In der vorliegenden Habilitationsschrift werden neue Aspekte der periazetabulären Osteotomie (PAO) zur Behandlung der Hüftdysplasie untersucht. Im Fokus stehen intraoperative Modifikationen, perioperative Maßnahmen und postoperative Ergebnisse.

Intraoperativ wurden alternative Fixationstechniken evaluiert, insbesondere die Stabilität der Schraubenfixation mit und ohne horizontale Schraube sowie einer schraubenlosen K-Draht-Fixation. Ziel war die Analyse von Fixationsstabilität, Komplikationsraten und klinischen Ergebnissen über einen 5-Jahres-Zeitraum.

Perioperativ wurde der Einsatz eines Regionalverfahren als schmerztherapeutische Maßnahme untersucht, um den intraoperativen Opioidverbrauch zu reduzieren.

Postoperativ standen die Rückkehr zum präoperativen Aktivitätsniveau, Anpassungen der sportlichen Aktivität sowie die Auswirkungen der PAO auf Schwangerschaft und Geburtsweg im Vordergrund. Die Ergebnisse sollen die Entscheidungsfindung für Patient:innen und Behandler:innen erleichtern und die Therapie der Hüftdysplasie optimieren.

Die häufigsten malignen Tumoren des Pankreas sind exokrine Pankreaskarzinome. Betroffene Patient:innen haben nach wie vor eine stark eingeschränkte Prognose und lediglich ein Bruchteil ist zum Zeitpunkt der Diagnosestellung operabel. Die operative Resektion stellt weiterhin die einzige kurative Therapiemöglichkeit dar. Auch nach erfolgreicher onkologischer Resektion bleibt die Prognose der betroffenen Patient:innen stark eingeschränkt. Innerhalb der Gruppe resektabler Pankreaskarzinome besteht jedoch eine prognostische Heterogenität. Im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte bildet eine prognostische Risikostratifikation die Grundlage für die Wahl des geeigneten Therapiekonzeptes. Die Präzisierung dieser Risikostratifikation bildet somit eine potentielle Grundlage für eine exaktere Indikationsstellung des geeigneten Therapiekonzeptes. Im Kontext der stark eingeschränkten Prognose des exokrinen Pankreaskarzinoms und der Morbidität onkologischer Resektionen ist die exakte prognostische Risikostratifikation essenziel für die bestmögliche Behandlung betroffener Patient:innen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Herausarbeitung von Merkmalen prognostischer Heterogenität sowie die Präzisierung ihrer Identifizierung und somit die Weiterentwicklung dieser prognostischen Risikostratifikation bei Patient:innen mit resektablem exokrinen Pankreaskarzinom.

Das akute Lungenversagen des Erwachsenen (acute respiratory distress sydnrome, ARDS) hat trotz über 50jähriger Erforschung eine anhaltend hohe Mortalität.

Die in dieser Habilitationsschrift vorgestellten Arbeiten untersuchten spezifische Fragestellungen zur Organdysfunktion und Anwendung extrakorporaler Organersatzverfahren im ARDS durch Anpassung bestehender experimenteller Modelle.

Nach Etablierung eines Modells prolongierter stabiler gemischter Azidämie und Hypoxämie ohne Induktion einer weiteren Pathologie gelang der experimentelle Nachweis, dass selbst eine kurzzeitige Exposition gegenüber einer Azidämie von nur wenigen Stunden in histologisch nachweisbaren Nierenschäden resultieren kann. Die zusätzliche Exposition gegenüber einer Hypoxämie verstärkte die beobachteten zellulären Schäden. Der Einfluss einer mögliche Inflammationsreaktion auf die Induktion der Azidämie wurde dabei durch u.a. umfangreiche immunhistochemische Analysen der Nieren bestmöglich ausgeschlossen. Die Ergebnisse der Experimente unterstützen die Hypothese, dass energieaufwendige renale Mechanismen der Protonenexkretion ursächlich für die Nierenschäden waren und wahrscheinlich zumindest ein Teil der komplexen Pathogenese des akuten Nierenversagens von kritisch Erkrankten darstellen.

Die Anpassung des Surfactantdepletionsmodells ermöglichte die Untersuchung der Validität thermodilutionsbasierter Messungen des Herzzeitvolumens während der Anwendung einer veno-venösen extrakoroporalen Membranoxygenierung (V-V ECMO). Die Ergebnisse demonstrierten zusammengefasst, dass thermodilutionsbasierte Messungen des HZV während einer V-V ECMO-Therapie nicht valide sind und um mehrere Liter pro Minute vom aortal gemessenen HZV abweichen können. Die Größe des Fehlers nahm dabei mit der Höhe der Rezirkulationsfraktion des extrakorporalen Blutflusses zu.

Auf Grund der steigenden Zahl mit ECMO therapierter ARDS-Erkrankter während der Covid-19 Pandemie untersuchte die letzte Arbeit der Habilitationsschrift den Zusammenhang zwischen der ECMO-Therapiedauer und dem intensivstationären Überleben von ARDS-Erkrankten mit Covid-19-Pneumonie. Die vorläufig ausgewerteten Daten einer laufenden Observationsstudie legten dabei nahe, dass ARDS-Erkrankte mit Covid-19-Pneumonie eine deutlich längere Unterstützung mit einer V-V ECMO benötigten als ARDS-Erkrankte, die das Lungenversagen auf Grundlage einer anderen Ätiologie erworben hatten, um von der ECMO-Behandlung zu profitieren.

Die Myasthenia gravis (MG) ist die häufigste neuromuskuläre Autoimmunerkrankung, die antikörpervermittelt zu einer Störung der neuromuskulären Übertragung und klinisch zu einer belastungsabhängigen Muskelschwäche führt. Mit dem Einzug moderner Therapieoptionen eröffnen sich viele neue therapeutische Optionen für die MG. Eine verbesserte Behandlung der MG-Patient*innen ist dringend notwendig, da deren Lebensqualität und Teilhabe am Leben gerade auch im langfristigen Verlauf erheblich eingeschränkt ist. Aktuell Fehlen prädiktive Biomarkern, die nicht nur den Erkrankungsverlauf, sondern auch das individuelle Ansprechen auf die verschiedenen Therapien vorhersagen können. Im Rahmen dieser Habilitationsschrift sind die Ergebnisse meiner bisherigen Arbeiten zur Analyse von klinischen Risikofaktoren für einen schlechten MG-Verlauf sowie Biomarker-Studien zur Erfassung der Erkrankungsaktivität und möglichen Therapie-Ansprechens zusammenfassend dargelegt, welche das Ziel haben einer individualisierten Patientenversorgung näher zu kommen. Dabei konnte als klinischer Risikofaktor für einen hochaktiven Erkrankungsverlauf im Sinne der Prädiktion einer myasthenen Krise, die Erkrankungsschwere zum Diagnosezeitpunkt festgestellt werden. Mit Hilfe der Daten des Deutschen Myasthenie- Registers konnten wir zu Beginn der COVID-19 Pandemie zeigen, dass MG-Patient*innen mit einer COVID-19-Infektion und bestehender immunsuppressiver Therapie ein schlechteres Outcome gemessen an der Rate der Hospitalisation und insbesondere eine höhere, krankheitsspezifische Letalität im Vergleich zu anderen Autoimmunerkrankungen aufweisen. In Bezug auf mögliche Biomarker konnten drei Kandidaten detektiert werden: Serum Calprotectin ist ein etablierter Marker der mikrobiellen Dysbiose und korreliert mit der klinisch aktiven MG. Dieser Marker könnte daher helfen neben den klinischen Skalen, die Krankheitsaktivität zu bestimmen. Darüber hinaus unterstreicht diese Studie die pathophysiologische Bedeutung der Darm-Dysbiose für die MG und bietet die Grundlage zur weiteren Erforschung möglicher neuer modulierender Therapien des Darmmikrobioms. Serum Neurofilament light chain ist insbesondere bei der Acetylcholinrezeptor-(AChR)-Ak positiven MG deutlich erhöht und könnte als prognostischer Marker, v.a. bei hochaktiven Verläufen unter intensivierter Therapie eingesetzt werden, um eine irreversible Destruktion an der neuromuskulären Endplatte zu vermeiden. Komplementaktivierungsmarker sind bei der AChR-Ak positiven MG erhöht und sinken unter immunsuppressiver Therapie. Die Messung der Komplementaktivierung könnte daher ein möglicher prädiktiver Biomarker zur Detektion des therapeutischen Ansprechens für die AChR-Ak positiven MG darstellen.

Überlebende kritischer Erkrankung zeigen häufig auch Jahre nach Entlassung von der Intensivstation (ITS) funktionelle Beeinträchtigungen. Diese Beeinträchtigungen betreffen die kognitiven Funktionen, die mentale Gesundheit und die körperlichen Funktionen. Sie werden als Post-Intensive Care Syndrom (PICS) zusammengefasst und beeinträchtigen die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Der erste Teil dieser Habilitationsschrift beschäftigt sich mit der Detektion von Patient*innen mit PICS. Es wurde zunächst gezeigt, dass sich zwei kurze Items zur Einschätzung der subjektiven mentalen und körperlichen Gesundheit eignen, um die gesundheitsbezogene Lebensqualität von ITS-Überlebenden einzuschätzen. Durch die Kürze der Items können diese auch sehr gut im ambulanten und hausärztlichen Bereich eingesetzt werden. Diese Items können auch genutzt werden, um eine Veränderung der subjektiven Gesundheit im Vergleich zum Status vor der ITS-Aufnahme festzustellen. Patient*innen mit PICS lassen sich nicht nur durch individuelle Untersuchungen, sondern auch anhand von Routinedaten identifizieren. Aus Routinedaten der Krankenhäuser können beispielsweise Patient*innen mit einer langfristigen Abhängigkeit vom Respirator identifiziert und charakterisiert werden. Der zweite Teil dieser Habilitation beschäftigt sich mit Maßnahmen, um die Qualität der ITS-Behandlung zu steigern und damit Risikofaktoren für die Entstehung eines PICS zu reduzieren. Care-Bundles auf der ITS können die Behandlungsqualität steigern, jedoch gibt es noch keine ausreichende Evidenz eines Effekts auf funktionelle Langzeit-Outcomes. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass ein strukturiertes Schulungsprogramm das Management von Delir, Sedierung und Analgesie auf der ITS verbessern kann. Neben strukturierten Schulungen kann auch eine komplexe telemedizinische Intervention in einem Netzwerk von ITS die Behandlungsqualität verbessern, gemessen an der Adhärenz zu evidenzbasierten Qualitätsindikatoren, die z.B. Weaning und Frühmobilisation betreffen. Zuletzt offenbarte eine systematische Netzwerkanalyse der PICS-Literatur, dass es zwar eine zunehmende Zahl an Studien zu PICS gibt, diese jedoch selten die Themen PICS-Prävention und PICS-Behandlung betreffen. Hier ergibt sich ein großer zukünftiger Forschungsbedarf, um PICS nicht nur zu erkennen, sondern auch effektiv zu verhindern und zu behandeln.

Die in dieser Arbeit zusammengeführten Publikationen illustrieren in anschaulicher Art und Weise wie TZR-basierte Immuntherapien einen immer größeren Stellenwert in der Therapie von malignen Erkrankungen einnehmen. In den ersten Arbeiten wurde sehr deutlich der Stellenwert der Immunpeptidomik unterstrichen, welche vor allem durch technische Weiterentwicklungen in der Isolation und Analyse von HLA Liganden die eigene Sensitivität weiter verbesserte. Hierdurch wird die Immunpeptidomik zum idealen Werkzeug, welches tumorspezifische Targets definieren kann, indem es nicht nur die Abundanz von HLA Liganden abschätzt, sondern auch deren Veränderungen nach unterschiedlichen biologischen oder pharmakologischen Stimuli nachverfolgen kann. Dieser Aspekte wurde im dritten und vierten Manuskript sehr klar erläutert, da es hier gelang das Immunpeptidom mittels epigenetischer Modulatoren so zu verändern, dass es die Immunevasion umkehren konnte und neue Subgruppen von tumorspezifischen HLA Liganden definierte. Für Tyrosinkinaseinhibitoren dagegen konnten wir zeigen, dass deren spezifische Inhibition eines Signalweges auch zu einer definierten Präsentation von Peptiden aus dem Pathway nach sich zieht. Darüber hinaus liefert die Immunpeptidomik auch wertvolle Informationen über potenzielle off-Targets mit deren Hilfe die Spezifität einer TZR-basierten Therapie genauer eingeschätzt wird, um höhergradige Toxizitäten zu vermeiden. Daher ist der Einsatz der Immunpeptidomik bereits heute eine unumgängliche Methode, welche die Entwicklung eines jeden TZR-basierten spezifischen Therapeutikums begleiten sollte wie die erfolgreiche Umsetzung u.a. in meinen Arbeiten zur NDC80 spezifischen TZR-imitierenden CAR-T Zelle bereits belegt hat. Hier wurde erstmals systematisch ein tumoragnostischer HLA Ligand unabhängig von der Art des Quellproteins identifiziert, welcher eine spezifische Elimination von Tumorzellen erlaubt, obwohl NDC80 auch in gesunden Zellen nachgewiesen werden kann. Das große therapeutische Fenster durch die unterschiedliche Prozessierung in Tumorzellen und dem Normalgewebe erlaubt somit die Nutzung eines bisher unbeachteten Targets, welches erst durch die Immunpeptidomik klar definiert werden konnte. 88 Der Stellenwert der Immunpeptidomik wird vermutlich in den kommenden Jahren noch weiter zunehmen, da durch die immer bessere Sensitivität der Massenspektrometrie und optimierte Isolationsmethoden die benötigten Zellzahlen für derartige Analysen immer kleiner werden und somit auch immunpeptidomische Analysen aus zirkulierenden Tumorzellen schon bald möglich sein könnten. Kurzum, die massenspektrometrische Analyse von HLA Liganden ist und bleibt der Goldstandard für die Entwicklung TZR-basierter Immuntherapien und sollte bei der Entwicklung dieser Therapeutika immer integriert werden. Die Erfolge der präklinischen, translationalen und klinischen Forschung der vergangenen Jahre zu welchen auch meine Arbeiten entscheidend beigetragen haben, belegen, dass die Zulassung weiterer TZR- basierter Wirkstoffe inklusive der TZR-imitierenden CAR T Zellen für die Behandlung maligner Erkrankungen nur eine Frage der Zeit ist.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS) that is characterized by autoimmune-driven inflammation, resulting in myelin destruction and damage to neuronal axons and cell bodies. These alterations manifest as CNS lesions in magnetic resonance imaging (MRI). In MS patients, MRI has shown the presence of cerebral gadolinium (Gd) retention following repeated injections of mainly linear gadolinium-based contrast agents (GBCAs). Using the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a mouse model of MS, we previously observed that EAE mice exhibited enhanced cerebellar short-term Gd retention compared to healthy controls (HC) following injections of gadopentetate dimeglumine. Since MS patients generally undergo multiple contrast-enhanced (CE) MRIs throughout their lives, the concern of augmented Gd retention and potential long-term consequences may be specifically relevant for them. This thesis aimed to investigate the long-term character of inflammation-promoted brain Gd retention and contributing factors after repeated application of linear gadopentetate or macrocyclic gadobutrol. By combining longitudinal T1 mapping of the brain and cross-sectional (laser ablation-) inductively coupled plasma mass spectrometry (LA-/ICP-MS) assessments of blood and cerebellum, we took an interdisciplinary approach to address Gd retention patterns and kinetics in EAE and HC mice. MRI calibration was performed to assess the impact of inflammation on Gd bonds and compare the binding behavior of the two tested GBCAs. In addition, this thesis presents the establishment of an ex vivo model of living brain tissue and its utilization to determine Gd-induced neurocytotoxicity under naïve and inflammatory conditions. Within this model, the retained Gd content was visualized by Imaging Mass Cytometry (IMC), and quantified by ICP-MS. Quantitative T1 relaxometry and LA-ICP-MS results confirmed that in EAE mice Gd retention was enhanced after injections of both GBCAs. While gadopentetate led to persistent retention, particularly inside the inflamed cerebellar nuclei (CN), gadobutrol caused weak and diffuse Gd content, which cleared over the observational period. MRI calibration showed that in vivo MRI underestimated the T1 effect of Gd after the administration of gadopentetate, suggesting that Gd may be partially bound in insoluble deposits. After incubation with gadopentetate ex vivo, retained Gd content at approximately 1.5 mM led to a reduction in neuronal viability, which further decreased under inflammatory conditions. Taken together, the results indicate that inflammation promotes the extent of Gd brain retention, particularly after linear GBCA administration, and significantly influences its retention pattern, binding to endogenous ligands, and cytotoxic potential. Thus, multiple administrations of mainly linear GBCAs may pose a long-term risk for patients suffering from chronic neuroinflammatory disorders like MS.

Bone marrow plasma cells (BMPC) are terminally differentiated, non-dividing effector cells of the B cell lineage, dedicated to secrete specific antibodies essential for an effective immune response. Survival of plasma cells depends on various factors, including soluble mediators, intrinsic and extrinsic signals, and adhesion to surrounding cells enabling their maintenance within the bone marrow microenvironment. In prior studies, we and others have described a population of BMPC lacking CD19 that express a pro-survival and distinctly mature phenotype. In order to further address the heterogeneity of human BMPC subsets, we analyzed the interrelation of CD19 and CD56 expression using both flow cytometry and single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) in human BMPC and included SARS-CoV-2 (receptor binding domain/RBD) and tetanus toxoid (TT) specific BMPC for comparison. In this thesis, we show for the first time that basic mRNA vaccination against SARS-CoV 2 elicits a phenotypically diverse population of RBD-specific BMPC. Our findings indicate that the frequency of RBD- and TT-specific BMPC is comparable. Specifically, both RBD- and TT-specific BMPC predominantly expressed IgG, while RBD-specific BMPC showed elevated levels of IgA in comparison to TT-specific BMPC. RBD-specific BMPC comprise 34.0% of PCs lacking CD19, compared to 59.0% in TT-specific BMPC among individuals who received SARS-CoV-2 vaccination 6 months prior to the analysis. Moreover, we found that CD56+ BMPC were characteristically enriched within TT-specific BMPC and almost absent among RBD-specific BMPC. IgA was more frequent in the CD56- compartment compared to CD56+ BMPC. Furthermore, we evaluated for the first time the co-expression of CD56 together with CD19 by antigen-specific and total BMPC. This phenotypic analysis by both multiparametric flow cytometry and scRNA-seq demonstrated a unique expression of CD19 and CD56 on these antigen-specific BMPC. The scRNA-seq studies provided evidence that NCAM1+ is predominantly expressed by CD19low BMPC. Particularly, the NCAM1+ BMPC subset lacking CD19 expression exhibits phenotypes that may be associated with PC population stability, increased survival potential and longevity. The study provides evidence for distinct phenotypic characteristics (in particular CD56/NCAM1 expression and CD19 co-expression), molecular mRNA expression (including cell-cell adhesion, endopeptidase activity etc.), and functional attributes (IgG, IgA, IgG-IgA-) by RBD-specific versus TT-specific BMPC. Thus, these BMPC subsets manifest significant differences across these domains but clearly indicate that BMPC heterogeneity likely is a signature of the initiating antigen together with characteristics of the prior immune response, both defining particular lifestyles of BMPC specificities.

Objectives: Accurate segmentation of intracerebral hemorrhage (ICH) and intra-ventricular hemorrhage (IVH) is essential for initial ICH volume estimation, which is a pivotal predictor for 30-day mortality rate. This study aimed to validate and enhance the performance of the DeepBleed, the first publicly available neural network model that allows for 3D segmentation of ICH and IVH. Methods: We conducted a retrospective analysis using a multicenter dataset with pa-tients of ICH and IVH from three European stroke centers. The dataset was divided into a training, validation, and test cohort. Model performance was assessed using dice score (DSC), sensitivity, and positive predictive values (PPV) metrics, both in the origi-nal (OM) and retrained model (RM) for each ICH location. T-test and multivariate linear regression were used to compare the DSC between the models and identify variables associated with DSC. Pearson correlation coefficients were calculated to evaluate vol-umetric agreement with the ground truth (GT), and intraclass correlation coefficient (ICC) to evaluate segmentation agreement with expert raters. Results: A total of 1040 patients were included in the study. Median DSC, sensitivity, and PPV for the OM and RM were comparable. Furthermore, for infratentorial hemor-rhage, the RM showed improvement in median DSC for brainstem and cerebellum compared to the OM. Hemorrhage volume and location were found to be significant factors influencing the DSC (p < 0.05). Additionally, automated segmentations demon-strated strong agreement with the ground truth in terms of volumetric measurements (r > 0.90), and they also exhibited excellent interrater reliability with the expert raters (ICC ≥ 0.9, p <0.001). Conclusions: Our study provided the first external validation of the publicly available DeepBleed network for spontaneous ICH in which the model showed an overall good generalization. After retraining the networks, accuracy improved significantly in seg-menting infratentorial hemorrhages, which are associated with poor prognosis. The automatic segmentations were strongly correlated with the GT in terms of volumetric measurements and ICC, making DeepBleed suitable for further automatic quantifica-tion of initial ICH volume.

Hintergrund: Notaufnahmen verzeichnen seit Jahren steigende Zahlen von Patient*innen mit weniger dringlichem Behandlungsbedarf. Diese Notaufnahmepatient*innen könnten oft adäquater in der Primärversorgung behandelt werden. In der EMAPREPARE-Studie wurde in einer Pilotintervention die potenzielle Umsteuerung von nicht hausärztlich angebundenen Patient*innen in die Primärversorgung erforscht. Es wurde Informationsmaterial zu Versorgungsalternativen zur Verfügung gestellt und eine optionale hausärztliche Terminvermittlung angeboten. Das qualitative Studienmodul, welches dieser Dissertation zugrunde liegt, untersucht die Sicht von Teilnehmer*innen der Pilotstudie auf diese Intervention. Zudem sollten Motive dieser Patient*innen sowie ihre Erfahrungen mit der hausärztlichen Versorgung aufgezeigt werden, die zum Inanspruchnahmeverhalten beitragen könnten. Methodik: Für den qualitativen Studienteil der Mixed-Methods-Pilotstudie EMAPREPARE wurden Telefoninterviews mit 32 weniger dringlichen Notaufnahmepatient*innen ohne bestehende hausärztliche Anbindung mittels eines semi-strukturierten Leitfadens geführt. Die Daten wurden auf Grundlage der qualitativen Inhaltsanalyse ausgewertet. Ergebnisse: Die Interviews zeigen, dass sowohl die Informationsbroschüre zu Behandlungsalternativen als auch die Vermittlung eines Termins bei einer hausärztlichen Praxis von den Befragten gut angenommen und weitgehend positiv bewertet wurden. Das Informationsmaterial sollte aus Sicht der Patient*innen online und auch an anderen Orten als der Notaufnahme verfügbar gemacht werden. Die Terminvermittlung wurde als hilfreich eingeschätzt, um künftig eine langfristige Bindung an die hausärztliche Versorgung herzustellen. Die interviewten Patient*innen berichteten zudem heterogene Faktoren, die potenziell beeinflussend für ihr bisheriges gesundheitliches Nutzungsverhalten gewesen sein könnten. In diesem Kontext wurden unter anderem ein seltener Bedarf nach gesundheitlicher Versorgung, ein ausgeprägtes Mobilitätsverhalten sowie mangelndes Wissen über die Rolle der/des Hausärzt*in und bestehende Versorgungsoptionen thematisiert. Allerdings scheinen auch geringes Vertrauen und negative Erfahrungen mit hausärztlicher Versorgung zur fehlenden Inanspruchnahme von Primärversorgung beizutragen. Schlussfolgerungen: In der interviewten Gruppe von weniger dringlichen Notaufnahmepatient*innen besteht eine prinzipielle Offenheit gegenüber einer Umsteuerung in die Primärversorgung. Dies deutet darauf hin, dass sowohl edukative als auch organisatorische Bemühungen vielversprechende Ansätze für die Zukunft darstellen können. Eine vermehrte Inanspruchnahme hausärztlicher Versorgung, verbunden mit einer Stärkung der Versorgungskontinuität und gegebenenfalls der Gesundheitskompetenz, kann sich potenziell positiv auf die künftige Entscheidungsfindung von Patient*innen mit akuten Gesundheitsproblemen auswirken.

Hintergrund Das Ziel dieser Arbeit war es anhand existierender Literatur eine Abschätzung des Risikos allergischer Wirkungen von Dental-Werkstoffen bezüglich Häufigkeit und Bedeutung abzugeben. Dazu wurden verschiedene Möglichkeiten der Allergietestung diskutiert. Aufgrund der umfassenden Studienlage wurde sich für den Epikutantest zur Beantwortung der Fragestellung entschieden. Methodik Es wurde eine Literaturrecherche in der Medline Datenbank über die Pubmed Suchmaske zu Epikutanteststudien durchgeführt. Hierzu wurden 33 internationale Patchtest-Studien für eine allgemeine Auswertung herangezogen. Die studienübergreifende Summe der Patienten betrug 72000 von denen 52000 mindestens eine positive Reaktion auf ein Kontaktallergen aufzeigten. Zusätzlich wurde auch die Häufigkeit allergischer Kontaktreaktionen für Metalle und Kunststoffe ausgewertet und miteinander verglichen. Resultate Top 10 Rangliste der Häufigkeit der Allergene: 1. Ni 19 %, 2. Duftstoffmix I 8 %, 3. Kobalt 7 %, 4. Perubalsam 6 %, 5 Chrom 4 %, 6. Kolophonium 3 %, 7. Paraphenylendiamin 2%, 8. Formaldehyd 2%, 9. Neomycinsulfat 2%, 10. Thiomersal 2%. Die Metallauswertung ergab: 1. Ni 19 %, 2. Au 9%, 3. Co 8 %, 4. Hg 7 %, 5. Pd 7 %, 6. Amalgam 6 %, 7. Cr 5 %, 8. Cu 4 %, 9. V 3 %, 10. Sn 1%. Die Recherche zu Allergien gegenüber Keramikbestandteilen ergab keine Treffer. 9 Die Kunststoffauswertung ergab folgende Häufigkeiten: 1. Hydroxypropylacrylat 5 %, 2. 2-Hydroxypropylmethacrylat 4 %, 3. 2-hydroxyethylmethacrylat 3 %, 4. Ethylacrylat 3 %, 5. Ethylmethacrylat 2 %, 6. Ethylenglycoldimethacrylat 2 %, 7. 2-Hydroxyethylacrylat 2 %, 8. Triethyleneglycoldiacrylat 2 %, 9. Methylmethacrylat 2 %, 10. Diethylenglycoldiacrylat 2 %, 11. Tetrahydrofurfurylmethacrylat 1 %, 12. Epoxidharz 1% Rangliste Dentalmaterialien: 1. Ni 20 %, 2. Ethylmethacrylat 20 %, 3. Hydroxypropylactylat 19 %, 4. Methylmethacrylat 17 %, 5. Ethylenglycoldimethacrylat 16 %, 6. 1.4-Butandioldimethacrylat 16 %, 7. 2-hydroxyethylmethacrylat 16 %, 8. Triethylengylcoldimethacrylat 15%, 9. Benzoylperoxid 13 %, 10. 2- Hydroxypropylmethacrylat 13 %, 11. Au 10 %, 12. Co 10 %, 13. Ethylacrylat 8 %, 14. Duftstoffmix 1 8 %, 15. Pd 8 % Fazit Metalle stellen in groß angelegten Studien, die bedeutendste Gruppe von Kontaktallergenen dar. Nickel ist das häufigste metallische Allergen. Gold ist überraschenderweise ein stärkeres Allergen als Kobalt und Chrom. Dies spricht aus allergieprophylaktischer Sicht für die Verwendung von Nichtedellegierungen aus den zuletzt genannten Metallen. Kunststoffe spielen als Allergene in der breiten Bevölkerung eine deutlich geringere Rolle. Bei beruflich exponierten Personen wie Zahntechnikern sind diese dagegen ein sehr starkes Kontaktallergen. Da keine Hinweise auf Keramikallergien gefunden wurden, sind Vollkeramiken aus allergologischer Sicht die günstigsten zahntechnischen Materialien für festsitzenden Zahnersatz.

Ischemic stroke is a major challenge to the healthcare system and one of the leading causes for long-term disability. Many promising drugs tested in preclinical stroke studies have failed to translate into the clinical routine, raising the question of how good com-monly used preclinical stroke models are and how to address apparent deficits of translational stroke research. Assessing functional outcome after stroke in mice is challenging and well established protocols for side specific behavioral tests are lacking. The most common model for induction of experimental stroke produces variable lesion volumes, contributing to the complexity of stroke research. Finally, while predictors of functional outcome after stroke are well described in humans, no systematic study in mice has been performed. To fully comprehend the mouse as a model animal, it would be useful to identify factors that determine functional outcome and to assess how similar those factors are to predictors described in humans. In a first step, a skilled reaching task was established in mice. Next, behavioral and imaging data from fifteen studies using the newly established protocol were pooled, resulting in a dataset that included 215 mice. Variance of lesion volumes resulting from different arterial occlusion times were compared. Furthermore, the dataset was used to develop machine learning based prediction models for the functional outcome after stroke. Tested predictors were the degree of initial deficit, lesion volume and stroke localization. With the help of the staircase test, a side-specific motor functional deficit over the period of three weeks after stroke was observable, as were different recovery trajectories similar to those described in stroke patients. Longer arterial occlusion times resulted in a lower variance of lesion volumes. The lesion volume could be used to predict the degree of the early deficit after stroke, especially in mice with small cortical lesions. The best predictor of long-term outcome was the degree of the early deficit, but incorporating the localization of the stroke increased the accuracy of imaging-based predictors. The described results deepen the understanding of the mouse as a model animal in stroke research and display reassuring parallels to stroke patients. In the future, the design of preclinical studies could be refined using the developed prediction models to guide treatment decisions.

Multiple sclerosis (MS) is the most prevalent neurological disease of chronic inflammation within the central nervous system (CNS). The disease course of MS is highly variable, where some patients show complete remission of symptoms, while others present a pro- gressive deterioration. In this work, induced pluripotent stem cells (iPSCs) were gener- ated from three MS patients with a mild disease course (benign MS, BMS) and three patients with a progressive disease course (progressive MS, PMS). The main goal was identifying mechanistic insights into the mild disease progression of benign MS through patient-specific iPSC-derived neurons and astrocytes. A combinatory treatment of inflammatory cytokines (TNFα/IL-17A) in patient specific neu- rons led to neuronal damage in both clinical phenotypes. In co-cultures of patient-specific astrocytes with a neuronal control line, it could be shown that TNFα/IL-17A treatment in BMS co-cultures resulted in less neuronal damage than in PMS co-cultures. A single-cell transcriptome analysis of neurons descended from BMS co-cultures demonstrated acti- vation of neuronal-resilience pathways. Whereas, neurons from PMS co-cultures featured expression patterns of neurodegenerative diseases. Furthermore, TNFα/IL-17A treated BMS astrocytes resulted in a differential gene expression of growth factors LIF, TGF-β1 and BDNF. A supernatant analysis confirmed the secretion of these factors within BMS co-cultures and a treatment of TNFα/IL-17A exposed neurons with these supernatants led to a neuroprotective outcome. The regulation of the JAK-STAT pathway was identified as a possible mechanism of the TNFα/IL-17A treatment. In conclusion, these results demonstrate the potential outcome of targeted modulation of astrocytes into a neuroprotective phenotype. This could contribute to therapies to pre- vent permanent neuronal damage and subsequently, dampening the disease course of progressive MS.

Einleitung: Die körperliche Leistungsfähigkeit unterliegt verschiedenen Abhängigkeiten, insbesondere der muskulären Sauerstoffverfügbarkeit. Die möglichst akkurate und dabei leicht anzuwendende Bestimmung der Leistungsfähigkeit ist eine wichtige Voraussetzung für die Einschätzung von Trainingseffekten. Unter Berücksichtigung der mechanischen Leistungsabgabe (MPO), des maximalen Sauerstoffverbrauchs (VO2max), der Sauerstoffgewebeverfügbarkeit und der Effizienz von Bewegungsmustern, sollte in dieser Arbeit der Zusammenhang von Trainingsstatus und Geschlecht mit der subjektiv wahrgenommenen Anstrengung (RPE), als leicht bestimmbarer Parameter, verglichen werden. Methoden: 63 Probanden_innen im Alter von 18 – 40 mit einem BMI zwischen 18,5 – 25, wurden in Gruppen von trainierten bzw. untrainierten Frauen und Männern unterteilt. In einem Bruce-Leistungstest wurde die VO2max bestimmt, sowie Bewegungsmuster kontinuierlich mit einem Akzelerometer aufgezeichnet und die RPE-Werte in jeder Stufe mittels Borg-Scala bestimmt. Vor und nach dem Bruce-Test erfolgten Bioimpedanzanalysen. Blutgasanalysen (BGA) und tonometrisch bestimmte Sauerstoff- Hämoglobin-Bindungskurven dienten zur Einschätzung der Sauerstoffabgabefähigkeit an das Gewebe. Ergebnisse: Unter Berücksichtigung von VO2max, MPO und Körperzusammensetzung zeigte sich eine größere Belastung für weibliche und untrainierte Personen im Vergleich zu männlichen und trainierten Teilnehmern. Die individuellen RPE-Werte korrelierten am besten mit der mechanischen Leistung pro Skelettmuskelmasse (MPOSMM). Die Hämoglobin-Sauerstoff-Affinität zeigte keine trainingsbezogenen Unterschiede, jedoch eine Geschlechtsabhängigkeit. Männer wiesen in Ruhe eine höhere Affinität von Sauerstoff zum Hämoglobin auf, die mit niedrigeren 2,3-Bisphosphoglycerat-Werten und höheren Hämoglobinkonzentrationen korrelierte. Unter Belastung erreichten Männer im Vergleich zu Frauen niedrigere pH Werte, so dass bei maximaler Leistung die Sauerstoffabgabefähigkeit von Männern und Frauen vergleichbar war. Zusammenfassung 2 Das Regularitätsprofil der Bewegungsmuster zeigte keine Geschlechterunterschiede, sondern deutliche Trainingsabhängigkeiten. Trainierte Proband_innen erreichten bspw. eine 19 % längere Testdauer und 32 %längere Ermüdungsphase bei höherem Regelmäßigkeitsindex. Diskussion: Nicht die Sauerstoffabgabefähigkeit, sondern die Körperzusammensetzung stellte sich als entscheidender Faktor einer besseren Testleistung der Männer heraus. Die Ergebnisse zeigen, dass Frauen bezogen auf ihre SMM höhere VO2SMM und MPOSMM Werte, einhergehend mit vergleichsweise höheren RPE-Werten, aufweisen, als bisher angenommen. Es konnte gezeigt werden, dass die subjektiv wahrgenommene Anstrengung unter Berücksichtigung von Geschlecht und Körperzusammensetzung eine gute Einschätzung der Leistungsfähigkeit ermöglicht.

Zweck: Ziel dieser Studie war es, das Verhalten der Pre-Ejektionszeit (PEP) unter psy-chischen und physischen Belastungen zu untersuchen, sowie ihren Einfluss auf die indi-rekte, manschettenlose und kontinuierliche Blutdruckbestimmung mittels Pulswellenge-schwindigkeit (PWV) abzuschätzen. Die Bestimmung der PWV über die Pulslaufzeit (PAT) als zeitliche Differenz zwischen einem definierten Punkt im EKG, wie der Q- oder R-Zacke, und der Ankunft der Pulswelle in der Peripherie, gemessen mit Plethysmogra-phie, schließt die PEP ein. Sie ist als der Zeitverzug zwischen dem elektrischen Signal im EKG und dem tatsächlichen Startpunkt der Pulswelle, dem Beginn des Blutauswurfs aus dem Herzen, definiert. Es ist von erheblicher Bedeutung für diese Methode der Blutdruckbestimmung, den Einfluss der PEP auf die PAT abschätzen zu können. Methoden: Die PEP wurde mittels Impedanz-Kardiographie bei 71 Probanden im Alter von 18 bis 35 Jahre ohne bekannte Vorerkrankungen oder bestehende Medikation be-stimmt. Die PEP wurde in Ruhe, unter psychischer (TSST) und physischer (Ergometer) Belastung erfasst. Dabei wurde die Zeit zwischen Q-Zacke und dem Beginn des Aus-wurfs als auch zwischen R-Zacke und Auswurfsbeginn gemessen. Ergebnisse: Die PEP zeigte eine geringe intraindividuelle Variabilität in Ruhe, bei einem Mittelwert von 104,5 ms. Die interindividuelle Variabilität der PEP war dagegen deutlich stärker ausgeprägt. Die relativen Änderungen der PEP bei Belastung variierten interin-dividuell ebenfalls deutlich. Unter psychischer Belastung und physischer Belastung ver-ringerte sich die PEP im Mittel um 16% bzw. 52%. Die PEP ab der Q-Zacke korrelierte stark mit der PEP ab der R-Zacke (r = 0,98, p < 0,001). In Ruhe korrelierte die PEP mit der Herzfrequenz mit r = 0,06 (p < 0,001), unter psychischer Belastung mit r = 0,29 (p < 0,001) und unter physischer Belastung mit r = 0,65 (p < 0,001). Ein k-nearest-neighbour-Classifier basierend auf PEP und Herzfrequenz konnte zuverlässig die Belas-tungssituation, also ob sich ein Proband in Ruhe, oder unter psychischer oder physi-scher Belastung befand, mit einem positiven prädiktiven Wert von 93% angeben. Die stärkste Korrelation zwischen der PEP und einem mit der Impedanz-Kardiographie auf-gezeichneten Parameter bestand zum Heather Index (R2 = 0,56 für lineare Regression, R2 = 0,64 für polynomischen Fit, p < 0,001). Wird die PEP bei PAT basierter Blutdruck-bestimmung geschätzt oder vernachlässigt, resultierte eine hohe Messunsicherheit, insbesondere bei hohen Blutdruckwerten. Schlussfolgerung: Die PEP ist ein Parameter, der eine hohe interindividuelle Variabili-tät in Absolutwerten und Dynamik unter Belastung aufweist. Eine Vernachlässigung oder Schätzung der PEP führt zu einer hohen Messunsicherheit bei der PAT-basierten Blutdruckbestimmung. Da eine Abbildung durch einen Surrogatparameter nicht prakti-kabel ist, muss die PEP direkt gemessen werden.

Therapeutic approaches targeting the MAP kinase pathway by using BRAF inhibitors have emerged as a fundamental strategy for treatment of melanomas characterized by BRAF mutations. On the other hand, it cannot be applied for BRAF-WT melanoma, and tumor relapse frequently ensues following an initial phase of tumor regression in BRAF-mutated melanoma. Alternative strategies may involve the downstream inhibition of MAP kinase pathways at ERK1/2, or the targeting anti-apoptotic Bcl-2 proteins such as Mcl-1. In this study, we investigated the effects of the BRAF inhibitor Vemurafenib, the ERK1/2 inhibitor SCH772984 and the selective Mcl-1 inhibitor S63845 in BRAF-mutated and BRAF-WT melanoma cell lines. While the single agents exhibited only limited efficacy in melanoma cells, the combina-tion of vemurafenib or SCH772984 with S63845 revealed strong effects. Thus, cell viability and proliferation were reduced by up to 90%, and apoptosis was induced by up to 70%. The SCH772984/S63845 combination treatment resulted in caspase activation (caspase-3, -8 and -9), loss of mitochondrial membrane potential (mMP) and production of reactive oxygen species (ROS). A pan-caspase inhibitor suppressed apoptosis in-duction and loss of cell viability, demonstrating the critical role of caspases. Regarding the Bcl-2 family proteins, SCH772984 resulted in upregulation of the proapoptotic pro-teins Bim and Puma. The combination treatment with SCH772984/S63845 also upregulated the proapoptotic protein Noxa and downregulated the antiapoptotic Bcl-2 as well as it downregulated phosphorylated Bad, which represents the inactive form of this proapoptotic protein. In conclusion, the simultaneous inhibition of ERK and Mcl-1 showed remarkable effectiveness in BRAF-mutated and BRAF-WT melanoma cells, indicating a prospective approach to address therapeutic resistance. In BRAF-mutated melanoma, the potential addition of S63845 to established BRAF inhibitors should be considered. Furthermore, the Sch772984/S63845 combination treatment offers a promising strategy also for BRAF-WT melanomas.

Ziel dieser Studie war es, anhand von Panoramaschichtaufnahmen (PSAs), die vor Beginn (T0) und nach Abschluss (T1) der aktiven kieferorthopädischen Behandlung mittels Multibracket-Apparatur angefertigt wurden, den Einfluss einer Extraktionstherapie auf die Position und Angulation der zweiten (M2s) und der dritten Molaren (M3s) zu bestimmen. Dabei sollten zwei verschiedene Patientengruppen miteinander verglichen werden (Extraktions- versus Nicht-Extraktionsgruppe). Die Studie erfolgte auf Basis von PSAs von kieferorthopädischen Patienten, bei denen die ersten (PM1s) oder zweiten Prämolaren (PM2s) extrahiert wurden (n = 116; Durchschnittsalter = 12,25 ± 2,08 Jahre bei T0), und von Patienten, bei denen keine Extraktion erfolgte (NE; n = 92; Durchschnittsalter = 12,27 ± 1,61 Jahre bei T0). Die folgenden Patienteninformationen wurden erfasst: Angle- sowie skelettale Klassifikation, vertikaler Gesichtsschädelaufbau, Vorliegen eines Engstands und Inklination der oberen Inzisivi. Das Palatinalplanum (PP) und die Interorbitalebene (IOP) wurden als Referenzlinien für die Röntgenbildvermessung verwendet. Die Veränderungen der M3-Angulation im Verhältnis zu PP und IOP (T0-T1) innerhalb derselben Gruppe wurden mit gepaarten t-Tests bewertet. Der Vergleich zwischen den drei Gruppen erfolgte mittels einfaktorieller ANOVA-Tests (Vergleich der Mittelwerte) und Kruskal-Wallis-Tests (Vergleich der Medianwerte). Dementsprechend wurden paarweise Vergleiche mit unabhängigen t-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests durchgeführt [1]. Darüber hinaus wurde eine einfache lineare Regressionsanalyse durchgeführt, um diejenigen Variablen zu ermitteln, die die vertikale M3-Position bei T1 positiv beeinflussen könnten. Die M3-Angulation in Bezug auf PP und IOP unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen mit und ohne Extraktion. Die M2-Angulation verbesserte sich in der Gruppe mit Prämolaren-Extraktion zwischen T0 und T1 (M2/PP, p < 0,001). Nach der Archer-Klassifikation unterschied sich die Veränderung der vertikalen Position von M3 signifikant zwischen der Extraktions- und Nicht-Extraktionsgruppe (p < 0,001) [1]. Ein Zusammenhang zwischen der vertikalen kraniofazialen Konfiguration der Proband*innen und der M3-Position konnte nicht bewiesen werden. Patienten mit einer Angle-Klasse III zeigten eine geringere Wahrscheinlichkeit einer günstigen vertikalen M3-Position bei T1 zu haben. Angesichts dieser Ergebnisse liegt die Schlussfolgerung nahe, dass die Prämolarenextraktion keinen klinisch relevanten Einfluss auf die M3-Angulation nimmt und die Angulation der Weisheitszähne sich im Laufe der Zeit unabhängig von der Extraktionsentscheidung verbesserte. Nichtsdestotrotz konnte eine signifikante Änderung der vertikalen Position der M3s zwischen den Gruppen festgestellt werden, was darauf hinweist, dass die Extraktionsentscheidung die vertikale Position der M3 positiv beeinflusst. Schließlich waren die M2s in den kieferorthopädischen Extraktionsbehandlungsgruppen signifikant aufrechter.

Trotz der Fortschritte in der Behandlung von Hochrisiko-Neuroblastomen erleiden 50–60 % der Patient:innen immer noch ein Rezidiv, sodass neue Behandlungsmöglichkeiten dringend erforderlich sind. Bispezifische trifunktionale Antikörper (trAbs) stellen hier eine vielversprechende neue Klasse der Immuntherapie dar. TrAbs sind heterodimere IgG-ähnliche Moleküle, die gleichzeitig an CD3 und ein tumorassoziiertes Antigen binden und dadurch eine T-Zell-Rezeptor (TCR)-unabhängige T-Zell-Antwort gegen Tumorzellen auslösen können. Weiterhin rekrutieren und aktivieren sie über ihre funktionelle Fc-Region Zellen des angeborenen Immunsystems (z. B. Antigen-präsentierende Zellen (Antigen-presenting cells, APCs)), was zur Induktion einer adaptiven tumorspezifischen Immunantwort führt. In meiner Arbeit verwendeten wir den trAb SUREK, der bispezifisch für GD2 und murines Cd3 ist. Ein tumorblinder trAb und der ch14.18-Antikörper wurden als Kontrollen verwendet. Zur Bewertung der zytotoxischen Wirkung und der Effektorfunktion der T-Zellen in vitro etablierten wir ein syngenes Co-Kultur-Modell aus murinen Dendritischen Zellen (Dendritic cells, DCs), T-Zellen und einer murinen Neuroblastom-Zelllinie. Die Expression von Immun-Checkpoint-Molekülen auf tumorinfiltrierenden T-Zellen und die Induktion einer Anti-Neuroblastom-Immunantwort durch eine Kombination aus Tumorzellimpfung und trAb-Therapie wurden in einem syngenen, immunkompetenten Neuroblastom-Mausmodell untersucht. Schließlich wurden die Seren der geimpften Mäuse auf das Vorhandensein von Neuroblastom-gerichteten Antikörpern untersucht. Wir konnten zeigen, dass die durch SUREK vermittelte wirksame Zytotoxizität gegenüber NXS2-Zellen in vitro strikt von der kombinierten Anwesenheit von DCs und T-Zellen abhängig ist. Anhand eines syngenen Neuroblastom-Mausmodells wurde deutlich, dass die Impfung mit bestrahlten Tumorzellen in Kombination mit einer SUREK trAb-Behandlung das Überleben von Mäusen mit Neuroblastom-Zelllast signifikant verlängerte und das Tumorwachstum im Vergleich zur alleinigen Tumorzellimpfung teilweise verhinderte. Die Behandlung führte zu einer Hochregulierung des programmierten Zelltod-Proteins 1 (Pd-1) auf tumorinfiltrierenden T-Zellen (TILs) und die Kombination mit einer Anti-Pd-1-Checkpoint-Inhibition verstärkte die gegen NXS2-Zellen gerichtete humorale Immunantwort. In dieser Arbeit liefern wir erste präklinische Beweise dafür, dass eine Tumorimpfung in Kombination mit einer SUREK trAb-Therapie eine endogene Immunantwort induziert, die gegen das Neuroblastom gerichtet ist und die Rezidivwahrscheinlichkeit reduzieren könnte. Ferner könnte eine Kombination mit einer Anti-Pd-1-Immun-Checkpoint-Blockade dieses vielversprechende immuntherapeutische Konzept noch weiter verbessern.

Federated Learning (FL) is a privacy-enhancing Machine Learning (ML) paradigm that allows training models with multiple institutes without exchanging sensitive data. The collaborative approach of FL offers immense potential to yield more robust models than training with Local Learning (LL), a popular learning paradigm where models are trained exclusively on data from one center. Simultaneously, its privacy-by-design approach overcomes hurdles associated with privacy regulations that often impede the gold standard of learning paradigms based on cross-center training through data-sharing initiatives, namely Central Learning (CL). However, FL introduces a significant technical overhead and may result in performance gaps to CL primarily caused by data heterogeneities between participating centers.

In the underlying study, FL was employed as a pioneering application in dentistry enabled through the collaborative efforts of nine institutes worldwide. Its potential and possible challenges were demonstrated by utilizing a tooth segmentation task performed on panoramic radiographs. Each center provided between 143 and 1881 data samples, leading to 4177 radiographs included in the study. Training was performed with all three learning paradigms, and resulting models were evaluated regarding their robustness, i.e., model performance, measured on the respective center's local test set, and model generalizability, quantified by the performance on a pooled test dataset of all participants.

Chances of FL were demonstrated by comparing its resulting model robustness to LL. Thereby, FL outperformed LL significantly in terms of model performance for 8 out of 9 centers. Only the largest data provider did not improve the performance on its own local data with FL. The generalizability of FL models was reportedly better across all centers than achieved with LL.

The major challenge of FL -- its performance gap towards the gold standard CL -- was investigated through a comparison of the model robustness achieved with both learning paradigms. As expected, CL significantly outperformed FL across all centers for model performance and generalizability. Through qualitative investigation, partially large differences were found within the data distribution of the centers, which were likely the cause of this performance gap. The employment of methods aiming to reduce the performance gap has not achieved the desired outcomes. Neither equalizing the contributions of centers in FL, which were previously weighted by data share, nor employing the Stochastic Controlled Averaging algorithm (SCAFFOLD) has effectively reduced the robustness gap towards CL.

Consequently, FL has proven as a suitable alternative to LL for training performant and generalizable models in dentistry when CL, as a gold standard, is not an option due to strict privacy regulations for sensitive dental data. Further research has to be conducted to more efficiently reduce the robustness gap towards CL and exploit the full potential of FL in dentistry to accelerate the transition of machine learning models from research to clinical environments.

Hintergrund: Inhibitoren des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors sind die Therapie der Wahl bei der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (AMD). Bevacizumab, Ranibizumab und Aflibercept sind in den letzten 10-15 Jahren die wichtigsten Vertreter dieser Substanzklasse in der Ophthalmologie gewesen. Verschiedene interventionelle, meist randomisierter Head-to-Head-Studien (Vergleichsstudien) haben eine statistische Nicht-Unterlegenheit dieser drei Medikamente gezeigt. Die Ergebnisse dieser Studien werden häufig dahingehend interpretiert, dass die drei Medikamente frei austauschbar sind. In dieser Real-World Studie wird die Umstellung von Aflibercept oder Ranibizumab auf Bevacizumab und umgekehrt unter realen Bedingungen analysiert, um die Hypothese der Austauschbarkeit der Medikamente zu untersuchen.

Methoden: Es handelt sich um eine monozentrische, Real-World Studie. Diese kombiniert eine komplexe prospektive Flüssigkeitskompartimentanalyse von 1.492 optischen Kohärenztomographie Bildern mit 64 Schnitten mit einer retrospektiven Datenanalyse von Patienten mit diagnostizierter neovaskulärer AMD, die mittels einer intravitrealen operativen Medikamentenapplikation behandelt wurden. Patienten, die von Aflibercept oder Ranibizumab auf Bevacizumab umgestellt wurden, wurden in die Studie eingeschlossen. Statistische Vergleiche wurden für die bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA), die zentrale Netzhautdicke (CRT), das Makulavolumen und die Länge des Injektionsintervalls geplant. Andere Endpunkte, wie die Flüssigkeitskompartimentanalyse, wurden deskriptiv ausgewer tet.

Ergebnisse: Die mittlere BCVA fiel von 0,57 ±0,05 unter Aflibercept/Ranibizumab auf 0,68 ±0,06 logMAR nach dem Wechsel (p = 0,001; n = 63). Die CRT stieg von 308 ±11 μm auf 336 ±16 μm (p = 0,011; n = 63). Etwa die Hälfte der Probanden wurde wieder zurück auf eines der zugelassenen Präparate umgestellt: Der BCVA stieg von 0,69 ± 0,08 logMAR auf 0,58 ±0,09 logMAR (n = 26). Die CRT verringerte sich von 396 ±28 μm auf 337 ±20 μm (n = 28). Die Ergebnisse der Flüssigkeitskompartimentanalyse decken sich mit den quantitativen Ergebnissen. Mit dem Wechsel von Aflibercept/Ranibizumab auf Bevacizu mab nahm der Anteil von Patienten mit Makulaödem (+24,6 %), intraretinaler Flüssigkeit (+22,9 %), subretinaler Flüssigkeit (+18,0 %) und retinaler Pigmentepithel-Abhebung (+1,6 %) zu. Diese qualitativen Veränderungen in der Flüssigkeitskompartimentanalysewaren bei einer Umstellung zurück auf Aflibercept/Ranibizumab rückläufig.

Schlussfolgerung: Die Daten zeigen eine Verschlechterung der funktionellen und morphologischen Ergebnisse nach dem Wechsel zu Bevacizumab. Die Studie deutet somit darauf hin, dass Bevacizumab unter realen Bedingungen zu schlechteren Ergebnissen führt als Aflibercept oder Ranibizumab. Sie impliziert, dass Schlussfolgerungen aus randomisierten kontrollierten Studien, die eine Austauschbarkeit von Medikamenten postulieren, nicht unbedingt auf die klinische Praxis übertragbar sind.