Einleitung: Nahezu alle bisherigen Nachtschichtstudien beschäftigen sich mit konsekutiven Nachtschichten, wobei sie versuchen, durch circadiane Phasenverschiebungen die endogenen circadianen Rhythmen an die veränderten Schlaf-Wach-Rhythmen von mehreren hintereinander folgenden Nachtschichten anzupassen. Bei (einzelnen) isolierten Nachtschichten haben solche Phasenverschiebungen aufgrund des circadianen Misalignments in den nachfolgenden Tagen primär negative Effekte, da die meisten Arbeiter unmittelbar nach der Nachtschicht wieder normale Tag-orientierte Schlaf-Wach- Rhythmen einnehmen. Dieser Problematik folgend, liegt dieser Arbeit folgende These für eine optimale Beleuchtung bei isolierten Nachtschichten zugrunde: Erstens sollte die Beleuchtung keine phasenverschiebende Wirkung haben. Dies wird erreicht durch das Herausfiltern der kurzwelligen Spektralanteile („blau“) des Lichts, welche primär die Beeinflussung des circadianen Systems durch Licht bei Nacht bewirken. Zweitens sollte die Beleuchtungsstärke hoch sein, um eine möglichst hohe Vigilanz steigernde Wirkung zu erzielen, da diese nicht nur vom verwendeten Spektrum, sondern in hohem Maße dosisabhängig ist. Methodik: 24 Probanden (ø-Alter 22.58 ± 1.61 Jahre) nahmen an zwei simulierten Nachtschichten teil. Jeder Proband durchlief eine Nachtschicht unter einer gedimmten Beleuchtungsbedingung (DL; < 5 lx) und eine unter einer blau- herausgefilterten Beleuchtung mit hoher Beleuchtungsstärke (FBL; ≈ 300 lx, Wellenlängen unter 520 nm herausgefiltert) in randomisierter Reihenfolge. Die Vigilanz wurde mit dem Psychomotor Vigilance Test gemessen. Die Qualität des Tagesschlafs nach der Nachtschicht wurde polysomnographisch bestimmt. Melatonin-Speichelproben wurden stündlich während beider Nachtschichten genommen und der Zeitpunkt des abendlichen Melatonin-Konzentrationsanstiegs unter gedimmtem Licht (DLMO) an den Abenden vor und nach einer Nachtschicht bestimmt. Ergebnisse: FBL erhöhte die Vigilanz signifikant in der zweiten Hälfte der Nachtschicht (mittlere Reaktionszeiten, p = 0.040, F1,39 = 3,60, n = 24). Gleichzeitig zeigte der Verlauf der Melatonin-Konzentration keine Unterschiede während einer Nachtschicht unter FBL oder DL (Fläche unter der Melatonin-Konzentrationskurve: p = 0.297, n = 23). Die Tagesschlafepisoden zeigten keine signifikanten Unterschiede, außer einem statistischen Trend für tieferen Schlaf nach FBL (↓N2, ↑N3: p < 0,08, n = 24). FBL hatte keine phasenverschiebende Wirkung insofern, als sich die DLMOs am Abend vor und nach der Nachtschicht unter FBL nicht unterschieden (p = 0.129, n = 11). Schlussfolgerung: FBL ist eine aussichtsreiche Lösung zur Verringerung der Probleme bei isolierten Nachtschichten, da es trotz der Vigilanz steigernden Wirkung zur Vermeidung von Fehlern und Unfällen während der Arbeit keine phasenverschiebende Wirkung hat. Dadurch sollten negative Effekte wie „shift lag“ und schlechter Schlaf in den nachfolgenden Tagen verringert werden. Der Vergleich einer FBL-Bedingung mit einer konventionellen, weißen, hellen Beleuchtung, bezogen auf die Vigilanz steigernde Wirkung, wurde in vorhergehenden Studien durchgeführt und zeigte vergleichbare Wirkungen.

Erkrankungen mit erhöhter Knochenmasse sind eine sehr heterogene Erkrankungsgruppe, an deren vielfältiger Ausprägung verschiedenste Gene beteiligt sind. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der molekulargenetischen Identifizierung von krankheitsverursachenden Genen bei drei Familien und sieben Einzelpatienten, die an erhöhter Knochenmasse leiden. Mittels Next-Generation-Sequencing, Polymerase-Kettenreaktion, Sanger- Sequenzierung und bioinformatischer Programme wurde nach krankheitsverursachenden Genmutationen gesucht. Ein Abgleich der Phänotypen und der Segregationsanalysen der Patienten ermöglichte in fünf Fällen eine Diagnosestellung. Keine der ursächlichen Mutationen wurde vorher in der Literatur beschrieben. Folglich konnten in dieser Arbeit fünf neue Mutationen bei Erkrankungen mit erhöhter Knochenmasse gefunden werden.

Einleitung: Neurodegenerative Erkrankungen und das Altern gehen mit neuronalen Verlusten und kognitiven Defiziten einher. Häufig betroffen sind der Hippokampus und die hippokampusabhängige spatiale Kognition. Die gezielte Steigerung der im Hippokampus lokalisierten adulten Neurogenese bietet die Perspektive, neurodegenerativen Prozessen durch den Aufbau einer neurogenen Reserve entgegenzuwirken. In dieser Arbeit evaluieren wir in vier Mausmodellen das pro-neurogene und -kognitive Potenzial von Lebensstilinterventionen auf die hippokampale Neurogenese und die spatiale Kognition unter physiologischen und pathologischen Bedingungen. Methodik: Zum einen untersuchten wir ob die alleinige Wahrnehmung einer reizreichen Umgebung ausreichend ist, um als pro- neurogener und -kognitiver Lebensstil zu wirken. Zum anderen verglichen wir die Wirkung einer reizreichen Umgebung mit dem Therapeutikum Melatonin in einem Modell zirkadianer Dysrhythmie. Den Einfluss physischer Aktivität als einzelne Komponente eines aktiven Lebensstils untersuchten wir zum einen im Mausmodell einer hochkalorischen Ernährung und zum anderen im Dopamindepletionsmodell. Zur Beurteilung der hippokampalen Neurogenese verwendeten wir die BrdU-Inkorporationsmethode und quantifizierten sowie phänotypisierten immunhistologisch die BrdU+-Zellen. Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie und Polymerasekettenreaktion nutzten wir zur Evaluation des Dopaminstoffwechsels und im ELISA bestimmten wir Neurotrophine. Die Motorik der Tiere testeten wir im Rotarod und die spatiale Kognition im Morris-Wasserlabyrinth. Ergebnisse: Wir stellten fest, dass nur ein aktiver Lebensstil mit direkter Interaktion mit einer reizreichen Umgebung – und nicht die alleinige Wahrnehmung dieser – ausreichend ist, um proneurogen und pro-kognitiv zu wirken. Ein aktiver Lebensstil wirkte zwar ebenfalls unter zirkadianer Dysrhythmie pro-neurogen und konnte eine defizitäre neuronale Regeneration ausgleichen, jedoch konnte nur Melatonin zusätzlich die kognitiven Folgen kompensieren. Physische Aktivität, die simultan zu einer hochkalorischen Ernährung begonnen wurde, kann den negativen Folgen der Diät auf die spatiale Kognition durch Förderung der adulten hippokampalen Neurogenese ohne Modulation durch BDNF vorbeugen. Ähnlich positiv wirkte physische Aktivität im Dopamindepletionsmodell, indem die negativen Folgen der Dopamindepletion auf die hippokampale Neurogenese und die spatiale Kognition reduziert wurden und der pathologisch gesteigerte Dopaminumsatz wieder herunterreguliert wurde. Schlussfolgerung: Diese Arbeit zeigt, dass ein aktiver Lebensstil und physische Aktivität die hippokampale Neurogenese und spatiale Kognition sowohl unter physiologischen, als auch unter pathologischen Bedingungen positiv beeinflussen. Dabei haben sie jedoch nicht immer das Potenzial neuronale und kognitive Defizite vollständig zu kompensieren.

Background Patients with rheumatoid arthritis exhibit abnormal hypothalamic- pituitary-adrenal (HPA) axis activity. The basis for this abnormality is not known. Rheumatoid arthritis is associated with increased extra-adrenal synthesis of active glucocorticoids by the 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) enzyme. 11β-HSD1 is expressed in the central nervous system, including regions involved in HPA axis regulation. This study examined whether altered 11β-HSD1 expression within these regions contributes to HPA axis dysregulation during arthritis. Methods The expression of 11β-HSD1, and other components of glucocorticoid signalling, were examined in various brain regions and the pituitary gland of mice with experimentally-induced arthritis. Two arthritis protocols were employed: The K/BxN spontaneous arthritis model for chronic arthritis and the K/BxN serum transfer arthritis model for acute arthritis. Results 11β-HSD1 was expressed in the hippocampus, hypothalamus, cortex, cerebellum and pituitary gland. Hypothalamic 11β-HSD1 expression did not change in response to arthritis in either model. Pituitary 11β-HSD1 expression was however significantly increased in both chronic and acute arthritis models. Hippocampal 11β-HSD1 was decreased in acute but not chronic arthritis. Chronic, but not acute, arthritis was associated with a reduction in hypothalamic corticotropin-releasing hormone and arginine vasopressin expression. In both models, serum adrenocorticotropic hormone and corticosterone levels were no different from non-inflammatory controls. Conclusion These findings demonstrate inflammation-dependent regulation of 11β-HSD1 expression in the pituitary gland and hippocampus. The upregulation of 11β-HSD1 expression in the pituitary during both chronic and acute arthritis, and thus an increase in glucocorticoid negative feedback, could contribute to the abnormalities in HPA axis activity seen in immune-mediated arthritis.

Die Behandlung von Epilepsien besteht aus einer möglichst individualisierten iktalen Prophylaxe mit dem Ziel eine „normale“ Lebensqualität zu erhalten. Die Auswahl eines Antiepileptikums basiert auf verschiedenen Aspekten wie Epilepsiesyndrom, Geschlecht, Altersabschnitt, Begleiterkrankungen sowie der weiteren Medikation, und in einigen Ländern auf den Therapiekosten, die je nach PatientInnen unterschiedlich gewichtet werden. Da sich hinter den Epilepsien heterogene Ätiologien verbergen, ist die Entwicklung eines Antiepileptikums, mit dem alle Patienten ohne Nebenwirkungen anfallsfrei sind, eine Utopie. Die modernen - im Vergleich zu den alten - Antiepileptika haben deutlich weniger pharmakodynamische und -kinetische Interaktionen. Es ist aber auch bei modernen Antiepileptika wichtig, potenzielle Nebenwirkungen rasch zu erkennen, um die grundsätzlich vorhandene Therapieadhärenz von PatientInnen nicht zu gefährden. Wir konnten zeigen, dass es in der Monotherapie, unabhängig von den typischen Kofaktoren, Substanz-spezifische Nebenwirkungen von den vier häufigsten in unseren Hochschulambulanzen verwendeten Substanzen (Carbamazepin, Lamotrigin, Levetiracetam und Valproat) gibt. Die Wirksamkeit der Antiepileptika hingegen ist seit der Beobachtung des antiiktalen Effekts von Kaliumbromid im Jahre 1857 und der Einführung von Phenobarbital (1912) sowie Phenytoin (1937) nahezu unverändert, daher liegt auch seit knapp 160 Jahren der Anteil Patienten mit pharmakoresistenter Epilepsie relativ stabil um 30%. Wir verfolgen daher das Ziel potenzielle Ursachen der Epilepsie/Epileptogenese zu identifizieren, um kausale Behandlungsstrategien zu entwickeln. Die Forschung über Auto-Antikörper bedingte Enzephalitiden ist ein prosperierendes Feld in der Neurologie. Nicht immer gibt es einen so deutlichen Bezug zwischen klinischem Erkrankungsbild und identifizierbarem Auto-Antikörper, wie beispielsweise bei der LGI-1-Antikörper-Enzephalitis mit den typischen, wenn nicht sogar pathognomonischen brachiofazialen dystonen Anfällen oder wie bei dem meist typischen klinischen Verlauf einer NMDA- Rezeptor-Antikörper-Enzephalitis. Wir konnten eine hohe Prävalenz von einer autochthonen Immunglobulinsynthese bei PatientInnen mit kryptogenen fokalen Epilepsien nachweisen. Aktuell lässt sich daraus noch keine konkrete klinische Konsequenz ableiten, da derzeit weder deren Relevanz noch die pathophysiologischen Mechanismen geklärt sind. Möglicherweise eröffnet sich hier jedoch in den kommenden Jahren ein neues Feld in Hinblick auf Therapieansätze. Es ist davon auszugehen, dass autoimmunologische Phänomene auch während der Epileptogenese eine bedeutende Rolle spielen. Zukünftig können sicherlich die vielen noch offenen Fragen zur Entstehung bei einem Teil der Epilepsien geklärt werden. Ein weiterer, die Epileptogenese modifizierender, Ansatz könnte die therapeutische Hypothermie darstellen. Sie kommt bereits bei PatientInnen nach kardiopulmonaler Reanimation zum Einsatz, allerdings mit dem Ziel, eine posthypoxische Enzephalopathie zu verhindern, beziehungsweise deren Ausmaß zu reduzieren. Wir konnten im Tierversuch einen Anti-Status epilepticus-Effekt der Hypothermie nachweisen und es gibt bereits Strategien zur Zusatzbehandlung bei Menschen im (supra-) refraktären Status epilepticus. Ein antiepileptogenen Effekt hingegen konnte bisher nach zerebralen Läsionen tierexperimentell nicht belegt werden (mit einer speziellen Ausnahme, siehe D'Ambrosio et al., 2013). Von den 30% PatientInnen mit pharmakoresistenter Epilepsie werden maximal 25-50% epilepsiechirurgisch mit Erfolg behandelt (Wiebe et al., 2001). Schätzungsweise knapp 100.000 Patienten mit fokaler Epilepsie in Deutschland sind demzufolge ohne zufriedenstellende Therapie. Die neurostimulatorischen Verfahren (Vagusnerv- und Tiefe Hirnstimulation) bieten hier einen palliativen Therapieansatz, die immer diskutiert werden sollten. Die Identifizierung individuell geeigneter und optimaler Stimulationsparameter ist derzeit Gegenstand intensiver Forschungsbemühungen. Die klinische und experimentelle Epileptologie gehört zu den prosperierenden Zweigen der Neurowissenschaften. In den kommenden Jahren erwarten wir relevante neue Erkenntnisse, beginnend beim Verständnis der Prozesse der Epileptogenese, über Möglichkeiten der automatisierten Anfallsdetektion bis hin zur Entwicklung individualisierter Therapiestrategien.

Publikation 1: Oberflächenbeschaffenheit des Zahnschmelzes im Bracketumfeld nach Schmelzkonditionierung über vier Wochen: Eine In-situ-Studie. Ziel dieser In-situ-Studie war es, die Rauheit der Schmelzoberfläche im Bracketumfeld nach Anwendung verschiedener Schmelzkonditionierungsverfahren zu untersuchen. 15 gesunde Probanden mit guter Mundhygiene haben für 28 Tage eine herausnehmbare Drahtbogen-Kunststoff-Schiene getragen, in welche beidseits bukkal jeweils vier Schmelzproben von extrahierten, humanen Weisheitszähnen eingearbeitet waren. Je eine Schmelzprobe blieb unbehandelt, die anderen drei wurden mit Brackets versehen. Dabei kamen zwei selbstkonditionierende Adhäsivsysteme sowie ein konventionelles Schmelzätzverfahren zum Einsatz. Mittels Fokusvariation (Infinite Focus Mikroskop, Alicona Imaging) wurde die Rauheit im Bracketumfeld unter standardisierten Bedingungen extraoral als Sa-Wert in nm bestimmt. Es wurden jeweils die Sa-Werte der verwendeten Systeme mit den Baseline-Werten quantitativ verglichen. Die Ergebnisse wurden auf Normalverteilung (Kolmogorov-Smirnov-Test) getestet und mithilfe einer einfaktoriellen Varianzanalyse auf Signifikanz untersucht (p < 0,05). Alle Adhäsivsysteme zeigten über den Beobachtungszeitraum von vier Wochen eine signifikante Abnahme der Sa-Werte. Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen. Die Fokusvariation erwies sich als leistungsstarke Methode, welche eine effiziente Analyse der Schmelzoberfläche ermöglicht. Publikation 2: Demineralisation des Bracketumfeldes nach Anwendung konventioneller und selbstkonditionierender Schmelzadhäsivsysteme. Mit dem gleichen Versuchsaufbau wie oben beschrieben sollte in dieser Untersuchung der Mineralverlust nach Anwendung der verschiedenen Adhäsivsysteme mittels quantitativer Lichtfluoreszenz bewertet werden. Dazu wurde jeweils der Fluoreszenzverlust (ΔF) in % bestimmt. Die unbehandelten Schmelzproben zeigten im Verlauf zunehmende Fluoreszenzverluste, also Demineralisationen, während die mit Brackets versehenen Proben abnehmende ΔF-Werte aufwiesen, was auf remineralisierende Prozesse hindeutet. Publikation 3: Einfluss von Piezotomie und Osteoperforation des Alveolarfortsatzes auf die Geschwindigkeit der orthodontischen Zahnbewegung: Ein systematisches Review. Ziel dieser systematischen Übersicht war es, zu prüfen, inwieweit minimalinvasive Verfahren wie piezochirurgische Kortikozision und Osteoperforation die kieferorthopädische Zahnbewegung beschleunigen und somit die Behandlungsdauer verkürzen können. Die wissenschaftlichen Datenbanken Pubmed und Google Scholar wurden nach den Suchbegriffen „piezo“, „tooth movement“, „osteoperforation“ und „piezopuncture“ durchsucht. 13 Artikel erfüllten die zuvor definierten Einschlusskriteren, neun davon waren Patientenbeschreibungen und nur vier klinische Studien. In allen vier Studien wurde zwar von einer Beschleunigung berichtet, das Ausmaß war jedoch widersprüchlich. Insgesamt gibt es nur sehr wenig Anhaltspunkte für eine beschleunigende Wirkung der Kortikozision und der Osteoperforation auf die Zahnbewegung. Auch bleibt es fragwürdig, ob diese minimalinvasiven Verfahren die Dauer der kieferorthopädischen Behandlung verkürzen können.

Im Rahmen dieser In-vitro-Studie wurden die maximale Belastbarkeit und das maximale Biegemoment von zweiteiligen Hybridabutments und Hybridkronen in Abhängigkeit von verschieden hohen Titanklebebasen, verschiedenen Kronenlängen und Abutmentmaterialien nach thermomechanischer Alterung untersucht. Um den Einfluss verschiedener keramischer Materialien bewerten zu können, wurden Lithiumdisilikat und Zirkoniumdioxid als Abutmentmaterialien vergleichend evaluiert. Methodik Sämtliche Hybridabutments (Zirkoniumdioxid oder Lithiumdisilikat) und Hybridkronen (Lithiumdisilikat monolithisch, direkt okklusal verschraubt) wurden, basierend auf einem realen Patientenfall, im CAD /CAM-Verfahren hergestellt, mit Titanbasen verklebt und auf ihren korrespondierenden Implantaten (Camlog Screw-Line Promote Plus) verschraubt. Alle Hybridabutments wurden mit adhäsiv zementierten vollkeramischen Kronen (Lithiumdisilikat) versorgt. Die Probenkonfiguration ergab 9 verschiedene Gruppen (n=10), die sich in den Klebebasenlängen (3 / 5 mm), der Gesamtlänge von Abutment/Krone (13,5 / 17,5 mm) und Abutmentmaterial (IPS e.max CAD; Organic Zirkon) unterschieden. Alle Proben wurden vor der linearen Frakturbelastung einer simultanen thermischen (10.000 Zyklen) und mechanischen Alterung (1,2 Mio. Zyklen bei 50 N) unterzogen (TCML). Sowohl das Probendesign als auch die Belastungsparameter entsprachen dabei den Bestimmungen der ISO 14801:2007. Die statistischen Analysen der maximalen Belastbarkeit wurden mittels Kruskal-Wallis-Test und Mann-Whitney-U-Test für Gruppenunterschiede von p<0,05 durchgeführt. Ergebnisse Alle Proben überlebten die TCML. Es wurden signifikante Abhängigkeiten der Biegemomente von Abutmentmaterial, Klebebasen- und Kronenlänge festgestellt (p<0,001). Die Zirkoniumdioxidabutment-Gruppen erreichten, verglichen mit den Hybridabutments und Hybridkronen aus Lithiumdisilikat [N] (Median; min./max.) (Hybridkrone: 498; 241/772), signifikant höhere Belastbarkeiten (Zirkon: 863; 610/928) (p=0,001). Jedoch frakturierten in den Gruppen mit Abutments aus Zirkoniumdioxid sämtliche Implantate bei Maximallast. Zusätzlich wurde bei allen Zirkoniumdioxidproben ein vorzeitiges Versagen des adhäsiven Verbundes zur Titanklebebasis dokumentiert (reale Belastbarkeit (315; 182/462). Kurze Titanklebebasen (3 mm) und hohe Kronenlängen (17,5 mm) führten zu signifikant niedrigeren Belastbarkeiten und Biegemomenten für alle Abutmentmaterialien (p<0,001). Weiterhin wurden während der statischen Belastung bei allen Proben signifikante Spaltbildungen zwischen den Implantatschultern und Titanbasen beobachtet. Schlussfolgerung Unter der Berücksichtigung des vorzeitigen adhäsiven Verbundversagens zirkoniumdioxidbasierter Hybridabutments zeigen Hybridabutments und Hybridkronen aus Lithiumdisilikat signifikant höhere Belastbarkeiten. Gleichzeitig kann eine höhere Kronenlänge ein klinisch relevanter Versagensfaktor sein. Werden definierte Konstruktionsgrenzen eingehalten, erscheinen Hybridkronen und Hybridabutmentkronen aus Lithiumdisilikat als das beste Versorgungskonzept für implantatgetragene Einzelkronen in anterioren Schaltlücken. Die subkritische Spaltbildung zwischen Titanbasis und Implantatschulter könnte für die Stabilität der periimplantären Weichgewebe von Bedeutung sein und sollte weiterführend untersucht werden.

Einleitung: Die 15-Lipoxygenase (ALOX15) ist eine Nichthämeisen enthaltende Dioxygenase, die mehrfach ungesättigte Fettsäuren zu Hydroperoxyfettsäuren oxygeniert. Sie ist an der Synthese von bioaktiven Botenstoffen (Leukotriene, Lipoxine) sowie am Lipoproteinstoffwechsel beteiligt und spielt damit eine wichtige Rolle bei physiologischen und pathophysiologischen Prozessen. ALOX15-Orthologe werden von fast allen Säugetierspezies exprimiert. Phylogenetisch ältere Säugetiere (Maus, Ratte, Schwein) besitzen 12-lipoxygenierende ALOX15-Orthologe, während höher entwickelte Säugetiere (Schimpansen, Mensch) 15-lipoxygenierende Enzyme exprimieren. Um mögliche Triebkräfte für diese evolutionäre Veränderung der Reaktionsspezifität von ALOX15-Orthologen zu identifizieren, wurden im Rahmen dieser Arbeit vier Arbeitshypothesen getestet: i) 15-lipoxygenierende ALOX15-Orthologe besitzen eine höhere Linolsäureoxygenierungsaktivität und sind damit effektivere Enzyme. ii) 15-lipoxygenierende ALOX15-Orthologe verfügen über eine höhere Membranoxygenaseaktivität. iii) 15-lipoxygenierende ALOX15-Orthologe weisen eine höhere Syntheseaktivität für antiinflammatorische Lipoxine auf. iv) Die Sensitivität gegenüber LOX-Hemmstoffen korreliert mit der Reaktionsspezifität der ALOX15-Orthologen. Methodik: Um diese Hypothesen zu testen, wurden ALOX15-Orthologe verschiedener Säugetiere rekombinant exprimiert und deren Fähigkeit zur Linolsäureoxygenierung, zur Membranoxygenierung und zur Lipoxinsynthese miteinander verglichen. Weiterhin wurde die Hemmbarkeit der Enzymorthologen durch ausgewählte Lipoxygenasehemmstoffe getestet. Ergebnisse: Es konnten keine systematischen Unterschiede zwischen 12- und 15-lipoxygenierenden ALOX15-Orthologen hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Oxygenierung von Linolsäure und von Biomembranen nachgewiesen werden. Unter Verwendung verschiedener Substrate wurde gezeigt, dass die Lipoxinsynthaseaktivitäten von 15-lipoxygenierenden ALOX15-Orthologen signifikant (p<0.01) höher lagen als die von 12-lipoxygenierenden Enzymen. Die Hemmwirkung ausgewählter Standardhemmstoffe korrelierte nicht mit der Reaktionsspezifität der Arachidonsäureoxygenierung. Schlussfolgerung: 15-lipoxygenierende ALOX15-Orthologe haben eine höhere Synthaseaktivität für antiinflammatorische Lipoxine als 12-lipoxygenierenden Enzyme. Diese Daten können dahingehend interpretiert werden, dass höher entwickelte Säugetiere die Entzündungsreaktion besser kontrollieren können. Die veränderte Reaktionsspezifität der ALOX15 wäre damit Bestandteil einer evolutionären Optimierungsstrategie des Immunsystems. Da die Effektivität der Hemmung von ALOX15 durch Standardhemmstoffe nicht mit der Reaktionsspezifität korreliert und da sich ALOX15-Orthologe hinsichtlich ihrer Sensitivität gegenüber verschiedenen Hemmstoffen teils drastisch voneinander unterscheiden, kann a priori nicht davon ausgegangen werden, dass effektive Hemmstoffe der humanen ALOX15 (15-lipoxygenierend) auch die murinen ALOX15-Orthologen (12-lipoxygenierend) hemmen.

Einleitung: Nach koronarchirurgischen Eingriffen kann es unter Benutzung der HLM bei den Patien-ten zu kognitiven Funktionsstörungen kommen. Neben den verschiedensten Risikofak-toren (demografisch, chirurgisch, anästhesiologisch), die Auswirkungen auf die Kogniti-on haben können, ist speziell bei der Verwendung einer extrakorporalen Zirkulation als weitere Einflussgröße die Art des integrierten Pumpenkopfes zu nennen. Unsere Arbeit vergleicht hauptsächlich die postoperativen kognitiven Fähigkeiten von Bypass- Patien-ten, die mit einer zentrifugal- bzw. einer rollerpumpengestützten extrakorporalen Zirku-lation behandelt wurden, sowie die hämatologischen und klinischen Auswirkungen der verschiedenen Verfahren. Methodik: 50 Patienten, die mit einer ZP operiert wurden, sind mit 50 Patienten, deren Eingriff mit einer RP erfolgte, nach Alter und Dauer der extrakorporalen Zirkulation gematched worden. Die kognitive Leistung wurde mit Hilfe von 6 neurophysiologischen Tests, die aus dem Syndrom Kurz Test und der Alzheimer´s Disease Assessment Scale zusam-mengestellt wurden, präoperativ und 3 Tage nach dem Eingriff doppelblind untersucht. Zudem wurden diese 6 Untertests durch die Hauptkomponentenanalyse miteinander kombiniert, um so die gesamte kognitive Funktion und den Grad der Kognitionsver-schlechterung berechnen zu können. Desweiteren wurde das Outcome beider Gruppen untersucht. Ergebnisse: Die nach der Hauptkomponentenanalyse berechneten neurokognitiven Punktewerte waren präoperativ in beiden Gruppen vergleichbar und verschlechterten sich nach der Operation signifikant (ZP: präoperativ 0,4 ± 2,5 vs. postoperativ −2,9 ± 2,7, p< 0,0005 // RP: präoperativ −0,4 ± 2,4 vs. postoperativ −2,7 ± 3,2, p < 0,0005). Insgesamt hatten die ZP- Patienten einen signifikant größeren Abfall in der Kognition zu verzeichnen als die Patienten, die mit der RP behandelt wurden (ZP: 3,3 ± 1,8 vs. RP: 2,3 ± 2,7, p= 0,040). Die hämatologischen Parameter (postoperative Hb- Konzentration, Hb- Abfall von prä- zu postoperativ, Blutverlust, Verbrauch an EKs und TKs) fielen signifikant zu- gunsten der ZP- Patienten aus. Im klinischen Outcome gab es zwischen den Gruppen größtenteils keine signifikanten Unterschiede. Schlussfolgerung: Die Benutzung der RP führte zu einem geringeren Abfall der postoperativen Kognition bei Bypass- Patienten im Vergleich zur ZP. Damit hat die RP einen weniger schädigen-den Einfluss auf die neurokognitiven Funktionen als bisher angenommen.

Purpose: To evaluate the subjective outcomes, knee stability, and donor-site morbidity after revision ACL reconstruction using either autologous ipsilateral quadriceps tendon or contralateral semitendinosus-gracilis tendon. Methods: A sample-size calculation suggested that we needed 25 patients in each group to detect equality between both groups. Therefore, we evaluated 30 consecutive patients who underwent an ACL revision surgery with ipsilateral bone-quadriceps tendon grafts and 30 consecutive patients with the contralateral semitendinosus-gracilis grafts between January 2010 and December 2012. Because of follow-up and exclusion criteria, finally 51 patients were evaluated. All patients were followed prospectively for at least 2 years with KT1000 arthrometer testing and the International Knee Documentation Committee (IKDC) objective grading. At the 24-month follow-up, additional clinical scores were evaluated: the Knee Injury Osteoarthritis Outcome Score (KOOS), the Lysholm score, assessing pain during kneeling and anterior knee pain. Results: The KT1000 postoperatively arthrometer side-to-side difference was 2.0 ± 1.2 mm for the quadriceps group and 3.0 ± 2.9 mm for the semitendinosus- gracilis group. The difference was not statistically significant (P = 0.461). There was also no difference in the rate of positive pivot-shift tests between groups (P = 0.661). The Lysholm score was 82.5 ± 18 in the quadriceps group and 73.8 ± 19 in the semitendinosus-gracilis group. The difference was not statistically significant (P = 0.060). There was also no significant difference in the single KOOS subscores, assessing pain while kneeling and anterior knee pain (included in the KOOS score). No rerupture occurred during follow-up. Conclusion: Revision ACL reconstruction using the quadriceps tendon graft showed clinical outcomes similar to those of the contralateral semitendinosus-gracilis graft in terms of knee stability and function. Thus, the bonequadriceps tendon graft may be a good alternative to the contralateral semitendinosus-gracilis tendon graft for revision ACL reconstruction.

Objectives: Haematological parameters differ between individuals of African and European ancestry. However, respective data of first-generation African migrants are virtually absent. We assessed these in Ghanaian migrants living in Berlin, compared them with reference data from Germany and Ghana, and estimated the role of iron deficiency (ID) and erythrocyte polymorphisms in anaemia. Methods: A total of 576 Ghanaians (median age, 45 years) were analysed. Blood counts were performed, haemoglobinopathies and glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency were genotyped, and concentrations of ferritin and C-reactive protein were measured to define ID. Results: Most individuals had resided in Germany for more than a decade (median, 18 years). By WHO definition, anaemia was present in 30.9% of females and 9.4% of males. Median haemoglobin (Hb) levels were lower than among Germans (women, −0.8 g/dl, men, −0.7 g/dl). However, applying reference values from Ghana, only 1.9% of the migrants were considered anaemic. Alpha- thalassaemia, Hb variants and G6PD deficiency were observed in 33.9%, 28.3% and 23.6%, respectively. ID was highly prevalent in women (32.0%; men, 3.9%). The population fraction of anaemia cases attributable to ID was 29.0% (alpha- thalassaemia, 13.6%; G6PD deficiency, 13.5%). Nevertheless, excluding ID, alpha-thalassaemia, G6PD deficiency and sickle cell disease, anaemia prevalence remained high (women, 18.4%; men, 6.5%), and was also high when applying uncensored thresholds proposed for African Americans (females, 19.3%; males, 7.8%). Conclusions: Iron deficiency and erythrocyte polymorphisms are common among first-generation Ghanaian migrants but explain only part of the increased prevalence of anaemia. Common Hb thresholds for the definition of anaemia may not be appropriate for this group.

T-Zellen besitzen zahlreiche wertvolle Eigenschaften für die Tumortherapie. Mit bis zu 80% bilden die verschiedenen T-Zell Subpopulationen den Hauptteil der Lymphozyten im peripheren Blut und zeichnen sich zusätzlich durch eine starke Proliferation in Folge einer Aktivierung und einer hohen Zytotoxizität aus. Eine Möglichkeit T-Zellen für die Tumortherapie gezielt zu nutzen, stellen T-Zell-rekrutierende bispezifische Antikörper dar, wobei die therapeutische Anwendung häufig von hohen Nebenwirkungen aufgrund von Zytokinsekretion der T-Zellen, aber auch aufgrund der unzureichenden Selektivität der Expression des Zielantigens begleitet wird. So zeichnen sich die meisten der aktuell verwendeten Tumorantigene nur durch eine erhöhte Expression auf Tumorzellen aus, werden aber auch auf zahlreichen Normal- geweben exprimiert. Um die Anwendbarkeit von T-Zell-rekrutierenden Antikörpern weiter zu verbessern, sind daher Tumorantigene von höchstem Interesse, die keine Expression auf Normalgeweben zeigen. Ein solches Antigen ist TA-MUC1, das nur auf Tumorzellen für Antikörper zugänglich ist. Das Ziel der Arbeit bestand in der Produktion und Charakterisierung von verschiedenen, gegen TA- MUC1 gerichteten, T-Zell-rekrutierenden Antikörpern, um zu untersuchen, ob TA- MUC1 ein geeignetes Antigen für die Rekrutierung von T-Zellen darstellt. Als Grundlage für die bispezifischen Antikörper wurden zunächst verschiedene gegen CD3 gerichtete monoklonale Antikörper hinsichtlich ihrer T-Zell-Bindung und -Aktivierung untersucht und die vielversprechendsten Kandidaten für die Expression als bispezifische Antikörper ausgewählt. Dabei konnten auch die bispezifischen Antikörper mit hohen Produktivitäten in GlycoExpress® herstellt und durch die Etablierung geeigneter Aufreinigungsschritte erfolgreich isoliert werden. Funktionell wurden zunächst drei Konstrukte verglichen, bei denen verschiedene anti-CD3 scFv an die Cκ-Domäne eines IgG1 fusioniert wurden. Trotz vergleichbarer Bindung zeigten die scFv-Domänen Unterschiede in der vermittelten T-Zell-Aktivierung und induzierten Zytokinfreisetzung in unterschiedlichem Maße, wobei scFvOkt3.2 sich durch eine verringerte Tumorzell-unabhängige Zytokinfreisetzung und T-Zell-Aktivierung auszeichnete. Um einen Einfluss des gewählten Formates zu untersuchen, wurden anschließend zwei Konstrukte detaillierter funktionell analysiert, bei denen scFvOkt3.2 an die Cκ- oder an die CH3-Domäne fusioniert wurde. Dabei führte die Fusion an die CH3-Domäne zu den besten funktionellen Ergebnissen. So vermittelte dieses Konstrukt eine im Vergleich verbesserte CD3-Bindung, was zu einer starken Aktivierung und Proliferation von T-Zellen sowie zu einer starken zytotoxischen Wirkung gegen TA-MUC1-positive Tumorzellen führte. Überraschend war jedoch das Ergebnis, dass trotz der verbesserten CD3-Bindung eine verbesserte Tumorzell-unabhängige Aktivierung und Costimulation durch das Cκ- Konstrukt vermittelt wurde. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit die Eignung von TA-MUC1 als vielversprechendes Tumorantigen für T-Zell- rekrutierenden Antikörper gezeigt werden. Die untersuchten PM-CD3-Konstrukte vermittelten in vitro alle wichtigen Funktions-weisen, wie Aktivierung und Proliferation von T-Zellen sowie Zytotoxizität. Für eine klinische Anwendung sind allerdings noch weiterführende sicherheitsrelevante Untersuchungen nötig.

Bis dato liegen nur wenige Studien zu Pathogenese, Risiko- und Resilienzfaktoren der posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) vor, weshalb die Untersuchung zu physiologischen, testpsychologischen und epigenetischen Parametern bei Soldaten der Bundeswehr mit einsatz- und nichteinsatzbedingten psychischen Belastungen und Erkrankungen“ (PTE-Studie) als explorative Pilotstudie mehrere ausgesuchte Parameter auf deren Eigenschaften als Prädiktor und Verlaufsparameter hin untersuchen soll. Da experimentelle als auch klinische Studien auf eine essentielle Rolle des Brain-derived neurotrophic Factor (BDNF ) bei der Entwicklung Stress-assoziierter Erkrankungen hinweisen, wurde für die vorliegenden Arbeit die Serumkonzentration des Brain-derived neurotrophic Factor und ein Single nucleotide polymorphism (SNP) des BDNF-Gens, der Val66Met-Polymorphismus, bei 135 militärischen männlichen Probanden an bis zu drei Messzeitpunkten untersucht. Zusätzlich mussten die Probanden mehrere Fragebögen beantworten. Es zeigte sich, dass die subjektive Symptombelastung der an PTBS erkrankten Probanden im Verlauf sinkt und dies durch eine stationäre Psychotherapie maßgeblich beeinflusst wird (p=0.032). Weiterhin ergaben sich Hinweise darauf, dass junges Alter ein Risikofaktor sowie Einsatzerfahrung ein Resilienzfaktor für die Entwicklung einer PTBS darstellt. Diese Studie lieferte zudem Hinweise darauf, dass das der Met/Met-Genotyp (3849.0±404 pg/ml) niedrigere Serum-BDNF- Konzentrationen aufweist als der Val/Val-Genotyp (4572.0±1373 pg/ml), jedoch waren diese Ergebnisse aufgrund der geringen Probandenanzahl nicht statistisch signifikant (p=0.5391). Die Allelhäufigkeit des Met-Allels des Val66Met- Polymorphismus in dieser Stichprobe lag bei 18.8%, der Val/Val-Genotyp (64,8%) wurde dementsprechend am häufigsten angetroffen, gefolgt vom weniger häufigen Val/Met-Genotyp (32,8%) und dem seltenen Met/Met-Genotyp (2,4%). Es konnten jedoch keine Hinweise darauf gefunden werden, dass der Val66Met-Polymorphismus Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer PTBS nimmt (p=0.282). Die mittlere Serum-BDNF-Konzentration in der Stichprobe betrug 4534.57±1350.7 pg/ml (n=135). Zwar wies die Kontrollgruppe, die aus gesunden Probanden mit Einsatzerfahrung bestand, durchschnittlich höhere Serum-BDNF-Konzentrationen (4958±1205 pg/ml) auf als Probandengruppen, die aus an PTBS erkrankten Probanden bestanden (4643±1485 pg/ml bzw. 4155±1343 pg/ml), jedoch ist dieser Unterschied nur ein Trend und nicht statistisch signifikant (p=0.068). Die Bestimmung der Serum-BDNF-Konzentrationen ergab damit keinen Hinweis darauf, dass die Serum-BDNF-Konzentration als diagnostischer Marker oder Prädiktor für das Auftreten einer PTBS in Betracht gezogen werden kann. Auch zeigten sich keine Hinweise darauf, dass die Serum-BDNF-Konzentration den Therapieerfolg wiederspiegelt.

Einleitung: Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) gewinnen durch die steigende Inzidenz und Prävalenz zunehmend an Bedeutung. Aufgrund des Erkrankungsgipfels im frühen Erwachsenenalter, der Chronizität der Erkrankungen und der Empfehlung zur lebenslangen Remissionserhaltungstherapie spielen Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) in der Therapie der CED eine wichtige Rolle. Die Sicherheit von Arzneimitteln wird nach deren Zulassung fortlaufend im Rahmen von Pharmakovigilanzaktivitäten überwacht. Diese werden für Humanarzneimittel in Deutschland auf nationaler Ebene durch das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) koordiniert. In der vorliegenden Arbeit werden erstmals Daten von UAW aus dem Spontanmeldesystem des BfArM ausgewertet, die sich auf Arzneimittel beziehen, die in der Therapie der CED Anwendung finden. Methodik: In der vorliegenden Arbeit werden Verdachtsfälle von UAW ausgewertet, die dem BfArM im Rahmen von Spontanmeldungen und Literaturberichten in den Jahren 1993 bis 2008 gemeldet wurden. Aus dem Kollektiv der im Untersuchungszeitraum dokumentierten 223000 Verdachtsfälle werden Ereignisse einbezogen, die sich auf in der Therapie der CED häufig verwendete Arzneimittel beziehen, unabhängig von der Indikation der Arzneimittelgabe. Diese umfassen Glukokortikoide, Aminosalicylate, Immunmodulatoren, Antibiotika und Probiotika. Die Daten werden mithilfe der MedDRA- Terminologie zur Darstellung zusammengefasst. Ergebnisse: Infektionen und parasitäre Erkrankungen werden sowohl in der Stoffgruppe der Glukokortikoide (n=978) als auch bei den Immunmodulatoren (n=5677) häufig gemeldet, darunter häufig Infektionen der unteren Atemwege und der Lunge, Sepsis, Bakteriämie, Virämie und Fungämie und Zytomegalievirus-Infektionen. Bei allen Arzneimitteln werden außerdem Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes (n=5090) wie Übelkeit und Brechsymptome häufig gemeldet, bei den Aminosalicylaten zudem akute und chronische Pankreatitis. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems werden häufig in der Stoffgruppe der Immunmodulatoren (n=3402) und Aminosalicylate (n=194) gemeldet. Zudem sind Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes wie Blasige Erkrankungen und Ausschläge unter den Glukokortikoiden (n=626) und Antibiotika und Probiotika (n=647) häufig. Schlussfolgerung: In der vorliegenden Arbeit werden erstmals Daten aus Spontanmeldesystemen zu Kategorie und Häufigkeit von UAW im Rahmen von Arzneimitteltherapien ausgewertet, die in der Therapie der CED Anwendung finden. Die Ergebnisse betonen die Bedeutung von UAW in der Therapie der CED und die Notwendigkeit von Maßnahmen der Überwachung und Prävention.

Depression und kognitive Defizite sind häufige Begleiterkrankungen bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen und führen zu einer Verminderung der Lebensqualität. In der konzeptuellen Pathogenese der Depression spielen inflammatorische Zytokine wie IL-6, die neuro-endokrine Dysregulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPA) und Störungen der neuronalen Plastizität und der Neurogenesis im hippocampus eine wichtige Rolle. Die Assoziation zwischen IL-6 und der Depression und der Einfluss von BDNF auf die Kognition wurden bei Patienten mit Tumorerkrankungen untersucht.

Introduction. Navigated transcranial magnetic stimulation (nTMS) has been established as a noninvasive examination method to identify preoperatively functional motor areas in patients with brain tumors in presumed motor eloquent areas. The aim of this study was to analyze in how far the data provided by nTMS can be used to predict the risk for the occurence of a new or the aggravation of a preoperatively existing paresis. Methods. One hundred thirteen patients who were operated with glioma in presumed motor eloquent areas in our department between October 2007 and December 2014 were prospectively included for bihemispheric, preoperative nTMS mapping. The examination results were transferred to the operation planning software iPlan 2.0 (Brain Lab) and fiber tracking of the corticospinal tract based on diffusion tensor imaging was performed. Univariate analyses were used to detect any correlations between the nTMS-derived variables and the postoperative motor status on day 7 (= day of discharge) and after 3 months. For creating a predictive model for the motor outcome, significant variables were included into multiple ordinal logistic regression analysis. Results. Deterioration of the motor status was observed in 20% of cases after 7 days and in 22% of cases after 3 months. A new permanent deficit never occured when the subcortical distance between the corticospinal tract and the tumor was greater than 8 mm and the motor cortex was not infiltrated (p = 0.014). Patients with a pathological interhemispheric excitability of the motor system (interhemispheric resting motor threshold [RMT] ratio < 90% or > 110%) had a higher risk to suffer from a new paresis on day 7 (p = 0.031). On the other hand, patients with a preoperative deficit never regained motor function when the RMT was significantly higher in the tumorous hemisphere than in the healthy hemisphere (RMT ratio > 110%). Conclusion. The risk stratification model allows to quantify the likelihood for worsening or improvement of motor function based on objective functional-anatomical and neurophysiological data. The data can be utilized to decide about the necessity for intraoperative neurophysiological monitoring and to establish an individualized treatment plan in consent with the patient.

Das diffuse großzellige B-Zell- Lymphom (DLBCL) stellt das häufigste auftretende Non-Hodgkin Lymphom dar. Es zählt zu den hochmalignen Lymphomen und lässt sich durch Genexpressionsanalysen in Subgruppen mit unterschiedlichen Prognosen einteilen. Die Frage nach dem unterschiedliche Therapieansprechen zwischen den DLBCL-Untergruppen activated B-cell-like (ABC) und germinal center B-cell-like (GCB) ist trotz weitreichender Forschung noch nicht vollständig geklärt. PIM-Inhibitoren zeigen bei hämatologischen Erkrankungen vielversprechende Ergebnisse. Mit dem Einsatz von LGB321, einem PIM-Inhibitor, sollen diese bei DLBCL untersucht werden. RAD001, ein mTOR- Inhibitor, wird bereits in Studien bei DLBCL eingesetzt und Rituximab, ein anti-CD20-Antikörper, ist ein etablierter Vertreter der Immuntherapie bei DLBCL. DLBCL-Zellinien beider Untergruppen sowie primäre Zellen eines Patienten mit DLBCL wurden mit LGB321, RAD001 und Rituximab einzeln und in Kombination behandelt. Eine Gemeinsamkeit der dabei untersuchten Signalwegkaskaden ist ihr Einfluss auf den Translationsinitationskomplex eIF- 4F und hierüber die Regulation der cap-abhängigen mRNA-Translation. Die gleichzeitige Hemmung verschiedener Signalwege, die eine gemeinsame Endstrecke haben und darüber die Translationsinitationskomplexbildung vermindern könnten, steigert möglicherweise die Effekte einer Einzelinhibition. Das Erliegen der cap-abhängigen mRNA-Translation könnte induziert werden und somit Verhinderung von Tumorwachstum. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die PIM- Inhibitoren zu einer Proliferationsinhibition führen. Durch die Kombination des PIM-Inhibitors mit RAD001 und Rituximab ließen sich in Zellproliferationsassays verstärkte Inhibitionseffekte sowohl bei Zelllinien als auch bei primären Zellen zeigen. Auf der Suche nach den beteiligten Mechanismen wurden eine ABC-Zelllinie, Riva, und eine GCB-Zelllinie, SU-DHL4, auf Zellzyklusveränderungen, Autophagie und vermehrte Apoptose untersucht. Die Kombination führte bei beiden Zelllinien zu einem Anstieg der toten Zellen und bei SU-DHL4 zusätzlich zu einem Zellzyklusarrest in der G1-Phase. Die behandelten Zellen zeigten hingegen keine Zunahme der Autopaghie. Bei Riva ließ sich, eingeleitet über Caspase 9, eine Apoptoseinduktion bei der Behandlung mit den Substanzen nachweisen. Die Apoptoseinduktion wurde auch bei SU-DHL4 sichtbar, jedoch zeigte sich hier eine Abhängigkeit in Bezug auf den Einsatz von Rituximab. In beiden Zelllinien induzierte die Dreifachkombination eine Herunterregulation des Schlüsselproteins der drei untersuchten Signalwegkaskaden, p-4EB-P1. Unter der Arbeitshypothese, dass hierdurch die Komplexbildung des weiter distal liegenden eIF-4F verhindert werden kann, erfolgte dessen Analyse. Durch den gemeinsamen Einsatz von LGB321 und RAD001 konnte die Komplexbildung gehemmt werden, einen Vorteil durch die Hinzugabe von Rituximab ergab sich nicht. Als Indikator für Auswirkungen auf die cap- abhängige mRNA-Translation zeigte sich eine durch die Dreifachkombination in beiden Zelllinien induzierte verminderte Expression von Mcl-1 und c-Myc. Diese Erkenntnisse könnten als Grundlage für weiterführende Analysen mit Kombinationstherapien zur Herunterregulation der cap-abhängigen mRNA- Translation als Behandlungsansatz bei DLBCL dienen.

Einleitung: Die Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie (CIPN) ist eine der häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen unter Chemotherapie bei Tumorpatienten. Bisher sind die jeweiligen Pathomechanismen unzureichend geklärt. Folglich existieren keine adäquaten Therapieansätze. Betroffene Patienten leiden unter einer eingeschränkten Lebensqualität und können teilweise aufgrund dieser dosislimitierenden Nebenwirkung nicht optimal behandelt werden. Es sind verschiedene Substanzen bekannt, die das Auftreten einer CIPN bewirken können. Interessanterweise haben Studien gezeigt, dass der neurotoxische Effekt der Chemotherapeutika Salynomycin und Paclitaxel mit dem Auftreten einer Calciumdyshomöostase zusammenhängt. Bemerkenswert ist, dass auch die Neurotoxizität Suramins mit einer gestörten Calciumhomöostase in Verbindung gebracht wurde. Suramin ist ein seit 1916 bekanntes Antiprotozoikum, das in tierexperimentellen und klinischen Studien auch im Rahmen verschiedener Tumorentitäten eingesetzt wurde. Insgesamt wurden zahlreiche Wirkmechanismen dieser Substanz beschrieben. Außerdem verursacht Suramin zahlreiche Nebenwirkungen. Häufig stellt eine zumeist periphere, axonale und sensomotorische Polyneuropathie einen dosislimitierenden Faktor dar. Gegenstand dieser Arbeit war es, den zugrundeliegenden Pathomechanismus der Neurotoxizität Suramins zu untersuchen, um das Verständnis der Pathophysiologie der CIPN allgemein zu erweitern und spezifische therapeutische Ansatzmöglichkeiten zu beleuchten. Methodik: Für die Untersuchungen wurden primäre Spinalganglienzellkulturen aus Ratten-Neonaten (P 0-3) gewonnen. Zur Messung des intrazellulären Calciumgehalts erfolgten Calcium-Imaging Experimente unter Verwendung des Fluoreszenzfarbstoffs Fura-2. Des Weiteren untersuchten wir, unter Verwendung spezifischer Inhibitoren, die Bedeutung verschiedener spannungsabhängiger Calcium (VGCC)- sowie Transient- Rezeptor-Potential-(TRP) Kanäle im Rahmen der Suramin-vermittelten Neurotoxizität. Die Evaluation der Zellvitalität erfolgte mittels MTT-Assay. Ergebnisse: Wir konnten zeigen, dass Suramin zu einem Einstrom von extrazellulärem Calcium in das Cytosol von Spinalganglienzellen führt. Der L-Typ VGCC-Inhibitor Nimodipin konnte diesen Calciumeinstrom signifikant vermindern und die zelluläre Vitalität signifikant steigern. Allerdings wurde die toxische und Calcium-induzierende Wirkung Suramins nicht vollständig durch Nimodipin antagonisiert. Die Inhibition des TRPV4 Kanals zeigte diesbezüglich uneindeutige Ergebnisse. Darüber hinaus traten experimentelle Interaktionen Suramins mit Fluoreszenz und Lumineszenz-Assays auf. Dies führten wir am ehesten auf eine Interaktion mit den jeweiligen Luminophoren zurück. Außerdem zeigte sich unter Suramin eine verminderte zelluläre Adhäsion. Unter Berücksichtigung der Literatur machten wir eine Interaktion mit extrazellulären Matrixproteinen hierfür verantwortlich. Schlussfolgerung: Mit der vorliegenden Arbeit konnten wir die Bedeutung der Calciumhomöostase im Rahmen der pathophysiologischen Vorgänge der CIPN allgemein verdeutlichen. Im Speziellen ließen sich membranständige Ionenkanäle als Vermittler des Suramin- induzierten Calciumeinstroms und der dadurch bedingten Neurotoxizität identifizieren. Jedoch wird insgesamt deutlich, dass Suramin unspezifische Bindungseigenschaften besitzt und so pleiotrope Effekte auf verschiedenste Zielstrukturen ausübt. Dies bedingt eine äußerst komplexe Handhabung dieser Substanz sowohl im klinischen als auch im experimentellen Einsatz. Die dargestellten Interaktionen sollten insbesondere für die weitere experimentelle Verwendung Suramins genauer untersucht werden.

Since the following abstract refers to the study contents of the “top journal” publication with first authorship and corresponding contribution listed below, it has been taken directly from: Schmacht L, Traber J, Grieben U, Utz W, Dieringer MA, Kellman P, Blaszczyk E, von Knobelsdorff-Brenkenhoff F, Spuler S, Schulz-Menger J. Cardiac involvement in Myotonic Dystrophy type 2 patients with preserved ejection fraction – Detection by Cardiovascular Magnetic Resonance. Circulation: Cardiovascular Imaging. 2016;9:e004615. doi:10.1161/CIRCIMAGING.115.004615. Background: Myotonic dystrophy type 2 (DM2) is a genetic disorder characterized by skeletal muscle symptoms, metabolic changes, and cardiac involvement. Histopathologic alterations of the skeletal muscle include fibrosis and fatty infiltration. The aim of this study was to investigate whether subclinical cardiac involvement in DM2 is already detectable in preserved left ventricular function by cardiovascular magnetic resonance. Methods and Results: Twenty-seven patients (mean age, 54 ± 10 years; 20 females) with a genetically confirmed diagnosis of DM2 were compared with 17 healthy age- and sex-matched controls using a 1.5 T magnetic resonance imaging. For myocardial tissue differentiation, T1 and T2 mapping, fat/water- separated imaging, focal fibrosis imaging (late gadolinium enhancement [LGE]), and 1H magnetic resonance spectroscopy were performed. Extracellular volume fraction was calculated. Conduction abnormalities were diagnosed based on Groh criteria (Groh et al. 2008, doi:10.1056/NEJMoa062800). LGE located subepicardial basal inferolateral was detectable in 22 % of the patients. Extracellular volume was increased in this region and in the adjacent medial inferolateral segment (P = 0.03 compared with healthy controls). In 21 % of patients with DM2, fat deposits were detectable (all women). The control group showed no abnormalities. Myocardial triglycerides were not different in LGE- positive and LGE-negative subjects (P = 0.47). Six patients had indicators for conduction disease (60 % of LGE-positive patients and 12.5 % of LGE-negative patients). Conclusions: In DM2, subclinical myocardial injury was already detectable in preserved left ventricular ejection fraction. Extracellular volume was also increased in regions with no focal fibrosis. Myocardial fibrosis was related to conduction abnormalities.

Background: Emotional congruence with children (ECWC) and offense-supportive attitudes (OSA) are considered criminogenic attitudes which represent important risk factors for sexual offending against children. They have been found to be especially distinct in persons with deviant sexual interests and should be addressed within risk-reducing treatment. However, studies found these criminogenic attitudes to be differently distinct when it comes to offense status (child sexual abuse, use of child sexual abuse images, mixed offending). As these findings are mainly based on forensic research, their transferability to non-forensic settings has yet to be proven in order to meet the recommendation to base treatment on factors that contribute to sexual offending against children. Method: Based on a sample of pedophilic and hebephilic men from the community it was assessed whether ECWC is a multidimensional construct whose subscales are differently associated with offense status (1). Further, it was assessed whether OSA differentiate pedophilic and hebephilic men with respect to offense status (2). Lastly, it was examined whether ECWC and OSA can be reduced through therapeutic intervention. Results: ECWC was found to be a multidimensional construct whose main component – attachment to children – increased the risk to sexually offend in hebephilic men, though not in pedophilic men. It was further found that OSA did not contribute to the differentiation of offense status. While no post treatment changes were found for ECWC, OSA were significantly reduced in participants who underwent therapy. Overall, results could indicate that ECWC and OSA play a minor part in non-forensic pedophilic and hebephilic men when compared with forensic settings. The results could, however, be attributed to a covariance with the pedophilic sexual interests or to an imprecise operationalization of the examined constructs and unapt assessment instruments. Further research is warranted in order to meet the requirement to base treatment on risk relevant factors.