen. Zudem haben nicht alle Akteure die Möglichkeit, sich an der Bildungssteuerung zu beteiligen und können sich somit nicht mit ihren Fähigkeiten und Ressourcen einbringen. Für die zukünftige Meta-Governance von Bildungslandschaften gilt es folglich zu berücksichtigen, wie die Governance von Bildungslandschaften im jeweiligen Fall gestaltet wird, um kollektive Potenziale erreichen zu können.

Mi investigación pretende poner en diálogo los debates sobre la performatividad, desarrollados desde la Filosofía y los Performance Studies, con los procesos de Justicia Transicional. Para ello, parto del análisis de los registros audiovisuales del Juicio contra el exdictador Efraín Ríos Montt y su director de inteligencia Mauricio Rodríguez Sánchez por crímenes de genocidio y deberes contra la humanidad contra la población Maya-Ixil [Juicio Ixil]. Este Juicio fue el primer proceso por genocidio que se desarrolló en una Corte local en el mundo, logrando reunir en un mismo espacio a distintos sectores de la sociedad guatemalteca en una discusión sobre el pasado histórico y político reciente. Los interrogatorios judiciales mediaron una disputa que iba más allá de lo legal, poniendo en escena un reenactment por la memoria histórica. Éstos abrieron el debate legal a una narrativa de longue durée desde la cual se releyó la historia trágica del colonialismo de los pueblos mayas desde la tipificación de genocidio. Mi análisis se basa en la perspectiva deconstructiva de Jacques Derrida, principalmente en su crítica a la metafísica de la presencia y del régimen oposicional que ha organizado los sistemas de pensamiento de la metafísica occidental y su etnocentrismo característico. Al analizar la teatralidad del ritual judicial busco identificar los diferentes niveles de complejidad que revelan el carácter performativo y documental de los cuerpos humanos y del uso de los archivos. Con ello, este Juicio deviene un lente para estudiar la sedimentación de lógicas históricas desde las intervenciones de sus actores en el Juicio. Esto permite objetar el régimen oposicional que ha situado al performance y a los cuerpos en el ámbito de lo efímero y lo inmediato versus la reproducción y el archivo como terreno de la mera repetición y la permanencia. Esta perspectiva atiende a las distintas formas de escritura (écriture), entre ellas, los cuerpos humanos, mostrando el rol documental, medial y performativo de las superficies corporales, así como la dimensión performativa que define los archivos. Insertar la cuestión de la performatividad en el plano de la medialidad revela la complejidad que ponen en escena este tipo de debates y su utilidad para pensar, no solo el pasado, sino su rol en el presente y el futuro.

The overarching aim of this thesis was to integrate the Bonenburg section and its extremely well- preserved palynoflora within the existing framework of end-Triassic records, and describe and compare its paleoenvironmental changes and vegetation history during the end-Triassic mass extinction. In 2017 the outcrop of 'Bonenburg' in Western Germany came into the spotlight of paleontological studies after the discovery of a new species of reptile potentially representing the oldest fossil of plesiosaurian found worldwide to date. Unfortunately, the lack of age diagnostic macrofossils in the Triletes Beds complicate correlations of this end-Triassic record and the only available fossils for such purposes are organic walled microfossils, i.e. palynomorphs. A part of this thesis was thus to confirm the interpretation of a Rhaetian age (∼208-201 Ma) using paylnological data. Additionally, a stratigraphic framework was needed to correlate the locality of these new prominent reptile remains with other contemporaneous sections. The excellent preservation of palynomorphs in the new Bonenburg section provides informative insights for stratigraphic, taxonomic and paleoecological purposes. Amongst paleoecologists studying the end-Triassic biotic crisis, it is still disputed whether animals and plants were affected alike. It is also disputed whether plants show similarly raised values of extinction as animals do, and whether they indicate severe terrestrial changes that might also have affected marine life, fostering faunal extinction. To achieve the overarching aim, the thesis pursues three main objectives. (1) To confirm the Rhaetian age of the plesiosaur and to characterise and correlate the new section palynostratigraphically with other European sections. Special focus lies on the potential correlation of the similarly reddish Triletes Beds in the Germanic Basin and Schattwald Beds in the Eiberg Basin. (2) To provide an environmental reconstruction and record of the vegetation history to determine whether and how terrestrial systems were affected by a changing environment. To support palynological applications in the first two objectives as well as future studies, the thesis also attempts to (3) review and revise relevant palynotaxonomy and palynological practices. To meet the first objective, we used an interdisciplinary approach combining lithology, carbon isotope signatures, and macro- and microfossils of the Bonenburg section. Palynologically, we confirmed the Rhaetian age of the plesiosaur and a major result of our work was the integration of the qualitative palynostratigraphy. This enabled us to correlate this new locality with other contemporaneous European sections, and also supported correlation of the reddish Triletes Beds from the shallow epicontinental shelf of the Central European Basin, with the Schattwald Beds from the Eiberg Basin, i.e. the western Tethys shelf area. To address the second objective, we used a detailed quantitative palynological analysis. A palynofacies-zonation was established and compared with the respective palyno-assemblages. These showed similar patterns overall, however, minor differences indicated that palynological assemblages were not exclusively driven by facies change. A novel approach for a Triassic-Jurassic boundary section was applied investigating biodiversity patterns beyond taxonomic richness, which provided new insights into how severely the primary producers were affected by environmental changes. Two intervals of increased environmental stress were indicated, but these preceded the marine extinction. Preliminary results indicated an increased darkening of palynomorph walls at the transition from the Triletes to the Contorta beds, coinciding with the marine extinction event. However, further work is necessary to better understand the underlying causal mechanisms for the palynological 'dark zone' An important side observation of this study is the documentation of malformed pollen and spores, and tetrads, which opens an important new perspective for future study of this section. To approach the third objective, we consulted relevant type-material of Rhaetian key taxa of well-known German and Austrian palynologists (e.g., Potonié, Thiergarth, Schulz, Mädler, and Klaus). The challenges we encountered lead to the revision of existing palynotaxonomic practices as well as the proposal of new practices to aid future taxonomic works. These revised and new practices were then employed to revise several Rhaetian key taxa, which lead to the most extensive and up-to date catalogue of Rhaetian taxonomy of the Germanic Triassic. We also proposed emendation of the Code of Nomenclature for algae, fungi, and plants, to rectify a current problem that prevents designation of neotypes. The discussed palynotaxonomy in this thesis therefore not only revised Rhaetian paleopalynology in detail, but made a crucial contribution to paleobotany at large.

Rhythms, these systematic patterns of events in time, are very important for all kinds of aspects of communication. We are trying to understand their importance for communication with regards to their perception and production in both humans and other animals. My thesis investigated these rhythms in animals’ acoustic signals and especially focused on the evaluation and development of method for the comparable and reproducible analysis of rhythmic structures. I investigated the rhythm production in bats, birds and whales and studied rhythm perception in various bat species. Under study were mostly isochronous patterns, which are very simple, metronome-like structures. A total of 17 datasets from 14 different species including 940 sound sequences were analysed and exact isochronous beat frequencies (in Hertz as in beats per second) calculated, that describe the sound sequences well. Isochronous beat frequencies were analysed for three different sequence types (i.e., uttered in different distinct contexts) of the greater sac-winged bat Saccopteryx bilineata, where analysed with a generate-and-test approach. They share a common rhythm of around 6 to 24 Hz, that can be linked to the wingbeat (around 12 Hz) frequencies of that species, even though two of the three analysed sequence types were uttered while bats were not flying. I then establish a workflow on how to analyse the temporal structure – namely the rhythm – of any animals’ acoustic signal with methods that are applicable for a wide range of signals and results that are easily comparable and interpretable. This workflow will enhance the understanding of rhythmicality in animals’ acoustic signals as well as facilitate cross-species comparison. Methods that were included ranged from simple distributional and visual analysis to higher mathematics such as Fourier analysis. All analyses rely on Inter-Onset-Intervals, the duration between the beginning of one sound element and the next sound element in a given sequence. For the workflow different already established and newly developed methods were tested on three datasets: isolation calls of the two bat species S. bilineata and Carollia perspicillata and echolocation call sequences of a female sperm whale (Physeter macrocephalus). Furthermore, an auditory brainstem response procedure – a well-established method, measuring evoked field potentials in the auditory brainstem – was adjusted to measure rhythm perception in small mammals. Its general applicability could be confirmed in this thesis. Using 12 species of Central American bats as an example, we found differences in perception strength depending on the stimulus presentation rate for artificial and natural stimuli in untrained wild and captive bats.

Lower stimulus presentation rates, i.e., slower isochronous rhythms, consistently elicited higher reactions than faster stimulus presentation rates. Perception rhythms could in parts be matched to the production rhythms of echolocation call sequences of the 12 tested species, that also showed isochronous rhythms. A key finding of this work was the development of a universal goodness-of-fit value, indicating how well a beat frequency in Hertz describes any element sequence, it can be applied for various methods and is easily comparable. It was tested on all datasets mentioned above, as well as on complex flight songs of the skylark Alauda arvensis. The flight songs also served to adjust the use of Fourier analysis for the rhythm analysis of more complex signals, as well as to illustrate the use of so-called recurrence plots for the identification of substructures in a complex sound sequence using their temporal structure.

This work can contribute to a better understanding of rhythms in animals’ acoustic signals and help in the quest to uncover adaptive functions and the evolution of rhythmicality in acoustic communication in humans and other animals alike, furthering research on the evolution of language as well as music, and the general knowledge about the different aspects and their importance of acoustic communication in animals.

Gerade in den letzten Jahren hat die Dynamik der digitalen Transformation enorm zugenommen und infolgedessen auch den Diskurs um die Konsequenzen für Bildung intensiviert. Unter dem Begriff der „digitalen Bildung“ werden – spätestens seit Verabschiedung der Strategie zur „Bildung in der digitalen Welt“ durch die Kultusministerkonferenz 2016 – jene Kompetenzen verstanden, die für ein Leben und Arbeiten in einer „digitalen Welt“ erforderlich sind. Dabei kommt der informatischen Bildung eine besondere Aufgabe zu – nicht nur im Hinblick auf ein Verständnis der von informatischen Ideen und Konzepten geprägten digitalen Welt, sondern auch als Grundlage für digitale Bildung in anderen Fächern. Ziel dieser Arbeit ist es, den Beitrag informatischer Bildung als Grundlage für Bildung in der digitalen Transformation zu spezifizieren und exemplarisch auszugestalten. Im theoretischen Teil dieser Arbeit wird zunächst der Beitrag informatischer Bildung zu Bildung in der digitalen Transformation aus verschiedenen Perspektiven untersucht. Dazu werden anfangs Argumente für informatische Bildung analysiert. Aus den Ergebnissen geht hervor, dass informatischer Bildung primär die Förderung technologischer sowie gestaltungsbezogener Kompetenzen und zugleich auch sozialer, personaler oder problemlösender Kompetenzen zugeschrieben wird. Weiterhin werden Haltungen und Einschätzungen von Lehrkräften untersucht. Hier zeigen die Ergebnisse, dass Lehrkräfte informatische Bildung in einer grundlegenden Rolle für Bildung in der digitalen Transformation sehen, es bisher aber an Aus- und Weiterbildungsangeboten fehlt. Weiterhin werden verschiedene Schulfächer hinsichtlich der durch die digitale Transformation hervorgerufenen Veränderungen analysiert, um herauszuarbeiten, welchen Beitrag informatische Bildung zu digitaler fachlicher Bildung leisten muss. Die Ergebnisse zeigen, dass Veränderungen wie ein höherer Stellenwert von Methoden wie Simulationen oder die Auseinandersetzungen mit neuen oder veränderten Inhalten entsprechende informatische Kompetenzen erfordern. Außerdem werden anhand einer Analyse von „Informatik für alle“-Hochschulkursen informatische Themenbereiche herausgearbeitet, die relevant sind, um den neuen Anforderungen zu begegnen. Ergebnis dieser Auswertung sind sieben Themenbereiche der Informatik, die aus fachlicher Perspektive als Grundlage der digitalen Welt für alle als relevant erachtet werden: Algorithmen, Programmierung, Repräsentation von Daten, Computerorganisation, soziale Implikationen, Datennutzung sowie Netzwerke. Diese Ergebnisse werden schließlich in einem Modell zusammengefasst. Im praktischen Teil wird darauf aufbauend Informatik für alle in verschiedenen praxisorientierten Arbeiten exemplarisch ausgestaltet. Dabei wird zum einen forschungsgeleitet ein Studienangebot für informatische Kompetenzen in der allgemeinen Lehrerbildung entwickelt. Die Ergebnisse zeigen, dass informatische Grundlagen für Studierende aller Fächer und Schularten entsprechend zugänglich aufbereitet werden können und deren Vertrauen in die eigenen Kompetenzen zum Unterrichten in der digitalen Welt gestärkt werden kann. Zum anderen werden Materialien bzw. Werkzeuge zu künstlicher Intelligenz entwickelt. Zuletzt wird ein für alle zugängliches Versionskontrollsystem zur Kollaboration in (schulischen) Softwareprojekten entwickelt und beforscht. Dabei zeigt sich, dass Lernende einen Großteil der Konzepte dieses Versionskontrollsystems intuitiv nutzen und das Werkzeug helfen kann, entsprechende soziale und kollaborative Kompetenzen zu erwerben. Zusammenfassend trägt diese Arbeit mit ihren theoretisch-analytischen Arbeiten zur Debatte bei, welchen Beitrag informatische Bildung zu Bildung in der digitalen Transformation leisten kann und welche Themenbereiche in diesem Rahmen für alle relevant sind. Die praxisorientierten Arbeiten, sowohl in Form eines konkreten Studienangebots für Lehrkräfte aller Fächer und Schularten als auch mithilfe der entwickelten Werkzeuge und Unterrichtsmaterialien, leisten einen konkreten Beitrag zur Ausbildung von Lehrkräften, zur Ausgestaltung des aus schulischer Sicht neuen Themengebiets der künstlichen Intelligenz und zur Entwicklung von Kompetenzen der kollaborativen Softwareentwicklung bei Programmieranfängerinnen und -anfängern und zeigen damit exemplarisch, wie informatische Bildung als Teil der Bildung in der digitalen Transformation ausgestaltet werden kann.