Die Frühgeburtlichkeit ist ein weltweites Problem und betrifft etwa 10-20% der neugeborenen Kinder und ist die häufigste Todesursache bei Kindern unter 5 Jahren. In Deutschland kommt etwa jedes zehnte Kind zu früh auf die Welt, davon etwa 12% mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g. Ein geringes Geburtsgewicht und postnatale Komplikationen korrelieren dabei mit einem erhöhten Risiko für Mortalität und Morbidität. Präventive und therapeutische Interventionen haben in den letzten Jahrzehnten die Überlebensrate verbessert, jedoch ist weiterhin insbesondere bei Kindern mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g eine hohe Morbiditätsrate zu beklagen. Abgesehen von der systemischen und organischen Unreife des zu früh geborenen Kindes, gibt es eine Vielzahl an exogenen Noxen, die in der Pathogenese frühgeburtlicher Erkrankungen eine Rolle spielen können. Neben der Sauerstofftoxizität, resultierend aus den unphysiologisch hohen Sauerstoffkonzentrationen, denen Frühgeborene aufgrund der Geburt und notwendiger Sauerstoffsupplementierung ausgesetzt sind, sind medikamentöse Insulte, wie Anästhetika, als ebenso kausal anzusehen. Die Unreife bedingt dabei ein Ungleichgewicht physiologischer Prozesse, wie des respiratorischen Systems und des anti-oxidativen Abwehrsysteme. In dieser redox-instabilen Situation können zahlreiche medizinisch notwendige medikamentöse oder therapeutische Insulte modulierend wirken und sind mit Nebenwirkungen für die Kurz- und Langzeitentwicklung behaftet. Oxidativer Stress spielt bei der Pathogenese vieler Erkrankungen der Frühgeborenen eine entscheidende Rolle, wobei die kausalen Pathologien bisher unvollständig verstanden sind. Neben der Klärung der pathologischen Prozesse, ist die Identifizierung möglicher therapeutischer Strategien Ziel der neonatologischen Forschung. Klinische Studien belegen bereits die protektive Wirkung von Koffein, einem in der Neonatologie eingesetztem Medikament zur Behandlung und Prävention von Frühgeborenen-Apnoen, für das Langzeit-Outcome von Frühgeborenen und auch die möglichen neuroprotektiven Effekte von Dexmedetomidin, einem Sedativa mit vielseitigen pharmakologischen Wirkungen, da aber subtile Störungen der neurologischen Entwicklung im Umfeld von Frühgeburtlichkeit, neonatalen Adaptationsstörungen und intensivmedizinische Maßnahmen Einfluss nehmen können, können standardisierte Tierversuche dazu beitragen, potentiell protektive Effekte von Koffein und Dexmedetomidin im sich entwickelnden Gehirn und/oder der unreifen Lunge zu identifizieren. Dazu wurden Untersuchungen der infantilen Ratte, einem neonatalen entwicklungsadäquaten Tiermodell, in einem akuten Hyperoxie-Schädigungsmodell durchgeführt. Ziel der Untersuchungen war, ob die Präkonditionierung mit Koffein oder Dexmedetomidin unter postnataler, akuter Hyperoxie (6, 24 und/oder 48 Stunden), die durch oxidativen Stress assoziierten, zellulären Veränderungen reduzieren kann. Oxidativer Stress im akuten Sauerstoffschädigungsmodell im unreifen Gehirn der Ratte beeinträchtigte die hippocampale Neurogenese und induzierte die oxidativen Stress-Kaskade mit daraus resultierender Neuroinflammation und Neurodegeneration. Des Weiteren scheint die anti-oxidative Abwehrkapazität während der Exposition gegenüber Hyperoxie vermindert zu sein. Eine Präkonditionierung mit einer Einzeldosis Koffein (10 mg/kg KGW) vor dem hyperoxischem Insult verringerte die durch oxidativen Stress ausgelöste Neuroinflammation und Neurodegeneration und verstärkte die anti-oxidative Stressantwort. Anti-inflammatorische Effekte zeigte Koffein auch in der unreifen Lunge mit einer adäquaten Inhibierung der Immunzellinfiltration, einer Reduktion der pro-inflammtorischen Antwort und Verminderung der Chemokin-Expression. Neben der unselektiven Antagonisierung der Adenosinrezeptoren, scheint Koffein per se anti-oxidative Eigenschaften zu vermitteln. Das zur Präkonditionierung eingesetzte Dexmedetomidin (1, 5 und 10 µg/kg KGW) zeigte neuroprotektive Eigenschaften in unserem Modell der oxidativen Stress-Schädigung im sich entwickelnden Rattenhirn, wobei apoptotischer Zelltod und pro-inflammatorische Zytokininsulte inhibiert und die postnatale Neurogenese und neuronale Plastizität erhalten wurden. Dexmedetomidin erhöhte die Proliferationskapazität von mitotischen Zellen, was letztlich zu höheren Zellzahlen von reifen Neuronen führte, ohne die Apoptoserate bei Kontrolltieren zu beeinflussen. Die anti-oxidativen und anti-inflammatorischen Eigenschaften von Dexmedetomidin über die 2-Adrenorezeptor-Agonisierung scheint eine potente Möglichkeit der Neuroprotektion darzustellen. Weiterführende Untersuchungen zu protektiven Medikamenten mit anti-oxidativen Eigenschaften, die bereits in der neonatalen Intensivversorgung als Medikament zugelassen sind, sollten weiterhin im Fokus klinischer und experimenteller Studien stehen, um pharmakokinetische und molekulare Mechanismen besser verstehen zu können und die Effektivität und Sicherheit beim klinischen Einsatz zu erhöhen, um nicht-vermeidbare medizinisch-induzierte Maßnahmen mit einem verbessertem Outcome für frühgeborene Kinder in Einklang zu bringen.

Chronisch-inflammatorische Hauterkrankungen sind häufig mit einer gestörten Permeabilitätsbarriere der Haut assoziiert, welche für ein Eindringen von Pathogenen prädestiniert. Tatsächlich sind verschiedene Dermatosen wie atopische Dermatitis (AD), Acne inversa (AI) und Mycosis fungoides (MF) mit einem erhöhten Risiko für Hautinfektionen verbunden. In seltenen Fällen einer systemischen Ausbreitung können diese für die Betroffenen sogar lebensbedrohlich werden (Ekzema herpeticatum bei AD und MF, bakterielle Sepsis im Spätstadium der MF). Durch die immunstimulierenden Effekte mikrobieller/viraler Bestandteile spielen Infektionen außerdem vielfach eine pathogenetische Rolle bei den Hauterkrankungen. Interessanterweise zeigt jedoch eine weitere Hauterkrankung, die Psoriasis, sehr geringe Hautinfektionsraten, welche mit denen gesunder Probanden vergleichbar sind, und nimmt somit in Hinblick auf die hier scheinbar adäquate antimikrobielle/antivirale Kompetenz der Haut eine Sonderstellung ein. Vorangegangene Studien zu den Ursachen der bakteriellen Infektionsresistenz der psoriatischen Haut demonstrierten eine im Vergleich zur erkrankten Haut von AD-Patienten massive lokale Produktion antimikrobieller Proteine (AMPs). Über die Ursachen der viralen Infektionsresistenz der psoriatischen Haut war bislang nichts bekannt. Vor diesem Hintergrund entstand die vorliegende Arbeit, welche die Charakterisierung der kutanen Produktion von sowohl AMPs als auch antiviralen Proteinen (AVP) bei chronisch-entzündlichen Dermatosen und die Aufklärung deren Regulierung durch Inflammationsmediatoren (Zytokine) zum Ziel hatte. Bei der vergleichenden Untersuchung der verschiedenen Patientengruppen stellten wir fest, dass obgleich die läsionale Haut von Patienten mit AD, AI und MF gegenüber der Haut gesunder Probanden eine klar gesteigerte AMP-Expression zeigte, diese Steigerung im Vergleich zur psoriatischen Haut stark limitiert war. Besonders deutlich war dieses Phänomen bei der AI und der MF ausgeprägt. Als essentiellen Induktor der kutanen AMP-Expression identifizierten wir das – wie wir heute wissen - von TH22- und TH1-Zellen sowie lymphoiden Zellen des angeborenen Immunsystems (ILC3) gebildete Zytokin IL-22. IL-22 zeigte hohe Expressionslevel in psoriatischer Haut, welche mit der Stärke der jeweiligen AMP-Expression korrelierten. Tatsächlich war IL-22 in der Lage, die Expression verschiedener AMPs wie beta-Defensine und S100A-Proteine in den als IL-22-Zielzellen identifizierten Keratinozyten zu induzieren. Zusätzlich zu seiner direkten Wirkung beobachteten wir die Induktion eines sehr ähnlich wirkenden Mediators in den Keratinozyten, dem IL-20, der somit potentiell die IL-22-Wirkung unterstützt. Passend zu seiner Funktion als AMP-Induktor demonstrierten weitere Untersuchungen, dass IL-22 im Körper vornehmlich auf Epithelzellen an Barriereorganen wirkt. Dagegen waren Immunzellen überraschenderweise nicht durch IL-22 beeinflussbar, was strikt genommen diesen Mediator als ‚Interleukin‘ disqualifiziert. Vergleichende Expressionsstudien bei unterschiedlichen Dermatosen zeigten, dass AI-Patienten gegenüber Psoriasispatienten tatsächlich geringe kutane Level an IL-22 und seines downstream Mediators IL-20 produzieren, während die Expression anderer AMP-Induktoren vergleichbar war. AI-Patienten zeigten außerdem eine verminderte läsionale Expression der zellulären IL-22/IL-20-Rezeptorkomponenten bei gleichzeitig erhöhter Expression des natürlichen IL-22-Inhibitors, dem IL-22BP. Somit scheint bei der AI nicht nur die kutane Produktion sondern auch die Wirksamkeit von IL-22 selektiv eingeschränkt. Im Gegensatz zur AI waren jedoch die IL-22-Level der läsionalen Haut von Patienten mit AD und MF mit denen von Psoriasispatienten durchaus vergleichbar, was andere Ursachen der unzureichenden kutanen AMP-Produktion dieser Patienten nahelegte. Tatsächlich konnten wir für diese beiden Erkrankungen stattdessen eine relative Defizienz des TH17-Zell/ILC3-Mediators und AMP-Induktors IL-17 aufzeigen. Ähnlich IL-22 war IL-17 in der Lage, die keratinozytäre Expression verschiedener AMPs massiv zu induzieren. Daneben war die läsionale Expression des TH2-Zytokins IL-13, welches bekanntermaßen in der Lage ist, die epitheliale AMP-Expression zu hemmen, bei AD- und MF-Patienten erhöht. Die Daten zeigen somit, dass die starke antimikrobielle Kompetenz der psoriatischen Haut mit einer massiven Expression einer Reihe von AMP-Induktoren inklusive IL-22 und IL-17 assoziiert ist. Dagegen fand sich bei Patienten mit AD, AI und MF eine unzureichende Produktion von entweder IL-22/IL-20 (AI) oder von IL-17 bei gleichzeitig deutlicher IL-4/IL-13-Produktion (AD, MF). Dieses deutet klar darauf hin, dass trotz der Redundanz verschiedener AMP-induzierender Zytokine, einzelnen dieser Mediatoren eine essentielle Rolle bei der Sicherung einer ausreichenden antimikrobiellen Kompetenz bei chronischer Hautinflammation zukommt. Dieses Konzept ließ sich durch in vitro-Studien untermauern, welche zeigten, dass bei Stimulierung isolierter Keratinozyten durch ein Gemisch verschiedener AMP-induzierender Zytokine die resultierende AMP-Induktion jeweils bei Wegfall von IL-17 oder IL-22 zusammenbricht. Bei der Suche nach den Ursachen der unzureichenden Produktion von IL-22 (AI) bzw. IL-17 (AD und MF) stießen wir auf Hinweise, die gegen eine reduzierte Anzahl IL-22- bzw. IL-17-produziernder Lymphozyten in der Haut dieser Patienten gegenüber der von Psoriatikern sprachen. Stattdessen entdeckten wir eine Rolle von IL-4/IL-13 und IL-10: IL-10, dessen starke Expression wir in AI aufzeigen konnten, hemmte die lymphozytäre Produktion von IL-22. Demgegenüber waren die für AD und MF prototypischen TH2-Zell-Zytokine IL-4 und IL-13 in der Lage, die IL-17-Produktion der TH17-Zellen zu reduzieren. Neben der Aufklärung der Regulation der mikrobiellen Infektionsabwehr widmeten wir uns der antiviralen Kompetenz der Haut der Patienten mit chronischer Hautentzündung. In Expressionsstudien fanden wir massive epidermale Level von AVPs in der läsionalen Haut der Psoriasispatienten im Vergleich zur Haut gesunder Spender als auch im Vergleich zur Haut von AD-Patienten. Als der die AVP-Produktion der psoriatischen Haut verursachende Stimulus wurde IL-29 identifiziert. Während IL-29 deutlich in der psoriatischen Haut exprimiert war und als einziger Mediator eine überzeugende Korrelation mit den AVP-Expressionen zeigte, war dieses Zytokin in der Haut der AD-Patienten nicht nachweisbar. Stimulationsexperimente in vitro zeigten die potente AVP-Induktion von IL-29 in Keratinozyten, welche mit dem Schutz der Zellen vor einer Herpes-simplex-Virus-Infektion einherging. Weiterhin ließ sich durch IL-29-Neutralisierung eine Reduktion der AVP-Expression in Proben der den Psoriasispatienten entnommenen läsionalen Haut erzielen. Im Gegensatz zu IL-29 waren Typ-1-IFNs, welche als klassische AVP-Induktoren bekannt sind, in den psoriatischen Läsionen nicht nachweisbar, was eine ursächliche Beteiligung dieser Zytokine ausschließt. Für das Verständnis der IL-29-Rolle wurde nach weiteren Zielzellen des Zytokins gesucht. Unter den verschiedenen Gewebszellen der Haut zeigten neben Keratinozyten auch Melanozyten eine Reaktion auf IL-29-Exposition. Die Analyse verschiedener Immunzelltypen demonstrierte überraschenderweise, dass diese trotz Expressionsnachweis des spezifischen IL-29-Rezeptors nicht durch das Zytokin beeinflussbar waren, was möglicherweise mit deren Expression einer inhibitorischen Rezeptorvariante im Zusammenhang steht. Weitere Untersuchungen identifizierten TH17-Zellen als wichtige Produzenten von IL-29 in psoriatischer Haut. Die starke Fähigkeit der TH17-Zellen zur IL-29-Produktion, AVP-Induktion und anti-viralen Abwehr konnte in vitro bestätigt werden und enthüllte somit eine völlig neue Funktion dieser Zellen. Wie die IL-17-Produktion dieser Zellen, so war auch ihre IL-29-Produktion durch die für AD und MF relevanten Zytokine IL-4/IL-13 hemmbar, währenddessen diese Zytokine keinen direkten Einfluss auf die keratinozytäre AVP-Produktion ausübten. Weitere Studien sind notwendig, die antivirale Kompetenz in der Haut von Patienten mit AI und MF und die Rolle von ILCs bei der IL-29-Produktion zu charakterisieren. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass bei der epidermalen Produktion der AMPs und AVPs spezifischen TH-Zell/ILC-Zytokinen eine essentielle Rolle zukommt, und die unzureichende Produktion dieser Zytokine mit einem erhöhten kutanen Infektionsrisiko bei entzündlichen Dermatosen assoziiert ist. Die Erkenntnisse bilden somit einen Meilenstein im Verständnis der first-line Infektionsabwehr der Epidermis und ebnen nicht nur den Weg für die Entwicklung therapeutischer Ansätze mit hohem Sicherheitsprofil, sondern auch für die Charakterisierung der Prozesse an anderen Barriereorganen.

Die vorgestellten Arbeiten untersuchen die funktionelle und strukturelle Integrität von zentralen (prägangionären) und peripheren (postganglionären) Anteilen des autonomen Nervensystems bei neurodegenerativen Erkrankungen. Die quantitative Bewertung und der statistische Vergleich klinischer und autonomer Parameter (Erkrankungs- / Symptomschwere, Progressionsgeschwindigkeit, etc.) offenbart zwar signifikante Unterschiede zwischen den diagnostischen Subgruppen der Parkinsonsyndrome, auf individueller Ebene ist die Diagnostische Sicherheit jedoch deutlich geringer. In einer der hier vorgestellten Arbeit versuchen wir die Nachteile einer quantitativen Analyse durch die qualitative Bestimmung eines hoch spezifischen Biomarkers zu überwinden. Durch den Nachweis von phosphoryliertem alpha-Synuclein (P-α-Syn) in dermalen Nervenfasern konnten wir die klinische Diagnose eines M. Parkinson bereits in-vivo mit histopathologischer Sicherheit bestätigen. Der Nachweis von P-α-Syn in peripheren Nervenfasern, die dermale autonome Zielstrukturen innervieren (Schweißdrüse, M. arector pili und Arteriolen) belegt bestätigt die Läsion postganglionärer autonomer Nervenfasern bei M. Parkinson. Das vollständige Fehlen eine anti-P-α-Syn Immunoreaktivität in dermalen autonomen Nervenfasern bei MSA und Patienten ohne neurodegenerative Erkrankung erlaubt eine sichere Differenzierung der einzelnen Parkinsonsyndrome MSA und M. Parkinson in vivo.

Introduction: Autoimmune diseases like SLE are associated with pathogenic antibodies and malignant neoplasms such as multiple myeloma with abnormal PCs. In both cases, pathogenesis can be related to LLPCs, which require a specific microenvironment composed of stromal cells, haematopoietic stem cells and cytokines. MKs constitute an important niche component as major sources of APRIL and IL-6. TPO is the crucial growth factor for MKs and c-mpl, its receptor. Thus, alterations in megakaryopoiesis can change survival conditions for LLPCs in the niche. Our group found an SNP in the crucial TPO binding domain of c-mpl in SLE-prone mice, and the first part of this thesis aimed to find evidence for a similar mutation in SLE patients. The second part evaluated the effect of selected HNCs in co-culture with murine MM cells. Methods: Genomic DNA from 40 SLE patients and 15 healthy donors was submitted for gene sequencing after target DNA was amplified. Cell lysates of megakaryocytes from SLE-prone mice were examined with ELISA for increased Akt phosphorylation downstream of c-mpl. The second part involved co-culture of a murine MM cell line with selected primary HNCs. After determining optimal cell confluence at which MOPCs depend on external growth factors, the number of MKs available for seeding was improved by combination of BM culture, BSA density gradient, staining of surface markers and manual cell separation using magnetic immunobeads. Results: There was no evidence for a corresponding SNP in samples extracted from SLE patients, not sufficient proof for increased activation of Akt downstream signalling. Co-culture of megakaryocytes demonstrated that MKs support growth and survival of MOPC during nutrient deprivation. The same effect was observed for granulocytes, however not to the same extent. It was also confirmed that the expression profile of CD138 is a potential marker of very early apoptosis. Discussion: Results from the co- culture experiments confirm that MKs have a pivotal influence on PC survival. Extraction of sufficient numbers of MKs proved to be the most challenging aspect of these series of experiments and future studies should aim to optimize efficiency of cell recovery further. Granulocytes also showed a positive effect on PC survival; subsequent research should focus on the examination of distinct subpopulations, including eosinophils and basophils. As several factors are involved in the multi-component survival niche, there is a plethora of prospective therapeutic strategies for the treatment of autoimmune or malignant diseases linked with LLPCs.

Einleitung Als möglicher Einflussfaktor einer craniomandibulären Dysfunktion ist die Kondylenposition im Kiefergelenk Gegenstand kontroverser Diskussionen. Das Ermitteln der Kondylenposition erfolgt bisher überwiegend durch die klinische Untersuchung in Kombination mit instrumenteller Funktionsanalyse. Die digitale Volumentomographie hat bis dato einen marginalen Stellenwert in diesem Diagnostikprozess, obwohl diese eine dreidimensionale Erfassung der Kondylenposition ermöglicht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung einer Klassifikation, welche die in der digitalen Volumentomographie dreidimensional ermittelte Kondylenposition mit klinischen Befunden der Manuellen Strukturanalyse bezüglich des Gelenkraums kombiniert. Material und Methoden Das Patientenkollektiv umfasste eine Gruppe von Patienten mit craniomandibulären Dysfunktionen (CMD-Gruppe; n=101) und eine Vergleichsgruppe, deren Patienten sich in kieferorthopädischer Behandlung befanden (KFO-Gruppe; n=102). Retrospektiv wurden die Kondylenpositionen in den vorhandenen digitalen Volumentomogrammen ermittelt, mit spezifischen klinischen Befunden des Gelenkraums kombiniert und in unterschiedliche Kondylenpositionsklassen (= CP-Klassen) eingeteilt. Sowohl die Häufigkeiten der einzelnen Klassen im Gruppenvergleich, als auch das Auftreten weiterer pathologischer Befunde der Manuellen Strukturanalyse in Abhängigkeit von den CP-Klassen, wurden untersucht. Ergebnisse Radiologisch als physiologisch bewertete Kondylenpositionen (CP0) traten in der CMD-Gruppe mit 3 % deutlich seltener auf als in der KFO-Gruppe mit 26,5 % (p<0,001). Gelenkentlastende Positionen (CP1) traten in der CMD-Gruppe zwar seltener auf, dieser Unterschied war jedoch nicht signifikant (CMD-Gruppe: 9,4 %; KFO-Gruppe: 15,7 %; p=0,056). In beiden Gruppen zeigten mehr als die Hälfte aller Gelenke radiologisch eine gelenkbelastende Kondylenposition ohne dazu passenden klinischen Befund (CP2; CMD-Gruppe: 56,9 %; KFO-Gruppe: 55,9 %; p=0,831). Darüber hinaus wies die CMD-Gruppe wesentlich häufiger eine radiologisch gelenkbelastende Kondylenposition mit dazu passendem klinischen Befund auf (CP3; CMD-Gruppe: 26,2 %; KFO-Gruppe: 2 %); dieser Gruppenunterschied war signifikant (p<0,001). Für das Auftreten weiterer pathologischer Funktionsbefunde der Manuellen Strukturanalyse (klinische Befunde der Gelenkflächen, Muskeln, Knackgeräusche und Mundöffnung) ergaben sich signifikante Abhängigkeiten zu den CP-Klassen (jeweils p<0,05). Schlussfolgerung Die Kombination der radiologisch ermittelten Kondylenposition mit spezifischen klinischen Befunden der Manuellen Strukturanalyse berücksichtigt die Adaptations- und Kompensationsfähigkeit des craniomandibulären Systems. Die CP-Klassifikation ist dazu geeignet, den Einfluss der Kondylenposition auf die craniomandibuläre Dysfunktion patientenindividuell zu bewerten und in der Therapieentscheidung zu berücksichtigen.

Die hier vorgestellten Arbeiten dienen der Aufklärung krankheitsverursachender genetischer Defekte aus dem Fachgebiet der Neuropädiatrie. Angewendet wurden verschiedene moderne molekulargenetische Analyseverfahren. Es handelt sich bei den Projekten um forschungsträchtige Themen aus dem klinischen Alltag, die ich in die Grundlagenforschung eingebracht habe. Nach Aufdeckung des jeweiligen Gendefektes wurde die funktionelle Relevanz in zellbiologischen Experimentalsystemen untersucht. Die Ergebnisse der vorgestellten Arbeiten verbessern unsere Fähigkeiten, Familien mit seltenen Erkrankungen zu beraten und bereichern unser Wissen auf dem Gebiet der Entwicklungsstörungen des Nervensystems.

Die Tagesschläfrigkeit stellt insbesondere im Straßenverkehr ein erhebliches Unfallrisiko dar, sodass bei Patienten mit einer deutlich erhöhten Tagesschläfrigkeit die Fahrtüchtigkeit nicht mehr gegeben ist. Die vorliegende Arbeit untersucht den Einfluss des Schlafapnoesyndroms auf die Leistung im Fahrsimulator DASS sowie deren Korrelation mit den Ergebnissen herkömmlicher diagnostischer Verfahren der Tagesschläfrigkeit. Es wurden 38 Schlafapnoe- Patienten und 16 schlafgesunde Probanden im Schlaflabor der Charité in Berlin untersucht. Die Erfassung der Atmung im Schlaf erfolgte mittels Polysomnographie im Schlaflabor (Patientengruppe) bzw. ambulanter Polygraphie (Kontrollgruppe). Mit Hilfe des ESS-Fragebogens wurde die Tagesschläfrigkeit ermittelt. Alle Studienteilnehmer absolvierten innerhalb eines Untersuchungstages zweimal den Fahrsimulator DASS, zweimal den Psychomotor Vigilance Task, einmal die Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung sowie den Multiplen Schlaflatenztest. Es konnte gezeigt werden, dass • die Schlafapnoe- Patienten im DASS eine signifikant längere Reaktionszeit (p=0,044) und eine signifikant größere mittlere Abweichung von der Straßenmitte hatten (p= 0,048) sowie signifikant häufiger von der Straße abkamen als die Kontrollprobanden (p=0,042). • die Reaktionszeit im PVT mit der erbrachten Leistung im DASS in allen vier gemessenen Parametern korrelierte (p<0,001). • die Reaktionszeiten im TAP "Alertness" (p<0,001) und "Geteilte Aufmerksamkeit" (p= 0,002) mit der erbrachten Leistung im DASS korrelierten. • kein Zusammenhang zwischen dem ESS-Score und den gemessenen Parametern im DASS bestand. • kein Zusammenhang zwischen der durchschnittlichen Schlaflatenz im MSLT und den gemessenen Parametern im DASS bestand. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass der DASS gut zur Bestimmung der Reaktionszeit geeignet ist, weniger jedoch zur Beurteilung der Tagesschläfrigkeit. Eine Einschätzung bezüglich der Fahrtauglichkeit des Patienten ist nur in Verbindung mit weiteren Testverfahren möglich.

Die dauerhafte Antikoagulation zur Thrombembolieprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern ist insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko in ihrer Anwendung limitiert. Als Alternative steht der interventionelle Verschluss des linken Herzohres zur Verfügung. Ziel dieser Beobachtungsstudie ist es, die Sicherheit und Effektivität des Verfahrens bei Patienten mit Kontraindikationen gegen eine dauerhafte Antikoagulation sowie hohem Thrombembolierisiko im klinischen Alltag zu evaluieren. 118 Patienten mit Vorhofflimmern (47 weiblich, 71 männlich) und Kontraindikationen für die dauerhafte Antikoagulation unterzogen sich von 2010 bis 2015 in unserer Klinik einem Implantationsversuch. Das mediane Alter bei Implantation betrug 75 Jahre, der CHA2DS2VASc- Score 4,9 und der HAS-BLED-Score 4,3 Punkte. Das mediane Follow-up betrug 447 ± 406 Tage. Der primäre Sicherheitsendpunkt umfasste die interventionsassoziierten Komplikationen, der sekundäre Sicherheitsendpunkt die durch die Kontroll-TEE erhobenen Device-assoziierten Komplikationen und der tertiäre Sicherheitsendpunkt alle schweren Blutungen entsprechend der Definition der International Society on Thrombosis and Hemostasis. Der kombinierte Effektivitätsendpunkt umfasste ischämische Insulte, transitorisch-ischämische Attacken (TIA) und / oder systemische Embolien. Bei 112 Patienten (95%) konnte das linke Herzohr erfolgreich verschlossen werden (97 Boston Scientific WatchmanTM Occluder , 13 St. Jude Medical AmplatzerTM Cardiac Plug, ein AmplatzerTM PFO Occluder, ein Amplatzer AmuletTM). Die Komplikationsrate betrug 3,4%. Nach erfolgreicher Implantation erhielten die Patienten entweder eine duale Thrombozytenaggregationshemmung allein (n= 50) oder eine orale Antikoagulation bzw. Therapie mit einem niedermolekularen Heparin (n= 62). Nach ca. 6 Wochen erfolgte eine Verlaufskontrolle mittels transösophagealer Echokardiografie (TEE). Bei positivem Implantationsergebnis konnte die Antikoagulation zugunsten einer dualen Thrombozytenaggregationshemmung abgesetzt bzw. die initial duale auf eine einfache Thrombozytenaggregationshemmung reduziert werden. Die orale Antikoagulation konnte in 88% der Patienten bis zum Ende des Follow-ups abgesetzt werden. Bei 7 der 112 erfolgreich implantierten Patienten traten nach der Implantation insgesamt 11 schwere Blutungen auf. Davon ereigneten sich vier unter ASS-Monotherapie, zwei unter Tripletherapie, zwei unter ASS plus niedermolekularem Heparin, zwei unter dualer Thrombozytenaggregationshemmung und eine unter ASS plus DOAK. Patienten über 80 Jahre hatten ein 8,7fach höheres Risiko schwere Blutungen zu erleiden als Patienten unter 80 Jahre (95%-KI 1,12 - 67.42; p=0,039). Ein Patient ohne Antikoagulation erlitt innerhalb der ersten 45 Tage nach Implantation eine TIA. Durch einen Verschluss des linken Herzohres konnte das Auftreten thrombembolischer Ereignisse bei Patienten mit Vorhofflimmern effektiv verhindert werden. Blutungskomplikationen waren im Kollektiv von Patienten mit Kontraindikationen gegen eine dauerhafte Antikoagulation dennoch häufig. Insbesondere bei älteren Patienten (über 80-Jährige) sollte eine weniger intensive Antikoagulation erwogen werden.

Abstract Clozapine (CZP), an atypical antipsychotic is a first choice medication in treatment of therapie- resistant schizophrenia, but its use is compromised by the risk of potentially life threatening agranulocytosis/granulocytopenia (CIAG). In statistics the incidence for suffering this serious adverse drug reaction ranges between 3 % for milder cases of granulocytopenia ( granulocytes >500/nl and < 1500/nl ) and 0,8 % for agranulocytosis (< 500 granulocytes/nl). At present the molecular mechanisms of CIAG are widely unknown, but multiple studies suspected interactions between the immune system and the side effects of clozapine. Furthermore there is no functional test or biomarker available to detect a patient specific risk for development CIAG under CZP treatment. We hypothesized an immunogenic and potentially haptene-based mechanism underlying CIAG pathophysiology and established a simple and personalized cell culture-based strategy to find a hint for our considerations. A total of 24 individuals were included in our study, six of which with a history of CIAG, six patients under CZP treatment (without CIAG) and twelve matched healthy controls. From each individual peripheral blood-derived mononuclear cells (PBMC) were separated, cultivated in a traditional lymphocyte stimulation assay and particularly exposed to CZP in different concentrations. After incubation, proliferation of PBMC was measured by a colorimetric assay and analyzed as stimulation index in relation to unstimulated cells and untreated cells. Our results revealed that in vitro CZP exposure at low levels resulted in significantly increased proliferation rates, but only in PBMC cell cultures of CIAG patients, not in the other groups. Other parameters that were examined included direct toxicity effects of CZP to PBMC cell cultures, the mitogen-induced proliferation and the effects of CZP on mitogen induced proliferation, did not significantly differ between CIAG patients and the other groups. However, the most important finding, the increased CZP-induced proliferation rate in the PBMC of CIAG patients supports our assumption of an immunogenic response, caused by CZP acting as an haptene. This personalized approach was neither designed to characterize the proliferating fraction of cells, nor to identify the risk of a patient prior to any contact with CZP. Nevertheless it may still be a starting point for additional studies to that issues and putative immunogenic mechanisms underlying CIAG development. Particularly with regard to the intention of development a predictive test, detecting the patient - specific risk of CIAG, our findings might contribute to improve the safety of CZP medication in the future.

Einleitung: Hintergrund der Arbeit ist die Frage, ob und unter welchen Umständen sich nach einer Katheterablation von Vorhofflimmern die orale Antikoagulation beenden lässt. Aktuelle Leitlinien empfehlen eine individuelle Abwägung anhand des individuellen Embolierisikos. Bisherige Studien zeigten überwiegend ein geringes thrombembolisches Risiko, wiesen jedoch vor allem bezüglich der Dauer des Follow-up-Zeitraums, des thrombembolischen Risikos des Patientenkollektivs sowie der Intensität der Rhythmuskontrolle relevante Einschränkungen auf. Methoden: In der vorliegenden retrospektiven Arbeit werden die Daten von 62 Patienten ausgewertet. Alle Patienten wurden mindestens einer Katheterablation von Vorhofflimmern unterzogen. Sofern der behandelnde Arzt, bei einem intermittierenden Follow-up, im Verlauf von einer erfolgreichen Ablation ausging und wenn beim Patienten der Wunsch bestand, die orale Antikoagulation abzusetzen, wurde dem Patienten die Implantation eines Ereignisrekorders angeboten. Durch den implantierbaren Ereignisrekorder sollten mögliche asymptomatische Rezidive entdeckt werden, um ein sicheres Absetzen der Antikoagulation zu ermöglichen. Beim Auftreten von Rezidiven wurde die orale Antikoagulation wieder eingeleitet bzw. fortgeführt. Ergebnisse: Insgesamt konnte bei 18 der 62 Patienten mit einem CHA2DS2-VASc- Score von im Mittel 2,6 Punkten nach der Indexablation ein dauerhafter Sinusrhythmus erreicht werden. Bei weiteren 3 Patienten konnte nach einem initialen Rezidiv durch eine Re-Ablation ein dauerhafter Sinusrhythmus etabliert werden. Die Antikoagulation wurde bei insgesamt 25 Patienten beendet. Bei 6 Patienten musste sie jedoch, aufgrund eines Arrhythmie- Rezidivs, wieder initiiert werden. Somit konnte die Antikoagulation bei insgesamt 19 Patienten erfolgreich abgesetzt werden. Bei 8 dieser Patienten wurde die Antikoagulation jedoch aus unterschiedlichen Gründen, trotz eines Rezidivs, beendet bzw. nicht wieder initiiert. Die aufgetretenen Rezidive traten im Mittel 17,2 Monate nach der Indexablation auf und waren zu 38,5% asymptomatisch. Insgesamt 19 Rezidive ereigneten sich innerhalb der ersten 12 Monate. Weitere 25 Rezidive traten später als 12 Monate nach der Indexablation auf. Ein Schlaganfall wurde bei keinem Patienten beobachtet, eine TIA bei 2 Patienten. Das durchschnittliche Follow-up betrug 42,2 ± 20,7 Monate. Schlussfolgerung: Die hohe Anzahl an asymptomatischen Rezidiven sowie das häufige Auftreten von Spätrezidiven legen nahe, dass ein Absetzen der Antikoagulation, ohne intensives Monitoring, nicht sinnvoll ist. Insbesondere asymptomatische Rezidive können leicht übersehen werden. Unter einer kontinuierlichen, zeitlich unbegrenzten Rhythmuskontrolle mittels Ereignisrekorder erscheint ein Absetzen der Antikoagulation als sicher. Aufgrund des hohen Aufwands bleibt ein solches Vorgehen jedoch auf eine limitierte Patientenanzahl beschränkt. Zur besseren Einschätzung des thromb- embolischen Risikos nach der Katheterablation von Vorhofflimmern werden weitere prospektive Studien benötigt.

Die seltenen gastroenteropankreatischen Neoplasien (GEP-NENs) sind eine klinisch sehr heterogene Gruppe maligner Tumore, für die kaum wirksame Behandlungsmöglichkeiten vorhanden sind. Da der häufig in GEP-NEN überaktivierte PI3K/AKT/mTOR-Signalweg mit der Pathogenese assoziiert wird, wurden in dieser Arbeit der duale PI3K/mTOR-Inhibitor Gedatolisib, der selektive Inhibitor von PI3Kα Alpelisib und der FOXM1-Inhibitor Siomycin A, in vitro auf Wirksamkeit überprüft. Die Wirksamkeit dieser drei Verbindungen ist in den Zelllinien BON-1, KRJ-I und QGP-1 sowie der schlecht differenzierten, aggressiven Zelllinie LCC-18 und dem typischen Lungen-Karzinoid NCI-H727 dem mTOR-Inhibitor Everolimus, der für die Behandlung von neuroendokrinen Tumoren zugelassen ist, überlegen. Eine nähere Charakterisierung zeigte die Induktion von Zellzyklus-Arrest und Apoptose, jedoch kein zytotoxisches Potential. Da das Ansprechen auf Gedatolisib mit der Dephosphorylierung von 4E-BP1 korreliert, scheint die Wirkung auf molekularer Ebene über die durch 4E-BP1 stimulierte Protein-Translation vermittelt zu werden, die weiterhin mit einer Regulation der Genexpression über Rb/E2F verknüpft zu sein scheint. Die verschiedenen Tumormodelle verhalten sich recht unterschiedlich, vor allem die schlecht differenzierten LCC-18 Zellen zeigten ein charakteristisch abweichendes Ergebnis. Insgesamt stellen die drei Wirkstoffe aber vielversprechende Optionen dar, um zukünftig NENs besser behandeln zu können.

Einleitung: Trotz großer Fortschritte im Management von Patienten mit intrahepatischem Cholangiokarzinom (IHC) ist die Prognose oftmals schlecht. Dennoch konnte in zahlreichen Studien gezeigt werden, dass ein Langzeitüberleben grundsätzlich möglich ist. Die Identifizierung von Hochrisiko-Patienten oder Patienten mit günstiger Prognose anhand valider prognostischer Marker ist daher von großer Bedeutung. Material und Methoden: Von September 1991 bis März 2010 wurden 195 Patienten, die aufgrund eines IHC in kurativer Absicht operiert wurden, in die Studie eingeschlossen. Neben den histopathologischen Parametern wurden auch klinische Daten und perioperative Details in einer prospektiven Datenbank erfasst und der Einfluss der einzelnen Parameter auf das Patientenüberleben analysiert. Ergebnisse: Das mediane Alter der Patienten am Operationstag lag bei 63 Jahren (24-83). Es zeigte sich, dass etwa zwei Drittel eine fortgeschrittenere T-Kategorie aufwiesen (T3: 53,8 %; T4: 11,8 %). Dennoch konnte bei 57,2 % der Patienten eine R0-Resektion erreicht werden. Die postoperative Mortalität des gesamten Kollektivs betrug 5,6 %. Das mediane Über-leben in der Gesamtgruppe lag bei 18,0 Monaten (0,2-221). In der univariaten Überlebensanalyse zeigte sich ein signifikant prognostischer Wert für folgende Parameter: T-Kategorie, LK-Status, Lymphangiosis carcinomatosa (LC), PNS-Infiltration, CA19-9 (Cut-off-Wert 100/U/ml) und R-Status (R0/R1). Weitere Faktoren mit negativem Einfluss auf das Überleben waren: LK-Status (N1 vs. N0: 11 vs. 29 Monate; p<0,001), Lymphangiosis carcinomatosa (L1 vs. L0: 10 vs. 33 Monate; p<0,001), Perineuralscheiden-Infiltration (Pn1 vs. Pn0: 8 vs. 27 Monate; p<0,001), vaskuläre Infiltration (V1 vs. V0: 13 vs. 35 Monate; p=0,002) und der R-Status (R1 vs. R0: 13 vs. 24 Monate; p=0,001). Im Rahmen der multivariaten Analyse ergaben sich als einzige unabhängige signifikante Variablen der T-Kategorie (T2 vs. T4) und die PNS-Infiltration (Pn0 vs. Pn1). Schlussfolgerung: In der vorliegenden unizentrischen Studie konnten verschiedene histopathologische Parameter als mögliche prognostische Marker für das intrahepatische Cholangiokarzinom identifiziert werden. Eine besondere Bedeutung kam insbesondere der perineuralen Infiltration zu, die sich im Rahmen der multivariaten Analyse als unabhängig erwiesen hatte.

Einleitung: Das postoperative Delir und die postoperative kognitive Dysfunktion (englisch: postoperative cognitive dysfunction, POCD) sind häufige Folgen eines operativen Eingriffs unter Allgemeinanästhesie. Der Zusammenhang dieser beiden kognitiven Einschränkungen ist derzeit unklar und die Ätiologie weitgehend unbekannt. Für beide Entitäten wird von einer multifaktoriellen Genese ausgegangen. Dabei sind einige Risikofaktoren, wie hohes Alter, vorbestehende kognitive Einschränkungen, schlechter Gesundheitszustand etc. bekannt. Die Folge ist oftmals ein längerer Krankenhausaufenthalt, häufigere Aufnahme in ein Pflegeheim im Anschluss daran, früheres Ausscheiden aus dem Arbeitsmarkt und eine erhöhte Mortalität. Da der Zusammenhang beider Entitäten bisher nicht geklärt ist, soll dieser in der vorliegenden Arbeit untersucht werden. Dabei wird in einer Sekundäranalyse der Daten der Studie „Surgery Depth of anaesthesia and Cognitive outcome“ das postoperative Delir als möglicher Risikofaktor für eine POCD nach einer Woche und nach drei Monaten neben anderen möglichen Risikofaktoren analysiert. Methodik: Eingeschlossen wurden Patienten im Alter von über 60 Jahren, einem mini-mental-state- examination (MMSE)-Wert über 23 und einer geplanten nicht-kardialen Operation mit einer Dauer von mehr als 60 Minuten. Alle Patienten wurden nach den DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) IV Kriterien auf ein postoperatives Delir innerhalb der ersten sieben postoperativen Tage, beginnend im Aufwachraum eine Stunde nach OP-Ende, gescreent. Präoperativ, eine Woche sowie drei Monate nach dem Eingriff wurden sie zudem mit zwei Paper-Pencil-Tests und zusätzlich vier Tests aus einer computergestützten kognitiv Testreihe (CANTAB®-Batterie) getestet. Ergebnisse: Von 1277 der in die Primärstudie eingeschlossenen Patienten lagen bei 850 Patienten vollständige Datensätze für die hier durchgeführte Sekundäranalyse vor. Während ein postoperatives Delir innerhalb der ersten postoperativen Woche mit einer Inzidenz von 32,9 % auftrat, lag die POCD-Inzidenz nach einer Woche bei 20,9% und nach drei Monaten bei 9,4 %. Für beide Entitäten konnte in der univariaten Analyse ein höheres Patientenalter sowie ein höherer Wert der American Society of Anesthesiologists Physical Status Classification (ASA-PS) und die Eingriffslokalisation „intraabdominell/intrathorakal“ als Risikofaktoren identifiziert werden. Das postoperative Delir zeigte sich nicht als signifikanter Risikofaktor für eine POCD nach einer Woche oder nach drei Monaten (p = 0,30), wohingegen die Untergruppe der Patienten, die ein postoperatives Delir innerhalb der ersten sieben postoperativen Tage, jedoch noch nicht im Aufwachraum hatten, ein signifikant höheres POCD-Risiko hatte (OR = 2,56 (95%-Konfidenzintervall; 1,07–6,16), p = 0,035). Diskussion und Schlussfolgerung: Sowohl die Inzidenz des postoperativen Delirs als auch die der POCD deckt sich mit den in der Literatur angegebenen Werten. Es konnten bekannte Risikofaktoren für ein postoperatives Delirs und eine POCD bestätigt werden. Mittels multivariater Analysen konnte nicht gezeigt werden, dass postoperatives Delir das Risiko einer POCD signifikant erhöhte.

The major hurdles in diagnosis and management of neuroendocrine tumor arises from a) it’s heterogeneity, b) lack of specificity of morphological imaging as well as available tumor markers and c) lack of validation and sensitivity of approved nuclear medicine imaging and therapy tools. Hybrid imaging such as Ga-68 DOTA-X PET/CT provides the combination of functional imaging with morphological imaging, inherently allowing maximization of information to overcome some of the aspects of heterogeneity of NEN. DOTA-X labeled with beta emitter Lu-177 enables perfect implementation of receptor based radionuclide therapy but the direct relationship to the biokinetics of Ga-68 DOTA-X still remains an open question. With this background, the present research work tried to answer the following questions: 1\. Characterization and validation of Ga-68 labeled somatostatin receptor agonists for detection of somatostatin receptor expression on neuroendocrine tumor metastasis 2\. Detection of unknown primaries in neuroendocrine tumors using molecular imaging 3\. Validation of higher sensitivity of Ga-68 labeled somatostatin receptor agonists in comparison to historical data on In-111 Octreoscan 4\. Can Ga-68 DOTA-X be useful in radioguided surgery of gastroenteropancreatic (GEP) neuroendocrine tumor?

HINTERGRUND: Die atopische Dermatitis gehört mit einer Lebenszeitprävalenz von circa 10-25% zu den häufigsten Hauterkrankungen. Juckreiz ist ein Hauptsymptom dieser Erkrankung. Zwar werden Antihistaminika häufig zur Behandlung des Juckreizes bei Patienten mit atopischer Dermatitis eingesetzt, jedoch zeigen diese eine große Varianz in ihrer Wirksamkeit. Schmerz und Juckreiz werden zum Teil über gemeinsame Nervenfasern übertragen. Im Bereich der Analgesieforschung wurde die schmerzreduzierende Wirkung des Placeboeffektes durch viele Studien nachgewiesen. Ziel dieser Arbeit war es, die Intensität und Dauer des Placeboeffektes bei Patienten mit atopischer Dermatitis zu untersuchen. Hierzu wurde der Effekt eines Placebo- und Verumpräparates gekoppelt mit Konditionierung und Instruktion auf die Stärke eines künstlich ausgelösten Juckreizes bei Probanden mit atopischer Dermatitis untersucht. MATERIAL UND METHODEN: Die Studienteilnehmer wurden randomisiert in zwei Gruppen (Placebo/ Verum) eingeteilt. An zwei Untersuchungstagen erfolgte in einem vorgegebenen psychologischen Rahmen die Auslösung von Juckreiz mit einer Histaminlösung. Dieser psychologische Rahmen beinhaltete die Eigenschaften des Placebos (Infusion, Beschriftung), die Umgebung (Krankenhaus), das Verhalten des Arztes (Worte, Haltung) sowie die Interaktion mit dem Patient. Die Probanden erlernten nach gezielter Informationsvermittlung und Handlungsanweisung (Instruktion) Reiz-Reaktions-Assoziationen durch wiederholte Reizkopplung (Konditionierung). Die Verumgruppe erhielt intravenös eine pharmakologisch aktive Infusion (das Antihistaminikum Dimetindenmaleat) verdeckt verabreicht ohne Konditionierung und Instruktion. Die Placebogruppe erhielt intravenös eine pharmakologisch inaktive Infusion (Kochsalz) offen verabreicht mit Konditionierung und Instruktion. Als Erhebungsparameter wurden die subjektive Juckreizstärke, die Quaddelgröße und die Erythemfläche analysiert. Bei jedem Probanden wurde darüber hinaus der Schweregrad der atopischen Dermatitis vor und nach der Untersuchung erhoben. ERGEBNISSE: In der Verumgruppe waren die Juckreizstärke (p=0.009) und Erythemfläche (p<0.001) nach der Intervention am ersten Untersuchungstag signifikant vermindert, jedoch nicht die Quaddelgröße (p=0.179). In der Placebogruppe waren die Juckreizstärke (p<0.001), die Erythemfläche (p=0.041) und die Quaddelgröße (p=0.025) nach der Intervention am ersten Tag signifikant vermindert. Der Gruppenvergleich bezüglich der Juckreizintensität am ersten Untersuchungstag zeigte nach Intervention einen signifikanten Unterschied (p=0.004). Der Juckreiz war in der Placebogruppe weniger stark als in der Verumgruppe. Jedoch ließ sich in der Verumgruppe eine signifikant kleinere Erythemfläche feststellen (p=0.025) als in der Placebogruppe. Die Veränderungen der Quaddelgrößen waren im Gruppenvergleich nicht unterschiedlich (p=0.212). SCHLUSSFOLGERUNG: Die Ergebnisse der Untersuchung zeigen, dass die Konditionierung und die Erwartung signifikante Wirkungen in einem experimentellen Juckreiz-Modell haben. Bezüglich der Juckreizstärke war eine pharmakologisch inaktive Infusion im Kontext einer Konditionierung und Instruktion einer pharmakologisch aktiven Substanz gegenüber überlegen. Durch die Konditionierung und Steigerung der Erwartung kann die Wirkung von juckreizreduzierenden Medikamenten bei Patienten mit atopischer Dermatitis signifikant verstärkt werden.

Einleitung: Das Ovarialkarzinom ist das dritthäufigste Genitalkarzinom der Frau und stellt unter den gynäkologischen Tumoren die häufigste Todesursache dar. Das Auftreten eines malignen Pleuraergusses bzw. einer Pleurakarzinose im Rahmen eines EOC (epitheliales Ovarialkarzinom, Peritonealkarzinom oder Tubenkarzinom) ist Ausdruck einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung und geht mit einem reduzierten Überleben ab der Erstdiagnose des malignen Pleuraergusses bzw. der Pleurakarzinose einher. Dennoch existieren in der Literatur dazu wenige Studien. Methodik: 141 Patientinnen der Charité mit einem EOC und malignen Pleuraergüssen bzw. einer Pleurakarzinose wurden retrospektiv analysiert. Ergebnisse: Die Inzidenz von malignen Pleuraergüssen bzw. einer Pleurakarzinose beim EOC insgesamt lag in der Charité bei 7,2%, bei den Primärfällen bei 9,4%. 90,7% wiesen eine seröse Histologie auf, der Anteil an G3-Karzinomen lag bei 73%, die Fernmetastasierungsrate bei 51,1% und die Gesamtüberlebenszeit ab Erstdiagnose des EOC bei nur 31,4 Monaten. 82,3% der Patientinnen waren zum Zeitpunkt des ersten Auftretens eines malignen Pleuraergusses bzw. einer Pleurakarzinose symptomatisch. Dies zeigt sich im deutlich schlechteren ECOG unserer Patientinnen zum Zeitpunkt des Auftretens (23% mit ECOG 2-3). In der Subgruppe der Patientinnen mit einem malignen Pleuraerguss bzw. einer Pleurakarzinose bei Primärdiagnose des EOC zeigte sich ein Vorteil für die Patientinnen, bei denen eine makroskopische Tumorfreiheit erreicht wurde (25,3 Monate vs. 14 Monate). Die Prognose nach dem Auftreten eines malignen Pleuraergusses bzw. einer Pleurakarzinose ist äußerst schlecht (9,9 Monate). Unsere Daten zeigen, dass für die Prognose der Zeitpunkt des Auftretens (Primärsituation 21,4 Monate vs. im Rezidv 7,3 Monate), die Platinsensitivität (im platinsensiblen Intervall 16,4 Monate, vs. im platinresistenten Intervall 5,7 Monate) und der ECOG (ECOG 0-1 15,8 Monate vs ECOG 2-3 7,7 Monate) zu diesem Zeitpunkt relevant sind. Ein weiterer Prognoseparameter ist die Effektivität der palliativen Therapie des malignen Pleuraergusses bzw. der Pleurakarzinose. Patientinnen, die nach einer ersten Pleurodese oder Pleurapunktion, 5 Monate keinen Rezidiverguss bekamen, überlebten im Mittel noch 16,4 Monate, respektive 4,5 Monate die Patientinnen, bei denen der Rezidiverguss früher auftrat. Schlussfolgerung: Insgesamt spricht die vorwiegend schlecht differenzierte seröse Histologie mit hoher Fernmetastasierungsrate und schlechter Gesamtüberlebenszeit für einen aggressiveren zu Grunde liegenden Tumortyp. Des Weiteren haben Platinsensitivität, ein guter Allgemeinzustand und die Effektivität der durchgeführten palliativen Therapie des malignen Pleuraergusses bzw. der Pleurakarzinose einen positiven Einfluss auf die grundsätzlich schlechte Prognose.

Einleitung: Mit zunehmendem Alter kommt es parallel zu Veränderungen im Schlaf und Gedächtnis. Schlaf hat eine wichtige Rolle für die Gedächtniskonsolidierung. Transkranielle Hirnstimulationen zeigte sich in Untersuchungen als nützlich für die Verbesserung unterschiedlicher kognitiver Funktionen. Durch eine langsame oszillierende transkranielle Hirnstimulation (so-tDCS) angewandt während des Schlafes konnte in einigen Studien eine Verbesserung der Gedächtnisleistung, vor allem bei jungen Menschen gezeigt werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Einfluss von so-tDCS auf die Gedächtniskonsolidierung und verschiedene Schlafparameter während des Nachmittagsschlafes bei älteren gesunden Probanden zu untersuchen. Zusätzlich wurden interindividuelle Unterschiede und Aufgabencharakteristika in Bezug auf die Ansprechbarkeit exploriert. Methodik: Eine verbale Paar-Assoziations- Gedächtnisaufgabe wurde im Rahmen einer Einfachblindstudie im Cross-over Design mit 18 älteren gesunden Probanden (10 Frauen, Alter: 64,2 ± 5) durchgeführt. 40 semantisch verbundene Wortpaare wurden gelernt und nach einem 90-minütigen Nap mit oder ohne so-tDCS (0,75 Hz, frontaler Kortex) abgefragt. Während des Schlafes wurde ein Elektroenzephalogramm zur Erfassung von so-tDCS Effekten auf Schlafparameter aufgezeichnet. Die Stimulation erfolgte fünfmal für jeweils fünf Minuten, unterbrochen von stimulationsfreien Ein-Minuten- Intervallen, in welchen die Power der langsamen Oszillationen (SO-Power) bestimmt wurde. Für explorative Analysen wurden die Probanden post-hoc in Responder und Non-Responder, je nach Verstärkung oder Verminderung der SO- Power durch so-tDCS, aufgeteilt. Statistische Unterschiede zwischen Stimulation und Placebo sowie Gruppenunterschiede wurden mit Mittelwertvergleichen und Interaktionseffekte mit einer rm-ANOVA getestet. Ergebnisse: So-tDCS während eines Naps hatte keinen Effekt auf die Gedächtnisleistung in einer verbalen deklarativen Gedächtnisaufgabe bei älteren gesunden Probanden (p>.05). Es zeigte sich eine signifikante Abnahme der Tiefschlafstadien beim Schlaf mit so-tDCS sowie eine Verstärkung der SO- Power in den stimulationsfreien Ein-Minuten-Intervallen. Die Unterteilung in Responder und Non-Responder ergab keinen Unterschied der beiden Gruppen bezüglich der Aufgabencharakteristika. Während der Schlaf der Responder durch die Stimulation wenig beeinflusst wurde, zeigte sich bei den Non-Respondern eine Zunahme der Wachphasen und eine Abnahme des Anteils des Schlafstadiums 2 bei Anwendung von so-tDCS. Responder erbrachten eine bessere Leistung im Bereich des Kurzzeit- und Arbeitsgedächtnisses. Schlussfolgerung: Diese Studie konnte die Ergebnisse einer vorherigen Studie, welche einen positiven Effekt von so-tDCS während des Nachmittagsschlaf auf die Gedächtnisleistung bei älteren Probanden darstellen konnte, nicht bestätigen. Gründe hierfür könnten Veränderungen in der gestellten Aufgabe (stärkere semantische Verknüpfung der Wortpaare), im Stimulationsprotokoll oder eine Abnahme der schlafabhängigen Konsolidierung mit steigendem Alter sein. Zukünftige Studien sollten langfristige Effekte von so-tDCS auf das Gedächtnis untersuchen und das unterschiedliche Ansprechen von Probanden (interindividuelle Unterschiede) auf elektrische Hirnstimulation verstärkt beachten.

Erythrozytäre Alloantikörper können schwere hämolytische Transfusionsreaktionen (HTRs) mit lebensbedrohlichen Komplikationen verursachen. Deshalb werden vor einer Bluttransfusion verschiedene serologische Tests, einschließlich der Bestimmung der Blutgruppen AB0 und der Rhesusantigene, die Antikörpersuche und die serologische Verträglichkeitsprobe (Kreuzprobe) vorgenommen. Diese Untersuchungen sind zeitaufwändig und können zur Verzögerung einer notwendigen Transfusion führen. Bei Massivblutung steht eine sofortige Bluttransfusion im Vordergrund, um schwere oder tödliche hypoxische Organschäden zu vermeiden. Daher werden im Notfall ungematchte (ungekreuzte) AB0-kompatible Erythrozytenkonzentrate (EKs) ausgegeben und ohne Verzögerung ggf. auch transfundiert. Es wird vermutet, dass solche Notfalltransfusionen mit einem höheren hämolytischen Transfusionsrisiko als normale Transfusionen verbunden sind. Es gibt jedoch nur wenige Informationen bezüglich inkompatibler Bluttransfusionen bei einer Massivblutung. In der vorgelegten Arbeit wurden retrospektiv die Daten notfallmäßig transfundierter Patienten mit ungematchten EKs zwischen den Jahren 2001 und 2015 in der Charité-Berlin Universitätsklinik am Campus Virchow Klinikum ausgewertet. Bei allen Patienten wurde primär mit der Transfusion begonnen bevor die Ergebnisse der regulären serologischen Untersuchungen vorlagen. Insgesamt wurden in der angegebene Zeit 6.109 Patienten mit 63.373 ungematchten EKs transfundiert ohne eine wesentliche Änderung des Protokolls der Notfallversorgung am Campus. Es kam von allen notfallmäßig transfundierten Patienten nur bei 19 zu einer serologisch inkompatiblen Transfusion. Die nachgewiesenen Alloantikörper für die serologische Inkompatibilität waren Anti-D (n=6), Anti-JKª (n=4), Anti-Kn (n=2), Anti-Luª (n=1), Anti-Leª (n=1), Anti-Fyª (n=1), Anti-M (n=1), Anti-e (n=1), Anti-C plus Anti-D (n=1) und Anti-K plus Anti-Wra (n=1). Nur bei einem von allen serologisch inkompatibel transfundierten Patienten ließen sich Zeichen einer milden Hämolyse feststellen. Dieser Patient mit einem nachweisbaren Alloantikörper der Spezifität Anti-D bekam 3 Rh(D)-positive EKs. Es ließen sich keine Hinweise auf HTRs bei allen anderen inkompatibel transfundierten Patienten feststellen. Bei mindestens zwei anderen Patienten von den 19 Patienten ohne HTR wurde die Transfusion ohne Rücksicht auf die nachgewiesenen Alloantikörper fortgeführt. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie bestätigen nicht nur die Annahme, dass die Transfusion ungekreuzter AB0-kompatibler EKs mit hoher Sicherheit verbunden ist, sondern auch, dass die Transfusion inkompatibler Erythrozyten bei einer massiven Blutung nur selten eine HTR verursacht. Der Nachweis von Alloantikörpern darf daher zu keiner Verzögerung einer notwendigen Bluttransfusion bei nicht kontrollierbarer Blutung führen. Das Fehlen einer HTR durch inkompatible EKs bei massiver Blutung lässt sich möglicherweise durch eine Verdünnung des/der Antikörper(s) durch die massive Bluttransfusion per se und durch die Elimination des Antikörpers von der Zirkulation durch den Blutverlust einschließlich inkompatibler Erythrozyten erklären. Somit können bei persistierender Blutung weitere inkompatible EKs -wenn keine kompatiblen EKs verfügbar sind- bis zum Sistieren der Blutung transfundiert werden.

Zielsetzung: Augeninnendruck(IOD)-Erhöhungen und das post-Keratoplastik Glaukom treten bekanntermaßen nach perforierender Keratoplastik (pKPL) auf, jedoch sind diese auch nach endothelialer Keratoplastik, wie der DSEK (Descemet stripping endothelial keratoplasty) beschrieben. Ziel dieser Studie ist die Risikoevaluation nach DMEK (Descemet membrane endothelial keratoplasty) eine IOD-Erhöhung oder ein post-DMEK Glaukom zu entwickeln. Methoden: Es erfolgte eine retrospektive Evaluation der 12-monats Inzidenz einer IOD-Erhöhung und eines post-DMEK Glaukoms der ersten 117 Augen, welche im Zeitraum von September 2011 bis Dezember 2012 an der Charité- Universitätsmedizin Berlin eine DMEK Operation erhielten. Die IOD-Erhöhung wurde definiert als ein IOD ≥22mmHg, oder ≥10mmHg ausgehend von dem präoperativ ermittelten IOD. Zur Patientenevaluation zählte die Anamneseerhebung hinsichtlich eines präoperativ bestehenden Glaukoms und vorbestehender Hornhauterkrankungen. Weiterhin wurde die Ansprechbarkeit auf eine ggf. notwendige Glaukommedikation, Transplantatabstoßung, der IOD, die Visusentwicklung sowie die Entwicklung der Endothelzellzahl im postoperativen Verlauf evaluiert. Ergebnisse: Die 12 monats-Inzidenz einer IOD-Erhöhung lag bei 12,10% [95% Konfidenzintervall (CI): 0,94%, 18,37%], die eines post-DMEK Glaukoms bei 2,7% (95% CI: -0,44%, 5,85%). Die häufigste Ursache der IOD- Erhöhung war die Steroid-induzierte IOD-Erhöhung, mit einer 12 monats-Inzidenz von 8,0% (95% CI: 7,95%, 8,05%). In allen Fällen konnte eine postoperative IOD-Erhöhung suffizient durch Reduktion der Steroidtherapie, sowie Beginn oder Intensivierung einer antiglaukomatösen Lokaltherapie behandelt werden. Die Inzidenz einer IOD-Erhöhung bedingt durch einen postoperativen mechanischen Winkelblock lag bei 15,40% (95% CI: 8,93%, 21,87%). Die ermittelte Anzahl an Augen mit postoperativen iridocornealen Kontakten (ITC) war mit 4,2% niedrig. Als einzig signifikanten Risikofaktor für eine postoperative IOD-Erhöhung konnte der bereits präoperativ erhöhte IOD ermittelt werden (p=0,005). Der postoperative Visus war in allen Fällen signifikant verbessert (p<0,001), sowie klare und adaptierte Hornhauttransplantate zeigten sich in allen Augen. Die mittlere Endothelzellzahl zeigte keine signifikanten Unterschiede bei den Patientenkollektiven mit und ohne postoperativer IOD-Erhöhung. Schlussfolgerung: Es zeigten sich nach DMEK geringe Inzidenzen für die Entwicklung einer IOD-Erhöhung oder eines post-DMEK Glaukoms. Dennoch sind engmaschige postoperative IOD-Kontrollen unverzichtbar, insbesondere bei Augen mit bereits vorbekanntem Glaukom oder einer bullösen Keratopathie. Am häufigsten trat eine postoperative IOD-Erhöhung steroidbedingt auf, welche jedoch durch Absetzen der lokalen Steroidtherapie oder Wechsel auf ein schwächer wirksames Kortikosteroid-Präparat suffizient therapiert werden konnte. Selten kam es zur Ausbildung von ITC, was unter anderem ein Grund für das generell geringere Risiko nach DMEK für die Entwicklung einer IOD-Erhöhung bzw. eines post-DMEK Glaukoms ist. In allen Fällen ließ sich eine erfolgreiche medikamentöse Einstellung des IODs erzielen, was sich auch in einer guten Visusentwicklung widerspiegelte.

Mit Inkrafttreten des Notfallsanitätergesetzes (NotSanG) am 22.05.2013 und der damit veränderten theoretisch praktischen Ausbildung des nicht-ärztlichen Rettungsdienstpersonals könnten sich in den kommenden Jahren umfangreiche Veränderungen der Kompetenzen für Notfallsanitäter ergeben. Es stellt sich die Frage, ob sich durch die konsequente Umsetzung des Notfallsanitätergesetzes sowohl in der Ausbildung als auch im Hinblick auf die freigegebenen Kompetenzen ein gezielterer Einsatz des Notarztes umsetzen lässt. Die Daten der vorliegenden retrospektiven Studie wurden im Zeitraum Januar bis Dezember 2014 aus papiergebundenen Notarztprotokollen am Notarztstandort HELIOS Klinikum Emil von Behring in Berlin Zehlendorf erhoben. Es konnten insgesamt 2.205 Patienten eingeschlossen werden. Ausschlusskriterien waren Einsatzabbrüche, der bereits vorliegende Tod bei Eintreffen des Notarztes sowie unlesbare Einsatzprotokolle, die einer Auswertung nicht zugänglich waren. Erfasst wurden unter laufender Dokumentationsnummer Daten zur geografischen Art des Einsatzes (Berlin (Stadt) / Land (Brandenburger Umland)), zum Geburtsjahr, zum Geschlecht, zur Eintreffzeit des Notarzteinsatzfahrzeugs (NEF), zum Alarmierungsstichwort, Verdachtsdiagnose des Notarztes, zur Vollständigkeit des Einsatzprotokolls, zu seitens des Notarztes ergriffenen Maßnahmen, NACA - Score, Einhaltung der Leitlinien bei ausgewählten Krankheitsbildern und dem Vorhandensein einer SOP für Notfallsanitäter. Von insgesamt 2.205 ausgewerteten Notarztprotokollen wurde in 698 Einsätzen ein Patient mit einem NACA Score kleiner als 4 angetroffen. Der NACA-Score beschreibt die Schwere von Verletzungen und Erkrankungen in der Medizin. Von diesen 698 Einsätzen waren nur in 73 Fällen Maßnahmen erforderlich, die nicht durch die aktuell freigegebene Kompetenz eines Notfallsanitäters abgedeckt waren. In insgesamt 602 Einsätzen wurde ein NACA-Score größer/gleich 4 dokumentiert. Die hier initial vorgenommene Alarmierung des Notarztes scheint in Anbetracht der dokumentierten vitalen Bedrohung der Patienten gerechtfertigt. Des Weiteren konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass bei konsequenter Umsetzung einer entsprechenden SOP, bei 1.749 Einsätzen eigenständig Maßnahmen durch den Notfallsanitäter hätten eingeleitet werden können. Bei einem verzögert eintreffenden Notarzt hätte somit unter Umständen weiterer Schaden vom Patienten abgewendet werden können. Des Weiteren scheint es möglich, dass eine frühere ärztliche Versorgung durch zügigeren Abtransport sichergestellt werden könnte. Bei 905 Protokollen fehlte die Angabe zum NACA Score des Einsatzes. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass eine Anpassung des Notarztindikationskataloges für Primäralarmierungen erforderlich ist, um die Ressource Notarzt sinnvoll für die Versorgung von Notfallpatienten zu nutzen. Ein gezielterer Einsatz der Notfallsanitäter durch Implementierung und Schulung der entsprechenden SOP durch die ärztlichen Leiter könnte dabei helfen. Vor allem durch eine berufsrechtliche Erlaubnis der medizinischen Erstversorgung am Notfallort durch ausgebildete Notfallsanitäter kann die Ressource Notarzt gestärkt und dessen Verfügbarkeit für schwersterkrankte oder verletzte Patienten gesichert werden.