In dieser kumulativen Habilitationsschrift werden eigene Arbeiten zusammengefasst, die sich thematisch mit der Objektivierung sensorischer Afferenzstörungen bei neuroimmunologischen Krankheitsbildern befassen. B-mode Ultraschall, eine in der klinischen Routine weit verbreitete Methode, wurde als objektives Untersuchungsverfahren zur Beurteilung der Pupillenfunktion etabliert, Normwerte von Pupillendurchmessern und Pupillenkonstriktionszeiten wurden für verschiedene Altersgruppen publiziert. Das frühzeitige Erkennen und Behandeln einer ON ist entscheidend, um irreversible Schäden des N. opticus zu verhindern. Eine Funktionsstörung des afferenten visuellen Systems bei Patienten mit ON ließ sich gut mittels B-mode Ultraschall objektivieren und quantifizieren. B-mode Ultraschall könnte als bildgebender Biomarker für ein RAPD und als Surrogat-Parameter für eine Läsion des N. opticus in klinischen Studien und in der Routinediagnostik Anwendung finden. In einer weiteren Studie wurde die visuelle Lebensqualität bei NMOSD und MS Patienten mit Zustand nach ON untersucht. Die Einschränkung an visueller Lebensqualität korrelierte mit dem Ausmaß an funktioneller und struktureller Schädigung des afferenten visuellen Systems, gemessen mittels OCT und Visus. Die Integrität des afferenten olfaktorischen Systems wurde bei der NMOSD, PPMS und AE in eigenen Arbeiten erstmals untersucht. Zusammenfassend erwies sich das Riechvermögen bei diesen seltenen neuroimmunoloigschen Krankheitsbildern als deutlich eingeschränkt, wobei wir dabei von unterschiedlichen Pathomechanismen ausgehen. Riechstörungen sind möglicherweise ein weiteres Symptom dieser phänotypisch sehr heterogenen Krankheitsbilder. Eine niederschwellige Riechtestung im Rahmen der differentialdiagnostischen Zuordnung sollte bei den untersuchten Krankheitsbildern in Erwägung gezogen werden.

Die an randomisierten klinischen (Zulassungs-)studien teilnehmenden Patienten werden nach strengen Ein- und Ausschlusskriterien selektiert und bilden somit nur einen kleinen Teil der im klinischen Alltag behandelten Patienten ab. Ziel dieser Habilitationsschrift war es, anhand der Daten des RABBIT Registers, die Bedeutung sogenannter Biologikaregister als Instrumente der Pharmakovigilanz darzulegen, sowie deren Schwächen und Limitationen aufzuzeigen. In den insgesamt sieben Arbeiten wird das Risiko unterschiedlicher unerwünschter Ereignisse unter verschiedenen Therapien verglichen. Es wird das erhöhte Risiko für das Auftreten eines Herpes zoster vor allem unter Therapie mit den monoklonalen TNF-Antikörpern Adalimumab und Infliximab im Vergleich zur konventionellen Standardtherapie (csDMARD) vorgestellt und in einer weiteren Arbeit das ebenfalls signifikant erhöhte Risiko für schwerwiegende bakterielle Infektionen unter Biologika (bDMARDs), das aber im Kontext mit weiteren konkurrierenden Risiken gesehen werden muss. Hinsichtlich der Entwicklung einer Sepsis oder Mortalität zeigte sich ein signifikant positiver Effekt, der mit bDMARD Therapie assoziiert war. Es wird das erhöhte Risiko für Perforationen des unteren Darmtraktes unter Tocilizumab aufgezeigt, sowie die unter dieser Therapie untypische klinische Symptomatik beschrieben. Bei der Untersuchung des Risikos für inzidente und rekurrente Malignome unter bDMARDs zeigte sich kein Unterschied im Vergleich zur konventionellen Standardtherapie. In den beiden letzten vorgestellten Arbeiten, die das Auftreten des Myokardinfarkts und vorzeitige Mortalität untersuchen, wird der signifikante Einfluss hoher inflammatorischer Aktivität auf das Auftreten dieser Ereignisse verdeutlicht. Im Rahmen dieser Arbeit werden die Schwierigkeiten aufgezeigt, die sich bei der Auswertung von Längsschnittdaten und Beobachtungsstudien ergeben, aber auch mögliche Lösungsansätze diskutiert. Die Ergebnisse zeigen ein insgesamt positives Sicherheitsprofil der bislang zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzten bDMARD Therapien. Durch die adäquate Anwendung geeigneter statistischer Methoden war es möglich, über die ursprünglich im Fokus stehenden Risiken der medikamentösen Therapie hinaus, auch weitere mit dem Auftreten unerwünschter Ereignisse assoziierte Risikofaktoren zu identifizieren.

Der Schlaganfall ist definiert als ein akut auftretendes neurologisches Defizit und wird durch Verminderung des intrazerebralen Blutflusses und der Sauerstoffversorgung oder durch Hä-morrhagie verursacht. In der westlichen Welt gilt er nach wie vor als eine der führenden Todesursachen und Gründe für erworbene Behinderung. Neben der großen sozioökonomischen Belastung, die der Schlaganfall darstellt, mangelt es noch immer an suffizienten Behandlungsstrategien, um die Langzeitfolgen zu verbessern oder endogene Resilienzstrategien des Gehirns zu unterstützen. Aus diesem Grund wurde viel Forschung betrieben, um die Pathophysiologie und die molekularen Mechanismen des Schlaganfalls besser zu verstehen, und um potentielle Kandidaten zu identifizieren, die positiven Einfluss auf die Stresstoleranz von Gehirnzellen und speziell von Neuronen nehmen. Eine Strategie verfolgt das Ziel, evolutionär konservierte Selbstschutz- und -heilungskapazitäten des Gehirns zu identifizieren. Das Zinkfingerprotein 580 (Zfp580) ist ein Transkriptionsfaktor, der vielversprechende Charakteristika aufweist, um im Zusammenhang mit dieser sog. endogenen Neuroprotektion (Resilienzsteigerung) diskutiert zu werden. Als Teil der C2H2-Familie von Zinkfingerproteinen (Zfp) enthält das 172 Aminosäuren (AS) lange Protein eine C-terminale DNA-Bindungsstelle und einen prolinreichen N-Terminus, der Protein-Protein-Interaktion ermöglicht. In Endothelzellen ist das Protein bereits gut untersucht. Dort werden ihm angiogenesefördernde, antiinflammatorische und anti-apoptotische Eigenschaften zugeschrieben. Vor allem aber ist es seine zuträgliche Rolle in der Hypoxietoleranz von Myokardzellen, die es zu einem vielversprechenden Kandidaten für die Schlaganfallforschung im Mausmodell macht. Dieses Projekt ist das erste uns bekannte, das sich zum Ziel gesetzt hat, die Expression und Regulation von Zfp580 in den Modellen der MCAo und OGD in Neuronen der Maus zu untersuchen. Wir konnten zeigen, dass das Protein in Neuronen des gesamten murinen Gehirns exprimiert wird, und dass Hypoxie zu einer raschen Herunterregulation des Proteins auf Protein- nicht aber auf mRNA-ebene führte. Wir konnten zudem zeigen, dass sich eine neuronenspezifische Reduktion der mRNA von Zfp580 durch lentivirale Transduktion von kleinen Zfp580-spezifischen Haarnadel-RNAs (shRNA) auf das Zellüberleben nach hypoxischem Stress auswirkte, also neuroprotektiv wirkt. Trotz dieser Ergebnisse erbrachte ein konstitutiver und zelltypübergreifender Knockout von Zfp580 keine Überlebensvorteile im kurzen Erholungsintervall nach MCAo bzw. OGD. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die schnelle und effektive Reduktion des Transkriptionsfaktors Teil einer endogenen Antwort der Neuronen auf ischämie-ähnlichen Stress ist. Ebenfalls wird deutlich, dass die Rolle von Zfp580 im Zusammenspiel intra- und interzellulärer Signalwege bei Hypoxie noch nicht endgültig verstanden ist. Trotz dessen ist Zfp580 ein Kandidat, der für eine medikamentöse Akutintervention im Falle des Schlaganfalls zu diskutieren bleibt.

Zur besseren Risikoeinschätzung eines Mammakarzinoms bei Diagnosestellung sowie zur Erstellung eines individuellen Therapieschemas müssen die biochemischen Prozesse der Tumorentstehung erfasst werden (Marme and Schneeweiss, 2012). Mit High Resolution Magic Angle Spinning Protonen-Magnetresonanz Spektroskopie (HRMAS 1HMRS) können einzelne Metaboliten im Gewebe aufgrund ihrer chemischen Verschiebung identifiziert und in hochauflösenden Spektren quantifiziert werden. Beim Mammakarzinom lassen sich Veränderungen im Cholinmetabolismus (Kennedy-Zyklus) nachweisen (Eliyahu et al., 2007). Eines der Hauptenzyme im Kennedy-Zyklus ist die Cholinkinase, welche die Phosphorylierung von Cholin zu Phosphocholin katalysiert (Tse et al., 2007). Wir untersuchten in der vorliegenden Arbeit, ob das Metabolitenprofil von Mammakarzinomgewebe in Zusammenhang mit klinischen Daten zur Einschätzung der Aggressivität des Tumors steht und inwiefern die Cholinkinase beim Mammakarzinom für Konzentrationsveränderungen der Metaboliten verantwortlich ist. Hierzu wurden mittels HRMAS 1HMRS die Metabolitenkonzentrationen von Cholin, Phosphocholin und Glycerophosphocholin in Mammagewebeproben gemessen und mit klinischen Parametern (Histologie, Alter, Rezeptorstatus, Outcome) verglichen. Außerdem wurde untersucht, ob die Cholinkinase quantitativ mit den Metaboliten korrelierte. Tiefgefrorene Mammagewebeproben (142 maligne, 20 benigne) von 162 Patientinnen wurden am Martinos Nuclear Magnetic Resonance Center des Massachussetts General Hospital und der Harvard Universität mit einem 14-Tesla-Magnetresonanzspektrometer mit der HRMAS-Technologie gemessen und anschließend histopathologisch evaluiert. 50 ausgewählte Proben wurden außerdem mittels Western Blot semiquantitativ auf die Cholinkinase untersucht. Hier zeigte sich, dass eine erhöhte Glycerophosphocholinkonzentration ein hochsignifikantes Merkmal für Malignität war (p<0,001). Sie korrelierte außerdem positiv mit der Tumorzellzahl (p=0,003) sowie mit einem jüngeren Alter (<40 Jahre) (p=0,018). Sehr hohe Konzentrationen standen in signifikantem Zusammenhang mit einer verbesserten Überlebensrate in der univariaten Analyse (p=0,049). Große Tumoren zeigten hingegen eine signifikant geringere Konzentration (p=0,023). Die Cholinkonzentration war im gesunden Gewebe bei älteren Patientinnen signifikant erhöht (p=0,011). Außerdem war die Cholinkonzentration in HER2-exprimierenden Proben signifikant erhöht (p=0,027). Eine erhöhte Phosphocholinkonzentration ging in der univariaten Analyse mit einer signifikant verbesserten Überlebensrate einher (p=0,048). Außerdem zeigte sich eine hochsignifikante positive Korrelation zwischen der Cholin- und der Phosphocholinkonzentration (p<0,001). Die Cholinkinasekonzentration korrelierte im benignen Gewebe negativ mit der Phosphocholinkonzentration (p=0,005). Die Messwerte unserer Metabolite unterlagen hohen Schwankungen. Einzelne Metabolite sind wahrscheinlich weniger aussagekräftig als das gesamte Metabolitenprofil mit dem Verhältnis der Metaboliten zueinander. Die untersuchten Metaboliten könnten jedoch eine maßgebliche Rolle in der Erprobung neuer Therapiestrategien spielen. Mittels HRMAS 1HMRS können molekulare Veränderungen im Mammakarzinom gut erfasst werden. Sie ist daher eine vielversprechende ergänzende Methode zur metabolischen Klassifizierung und Risikoeinschätzung. Parallel zu den herkömmlichen Methoden sollte evaluiert werden, welchen klinischen Nutzen sie bei der Diagnostik und Behandlung des Mammakarzinoms bringt.

Das Legen von plastischen Restaurationen ist eine der am häufigsten durchgeführten zahnmedizinischen Behandlungsmaßnahmen. Die Vielzahl der hierfür zur Verfügung stehenden Restaurationsmaterialien stellt Zahnärzte im Praxisalltag vor Herausforderungen beim Therapieentscheid: Obwohl die meisten Materialien in klinischen Studien untersucht worden sind, ist es bisher nicht möglich, eine klare Aussage darüber zu treffen, bei welcher Materialklasse unter einer gegebenen Indikation die höchste klinische Erfolgswahrscheinlichkeit erwartet werden kann. Mit den hier vorgestellten Untersuchungen wurde ein Gesamtbild über die Evidenz zum klinischen Erfolg von plastischen Restaurationsmaterialien und Adhäsivsystemen basierend auf Daten aus Randomisiert-kontrollierten klinischen Studien (RCTs) erstellt. Zur Evidenzsynthese kamen dabei unterschiedliche Verfahren zum Einsatz, die auf Netzwerk-Analysen beruhen. Wir konnten zeigen, dass bei nicht-kariösen Zahnhalsdefekten Kunststoff-modifizierter GIZ die höchste Erfolgswahrscheinlichkeit aufweist. Für kaubelastete Seitenzahnkavitäten haben konventionelle Komposite und Bulk-Fill-Komposite die höchste Erfolgswahrscheinlichkeit. Etch-and-Rinse-Adhäsive haben bei bleibenden Zähnen insgesamt eine höhere Erfolgswahrscheinlichkeit als selbstätzende Adhäsivsysteme. Bei Milchzähnen sind dagegen selbstätzende Adhäsivsysteme gleichermaßen effektiv. Die Art der Klassifikation von Kompositen kann dazu führen, dass einzelne Materialien eine unterschiedliche Position im Ranking gemäß ihrer Erfolgswahrscheinlichkeit in Netzwerk-Metaanalysen einnehmen. Die Rankings von Kompositen wurden unter Anwendung verschiedener Klassifikationssysteme verglichen. Wir fanden eine weitgehende Übereinstimmung zwischen den meisten Klassifikationsmöglichkeiten. Der Vergleich der klinischen Performance von Kompositen basierend auf jährlichen Verlustraten kann jedoch zu falschen Schlussfolgerungen führen, da diese stark von der Nachbeobachtungszeit der zugrunde liegenden Studien abhängen. Wir evaluierten zudem die Studienqualität von RCTs zur Restaurationsmaterialien und Adhäsivsystemen. Ein Großteil dieser RCTs wies ein hohes Risiko für systematische Verzerrungen auf. Darüber hinaus schlossen die untersuchten RCTs zu geringe Patientenzahlen ein und verfolgten diese über zu kurze Zeiträume, um robuste Aussagen zu den Materialien treffen zu können. Viele RCTs sind zudem nicht registriert. Zwar fanden wir auch Verbesserungen über die Zeit, insgesamt ist jedoch die Qualität von vielen RCTs zu Restaurationsmaterialien und Adhäsivsystemen auf einem relativ niedrigen Niveau. Die Wahl der Vergleichsgruppen kann ebenfalls den Beitrag von RCTs zur Gesamtevidenz beeinflussen. Mit einer sozialen Netzwerk-Analyse untersuchten wir die Struktur von Netzwerken gebildet aus Vergleichsgruppen und Vergleichen, die in RCTs zu Restaurationsmaterialien und/oder Adhäsivsystemen durchgeführt worden sind. Bestimmte Materialklassen wurden häufiger als andere Materialklassen als Vergleichsgruppen verwendet. In jüngerer Zeit wurden zunehmend neue Materialentwicklungen als Vergleichsgruppen genutzt. Die Gefahr von Verzerrungen durch die Wahl der Vergleichsgruppen war für RCTs zu Restaurationsmaterialien und Adhäsivsystemen gering. Des Weiteren untersuchten wir den Einfluss von Industrieförderung auf Design, Wahl der Vergleichsgruppen und Ergebnisse bei RCTs zu Restaurationsmaterialien und Adhäsivsystemen. Gesponserte und nicht-gesponserte Studien unterschieden sich bei den meisten Parametern nicht wesentlich voneinander. Daher scheinen die untersuchten RCTs nicht systematisch durch Industrieförderung beeinflusst worden zu sein. Die bisher verfügbare Evidenz aus RCTs ist sowohl quantitativ als auch qualitativ nicht ausreichend, um die relative klinische Erfolgswahrscheinlichkeit der meisten Restaurationsmaterialien und Adhäsivsysteme bewerten zu können. Daher besteht weiterhin Bedarf an klinischen Daten aus Studien mit validem Studiendesign.

Die Rekonstruktion des Unterkiefers mit mikrochirurgischen Transplantaten des Beckens, Schulterblatts und Wadenbeins ist mit einer relativ hohen Rate an Komplikationen in der Empfängerregion assoziiert, insbesondere bei Patienten mit vorausgegangener und adjuvanter Strahlentherapie, Chemotherapie und bei langstreckigen Defekten mit entsprechend mehrsegmentiger Rekonstruktion. Konsekutiv zeigt sich bei diesen Patienten eine niedrigere Rate an implantologisch-dentaler Rehabilitation. Plattenexpositionen treten zudem häufiger bei Sekundärrekonstruktionen und fehlender dentaler Abstützung beziehungsweise Okklusion auf, während Rauchen und Diabetes eine entsprechende Tendenz bezüglich unvollständiger Segmentspaltverknöcherungen aufweisen. Auch die Rekonstruktion des Symphysen-Corpus-Bereichs erscheint vergleichsweise problematisch. Die Verwendung der derzeit verfügbaren patientenspezifischen CAD/CAM-Platten führt im Vergleich zu konventionellen Systemen nicht zu einer Verringerung der Komplikationsrate, mit gar ungünstigen Tendenzen hinsichtlich Plattenexpositionen und Segmentspaltverknöcherung. Biomechanisch zeigt sich bei CAD/CAM-Systemen eine im Vergleich zu Miniplatten und konventionellen Rekonstruktionsplatten höhere Steifigkeit des Gesamtkomplexes, die bekanntermaßen mit einer Reduktion der Segmentspaltbewegungen einhergeht. Im bei diesen Patienten zu erwartenden Niedrigkraftbereich sind alle drei Systeme ausreichend stabil. Bei langfristiger und höherer Belastung erscheinen die CAD/CAM-Systeme überlegen. Plattenbrüche treten, vor allem wegen des Plattendesigns und der fehlenden Biegebeanspruchung mit konsekutiv auftretenden Sollbruchstellen, bei diesen Systemen auch bei höchster Belastung nicht auf. Dies könnte bei denjenigen Patienten, die mit hoher Wahrscheinlichkeit keine suffiziente Segmentspaltverknöcherung entwickeln und bei denen ein dauerhaftes Belassen der Platten geplant ist, gegenüber konventionellen Systemen langfristig von Vorteil sein. Aus mechanobiologischer Sicht ist eine abschließende Bewertung bis dato nicht möglich. Auf Grund der hohen Steifigkeit der CAD/CAM-Systeme ist jedoch ein für die Knochenheilung ungünstiges Unterschreiten der notwendigen Segmentspaltbewegungen zu befürchten, sodass zukünftig Optimierungen der Systeme mit dem Ziel einer verbesserten Kallusformation notwendig sein könnten. Hierzu bedarf es umfassender Finite Elemente Analysen sowie in vitro und in vivo Untersuchungen zum Einfluss der Steifigkeit von Osteosynthesesystemen auf die Knochenheilung nach Unterkieferrekonstruktion. Auch aus radiologischer Sicht ist die Weiterentwicklung der vorhandenen Systeme mit dem Ziel einer Materialreduktion wünschenswert, um die postoperative Diagnostik zu verbessern. Zwischenzeitlich ist die Verwendung von speziellen Sequenzen zur Artefaktreduktion eine hilfreiche Ergänzung, wobei deren tatsächliche Qualität hinsichtlich der möglichen Rezidivdiagnostik sowie einer suffizienten Beurteilung der Segmentspaltossifikation vor Metallentfernung im MRT und CT noch nachgewiesen werden muss. Resorbierbare Systeme auf Polylactid- und Magnesiumbasis sowie die Verwendung von glasfaserverstärktem Komposit könnten die Bildqualität deutlich verbessern. Da resorbierbare Systeme auf Polylactidbasis jedoch aus mechanischen Gründen aktuell für die Verwendung am Unterkiefer nicht allgemein zugelassen und magnesiumbasierte Systeme noch nicht hinreichend entwickelt sind, erscheint die Betrachtung nicht resorbierbarer Alternativen sinnvoll, zumal die ungünstigen Degradationsbedingungen die Rate an Weichteilkomplikationen potentiell noch erhöhen könnten. Aus biomechanischer Sicht ist glasfaserverstärktes Komposit hierbei eine mögliche Alternative, wenngleich die dauerhafte zyklisch dynamische Belastung im Bereich unphysiologisch hoher Kräfte eine Unterlegenheit gegenüber patientenspezifischen Titanplatten zeigt. Aus mechanobiologischer Sicht könnte der höhere Grad an Segmentspaltbewegungen im Vergleich zu den CAD/CAM-Titansystemen möglicherweise von Vorteil sein. Hierzu sind weitere Untersuchungen nötig. Für Patienten mit sehr niedrigem Pseudarthrose- und Wundheilungsrisiko (jung, gesund, Nichtraucher, nicht bestrahlt, einsegmentige Rekonstruktion, hohe Compliance) könnte möglicherweise bereits heute die Verwendung mit Polylactidsystemen in Frage kommen, jedoch ist auch hierzu eine kritische Betrachtung der biomechanischen Eigenschaften unter Belastung notwendig. Die Entnahme von mikrochirurgischen Becken- und Fibula-Transplantaten zur Rekonstruktion des Unterkiefers geht in der Langzeitanalyse mit geringen funktionellen Folgen einher. Unter Berücksichtigung der persistenten Bewegungseinschränkungen sowie der vergleichsweise höheren kurzfristigen Entnahmemorbidität ist die Entwicklung bedarfsspezifischer Rehabilitationskonzepte für eine rasche Rekonvaleszenz notwendig. Die Verwendung des CAD/CAM-Workflows kann als sinnvolle Ergänzung gesehen werden, wobei der tatsächliche Nutzen bezüglich einer Verringerung der Entnahmemorbidität bislang nicht belegt ist. Perspektivisch kann die Unterkieferrekonstruktion durch Entwicklungen im Tissue Engineering und der Endokultivierung revolutioniert werden. Die Anwendung derer hin zu ex vivo fabrizierten Transplantaten könnte, in Kombination mit einem tiefgreifenden Verständnis der Mechanobiologie des rekonstruierten Unterkiefers und einer Fixierung mit artefaktfreier, patienten- und anforderungsspezifischer Osteosynthese, die Erfolgsrate langfristig steigern.

Einleitung: In Deutschland leben 2015 84.455 vietnamesische Staatsangehörige, davon sind 53% Frauen. Trotzdem ist über Perinataldaten vietnamesischer Migrantinnen in Deutschland bisher wenig bekannt. Wie bei anderen Migrantinnen-Gruppen auch, gibt es einige sprachliche und kulturelle Barrieren, soziodemographische Unterschiede zu den Nicht- Migrantinnen und auch andere gesundheitliche Risiken, sowie ein etwas anderes Krankheitsspektrum. Es wird auf Grund klinischer Erfahrungen vermutet, dass durch anderer Ernährungsgewohnheiten häufiger einen Gestationsdiabetes aufweisen und dass es z.B. aufgrund anatomischer Gegebenheit häufiger zu einem Geburtsstillstand, schweren Dammverletzungen und mehr Kaiserschnittentbindungen kommt. Die Studie beschäftigt sich mit der Häufigkeit primärer und sekundärer Sectios, deren Indikationen, sowie mögliche Einflussfaktoren bei vietnameschen Migrantinnen im Vergleich zu Nicht-Migrantinnen.

Methodik: Laut Fallzahlschätzung war die Erfassung von mindestens 1.000 vietnamesischen Migrantinnen zur Beantwortung der Hauptfragestellung nötig. Die Vergleichsgruppe wurde mittels matched pair-Verfahren zugeordnet (jeweils davor und danach gebärende Nicht-Migrantinnen). Die Gruppenzuordnung der Frauen erfolgte mittels Namensanalyse auf der Basis der Geburtenbücher. Um die erforderliche Anzahl von mehr als 3.000 Frauen zu erreichen, wurden die Geburtenbücher der Geburtsklinik im Vivantes Klinikum im Friedrichshain des Zeitraums 02/2010 bis 06/2015 retrospektiv ausgewertet. 3.159 Gebärende wurden erfasst, Datensätze von 3002 Müttern, davon 999 vietnamesische Migrantinnen, konnten eingeschlossen werden. Mittels logistischer Regressionsanalyse wurden u.a. die Zusammenhänge zwischen einer primären bzw. sekundären Sectio (Outcomes) und Migrationshintergrund (Exposition) untersucht.

Ergebnisse: Vietnamesische Migrantinnen haben mit 8,0% primären und 12,6 % sekundären Sectios insgesamt weniger Kaiserschnittentbindungen als Frauen ohne Migrationshintergrund (primäre S.: 11,1%; sekundäre S.: 16,4%). Die Regressionsanalysen zeigen für vietnamesische Migrantinnen eine geringere, jedoch statistisch nicht signifikant geringe Chance einer primären (OR 0,75) und einer sekundären Sectio (OR 0,82). Es wird gezeigt, dass ein vietnamesischer Migrationsstatus keinen Einfluss auf ungünstige 5 min.-Apgar-Werte und ungünstige arterielle Nabelschnur-pH-Werte <7,10 hat. Jedoch haben Kinder von vietnamesischen Müttern haben eine höhere Chance auf ein hohes Geburtsgewicht (>3.110 g).

Zusammenfassung: Es zeigen sich Vorteile für die vietnamesischen Migrantinnen bei der Anzahl primärer und sekundärer Sectios, sowie Unterschiede bei deren Indikationen zwischen vietnamesischen Migrantinnen und Nicht-Migrantinnen. Dies widerlegt die Vermutungen, dass die Frauen dieser Migrantinnengruppe häufiger per Kaiserschnitt entbunden werden. Weitere ausgedehntere Auswertungen der umfangreich erfassten Perinataldaten zeigten soziodemographische Unterschiede und eine höhere Chance vietnamesischer Mütter relativ schwerer Kinder zu gebären. Alles in allem jedoch scheint die Betreuungsqualität vietnameischer Migrantinnen in Berlin trotz teilweise vorhandener Kultur- und Kommunikationsbarrieren gut zu sein.

Tics are a hyperkinetic movement disorder. They are defined as movements or sounds that typically resemble voluntary actions, but appear repetitive, often exaggerated in intensity and are not bound to a certain social context. Tics are typically preceded by a phenomenally strong sensory experience known as the premonitory urge. Crucially, and different from most other hypekinesias, tics can be voluntarily inhibited on demand. Tics are prevalent in many disorders, including neurodevelopmental syndromes and neurometabolic or neurodegenerative conditions, but are most commonly documented in primary tic disorders. Tourette syndrome (TS) is the prototypical primary tic disorder encountered in clinics and affects up to 1% of school-age children.

The predominant pathophysiological models of tic disorders view the abnormal motor behaviours as the result of pathological gain increase of neuromotor signals within the circuitry that also generates voluntary actions. Crucially, they introduce a concept of voluntary tic inhibition, as the capacity to exert top-down inhibitory control to temporarily suppress the pathologically increased neuromotor activity. In-depth understanding of voluntary tic inhibition may, thereby, have important implications for the regulatory control of tics, including the development and implementation of more efficient treatment interventions.

In the medical literature, the term of voluntary tic inhibition has also been synonymously used with tic control. However, the latter term has also been used to describe a range of different processes related to tic reduction not relevant to the specific designation that is suggested here. Voluntary tic inhibition (or voluntary tic control) denotes a specific cognitive effortful process of tic suppression. The inhibitory process is an intentional and goal-directed activity, which is specifically decided and initiated by the patients themselves, and, thereby, is also amenable to reinforcement.

In a progression of five consecutive studies, we here explore the behavioural associations and neural correlates of voluntary tic inhibition in adolescents and adults with tic disorders and TS. First, we explore the putative association between premonitory urges and voluntary tic inhibition. Importantly, we provide experimental evidence to support the view that the two processes are not directly related. We then examine the characteristic capacity of voluntary tic inhibition to specifically suppress tic movements without affecting motor performance for voluntary actions. We assess the relation between the voluntary motor system and voluntary tic inhibitory control and introduce the concept of neuromotor noise in the pathophysiology of tic disorders to explain our findings. We also discuss the spatial characteristics of voluntary tic inhibition and provide a model of somatotopic-specificity of voluntary inhibitory tic control. Finally, we review the pathophysiological concept of deficient action control underlying the manifestation of tics and provide experimental evidence against it. We also examine the neural correlates of inhibitory control both over voluntary actions and involuntary tic behaviours. Current limitations in the research of voluntary tic inhibition are discussed and future directions of the scientific study of voluntary tic inhibitory control are suggested.

Einleitung: In den vergangenen 15 Jahren haben sich Minischrauben als skelettale Verankerungselemente in der Kieferorthopädie etabliert. Die am häufigsten empfohlenen Insertionsstellen sind interradikuläre Areale, der Gaumen, zahnlose Kieferkammabschnitte, das Kinn, der Tuber maxillae, die Spina nasalis sowie die retromolare Region. Aufgrund verschiedener Risiken und Komplikationen, ist die Indikation für diese Insertionsorte in einigen Fällen jedoch eingeschränkt. Als alternativer Insertionsort bietet sich hier die Crista zygomatico-alveolaris an. Ziel der vorliegenden Studie war daher, anhand digitaler Volumentomographien das Knochenangebot im Bereich der Crista zygomatico-alveolaris zu erheben, um valide Daten über den optimalen Insertionsort zu erhalten. Methodik: Die Datenerhebung erfolgte an 100 anonymisierten DVT-Datensätzen aus dem EU-zertifizierten Langzeitarchiv des 3D DENTAL-RADIOLOGICUMs MESANTIS Berlin. An fünf definierten Messpunkten (A-E) der Crista zygomatico-alveolaris wurde das gesamte Knochenangebot und die Dicke der Kompakta erfasst. Zusätzlich wurde am kranialsten Messpunkt im Bereich der Crista zygomatico-alveolaris die Knochendichte in vier unterschiedlichen Knochentiefen bestimmt. Die statistische Auswertung der quantitativen Werte erfolgte mittels Kolmogorow-Smirnow-Test. Bei Abweichungen von einer Normalverteilung wurden nichtparametrische Tests verwendet (Mann-Whitney, Wilcoxon und Spearman-Rank- Korrelation). Das Signifikanzniveau wurde auf 5% festgesetzt. Ergebnisse: Das Knochenangebot im Bereich der Crista zygomatico-alveolaris nahm vom kaudalen bis zum kranialen Messpunkt signifikant zu (kaudal 1,58 mm; kranial 16,90 mm). Die Dicke der Kompakta wies im Trend ähnliche Ergebnisse auf (kaudal 1,54 mm; kranial 5,39 mm). Frauen wiesen insgesamt eine dickere Kompakta auf als Männer. Die Parameter Kieferseite und Alter hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Knochenangebot. Die Knochendichte nahm am kranialsten Messpunkt von der Oberfläche zur Tiefe hin signifikant ab ( 344,4 HE versus 125,8 HE). Ebenfalls konnte eine signifikante Abhängigkeit der Knochendichte von Alter und Geschlecht nachgewiesen werden. Der Vergleich der Knochendichte in Abhängigkeit von der jeweiligen Seite ergab keine signifikanten Unterschiede. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der vorliegenden Studie belegen, dass im Bereich der Crista zygomatico-alveolaris nur der kranialste Messpunkt für eine sichere Insertion von Minischrauben geeignet ist. An den vier übrigen Messpunkten würde es bei der Insertion einer 4 mm langen Minischraube zur Perforation in den Sinus maxillaris kommen. Die Bedeutung einer derartigen Perforation wird in der Literatur kontrovers diskutiert. Die Insertion von Minischrauben im Bereich der Crista zygomatico-alveolaris stellt aufgrund der großen Variabilität hinsichtlich des Knochenangebotes eine rechtfertigende Indikation für die Anfertigung eines DVT mit mAs-reduzierten Protokollen (<35 µSv) dar.

The effects of angiotensin II Type 2 receptor (AT2R) stimulation on abdominal aortic aneurysm (AAA) formation were investigated in male normotensive Wistar rats. AAA was induced by perfusion of isolated aortic segments with elastase (Anidjar/Dobrin model). Treatment with direct AT2 R agonist Compound 21 (C21) (0,03mg/kg i.p. daily) was started after operation and continued for 14 days. Sham operated and vehicle-treated animals after aneurysm induction (AI) served as controls. Aortic diameters, pulse propagation velocity, aortic wall distensibility and blood velocities were measured at four abdominal aortic landmarks before AI and on days 7 and 14 after AI via ultrasound biomicroscopy. Blood pressure was measured in conscious animals via tail-cuff method. Hemodynamic parameters were assessed by intracardiac Samba catheter on day 14. Additionally, the effect of C21 on aortic expression of MMP-9, IL-1β, NFκB, Snai1/SLUG and MLKL was studied via immunohistochemistry and western blot analysis. Serum analysis of cytokines IL-6, MCP-1 and TGF-β was performed. On day 14 post AI infrarenal aortic diameter of vehicle-treated animals was increased 1,6-fold compared to sham operated rats (2,65 ± 0,05mm vs. 1,70 ± 0,06mm; p<0,0001). C21 significantly decreased aortic diameter by 20% on day 7 (1.9±0.09 versus 2.48±0.06 mm; P<0.0001) and by 28% on day 14 post AI as compared to vehicle-treated animals (1,9 ± 0,06mm vs. 2,65 ± 0,05mm; p<0,0001). Infrarenal blood velocity and aortic distensibility were reduced, whereas aortic wall stiffness was increased after AI. These alterations were significantly ameliorated by treatment with C21. Blood pressure and cardiac contractility were not altered. Serum concentration of TGF-β1 was decreased by C21 in comparison to vehicle-group (p<0,01). Morphologically, C21 treatment decreased fragmentation of elastic lamellae and the number of inflammatory infiltrates in the adventitia. Protein expression of IL-1β, NFκB, MMP-9, TGF-β1 and MLKL in the aorta was significantly down-regulated in the C21 group compared with vehicle, while the expression of SLUG was raised. Immunohistochemically, AT2R were co-localized with CD4+ cells in the adventitia. In serum the higher TGF-β1 concentration of vehicle-group was significantly reduced by C21 (p<0,01). AT2R stimulation with C21 prevented extracellular matrix degradation via antiinflammation, maintained hemodynamics and aortic integrity by protection of mural architecture and prevented AAA progression.

2 Abstract Objective: Peridental bone is required for orthodontic movement of teeth. In this study peridental bone of patients with an orthodontic Angle-Class (AC) II/2 was evaluated. The results were compared with measurements from patients with an AC I respectively II/1 of the same study group. Materials and methods: 58 anonymous CBCT-Data-Sets (Voxel-Size 250 – 300 µm) from the database of MESANTIS® 3D DENTAL-RADIOLOGICUMS in Berlin, Germany formed the base of this study. The measure-ments of the periodontal bone were realized with the DICOM-Software InVivo 5 (Ana-tomage Inc., San Jose, Californien) for each periodont buccal (b) and oral (o) between cemento-enamel-junction (CEJ) and crestal alveolar bone. The distance was classified a dehiscence when it exceeded 2 mm. Results: 100 % of the examined patients with an AC II/2 had at least one periodont with a dehiscence. 49,10 % out of the total 1624 examined periodonts showed dehiscences. Their size varied between 0.16 mm and 10.75 mm. AC II/1 had the significantly greatest dehiscences (b: p<..001; o: p.<..01). Only AC II/2 showed no statistical significant difference between the prevalence of b and o dehiscences (p.>..420). AC II/2 showed no statistical significant differences be-tween maxilla (MX) and mandibula (MD) (MX/MD: 13.36./.13.4; p.>..96). In the MX no significant difference was determined between the prevalence of dehiscences of frontal teeth and lateral teeth segment (FTS/LTS: 5.91./.5.45; p.>..47). In the MD, the frontal teeth segment showed a highly significant larger prevalence of dehiscences than lateral teeth segment (F/L: 7.59./.3.95; p.<..001). In the MX, canini showed the highest preva-lence of dehiscences (62.5 %). In the MD incisivi and canini were the most affected teeth (61.21.–.64.94 %). With older age the prevalence and the size of dehiscences grew significantly (prevalence: r.=..55, p.<..05; size: r.=..59, p.<..001). Within the AC II/2, 49.72 % of the examined periodonts of men and 48,79 % of women showed dehis-cences. Conclusion: 44.3 % to 58.2 % of all examined periodonts had bony dehis-cences before orthodontic movement. While the pooled data from the different ACs shows no great differences, the comparison of different teeth-segments was significant. Two important clinical conclusions are to be drawn: Examinations of the periodontal bone should be viewed very differentiated and not globally. Due to the high prevalence of bony dehiscences a therapeutically beneficial three-dimensional diagnostic may be indicated. Further 3D-analyzes of the influences of orthodontics on pretherapeutical ex-istent dehiscences are required.

Introduction: For diagnosis and aftercare of patients with urinary bladder carcinoma, urinary markers are urgently required. So far, no single marker with sufficient sensitivity and specificity as well as simple handling has been qualified. One possible approach would be to use multiple markers for the detection of urinary bladder carcinoma.

Material and methods: The aim of this case-control study was to evaluate the performance of an IPA self-developed enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for survivin, the UBC® rapid test and the combination of both assays. Overall, 292 patients meeting the inclusion criteria, were recruited. Urinary samples of 111 patients with histologically confirmed urinary bladder carcinoma and 133 clinical controls were investigated from January 2014 to July 2015. 48 patients were excluded due to unverified urinary bladder carcinoma (TUR – B additional resection without indication for malignancy as histological correlate). The investigation took place by means of POC test for UBC® and ELISA for survivin. The analysis of the receiver operating characteristic (ROC) was used to assess marker performance. Antibodies produced of recombinant survivin were used to develop a sandwich ELISA. The UBC® rapid test and ELISA for survivin were applied to all urine specimens. Results: The UBC® rapid test showed a sensitivity of 56% and a specificity of 96%. The survivin ELISA showed a sensitivity of 35% with a specificity of 98%. The combination of both assays increased the sensitivity to 66% with a specificity of 95%. For high - grade tumors, the combination showed a sensitivity of 82% and a specificity of 95%.

Conclusion: The combination of the urinary markers UBC® Rapid (cytokeratin 8 + 18) and survivin was even better to differentiate between bladder cancer patients and controls than any marker alone. In particular high-grade and high-risk tumors were detected preferably. It could be demonstrated that both UBC® (p<0,001) and survivin (p<0,001) were measured significantly higher in comparison with the control group. However, the performance of each single marker is moderate and efforts should be made to improve the survivin assay. Further studies with an increased number of patients will be necessary to show whether these results may be confirmed.

Hintergrund: Die Chemotherapie-induzierte periphere Neuropathie (CIPN) bei Kindern und Jugendlichen ist eine häufige Spätfolge nach antineoplastischer Therapie einer akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL). Wichtigstes schädigendes Agens der aktuellen Therapieprotokolle ist Vincristin (VCR). Mit der vorliegenden Studie wollten wir Schädigungen der klein- und großkalibrigen Nervenfasern sowie der zentralen Schmerzverarbeitung erfassen. Methoden: In einer bizentrischen Querschnittsstudie wurden Kinder und Jugendliche nach stattgehabter Chemotherapie infolge ALL untersucht. Als Einschlusskriterien wurden definiert: Alter bei Untersuchung älter sechs Jahre, Zeitabstand der Untersuchung zur letzten VCR-Gabe mehr als drei Monate, Behandlung mit einer kumulativen VCR-Dosis von 12 mg/m2 sowie Ausschluss eines Rezidivs. Wir verglichen eine klinische Untersuchung (reduzierter “Pediatric - modified Total Neuropathy Score”, rPed-mTNS), die Quantitative Sensorische Testung (QST) nach dem Protokoll der DFNS und die Elektroneurographie (ENG) als aktuell etabliertes neurophysiologisches Messverfahren. Ergebnisse: Wir untersuchten insgesamt 46 Kinder und Jugendliche (28 männlichen Geschlechts). Das Durchschnittsalter betrug bei Untersuchung 9,8 Jahre ±3,1 Jahre Standardabweichung. Der zeitliche Abstand der Untersuchung zum Ende der Chemotherapie betrug im Median 2,5 Jahre. 15 Studienteilnehmer (33%) hatten abnormale rPed-mTNS Werte (≥ 4 Punkte) und fünf Studienteilnehmer (11%) berichteten über chronische Schmerzzustände. Im Vergleich zu einer gesunden gematchten Vergleichsgruppe zeigte sich bei der QST eine signifikant verminderte großkalibrige Nervenfaserfunktion (p<0.001) sowie Schmerzsensibilisierung. Weiterhin zeigte sich eine Pallhypästhesie bei 33 (72%), eine taktile Hypästhesie bei 29 (63%), eine Hyperalgesie für Druckschmerz bei 19 (41%), eine erhöhte mechanische Schmerzsensitivität bei 12 (26%) und eine Allodynie bei 16 (35%) der 46 Studienteilnehmer. Weiterhin zeigten 7 (15%) Studienteilnehmer pathologische Werte in der ENG. Fazit: Die QST ist eine sensitive Messmethode, die Zeichen einer Neuropathie der großkalibrigen Nervenfasern bei zwei von drei Studienteilnehmern und der kleinkalibrigen Nervenfasern bei einem von drei Studienteilnehmern aufzeigte. Zudem fanden sich bei einem von drei Studienteilnehmern Zeichen einer Schmerzsensibilisierung. Weitere prospektive Studien sind notwendig um die Pathophysiologie dieser bisher wenig beachteten Phänomene sowie ihre Auswirkung auf die Lebensqualität der Überlebenden zu klären.

Die Wechselwirkungen des Immun- und Knochensystems gewinnen immer größere Bedeutung. Das spannende Feld der Osteoimmunologie wurde hier anhand der frühen Knochenheilungsphase untersucht. Diese zeichnet sich durch eine Entzündungsphase aus, die die vollständige Heilung und damit eine Regeneration des Knochens initiiert. Schon in den ersten Tagen der Heilung entwickelt sich im Hämatom ein angiogenes und ein osteogenes Potential. Das allerdings erfolgt nur dann optimal, wenn die Entzündungsphase streng kontrolliert abläuft und zeitgerecht terminiert wird. Eine verstärkte oder verlängerte Inflammation kann zu einer Heilungsverzögerung bei der Knochenregeneration führen. In Studien am Großtier (Schaf), an der Maus und an einer kleinen klinischen Kohorte konnte dargestellt werden, dass es spezifische Immunzellsubpopulationen gibt, die die nochenheilung nachteilig beeinflussen. Die CD8 positiven T Zellen, und hier besonders die Effektor- und Gedächtniszellen, waren in verzögerten Knochenheilungsmodellen vermehrt vorhanden und zeigten auch einen signifikant höheren Prozentsatz im peripheren Blut verzögert heilender Patienten. Dies hat besondere Bedeutung, da diese Zellpopulation mit dem Alter zunimmt. Besonders in der Patientenkohorte älterer Menschen mit Knochenschädigungen könnten Effektor Memory CD8 positive T Zellen für eine Heilungsverzögerung verantwortlich sein. Hier eröffnet sich ein neues Feld möglicher Therapieoptionen, die besonders in einer Zeit der demografischen Alterung bedeutsam werden könnten. Immunmodulatorische Ansätze könnten helfen, die Knochenheilung zu verbessern. Eine Depletion der CD8 positiven T Zellen führte im Maus Osteotomie Modell zu einer verbesserten Heilung. Dies weist die Richtung für zukünftige Forschung, die im Idealfall lokal die Wirkung der für die Frakturheilung schädlichen Immunzellen unterbindet, während sie die übrigen, für die Knochenformation relevanten zellulären Populationen unbeeinträchtigt lässt oder sogar stärkt.

Die Immunfunktion ist für das Outcome perioperativ und von kritisch kranken Patienten entscheidend, eine Immundysfunktion stellt eine eigenständige Organdysfunktion dar. Eine postoperative Immunsuppression ist vor allem mit dem Auftreten von Infektionen und Metastasen assoziiert, während diese bei kritisch kranken Intensivpatienten häufig das Outcome der Sepsis bestimmt. Auch eine überschießende Immunreaktion im Sinne des Hyperinflammationssyndroms HLH kann zum MOV mit Erhöhung der Letalität führen. Eine positive Einflussnahme auf die Immunfunktion, d.h. sowohl die Vermeidung einer Immunsuppression als auch das Erkennen eines Hyperinflammationssyndroms mit Erhalt der Immunhomöostase ist deshalb von herausragender klinischer Relevanz. Die in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Studien untersuchten Einflussfaktoren und Zusammenhänge der Immunfunktion perioperativ und bei kritisch kranken Patienten auf Intensivstationen. Damit soll diese Arbeit dazu beitragen, Patienten bestmöglich zu behandeln und die fatalen Folgen zu verringern. Wir konnten zunächst anhand der durchgeführten Studien zeigen, dass die postoperative Immunkompetenz hauptsächlich durch die Zellen der angeborenen Immunfunktion wiederhergestellt wird. Weiterhin sahen wir in den Ergebnissen, dass Rauchen und Übergewicht die prä- bzw. postoperative Immunfunktion entscheidend schwächen. Intraoperativ stellte sich eine Hyperglykämie als wichtiger Faktor für die postoperative Immunsuppression heraus. Anhand einer RCT konnten wir zeigen, dass die postoperative Gabe von GM-CSF bei immunsupprimierten Patienten die postoperative Immunkompetenz wiederherstellt und die Dauer einer Infektion verringert. Im Rahmen einer Studie zum Hyperinflammationssyndrom HLH fanden wir heraus, dass dieses ebenfalls mit einer hohen Letalität assoziiert ist, jedoch in 78 % aller Fälle nicht diagnostiziert wird. Ein frühzeitiges Erkennen verbessert dabei das Überleben. Die Immunfunktion unterliegt damit Faktoren, die sich positiv beeinflussen lassen und so das Outcome der Patienten verbessern. Das betrifft neben Rauchen, Übergewicht und intraoperativer Hyperglykämie ebenfalls die Möglichkeit der Immunstimulation. Überlebensentscheidend ist vor allem auch das Erkennen eines Hyperinflammationssyndroms.

In der vorliegenden Arbeit werden Mechanismen und therapeutische Ziele der ventrikulären und atrialen Dysfunktion sowie deren Relevanz im Kontext einer systolischen oder diastolischen Herzinsuffizienz vorgestellt. Die zentralen Hypothesen sind: 1. Die Dyssynchronie der Kalziumfreisetzung und Kalziumentfernung ist wesentlich an der Pathophysiologie mechanischer atrialer und ventrikulärer Dysfunktion bei systolischer Herzinsuffizienz beteiligt. 2. Arrhythmien auf Ebene des Vorhofs werden im Kontext der systolischen Herzinsuffizienz durch lokale Unterschiede von am Kalziumhaushalt beteiligten und therapeutisch modulierbaren Proteinen begünstigt. 3. Bei der diastolischen Herzinsuffizienz und hypertensiven Herzerkrankung tragen verschiedene Kompensationsmechanismen zu einer Steigerung der Kontraktilität atrialer Zellen ex vivo bei. 4. Durch neurohumorale Veränderungen und die Interaktion von Fibroblasten sowie Kardiomyozyten kommt es zu einer in vivo und in vitro Dekompensation der atrialen mechanischen Funktion, welche zum HFpEF Phänotyp und zur Entwicklung atrialer Arrhythmien beitragen könnte.

Microglia and brain macrophages are increasingly evidenced as key regulators in CNS development, homeostasis and pathology. A better understanding of the cellular dynamics and mechanisms that regulate microglial homeostasis and function will provide the means to manipulate these cells for therapeutic purposes. In the first section of the study, the cellular complexity of CNS myeloid compartment were unraveled using an adoptive transfer experiment with gene-modified bone marrow cells, bone marrow transplantation in a mouse model of facial nerve axotomy or high-throughput techniques such as single-cell RNA sequencing (scRNA-Seq). These findings demonstrated that, followed CNS conditioning, bone marrow-derived cells are recruited to the CNS including the retina, preferentially to the lesioned sites of the CNS. These infiltrating bone marrow-derived macrophages stably integrated into the CNS myeloid cell compartment of the lesioned brain. Similarly, the results obtained from scRNA-Seq revealed spatial and temporal microglial heterogeneity in both mouse and human brain. In diseased brain, the composition of microglial sub-populations was altered, and their microglial signatures could be rapidly changed during neurodegeneration (such as facial nerve axotomy) and/or neuroinflammation (such as multiple sclerosis). In the second part of the study, microglial heterogeneity was investigated in human post-mortem brain tissue and fresh brain biopsies at the single-cell protein level. Again, these results highlight the cellular complexity of the CNS myeloid compartment including the microglia subpopulations described in the first section, which complemented the transcriptomic signatures revealed by scRNA-Seq. Moreover, the findings translated mouse microglial phenotypes to the human system, emphasizing the translational potential of the methodology for further investigation in clinical applications. Besides single-cell phenotypic and functional characterization by mass cytometry, functions and metabolomics of CNS cells can be assessed using mass spectrometry. For this approach, the human neuroblastoma cell line SH-SY5Y was used for the establishment of the methodology. The study demonstrated that the SHSY5Y cell line was capable of synthesizing targeted metabolites (in this case “morphine”). Briefly, SH-SY5Y cells were cultured in the presence of 13C-, 2H- or 18O-labelled precursors of the morphine biosynthetic pathway. SH-SY5Y cells de novo incorporate the stable isotope-labelledprecursors into endogenously synthesized morphine. The finding unequivocally proved the capacity of de novo morphine synthesis of human neuroblastoma cells. This established methodology can be applied for future metabolomic study of CNS cells including microglial cells.

Although the overall survival and relapse-free survival of breast cancer patients has increased in the past few decades due to novel treatment methods, the therapeutic options especially for the triple-negative and HER2-positive subtypes are limited. Multiple studies identified an important role of cyclin-dependent kinases in different cancer types. In this study we investigated the pro-cancer effect of cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) to understand its possible role in the tumor growth, migration and proliferation of breast cancer cell lines. The overall survival (n = 1402) and the relapse free survival (n = 3951) of patients with breast cancer depending on the expression of CDK5 was analyzed using the software KM plotter. To evaluate the CDK5 expression of tumor tissue compared to non tumor tissue, The Cancer Genome Atlas (TCGA) data set of breast cancer patients (n = 536) was investigated. Additionally, western blotting was used to identify the expression levels of CDK5 in different breast cancer cell lines in vitro. We then focused on the CDK5 overexpressing cell lines MDA MB-231 and BT-474 to investigate the role of CDK5 in tumor growth, proliferation and migration. For this, we used soft agar, sulforhodamine B and wound healing assays. These assays were performed in three different setups (group 1: CDK5 overexpression with plasmid; group 2: CDK5 silencing with siRNA; group 3: unspecific inhibition of several CDKs using Roscovitine). Through western blotting, connections between CDK5 and the oncogenic signaling mTOR pathway as well as integrin β4 were investigated. High expression of CDK5 correlates with a poorer overall survival and relapse-free survival rate of breast cancer patients. The analysis of the TCGA data set also reveals higher levels of CDK5 in breast cancer tissues compared to non-tumor tissues. The western blotting indicates an overexpression of CDK5 in breast cancer lines MDA-MB-231, BT-474 and ZR-75. The assays show that CDK5 overexpression leads to increased tumor growth, cell proliferation and migration in vitro. Specific and unspecific CDK5 inhibition show opposite effects compared to CDK5 overexpression. Additionally, we observed that CDK5 activates the mTOR pathway and upregulates integrin β4. In summary, the results show a new role of CDK5 and its clinical relevance in breast cancer progression. Additionally, integrin β4 also seems to play an important role in breast cancer mediated by CDK5. This makes CDK5 a potentially new target in the treatment of breast cancer, especially for triple-negative and HER2 positive breast cancer subtypes.

Introduction Spinal pain is one of the leading causes of disability in modern societies. In patients with spinal pain, observation of spinal shape and mobility is a basic component of the physical examination, which is due to a common belief that correcting spinal shape and mobility aberrations can alleviate pain and improve the quality of life. When clinicians aim to normalize dysfunctional spinal shape or mobility, a fundamental basis of physiological reference values in asymptomatic individuals is a prerequisite. Although there is a general understanding that the spinal shape and mobility alter with age and sex, the details of these variations remain lacking. Therefore, an evidence-based description of these differences because of age and sex is essential for an improved treatment. Methods Three systematic reviews were performed to investigate the effect of age and sex on cervical, thoracic and lumbar spinal shape and mobility in asymptomatic adults. Meta-analyzes were additionally performed for the cervical and lumbar spine. The quality assessment tool for quantitative studies was applied to assess the methodological quality. Results The literature search yielded 4037, 897 and 2372 hits for cervical, thoracic and lumbar spinal shape and mobility, respectively. Among these, 34, 45 and 65 studies, respectively, met the inclusion criteria and were included in the systematic reviews. Most were cross-sectional studies with a moderate study design quality. Eleven studies for the cervical and twelve for lumbar spine with similar age descriptions were included in the meta-analyses. Insufficient homogeneous data did not allow a meta-analysis for the thoracic spine. With one-decade age increments from the 20s to 60s, there was an increasing tendency for thoracic kyphosis. Lumbar lordosis changed inconsistently with aging from the 20s to 60s and was greater in females than in males in each age range. Cervical, thoracic and lumbar mobility decreased non-monotonically with aging in each anatomical direction. The effect of sex on spinal mobility was inconsistent in each decade age range and differed among different spinal regions as well among different anatomical directions. Conclusions Quantitative effects of age and sex on spinal shape and mobility in asymptomatic adults were statistically evaluated. These findings allow better discrimination between functional deficits caused by spinal disorders and by physiological adaptive processes during aging. Further longitudinal studies with long-term follow-up including subjects with spinal pain need to be conducted to ensure an extensive comparison between symptomatic and asymptomatic individuals.

Einleitung: Menschen mit geistiger Behinderung (MmgB) haben ein erhöhtes Risiko an einer Schwerhörigkeit zu erkranken. Ein gutes Gehör trägt maßgeblich zur Kommunikation, der sozialen Teilhabe und somit zur Lebensqualität bei. Special Olympics® (SO), die größte internationale Sportgesellschaft für MmgB, bietet Vorsorgeuntersuchungen an, welche während Sportwettkämpfen und auf speziell dazu ausgelegten Veranstaltungen stattfinden. Bei dem Healthy Hearing Programm von SO werden Hörprüfungen durchgeführt. Eine Auswertung der Ergebnisse erlaubt ein präziseres Bild des aktuellen Hörstatus von MmgB in Deutschland. Methodik: Im Rahmen dieser retrospektiv-deskriptiven Studie wurden die Ergebnisse von 1014 MmgB im Alter von 18-59 Jahren analysiert, welche an Untersuchungen während der deutschen SO Sommerspiele 2016 bzw. Vorsorgeveranstaltungen in Werkstätten für MmgB in den Jahren 2015, 2016 und 2017 teilnahmen. Die Untersuchungen wurden von professionell ausgebildeten Helfern nach international festgelegten Standards durchgeführt. Die erhobenen Daten bezogen sich auf die Selbsteinschätzung des eigenen Gehörs, auf otoskopische Befunde, sowie auf objektive (DPOAE, Tympanometrie) und subjektive (Screening Audiometrie) audiologische Messungen. Eine Stratifizierung erlaubte den Vergleich innerhalb von vier Altersgruppen. Neben den Vergleichen aller Probanden mit der Allgemeinbevölkerung wurde auch das Hörvermögen von Athleten mit dem von Werkstattmitarbeitern (WM) verglichen. Ergebnisse: Bei 33,4% aller Probanden zeigte sich eine Hörstörung. Bei 55,4% aller Probanden wurde eine partielle oder totale Verlegung des Gehörgangs mit Cerumen festgestellt, welche in vielen Fällen schon vor der Untersuchung beseitigt werden konnte. Im direkten Vergleich zeigte sich, dass die Prävalenz einer Hörminderung je nach Alter bei den MmgB 7% bis 18% höher war als bei der Allgemeinbevölkerung. Die Ergebnisse der Selbsteinschätzung belegten, dass ein Großteil der Probanden sich ihrer Hörstörung nicht bewusst war. Dies war bei Athleten stärker ausgeprägt als bei WM. Signifikante Unterschiede der Hörleistung lagen zwischen den Athleten und den WM nicht vor. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse liefern eine Aktualisierung des Wissensstandes über die Hörfähigkeit von MmgB und belegen deutliche Diskrepanzen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung. Ein großes Problem bei MmgB stellen vor allem Gehörgangsverlegungen und Hörminderungen dar. Sowohl eine nicht adäquate medizinische Versorgung als auch deren fehlende Inanspruchnahme können Ursachen sein. Zur Verbesserung dieses Zustandes sind Aufklärungs- und Sensibilisierungsmaßnahmen der MmgB in Bezug auf ihr Gehör, sowie Schulungen von medizinischem Personal und Betreuern notwendig. Darüber hinaus bedarf es eines systematischen Gesundheits-Vorsorgeprogramms für MmgB.