Der Schlaganfall ist eine der häufigsten Ursachen für eine bleibende Behinderung und die zweithäufigste Todesursache (nach Herzerkrankungen) mit jährlich etwa 6 Millionen Todesfällen, von denen ca. 70 % in Entwicklungsländern auftreten (1,2). Während der vergangenen dreißig Jahre haben Fortschritte bei der Bildgebung und klinischen Akutbehandlung dazu beigetragen, die Schlaganfallmortalität weltweit zu reduzieren (2). Da die Weltbevölkerung aber wächst und altert, ist die Schlaganfallprävalenz gemessen an der absoluten Zahl der von einem Schlaganfall betroffenen oder behinderten Menschen hoch und nimmt stetig zu (2). Weltweit sind etwa 7 von 10 Schlaganfällen ischämische Schlaganfälle (d. h. durch eine Minderdurchblutung des Hirngewebes verursacht). Seltener (ca. 30 %) werden Schlaganfälle durch eine Hirnblutung verursacht (3). Allerdings erhalten weniger als 15 % der Patienten in Deutschland und weniger als 1 % der Patienten in Entwicklungsländern im Falle eines ischämischen Schlaganfalls eine wirksame, d. h. das verschlossene Gefäß eröffnende Thrombolyse (4,5), was vor allem auf das zeitlich enge Behandlungsfenster und fehlende Ressourcen im Gesundheitssystem zurückzuführen ist (4–6). Darüber hinaus bleibt bei der Mehrheit der Patienten auch nach der Therapie eine relevante funktionelle Beeinträchtigung zurück (7). Offensichtlich besteht ein großer Bedarf an neuen wirksamen und möglichst kostengünstigen Behandlungsstrategien, um das Überleben und das funktionelle Outcome von Schlaganfallpatienten weltweit zu verbessern.

In den vergangenen Jahrzehnten hat die tierexperimentelle Grundlagenforschung unser Verständnis der molekularen und zellulären pathophysiologischen Mechanismen des ischämischen Schlaganfalls wesentlich bereichert; zahlreiche neue Therapieansätze wurden identifiziert (für Übersichtsarbeiten siehe 8–10). Dennoch sind die intravenöse Thrombolyse und die interventionelle Thrombektomie bislang die einzigen wirksamen akuten Behandlungsmethoden für menschliche Schlaganfallpatienten (11). Trotz vielfacher Anstrengungen sind Studien, die darauf abzielten, Erkenntnisse der tierexperimentellen Grundlagenforschung in klinisch erfolgreiche Behandlungsstrategien zu übertragen, weitestgehend gescheitert (12,13). Eine gängige Auffassung der modernen Schlaganfallforschung ist, dass "alles im Tierversuch funktioniert, aber nichts im Menschen" (13). Die Gründe für die fehlgeschlagene Translation vom Tier zum Mensch sind vielfältig, wobei Qualitätsmängel in der tierexperimentellen Forschung, wie beispielsweise fehlende Randomisierung und Verblindung zur Vermeidung von Stichprobenverzerrung, eine der Hauptursachen sind (14–16). Andere Gründe umfassen u.a. die mangelnde Eignung von Tiermodellen zur Nachbildung menschlicher Krankheitszustände und Mängel im klinischen Studiendesign (13,15,17). Dadurch entsteht auch ein ethisches Dilemma, denn klinische Studien, welche auf fehlerhaften präklinischen Daten beruhen laufen ebenso Gefahr unethisch zu sein wie die Verwendung von Tieren für Versuche, deren Aussagekraft aufgrund qualitativer Mängel unzureichend ist (18).Um die Wahrscheinlichkeit für eine erfolgreiche Translation neuer Therapieansätze in die klinische Anwendung zu erhöhen, besteht eine große Notwendigkeit, die Qualität der tierexperimentellen Forschung zu verbessern.

Die zunehmende Nachfrage, Akademisierung und Implementierung von integrativ-onkologischen Konzepten verdeutlichen einen wachsenden Stellenwert der Integrativen Onkologie (IO) in der Medizin. Das Netzwerk Onkologie (NO) ist ein Zusammenschluss stationärer und ambulanter Kooperationspartner zur kontinuierlichen Erfassung onkologischer Patienten und ihrer Behandlungsverläufe. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, einen Beitrag zur wissenschaftlichen Evaluation der IO zu leisten. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass im NO vergleichbare Patientenkollektive nach systematischen Qualitätsstandards erfasst und gemeinsame Auswertungen mit anderen Zentren und Tumordatenbanken in Deutschland durchgeführt werden können. Zudem konnte gezeigt werden, dass integrativmedizinische Konzepte in die tägliche Versorgung von zertifizierten Organzentren umgesetzt werden können. Neben Unbedenklichkeitsdaten konnten aus dem NO praxisrelevante Aussagen zur kombinierten Gabe von zielgerichteter Standardtherapie und Misteltherapie bei onkologischen Patienten generiert werden. Darüber hinaus wurde die Erfassung von selbstberichteter, gesundbezogener Lebensqualität in der Routineversorgung eingeführt und die wissenschaftliche Analyse patientenorientierter Parameter durch Versorgungsforschung etabliert. Erste Auswertungen zum Gesamtüberleben aus Real World Daten des NO ergänzen die vorhandene Evidenz klinischer Studien. In diesem Sinne zeigt die vorliegende Arbeit von der Datenbankentwicklung über den Aufbau eines Netzwerks und der Einbeziehung von zertifizierten Organzentren bis hin zur Nachverfolgung von Krebspatienten im weiteren Behandlungsverlauf ein Beispiel wie Versorgungsforschung in der Onkologie allgemein, insbesondere aber auch in der IO einen Beitrag leisten kann. Sie erweitert damit die methodischen Instrumente der klinischen Forschung um den Anteil der Real World Evidenz.

Kenntnisse über die molekularen pathogenetischen Mechanismen bilden die Grundlage neuer zielspezifischer Therapien und können wichtige Hinweise auf Wirkungen und unerwünschte Wirkungen liefern. Dabei sind die Vorgänge bei kardiovaskulären Remodellingvorgängen sehr komplex und umfassen nicht nur eine Vielfalt von Verknüpfungen intrazellulärer Signalkaskaden, sondern auch ein Wechselspiel zwischen unterschiedlichen Zelltypen, einer breiten Dynamik von Zelltransformationen, Zytokinen, Wachstumsfaktoren und anderen Zellaktivatoren, sowie systemischen Regulationen durch Vesikel, Mikro- und Nichtkodierende RNA, genetischen Prädispositionen und epigenetischen Veränderungen. Experimentelle Arbeiten in diesem Bereich erfordern ein Fokussieren auf einzelne Aspekte, um grundlegende Interaktionen tiefgehender verstehen zu können. Die vorliegenden Arbeiten haben wesentliche Aspekte zum Verständnis der molekularen Mechanismen des Urokinase-/Urokinaserezeptorsystems im Kontext der Atherogenese beigetragen. Erstmalig konnte die Arbeitsgruppe zusätzlich zur bekannten Rolle von STAT-Proteinen bei der transkriptionellen Regulation VSMC die Beteiligung von Januskinasen und der PI3-K in der intrazellulären Signalvermittlung des uPAR nachweisen und deren Bedeutung für die Migration VSMC. Weitere Arbeiten deckten die Rolle monozytär exprimierter Urokinase an der uPA/uPAR-induzierten Wachstumshemmung von VSMC vermittelt durch STAT1 auf und beschrieben Auswirkungen von direktem und indirektem Kontakt von VSMC und Monozyten auf die Proliferationsrate von VSMC. Als zusätzlicher essentieller Faktor für die Regulation von STAT1, der in VSMC einen Proliferationsstop vermittelte, wurde das Tight Junction Protein ZO-2 identifiziert, das in atherosklerotischen Läsionen hochreguliert ist. Die Bedeutung dieses Proteins an transkriptionellen Regulationen, Signaltransduktion, Zelldifferenzierung und Morphogenese waren zwar bereits in anderen Zellen zusätzlich zum klassischen Einfluss auf die parazelluläre Permeabilität beschrieben worden, nicht jedoch in VSMC. Eine Studie mit direkterer pharmakologisch translationaler Bedeutung waren die Untersuchungen des Statins Rosuvastatin auf die Regulation des uPA/uPAR-Systems und die funktionellen Konsequenzen bezüglich Neointimabildung. Wir konnten einen neuen pleiotropen Effekt dieses Statins in VSMC aufzeigen, der durch eine Herunterregulation des uPAR und damit verbundenen Erhalt des kontraktilen Phänotyps mit Hemmung von Migration und Proliferation gekennzeichnet war. Des Weiteren erfolgten Studien zur Rolle des mTOR-Signalweges bei der phänotypischen Modifikation VSMC und adaptiver und maladaptiver Remodellingprozesse am Herzen, die erstmalig auf die Bedeutung geschlechtsspezifischer Aspekte des mTOR-Signalweges hinwiesen und mechanistisch weiter aufklärten. Die Erkenntnisse dieser Studien haben grundlegend zum Verständnis der nicht-fibrinolytischen Funktionen des uPA/uPAR-Systems, sowie der mTOR-Signaltransduktion bei kardio-vaskulärem Remodelling mit der Bedeutung des Einflusses von Geschlecht und spezifischer Hormonrezeptoren beigetragen. Diese Arbeiten bekräftigen die Notwendigkeit, im heutigen Zeitalter der Präzisionsmedizin, Studien mit neuen molekularen Therapieansätzen immer auch unter Berücksichtigung von Geschlecht und Alter durchzuführen.

In den Ausführungen konnte gezeigt werden, dass sich die Behandlung des Mammakarzinoms in den vergangenen 50 Jahren radikal verändert hat. Neben den operativen Veränderungen im Sinne einer zunehmenden Reduktion des Eingriffes haben sich gleichzeitig, vor allem bedingt durch medikamentöse Therapiemöglichkeiten, die Heilungschancen bei Brustkrebs im Frühstadium stark verbessert. Auch in der metastasierten Situation hat sich das Überleben deutlich verlängert. Die Hoffnung ist, dass diese Entwicklung weiter anhält. Trotz oder auch aufgrund der zunehmenden Reduktion des operativen Vorgehens verbunden mit immer komplexeren individualisierten Therapiemöglichkeiten ist die Zahl an Mammakarzinom-Behandlungsoptionen exponentiell gestiegen. Dies bedeutet gleichzeitig, dass sowohl das medizinische Personal wie auch die betroffene Patientin mit deutlich komplexeren Entscheidungsprozessen konfrontiert werden, für die es neue Beurteilungskriterien braucht. Diese Beurteilungskriterien sind nötig, um die kurz-, mittel- und langfristigen Folgen für die Patientin objektiv aufzeigen zu können. Die Nutzung von PROs bildet das Bindeglied zwischen einer modernen patient*innen- zentrierten medikamentösen/chirurgischen Therapie und den Wünschen, Vorstellungen und Wertvorstellungen der betroffenen Patientin. PROs können als patient*innen- zentriertes Symptommonitoring während der Therapie genutzt werden. PRO-Langzeit- daten können Therapieentscheidungen unterstützen und in der Nachsorge als Monitoring genutzt werden. Die Nutzung von PROs hat möglicherweise auch einen positiven Einfluss auf das Überleben von Mammakarzinom-Patientinnen. Ob sich die Ergebnisse von Basch und Denis zum intensivierten Symptommonitoring auch bei der Mammakarzinom-Erkrankung bestätigen, wird die PRO B Studie zeigen.

Maßgeschneiderte nicht-pharmakologische Interventionen können zu einer Verbesserung von Apathie bei Menschen mit Demenz beitragen. In Pflegeheimen weisen etwa zwei Drittel der Bewohner*innen eine Demenzdiagnose auf. Jedoch kann die Durchführung geeigneter Interventionen im Pflegeheim aufgrund mangelnder Ressourcen eine Herausforderung darstellen. Vor dem Hinter-grund der fortschreitenden Digitalisierung in der gesundheitlichen Versorgung untersucht die vorliegende Dissertation das Potential digitaler Technologien für die Umsetzung therapeutischer Angebote im Versorgungssetting Pflegeheim. Dazu wurden Effekte einer maßgeschneiderten, dyadischen und strukturierten Tablet-basierten Intervention auf Apathie (primärer Endpunkt) sowie auf globale und situative Lebensqualität, neuropsychiatrische Symptome und Depressivität (sekundäre Endpunkte) im Rahmen einer cluster-randomisierten kontrollierten Studie untersucht. Jeweils fünf Pflegeheime wurden zufällig der Tablet-basierten Interventionsgruppe oder aktiven Kontrollgruppe mit konventionellen Beschäftigungseinheiten zugewiesen. Insgesamt N = 162 Teil-nehmende wurden auf Pflegeheimebene randomisiert und über acht Wochen regelmäßigen Tablet- oder konventionellen Beschäftigungseinheiten zugeführt. Der primäre Endpunkt Apathie wurde mit der Apathy Evaluation Scale erhoben. Fremd- und Selbsteinschätzungsskalen sowie Daten aus der Pflegeheimakte dienten der Erfassung der sekundären Endpunkte. Die Datenerhebungen fanden zu Baseline und nach acht Wochen (Follow-up) in den teilnehmenden Einrichtungen statt. Zusätzlich wurde die situative Lebensqualität mit einer Kurz-Skala in beiden Gruppen vor und nach jeder Be-schäftigungseinheit gemessen. Gruppenunterschiede hinsichtlich der Studienendpunkte wurden mittels Linearer Gemischter Modelle und Generalisierter Schätzgleichungen analysiert. Im Hinblick auf eine Verbesserung von Apathie wurde entgegen der primären Hypothese keine Überlegenheit der Tablet-basierten Intervention verglichen mit konventionellen Beschäftigungsein-heiten gefunden. Hinsichtlich der sekundären Endpunkte zeigte sich eine Reduktion der verschrie-benen Psychopharmaka in der Interventionsgruppe im Vergleich zur aktiven Kontrollgruppe. Sen-sitivitätsanalysen erbrachten zum Follow-up eine Verbesserung der fremdeingeschätzten Lebens-qualität in beiden Gruppen. Diese fiel jedoch in der aktiven Kontrollgruppe stärker aus als in der Interventionsgruppe. Messungen der situativen Lebensqualität zeigten ebenfalls eine Verbesserung in der aktiven Kontrollgruppe verglichen mit der Interventionsgruppe. Die vorliegende Dissertation zeigt, dass Tablets die Durchführung maßgeschneiderter nicht-pharmakologischer Therapien für Pflegeheimbewohner*innen mit Demenz unterstützen können. Personalfluktuation in den teilnehmenden Einrichtungen, eine unzureichende digitale Infrastruktur sowie mangelnde Akzeptanz seitens einiger teilnehmender Pflegeheimbewohner*innen und Mitar-beitenden führten jedoch zu Problemen bei der Implementierung der Intervention. Auch wenn die Studie keine spezifischen Vorteile der Tablet-basierten Intervention erbrachte, zeigen die Ergebnis-se, dass dyadische Einzelbeschäftigungen positive Auswirkungen auf den momentanen und globa-len Zustand von Pflegeheimbewohner*innen mit Demenz haben können. Tablets müssen als zeit-gemäße Erweiterung des Repertoires vorhandener Beschäftigungsangebote im Pflegeheim disku-tiert werden. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um wirksame Interventionskomponenten und einen etwaigen Mehrwert technologiegestützter Ansätze zu überprüfen.

Die sekundäre HLH ist ein lebensbedrohliches Hyperinflammationssyndrom, das gegenwärtig bei erwachsenen Patienten in seiner Pathogenese, Diagnostik und Therapie unzureichend verstanden ist. Entsprechend fehlen Biomarker zur frühzeitigen Erkennung sowie zielgerichtete Therapien. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe konnten zeigen, dass es sich bei der HLH um ein unterdiagnostiziertes Krankheitsbild bei kritisch kranken Patienten handelt [5]. In den dieser Habilitationsschrift zugrunde liegenden Arbeiten wurde das epidemiologische Bild der HLH kritisch kranker Erwachsener ergänzt, bisherige diagnostische und therapeutische Konzepte analysiert und einzelne Parameter hinsichtlich ihrer diagnostischen und prognostischen Güte evaluiert. Wir konnten Ferritin anhand der bisher größten beschriebenen Population kritisch kranker Patienten mit Hyperferritinämie als geeigneten diagnostischen Parameter für die Abgrenzung der HLH gegenüber anderen inflammatorischen Krankheitsbildern auf der Intensivstation identifizieren. Weitergehend konnten wir nachweisen, dass Ferritin durch iatrogene Einflüsse wie u.a. Transfusionen, Dialyse und ECMO-Therapie nicht in seiner diagnostischen Aussage beeinträchtig wird, es sich mithin um einen belastbaren Parameter bei kritisch kranken Patienten handelt. Unsere Evaluation der bei nicht-kritisch kranken Patienten etablierten diagnostischen Instrumente, HLH-2004-Kriterien sowie der HScore, zeigte, dass diese mit sehr guter diagnostischer Genauigkeit auf kritisch kranke Patienten übertragen werden können, jedoch eine Anpassung einzelner Parameter für Patienten auf Intensivstationen indiziert ist. Basierend auf den vorgenannten Teilergebnissen untersuchten wir den prognostischen Wert von Ferritin bei Patienten mit HLH und fanden eine Assoziation zur Krankenhausletalität. Im Wissen um diesen Aspekt scheint ein Monitoring des Ferritins nach Therapiebeginn gerechtfertigt. In der gegenwärtig größten publizierten Kohorte von HLH-Patienten auf Intensivstation fanden wir neben einer hohen Letalität eine große Heterogenität der Therapiekonzepte, die im Widerspruch zu aktuellen Therapieempfehlungen steht [9]. Hierin liegt die Notwendigkeit zukünftiger prospektiver Studien begründet, die unser gegenwärtig unzureichendes Verständnis dieser lebensbedrohlichen Erkrankung verbessern und dazu beitragen, neue gezielte Therapien zu entwickeln und die Letalität zu reduzieren. Darüber hinaus fanden die Erkenntnisse unserer Arbeiten Eingang in die aktuellen Empfehlungen zur Diagnostik und Therapie der HLH bei kritisch kranken Patienten [75].

Die Landschaft im Gesundheitswesen ist derzeit von zwei großen Entwicklungssträngen geprägt. Zum einen erfolgt ein gesellschaftlicher Wandel durch die Demografische Entwicklung der Bevölkerung und dem damit zusammenhängenden Fachkräftemangel im Gesundheitswesen sowie durch die immer älter werdende Bevölkerung. Der zweite große Entwicklungsstrang – die Digitalisierung im Gesundheitswesen – kann dabei unterstützen den Herausforderungen, die mit dem Demografischen Wandel einhergehen zu begegnen. Sowohl in der Wirtschaft – mit der Zunahme des Angebots an digitalen Lösungen – als auch in der Politik mit der Verabschiedung des Digitalen Versorgungsgesetzes, der Einführung der elektronischen Patientenakte oder der Zulassung Digitaler Gesundheitsanwendungen (DiGA) und Digitaler Pflegeanwendungen (DiPA) ist das Thema aktuell und voraussichtlich in Zukunft präsent. Trotz der Vielzahl an digitalen Lösungen findet in der Praxis erst ein sehr geringer Anteil dieser Lösungen Anwendung. Als Ursache werden verschiedene Möglichkeiten in der Literatur genannt: (1) die Fokussierung von Entwickler*innen digitaler Lösungen auf den zweiten Gesundheitsmarkt und damit außerhalb der regulären Gesundheitsversorgung, (2) fehlende Evidenz zur Effektivität und Gebrauchstauglichkeit der digitalen Lösungen, (3) fehlende Konzepte zur Schulung von Kompetenzen der Anwender*innen im Umgang mit digitalen Lösungen. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit digitalen Lösungen für Patient*innen und dabei insbesondere für ältere Menschen. Dazu werden digitale Lösungen für die Bereiche Prävention, Diagnostik und Therapie mit den dazugehörigen Chancen und Barrieren dargestellt und der aktuelle Stand der Forschung mit besonderem Blick auf Gebrauchstauglichkeit, Effektivität und Akzeptanz für die drei genannten Versorgungsbereiche aufgezeigt. In sechs eigenen Studien erfolgte die Auseinandersetzung mit Wearables und Apps zu Steigerung der körperlichen Aktivität und Verringerung der Sturzgefahr; im Bereich der Prävention, mit digitalen Unterstützungsmöglichkeiten in der Diagnostik und die Abgrenzung zu papierbasierten Verfahren; und im Bereich der Therapie mit der Möglichkeit zu Steigerung der Medikamentenadhärenz und Therapietreue mit Hilfe einer Smartphone App. In diesen Studien konnte ein Verständnis zur Nutzung digitaler Lösungen durch ältere Menschen aufgebaut, Handlungsempfehlungen zur zielgruppengerechten Entwicklung und Gestaltung digitaler Lösungen abgeleitet und ein weiterer Schritt zur Erhöhung der Evidenz hinsichtlich Effektivität in der Versorgung, Gebrauchstauglichkeit und Akzeptanz geleistet werden. Nachdem zunächst ältere Menschen im Fokus standen, erfolgte in der abschließenden Diskussion die gesamtgesellschaftliche Einordnung der Studienergebnisse in den aktuellen Stand der Forschung. Abschließend wird im Ausblick ein Überblick zu aktuellen Entwicklungssträngen im Gesundheitswesen vor dem Hintergrund der Digitalisierung und der Corona-Pandemie gegeben.

In den empirischen Arbeiten dieser Habilitationsschrift wird die Versorgungssituation Pflegebedürftiger in der ambulanten Pflege in Deutschland beleuchtet und hierzu pflegerische Bedarfslagen sowie ausgewählte Aspekte der Versorgungsqualität analysiert. Es wird gezeigt, dass für den Großteil der ambulant Gepflegten die Versorgung mit Leistungen ambulanter Pflegedienste als bedarfsadäquat angesehen werden kann. Allerdings wird für alleinlebende Pflegebedürftige und pflegebedürftige Frauen Mehrbedarf an Unterstützung durch ambulante Dienste nachgewiesen. Zudem wird die Inkontinenzversorgung sowie die Unterstützung bei der Nahrungsaufnahme und Mobilität als Bereiche der pflegerischen Unterversorgung in der ambulanten Pflege in Deutschland identifiziert. Durch bundesweite repräsentative Querschnittserhebungen werden die Punktprävalenzen der Mangelernährung, chronischer Schmerzen und der Harninkontinenz bei Pflegebedürftigen in der ambulanten Pflege in Deutschland geschätzt. Die ermittelten Prävalenzen unterstreichen die Bedeutung der Mangelernährung, chronischer Schmerzen und der Harninkontinenz für den ambulant-pflegerischen Versorgungsbereich sowie die Relevanz von Maßnahmen zur Vermeidung dieser drei pflegerelevanten Gesundheitsprobleme. Dahingehend können für die drei geriatrischen Syndrome mögliche Ansatzpunkte zur Prävention von Pflegebedarfen sowie zur Verbesserung der Qualität der ambulanten Pflege in Deutschland aufgezeigt werden. Zur Identifikation von Einflussfaktoren auf pflegerische Bedarfslagen und die Versorgungsqualität in der ambulanten Pflege wird eine umfassende Strukturanalyse ambulanter Pflegedienste in Deutschland vorgenommen. Bei insgesamt vergleichbaren Strukturparametern der ambulanten Einrichtungen zeigen sich zwischen privaten und nicht privaten Anbietern im Personalbereich einige statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich des Anteils angestellter Pflegefachkräfte sowie der Fachkraftstunden, die bei der Pflege durch einen Dienst im Durchschnitt klientenbezogen aufgewandt werden. Mit den eingesetzten Methoden kann jedoch kein Zusammenhang zwischen den erhobenen Strukturunterschieden und der pflegerischen Ergebnisqualität nachgewiesen werden.

Hintergrund und Ziele: Die Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine genetisch bedingte Krankheit mit autosomal-dominantem Vererbungsmodus, welche durch erhöhte Serumspiegel von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (CVD) gekennzeichnet ist. Mutationen in drei Hauptgenen wurden mit FH in Verbindung gebracht: das LDL-Rezeptor Gen (LDLR), das Apolipoprotein-B Gen (APOB) und das Proprotein-Convertase-Subtilisin / Kexin-9 Gen (PCSK9). Darüber hinaus beschreiben aktuelle Forschungsergebnisse eine polygene Ätiologie der Erkrankung, welche mithilfe von sechs Einzelnukleotid- Polymorphismen erfasst werden kann. Ein weiterer unabhängiger genetisch bedingter CVD-Risikofaktor ist das erhöhte Lipoprotein(a) [Lp(a)]. Neue Studienergebnisse zeigen, dass ein Zusammenhang zwischen zu hoch gemessenen LDL-C-Werten und erhöhten Lp(a)-Werten besteht. In der vorliegenden Arbeit wird das Spektrum von FH-verursachenden Mutationen, sowie die mögliche polygene Ätiologie dieser Erkrankung in Deutschland untersucht. Außerdem wird der Einfluss des Lp(a) in der Diagnostik der FH dargestellt.

Methoden: Es wurden die molekulargenetischen Daten von 336 FH-Patient*innen auf Mutationen in der kodierenden Region der Gene LDLR, PCSK9 und APOB untersucht. Darüber hinaus wurden die Patient*innen nach dem Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) Score kategorisiert. Außerdem wurde bei den Patient*innen mit Hypercholesterinämie und 1985 nicht betroffenen Proband*innen der Berliner Altersstudie II (BASE-II) der polygene Risiko-Score errechnet. Für die Lp(a)- Anpassung der LDL-C-Werte wurde die geschätzte Masse des im Lp(a) gebundenen Cholesterins vom nativen LDL-C-Messwert der Patient*innen abgezogen. Ergebnisse: 117 der 336 Patient*innen mit Hypercholesterinämie hatten eine krankheitsverursachende Veränderung in einem der oben genannten Gene. Die meisten Sequenzvarianten waren vom Missense-Typ (44,4%) und wurden wie erwartet im LDLR-Gen entdeckt (84,9%). Außerdem wurden elf vorher noch nicht bekannte Mutationen detektiert, ebenfalls im LDLR-Gen.

Der polygene Risiko-Score konnte für die 336 Patient*innen und 1985 BASE-II- Teilnehmer*innen berechnet werden. In einer linearer Regressionsanalyse konnte festgestellt werden, dass nur ca. 3% der Varianz der LDL-C-Werte durch den polygenen Score erklärt werden kann.

Ca. 8% der Patient*innen haben nach der Lp(a)-Anpassung der LDL-C-Werte keine nach dem DLCN-Score klassifizierte FH mehr. Bei 7% der Patient*innen ohne krankheitsverursachende Mutation mit LDL-C-Werten unter 190 mg/dl stellt ein erhöhtes Lp(a) (>50 mg/dl) die Ursache für die hohen LDL-C-Werte dar.

Schlussfolgerungen: Diese Studie bestätigt die klinische und genetische Heterogenität der FH in deutschen Patient*innen und legt nahe, dass der hier untersuchte polygene Score kein verlässliches Werkzeug für die FH-Diagnostik ist. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die Lp(a)-Anpassung der LDL-C-Werte eine wichtige Rolle in der FH-Diagnostik spielt.

Diabetes mellitus Typ 1, Gendefekte und Erkrankungen des exokrinen Pankreas führen über den Untergang oder die Funktionsstörung der Langerhans-Inseln zu einem absoluten Insulinmangel und machen eine lebenslange Insulinsubstitution notwendig. Trotz optimaler Substitutionstherapie drohen akute glykämische Entgleisungen und diabetische Spätkomplikationen. Die isolierte Inselzell- Transplantation über die Pfortader stellt einen innovativen Therapieansatz dar, führt jedoch aufgrund von Thrombosierungen häufig zum Untergang der transplantierten Zellen. Deswegen wird die Verwendung alternativer Trägermedien diskutiert. Die Perfusionsdezellularisierung bietet ein Verfahren, aus ganzen Organen nichtimmunogene Matrices herzustellen, deren extrazelluläre Architektur jedoch erhalten ist. Die Leber bietet zudem den Vorteil von drei möglichen afferenten Rezellularisierungswegen. Sie könnte als Grundlage für ein implantierbares Neo- Organ dienen. Um auf diese Weise eine womöglich längere Insulinfreiheit zu gewährleisten, wurde in der vorliegenden Arbeit ein experimenteller Ansatz versucht, in dem Langerhans-Inseln in das Parenchym dezellularisierter Rattenlebern überführt wurden. Es wurde zunächst ein Protokoll zur Perfusionsdezellularisierung von Rattenlebern etabliert. Hierzu wurden unter undulierenden Druckverhältnissen in einem Bioreaktor die Organe bei einem konstanten Perfusionsdruck von 100mmHg über die Arteria hepatica propria mit 1% SDS und 1% Triton-X-100 perfundiert. Der Dezellularisierungserfolg wurde histologisch mittels HE-, Pikrosiriusrot- und Alcianblau-PAS-Färbung, immunhistochemisch mit Nachweis von Collagen IV, Fibronectin und Laminin und quantitativen biochemischen Analysen von DNA-, sGAG- und SDS-Gehalt beurteilt. Anschließend wurden Inselzellen aus Rattenpankreata isoliert und in die gewonnenen Matrices über die Pfortader oder alternativ über den Gallengang infundiert. Die histologischen Verteilungsmuster wurden anschließend nach HE- und AZAN-Färbungen miteinander verglichen. Das durchgeführte Dezellularisierungssprotokoll führte zu einer zufriedenstellenden Dezellularisierung. Histologisch zeigten sich keine verbliebenen Zellen bei erhaltener Extrazellulärmatrixarchitektur. Immunhistochemisch konnte nachgewiesen werden, dass die molekularen Matrixbestandteile erhalten blieben. Biochemisch kam es adäquat zu einem Abfall des DNA-Gehaltes und einem Anstieg des sGAG-Gehaltes bei vorhandenen SDS-Residuen. Die Inselzellinfusion über den Gallengang führte zu histologisch nachweisbaren Inselzellen im Parenchym und damit zu einer freien Verteilung der Langerhans-Inseln innerhalb der dezellularisierten Lebermatrix. Es ist gelungen, Langerhans-Inseln in das Parenchym einer dezellularisierten Rattenleber zu verbringen. Die Inselzellen befinden sich somit in einer physiologischen Extrazellulärmatrix, die über afferente und efferente Blutgefäße versorgt werden kann. So können in weiteren in-vitro-Versuchen die Viabilität und Funktion der infundierten Inselzellen untersucht werden. Perspektivisch eröffnet sich die Möglichkeit von in-vivo-Versuchen, in denen die Auswirkungen einer Implantation eines solchen Neo-Organs auf den Glucosestoffwechsel diabetischer Empfänger untersucht werden.

Background: Frequent use of high-resolution ultrasound in daily pediatric diagnostics might clearly increase the detection rate of incidentally diagnosed small thyroid nodules. However, there is a lack of data available on these nodules making the diagnosis and the appropriate follow-up in regard to a potentially malignant disease of these incidentally diagnosed nodules challenging.

Methods: To determine the natural nodule growth, its influencing factors and the malignancy rate of principally ultrasonographically detected thyroid nodules in children, a retrospective cohort study was performed focusing on initial diagnostic results and the follow-up of thyroid nodules of any size. Data of 111 patients (≤ 18 years) being recorded at two pediatric thyroid reference centers in Berlin during the observation period of May 1, 2012 to July 31, 2016 were analysed.

Results: In total 154 thyroid nodules in 111 patients were included in the analysis. Thereof, 71.2 % were female, the median age was 13 years and the median nodule diameter amounted to 7 mm. In 93.7 % of the cases the nodules were detected incidentally by ultrasound. During follow-up, 78 children with 103 nodules were monitored for a median of 26.8 months. At the initial assessment, 6 nodules were diagnosed with papillary thyroid cancer (PTC), while during follow-up, 3 more out of 103 nodules turned out to be malignant (PTC). Thus, a low malignancy rate of 5.8 % was recorded. Differences between malignant and benign nodules confirmed by histopathology could not be identified. A detailed growth analysis on 78 nodules during follow-up resulted in a remarkable variability of nodule growth which could not be explained by studied potential influencing factors. An extensive evaluation of individual growth-phases showed that a higher serum level of free thyroxine (fT4) was negatively correlated to nodule growth (p=0,018). Regarding nodule growth, 39.7 % of the nodules showed an absolute increase in size, while, when considering nodule size in relation to thyroid volume, only 23.1 % of the nodules revealed relative growth that was over-proportionate to thyroid volume increase. In total 15.4 % of the nodules disappeared during follow-up.

Conclusions: Pediatric thyroid nodules which are incidentally detected by ultrasound rather than clinically (inspection/palpation) are smaller in diameter, have a lower malignancy rate and show in the majority no increase in size. Therefore, the here obtained data suggest that for incidentally detected pediatric thyroid nodules initially and during follow-up a cautious behavior is justified.

Die Arthrosonographie ist ein wichtiges bildgebendes Verfahren in der Diagnostik, Aktivitätsbeurteilung und Therapiesteuerung von Patient*innen mit Rheumatoider Arthritis (RA). Entzündliche Gelenkveränderungen, wie Synovitis und Tenosynovitis/Paratenonitis (TS/PT) können damit zügig und nicht-invasiv diagnostiziert werden. Derzeit gilt die dorsale Schallkopfposition als der Standard in der Beurteilung kleiner Gelenke an Hand und Fuß. Nur wenige sonographische Scores, wie der US7 Score, nutzen sowohl die dorsale als auch die palmare Schallkopfposition an der Hand. Eine Reduktion der notwendigen Anzahl der zu untersuchenden Gelenke könnte die arthrosonographische Untersuchung vereinfachen. Eine solche Entscheidung erfordert vergleichende Einzelgelenkanalysen. Das Ziel dieser Arbeit ist es, Unterschiede in der Detektionsrate von Synovitis und TS/PT zwischen volarer (d. h. palmarer bzw. plantarer) und dorsaler Gelenkultraschalluntersuchung (Gelenk-US) bei RA-Patient*innen zu identifizieren und mit Parametern der Krankheitsaktivität zu korrelieren. Hierzu wurden sonographische Untersuchungen der beschwerdeführenden Hand von 76 RA-Patient*innen retrospektiv ausgewertet, in einer Subgruppe von 61 Patient*innen lagen zusätzliche Untersuchungen des beschwerdeführenden Fußes vor. Mittels B-Mode-Ultraschall (BUS) und Power Doppler-Ultraschall (PDUS) wurden insgesamt 1040 Einzelgelenkebenen auf Synovitis und 427 Sehnen hinsichtliche TS/PT von volar und dorsal untersucht. Die Befundung erfolgte qualitativ und semiquantitativ über etablierte Synovitis- und TS-Scores. Um die Korrelation mit der Krankheitsaktivität zu untersuchen, wurden der DAS28, CrP, BSG, der serologische Status, die Symptomdauer und die Medikation ermittelt. Die Stichprobe war im Median 56 Jahre alt, überwiegend weiblich (82,9 %) und im Median seit 7,5 Jahren erkrankt. 71,2 % waren RF und 61,7 % der Patient*innen ACPA-positiv. An den Fingergrund bzw. -mittelgelenken (MCP-/PIP-Gelenken) II bis V detektierte der palmare BUS signifikant mehr Synovitis und TS als der dorsale. Im PDUS war an den Fingern die dorsale Schallkopfposition der palmaren hinsichtlich der aktiven Synovitisdetektion überlegen. Der dorsale US detektierte in beiden Modi auch am Handgelenk und an den Metatarsophalangealgelenken (MTP-Gelenken) häufiger eine Synovitis. Die TS am Handgelenk wurde ebenfalls von dorsal in beiden Modi signifikant häufiger als von palmar detektiert. Fast alle BUS-Synovitis-Summenscores korrelierten von palmar stärker mit dem DAS28 als von dorsal. Am Handgelenk und am Fuß galt dies ebenso für den volaren PDUS. Die insgesamt beste Korrelation zum DAS28 zeigte der reduzierte US7-TS-PDUS-Score des Handgelenks (Spearman’s r = 0,527; p = 0,000). Die vorliegende Arbeit betont die Bedeutung sowohl der volaren Schallkopfposition, als auch der Untersuchung der Tenosynovitis und zeigt außerdem, wie der Messumfang des etablierten US7-Scores reduziert werden könnte.

Introduction Fundamental advances in genotyping and gene sequencing technologies have led to a rapidly increasing identification of common and rare genetic variants associated with human traits and diseases. However, molecular mechanisms underlying these associations often remain elusive. In this thesis, three functional studies are summarized that were performed to follow-up on such association signals:

1) Common and rare genetic variants in the SH2B3 gene are associated with elevated red blood cell (RBC) counts. Thus, it was investigated whether perturbation of SH2B3 can improve the in vitro production of RBCs, an alternative approach to obtain RBCs for transfusion. 2) A high-throughput reporter assay of common genetic variants associated with RBC traits in a recent genome-wide association study (GWAS) was used to identify novel casual variants and to investigate their mechanisms of action. 3) Exome sequencing and follow-up studies were performed to identify rare genetic variants in a family affected by an enigmatic mitochondrial disorder.

Methods Patient-derived cells, cDNAs, shRNAs and genome editing approaches were utilized to modulate the expression of candidate genes. Primary cells and cell lines were cultured and analyzed using in vitro and in silico approaches including flow cytometry, Western blotting and microscopic imaging. To screen common genetic variants for regulatory function a massively parallel reporter assay (MPRA) was utilized.

Results 1) Perturbation of SH2B3 resulted in markedly increased yields of in vitro produced RBCs without compromising maturation or quality of the obtained RBCs. 2) MPRA identified endogenous regulatory elements and 32 MPRA functional variants of which 10-16 are casually related to the GWAS phenotype. For a subset of these variants target genes were identified and one variant was mechanistically linked back to the phenotype. 3) Exome sequencing identified PMPCA mutations in patients affected by a rare mitochondrial disorder which are suggested to result in impaired processing of a mitochondrial precursor protein.

Conclusion 1) Perturbation of SH2B3 can augment the in vitro production of RBCs, pointing to the potential to use insight from genetic variation to improve cell and tissue replacement therapies. 2) We demonstrate that MPRAs can be an elegant tool to narrow down GWAS-nominated common variants to a reduced set of leads for further investigation. 3) Exome sequencing and follow-up studies represent a promising strategy to identify the molecular etiology of previously enigmatic genetic disorders.

Adoptive Immunzelltherapien haben sich als vielversprechend und innovativ in der Krebsforschung behaupten können. Eine Form verwendet T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CAR) exprimieren. Trotz bemerkenswerter Fortschritte im Bereich der CAR-T-Zelltherapie ist eine erhebliche Diskrepanz zwischen hämatologischen und soliden Tumorerkrankungen im Hinblick auf erste klinische Erfolge festzustellen. Während das klinische Ansprechen auf eine CAR-T-Zelltherapie bei der Mehrzahl hämatologischer Patienten exzellent ist, ist eine ähnlich erfolgreiche Anwendung bei soliden Tumoren bislang nicht gelungen. Man geht davon aus, dass das immunsuppressive Mikromilieu solider Tumoren eine Barriere für den Eintritt und die Effektivität zellbasierter Therapien darstellt. Die Kombination von CAR-T-Zelltherapie und PD-1-Checkpoint-Inhibitoren kann sich den Mechanismen der Immunevasion der Tumore entgegensetzen und die Anti-Tumor-Aktivität erhöhen. In dieser Arbeit evaluierten wir den Einfluss der PD-1/PD-L1-Achse und die Wirkung eines PD-1-Inhibitors in in vitro Ko- Kulturen von Neuroblastom-spezifischen CAR-T-Zellen mit verschiedenen Neuroblastomzelllinien. Der verwendete CAR erkennt das Tumor-assoziierte Antigen L1CAM, ein von Neuroblastomzellen exprimiertes neurales Zelladhäsionsmolekül. Durchflusszytometrie-basierte Analysen und Luciferase-basierte Reportergen-Assays wurden verwendet, um die PD-1/PD-L1-Expression auf CAR-T- und Tumorzellen sowie die zytotoxische Aktivität der CAR-T-Zellen zu beurteilen. Es wurden zwei Neuroblastomzelllinienmodelle generiert, die SK-N-BE(2)PD-L1+, die lentiviral mit PD-L1 transduziert wurden, und die SK-N-BE(2)PD-L1-KO, deren PD-L1 Genlocus mittels CRISPR/Cas 9 irreparabel zerstört wurde, um den Einfluss des PD-L1-Expressionsniveaus auf die PD-1/PD-L1 vermittelte Inhibition zu bewerten. Die Ko- Kultivierung von Neuroblastomzelllinien und CAR-T-Zellen führte zur Hochregulation der PD-L1-Expression auf Neuroblastomzellen, was die adaptive Immunresistenz dieser bestätigte, und zur Induktion der PD-1/PD-L1-Expression in den CAR-T-Zellen. Der PD- 1-Inhibitor, Nivolumab, verstärkte die zytotoxische Aktivität der CAR-T-Zellen. Der Einfluss der PD-1-Blockade spiegelte sich nicht in einer veränderten Zytokinfreisetzung oder verminderten Apoptoserate der CAR-T-Zellen wider und das Ausmaß des Nutzens der PD-1-Blockade korrelierte nicht mit der PD-L1-Expression auf Neuroblastomzellen. Tatsächlich war der Erfolg der PD-1-Blockade von einer starken PD-1/PD-L1-Expression der CAR-T-Zellen selbst abhängig, die wiederum von der kostimulatorischen Domäne des CAR-Konstrukts und vor allem von der ausgewählten T-Zell-Fraktion für die CAR-T- Zellgenerierung abhing. Daher könnte die Auswahl der T-Zell-Fraktion und ein anschließendes Screening des PD-1/PD-L1-Expressionspiegels generierter CAR-T- Zellen dazu beitragen, festzustellen, wann eine Kombinationstherapie mit PD-1- Checkpoint-Inhibitoren die Effektivität der CAR-T-Zelltherapie verbessern könnte.

PQ interval reflects atrial and atrioventricular activation. Prolonged PQ (AVBI) relates to heart failure, atrial fibrillation, and mortality. PQ as a combined parameter may not optimally reflect mechanistic implications of atrioventricular conduction delay. Alternative measures, taking into account atrial and ventricular activation, may better predict unfavourable haemodynamic consequences of delayed atrioventricular conduction. The objective of the study is to compare electrical conduction and Doppler-derived haemodynamics in patients with versus without AVBI and to evaluate the predictive value of alternative measures of AV conduction with regard to unfavourable haemodynamics. Fifty-two patients with AVBI and 52 matched controls without AVBI were enrolled. All patients were hospitalized. Digitalized 12-lead electrocardiograms and echocardiographic examinations were analysed with respect to multiple parameters. ECG and echocardiographic variables were compared between the matched study cohorts. In the combined study group the relationship between time measures (PQ and 6 additional novel measures of AV conduction) and echocardiographic parameters were evaluated (bivariate correlations, logistic regression analysis). The predictive accuracy of time measures with respect to Doppler-derived cardiac performance was compared by ROC- AUC analysis. PQ differed between groups with versus without AVBI [227,5 (212,0;251)ms vs. 182,0 (164,0;190,0)ms;p<0,001)]. Similarly, P wave duration was longer in AVBI compared to controls [127,0 (114,0;136,0)ms vs. 113,0 (102,5;126,8)ms;p<0,001], which was due to longer left atrial [78 (64;101,5)ms vs. 68,5 (58,0;74,0)ms p=0,012] and right atrial [56,0 (44,0; 63,0)ms vs. 47,0 (36,0; 53,5); p=0,023] activation times. QRS duration was longer in AVBI patients [98,5 (90,0;129,5)ms vs. 87,0 (80,0;96,0)ms;p<0,001]. Compared to conventional PQ, PePV6 (end of P wave in V1 to peak QRS in V6) was superior to predict impairment of Doppler-derived LV haemodynamics (LV filling fraction: PQ Δ0,045, PePV6 Δ0,050, AUC 0,681 vs. 0,719, total LV isovolumic time: PQ Δ18ms, PePV6 Δ23ms, AUC 0,619 vs. 0,698, Tei Index LV: PQ Δ0,010, PePV6 Δ0,060, AUC 0,566 vs. 0,626). Similarly, PePV6 was superior versus PQ to predict right ventricular haemodynamics. Dichotomisation at the median of PePV6 re-categorized 20% of all patients, compared to the conventional AVBI definition, as having long vs short AV conduction properties. Beyond the third quartile of PePV6 (148ms) haemodynamic impairment was particularly pronounced, pointing out a possible threshold effect. In this study, 30% of PQ prolongation resulted from delayed atrial activation. A novel parameter of AV conduction (PePV6) outperformed conventional PQ to predict haemodynamic compromise following delayed atrioventricular conduction. Further mechanistic and clinical evaluation of PePV6 should be undertaken.

Die Prognose dentaler Implantate wird entscheidend von der Mitwirkung und möglichen Risikofaktoren der Patient*innen beeinflusst. Diese Arbeit sollte das Wissen der Implantatpatient*innen über das eingesetzte Implantatsystem, mögliche Risikofaktoren der Behandlung und Verhaltensregeln, die der Therapie förderlich sein können, eruieren. Einflussfaktoren auf das Patientenwissen sollten bestimmt werden.

Patient*innen der Abteilung für Parodontologie, Oralmedizin und Oralchirurgie der Charité- Universitätsmedizin Berlin werden mit Hilfe eines standardisierten Aufklärungsbogens zur Selbstbestimmungs- und Sicherungsaufklärung über die Therapie informiert. Postoperativ wurde die vorherige Implantaterfahrung, die Kenntnisse zur aktuellen Implantattherapie und allgemeine Aspekte dieser Therapieform erfragt. Zusätzlich sollte die subjektive Wahrnehmung der präoperativen Aufklärung und der Behandlung u.a. durch Zuhilfenahme der numerischen Rating-Skala (NRS) beschrieben werden. Mittels Patientenakte erfolgte die retrospektive Betrachtung personenbezogener Daten, definierter Operationsparameter sowie persönlicher Risikofaktoren der Implantattherapie.

Den Implantathersteller konnten 14,3% der 126 Teilnehmenden korrekt benennen, 9,5% aller Untersuchten verneinten den Erhalt eines Implantatpasses fälschlicherweise oder konnten keine Angaben machen. Die Befragten beantworteten durchschnittlich 7,1 von 10 Fragen zur Implantattherapie richtig. Die Spannweite reichte von „sehr gut“ bis „ausreichend“. Statistisch signifikante Einflüsse auf die implantattherapeutischen Kenntnisse zeigte nur die Eingriffsinvasivität. Schnitten die Patient*innen im Wissensteil besser ab, erinnerten sie sich statistisch signifikant häufiger an den Implantatpasserhalt.

Untersuchung zur subjektiven Behandlungswahrnehmung zeigten, dass Patient*innen eher keine Komplikationen (Medianwert „9“) erwarteten, wobei sich jene, die sich zusätzlich informierten, statistisch signifikant geringere Werte angaben. Sicher waren die Teilnehmenden, dass sie selbst zum Behandlungserfolg beitragen könnten (Medianwert „9“) und sogar hochzufrieden mit der chirurgischen Behandlung (Medianwert „10“). Alle Teilnehmer*innen würden sich bei entsprechender Indikation erneut implantologisch versorgen lassen. Über die Therapie informierten sich 65,9% aller Befragten zusätzlich. Dies geschah am häufigsten über das Internet. Patient*innen, die sich zum ersten Mal einer dentalen Implantation unterzogen, informierten sich statistisch signifikant häufiger als Patient*innen mit Implantaterfahrung. Dies gilt auch für Behandelte, die sich einem invasiveren Procedere unterziehen mussten. Mindestens einen Risikofaktor der Implantattherapie wiesen 59,5% aller Untersuchten auf, wobei über 60-Jährige statistisch signifikant häufiger betroffen waren als Jüngere. Die Anzahl geplanter Eingriffe war für die ältere Gruppe statistisch signifikant reduziert, die Erfahrung an Implantateingriffen hingegen erhöht.

Die gewählte Aufklärungsmethode erzielte ein in Schulnoten gemessen „befriedigendes“ Kenntnisniveau. Der Implantathersteller war nur wenigen Patient*innen bekannt, was eine Implantatidentifikation zu einem späteren Zeitpunkt erschweren kann. Das Internet gewinnt als Informationsquelle für die implantologische Therapie an Bedeutung. Die Implantattherapie genießt bei den Behandelten eine breite Akzeptanz. Allerdings weist die Mehrzahl unserer Patient*innen Risikofaktoren auf, die in der Operations- und Nachsorgeplanung Widerhall finden müssen.

Hintergrund: Bis zu 10% der Frauen im reproduktionsfähigen Alter leiden unter Endometriose (EM). Die deutschen Mutterschaftsrichtlinien stufen Schwangerschaften bei EM-Patientinnen bisher nicht als Risikoschwangerschaften ein. Insbesondere die Ausprägungen Adenomyose (AM) und tief infiltrierende Endometriose (DIE) werden jedoch als Risikofaktoren für geburtsmedizinische Komplikationen diskutiert.

Methoden: In einer systematischen Literaturanalyse wurden die bestehenden Erkenntnisse zu AM und DIE als Risikofaktoren für geburtsmedizinische Komplikationen zusammengefasst. In einer fragebogenbasierten retrospektiven Fall-Kontroll-Studie wurden primipare Einlingsschwangerschaften bei Patientinnen mit DIE in Deutschland mit Kontrollen ohne EM verglichen. Fälle und Kontrollen waren zu Konzeptionsmodus und mütterlichem Alter gematcht. Primäre Endpunkte waren Frühgeburt und eine Geburt per Kaiserschnitt. Sekundäre Endpunkte waren Komplikationen in der Schwangerschaft und kindliches Outcome. Zudem wurden die Patientinnen zu Beratung und Betreuung bezüglich Schwangerschaft bei AM/DIE befragt.

Ergebnisse: Die systematische Literaturanalyse ergab, dass es bei Schwangeren mit AM und DIE vermehrt zur Frühgeburt, einer Geburt per Kaiserschnitt und Plazentainsertionsstörungen kommt. AM war zudem mit hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen, verfrühtem vorzeitigem Blasensprung und einem erniedrigten Geburtsgewicht assoziiert. Dabei adjustierten viele der Studien nicht für wichtige Confounder wie Mehrlingsschwangerschaften, Parität, Konzeptionsmodus und mütterliches Alter. In die Fall-Kontroll-Studie wurden 41 Fallpatientinnen mit DIE entsprechend ENZIAN A, B, C oder FI und 164 Kontrollen eingeschlossen. Bei 12,2% der Fallpatientinnen und bei 6,7% der Kontrollen kam es zu einer Frühgeburt. Dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (OR: 1,932; 95% CI 0,632-5,907). Die Kaiserschnittrate war in beiden Gruppen vergleichbar und entsprach der allgemeinen Kaiserschnittrate in Deutschland von etwa einem Drittel (OR: 1,117; 95% CI 0,541-2,305). Bei den Fall-Patientinnen trat signifikant häufiger eine Plazenta previa auf als bei den Kontrollen (OR: 8,757; 95% CI 1,545-49,614). Die Gruppen unterschieden sich nicht bezüglich weiterer Komplikationen in der Schwangerschaft und kindlichem Outcome. In der Patientinnenbefragung gaben über die Hälfte der Fallpatientinnen mit DIE einen ungedeckten Beratungsbedarf zu Schwangerschaft bei AM/DIE an.

Schlussfolgerungen: Schwangere mit AM/DIE stellen eine eigenständige Risikogruppe mit besonderem Beratungs- und Betreuungsbedarf dar. Prospektive Studien mit größeren Fallzahlen und geeigneter Adjustierung für wichtige Confounder sind notwendig.

Cancer diseases pose a major challenge for countries in sub-Saharan Africa, including Tanza nia. Apart from viral infections, the growing and aging population, an increasing prevalence of risk factors such as smoking, obesity, physical inactivity, and poor nutrition are considered the main reasons for the rapid increase of cancer incidence. Against this background, health literacy (HL), defined as the ability to access, appraise, understand, and apply information for making decisions concerning healthcare, is particular important as an effective approach to cancer prevention and treatment. Low HL negatively influences cancer prevention and treat ment behaviors. This paper shows the findings of two published research papers in the context of health litera cy and cancer prevention in Tanzania and provides implications for future research studies and interventions. The content of this work deals firstly with a questionnaire-based cross sectional survey among participants of a cancer and awareness campaign (PrevACamp) from two regions in northern Tanzania. Secondly, clinical data from the visual inspection of the cervix after acetic acid application (VIA) screening are analyzed and displayed. Thirdly, a three-day cancer education training among 24 community health workers (CHW) and 16 dis pensary health care workers (DHCW) and the impact of their knowledge gain on changes in their work behavior and conduct are reported. 2,192 participants were interviewed and 2,224 received VIA screening. The main findings of the first publication were: The level of nesci ence on cervical cancer (CC) and on the human papillomavirus (HPV) regardless of education level, resident status and the number of children, as markers for HL, was generally high. Ru ral women were less likely (76%) to have attended secondary school and less likely (81%) to be employed than urban women. Over 80% of all participants attended (VIA) screening after receiving cancer education. In the second publication, a mix-method approach was used to examine a three-day cancer education training. Both groups experienced significant im provements in knowledge about CC and breast cancer: CHWs + 10% (CI 95% = 2-18%, p = 0.015) and DHCWs 24.4% (CI 95% = 13-36%, p = 0.002). The results show the association between low education and low cancer knowledge. Strength ening HL in the Tanzanian population is a necessary prerequisite for raising cancer awareness in the community, adopting prevention measures, and ultimately reducing cancer incidence and mortality. Outreach cancer prevention campaigns, oncology training, and supporting the work of multipliers in knowledge transfer are important measures to counteract the rising numbers in SSA.

Male sex is a risk factor for higher rates of cardiac fibrosis, stronger cardiac inflammation and the development of dilated cardiomyopathy (DCM) due to myocarditis. The chronic phase of the disease, with risk of DCM development due to cardiac fibrosis, is characterized by the absence of the primal trigger (e.g., viral progeny). It is remarkable that this form of cardiac autoimmunity is more prevalent in males than in females, although the overall prevalence of autoimmune diseases is higher in women due to estrogen’s influence on immune responses. The majority of immune cells in the resting heart are macrophages. Mosser et al. described macrophage polarization using a spectrum of subtypes with heterogeneous purposes (e.g., tissue repair, immune regulation). Male rodents show stronger fibrosis in heart samples in experimental autoimmune myocarditis (EAM). My study aims to show sex differences in macrophage polarization in EAM, as macrophages are important regulators of fibrosis. In EAM animals, we found more pro-inflammatory macrophage populations in male tissues and an increased presence of macrophage populations from the anti-inflammatory M2 spectrum in female tissues. Male EAM rats presented with a decreased ejection fraction in contrast to female rats. Moreover, male heart sections showed stronger fibrosis formation compared to female ones. In vitro experiments with macrophages and cardiac fibroblasts from wild type mice showed a stronger polarization into pro-inflammatory macrophages (M1) in male cells following LPS treatment as well as a stronger polarization of male cells into a pro-fibrotic M2 subtype following IL-4/IL-13 treatment. In co-culture experiments, conditioned medium from male M1 macrophages more strongly activated male cardiac fibroblasts compared to conditioned medium from female cells applied to female cardiac fibroblasts. Moreover, male cardiac fibroblasts reacted to TNF-α treatment with stronger activation. A consistent effect of estrogen on macrophage polarization into M1 or pro-fibrotic M2 subtypes could not be demonstrated in in vitro experiments.

Conclusion: we found sex differences in EAM regarding a predominant anti-inflammatory M2 polarization of macrophages in female cardiac tissue compared to male animals. Based on these in vitro experiments, we conclude that the origin of increased fibrosis formation in male EAM animals is the preference of male macrophages to polarize more strongly into pro-fibrotic phenotypes of the spectrum.

Die Chronisch Inflammatorisch Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) ist die häufigste periphere immunvermittelte Neuropathie, welche man in eine typische CIDP und atypische Varianten unterteilen kann. Ziel dieser Studie war es, die CIDP hinsichtlich Parameter, die über die klassischen EFNS (European Federation of Neurological Sciences) definierten klinischen Kriterien hinausgehen, besser zu charakterisieren, um insbesondere eine bessere Abgrenzung der atypischen Varianten zu ermöglichen. Konkret wurde das Auftreten besonderer klinischer Begleitsymptome wie Tremor, Dyspnoe und Cold Paresis sowie Begleiterkrankungen bei der CIDP erfasst. Weiterhin interessierten uns die subjektive Bewertung des Krankheitsverlaufs und mögliche beeinflussende Faktoren wie das Auftreten von Depression und Fatigue. Zu diesem Zweck wurde die vorliegende prospektive Beobachtungsstudie mit einer Kohorte von insgesamt 84 Patient*innen mit typischer CIDP und atypischen Varianten durchgeführt. Zur Datenerhebung erfolgte das Erstellen eines elektronischen Patient*innenregisters, das Ausfüllen verschiedener standardisierter (FSS, BDI-II, SF- 36) und nicht-standardisierter strukturierter Fragebögen („Kohortenfragebogen“) sowie regelmäßige klinische Untersuchungen und Beurteilungen. Die Häufigkeit der erhobenen Parameter wurde zwischen Patient*innen mit typischer und atypischer CIDP verglichen. Klinische Begleitsymptome wie Cold paresis (53%) und Tremor (55,6%) wurden häufig beschrieben. Patient*innen mit typischer CIDP sprachen besser auf die Therapien an und wiesen stabilere neurologische Langzeitergebnisse auf. Weiterhin berichteten sie häufiger über Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus Typ II oder Rheumatoide Arthritis. Patient*innen mit atypischer CIDP zeigten dagegen einen instabileren Krankheitsverlauf sowie häufiger Merkmale einer Depression. Objektiver Therapieerfolg und subjektive Krankheitswahrnehmung stimmten nicht immer überein. In unserer Kohorte war die Prävalenz der Fatigue mit insgesamt 62,2% hoch, Hinweise für eine Depression fanden sich bei 34,6% der Patient*innen. Im Vergleich zur Normalbevölkerung zeigten sich geringere Werte in der subjektiven gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Es zeigte sich, dass bei CIDP-Patient*innen mit einem langsamen Krankheitsbeginn, instabilen oder progredienten Krankheitsverlauf eine Depression ausgeprägter war und die gesundheitsbezogene Lebensqualität schlechter bewertet wurde. Die erhobenen Daten weisen darauf hin, dass die subjektive Krankheitsbewertung sowie häufige Symptome wie Tremor und Cold Paresis aber auch Depression und Fatigue bei Patient*innen mit CIDP in der ärztlichen Routine zu selten erfragt werden. Eine gesteigerte Sensibilität gegenüber den hier erfragten Begleitsymptomen ist die Voraussetzung für deren frühzeitige Erkennung und Behandlung und könnte zu einer besseren Lebensqualität beitragen. Inwieweit diese Parameter sich gegenseitig beeinflussen oder als diagnostische Parameter zur Abgrenzung gegenüber anderen Polyneuropathien und zur Unterscheidung zwischen typischer und atypischer CIDP dienen können, muss Gegenstand zukünftiger größer angelegter und kontrollierter Studien sein.