Psoriasis ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, die außer der Haut und den Nägeln auch die Enthesen und die Gelenke betreffen kann. Durch die Fortschritte im Verständnis der Immunpathogenese der Psoriasis wurden neue hochwirksame gezielte Therapien entwickelt. Diese neuen Therapien ermöglichen individuelle Therapiekonzepte für die Betroffenen. Solche personalisierten Therapien garantieren die höchste Wirksamkeit mit den geringsten Nebenwirkungen. Die TNFα-Inhibitoren sind die ersten gezielten Therapien für Psoriasis. Darüber hinaus bietet die Entwicklung von Antikörpern gegenüber IL-12/IL-23, IL-17 und IL-23 mehr Therapiemöglichkeiten für Psoriasis. In dieser Arbeit wurde die Anwendung von den verschiedenen Klassen von Biologika (Adalimumab, Brodalumab und Ustekinumab) bei Psoriasispatienten:innen in besonderen Situationen untersucht. Das Ziel dieser Arbeit war die Unterstützung der Therapieentscheidung bei Psoriasispatienten:innen basierend auf einem klinischen Profiling.

Auf Grundlage der vorliegenden Habilitationsschrift kann der Begriff des motorisch- und Sprach-eloquenten Hirntumors nunmehr objektiviert und genauer charakterisiert werden. Bei Patientinnen und Patienten mit bislang als inoperabel eingeschätzten Hirntumoren kann unter Einsatz der nTMS und der nTMS-basierten DTI-Traktografie eine differenziertere Abwägung zwischen Operationsrisiko und möglichem onkologischem Benefit einer Hirntumorresektion erfolgen. Die Standardisierung der Pyramidenbahn-Traktografie im Rahmen der ersten Studie verbesserte mit Integration der funktionellen nTMS-Daten die Traktografie-Qualität und zeichnete sich zudem durch eine ausgezeichnete Interrater-Reliabilität aus. Eine beeinträchtigte Integrität der peritumoralen Pyramidenbahn kann durch die Diffusionsparameter FA und ADC charakterisiert werden und war mit einem erhöhten Risiko für ein neues postoperatives motorisches Defizit assoziiert. Die Erkenntnisse der ersten Arbeit wurden mit Analysen zuvor publizierter Arbeiten genutzt, um in der zweiten Studie die nTMS-basierte Risikostratifizierung bizentrisch zu validieren. Neben der topografischen Analyse (Infiltration des Motorkortex und Bestimmung der Tumor- Trakt-Distanz) erwiesen sich die FA und der RMT, welche die Faserbahnintegrität bzw. die Exzitabilität des motorischen System repräsentieren, als entscheidende Parameter zur V orhersage des Operationsrisikos. So konnte ein verbessertes, auf einer Regressionsbaumanalyse basierendes Risikomodell zur Vorhersage des kurz- und langfristigen motorischen Outcomes entwickelt werden. Im Rahmen der dritten Studie konnte gezeigt werden, dass die präoperative Risikoanalyse die Durchführung des IOMs unterstützen kann, indem subkortikale Stimulationsintensitäten angepasst und unspezifische Phänomene wie transiente/partielle MEP- Amplitudenminderungen differenzierter interpretiert werden können. Somit kann eine hoch individualisierte Behandlungsstrategie für Patientinnen und Patienten mit motorisch- eloquenten Hirntumoren gewährleistet werden. Für die Beurteilung Sprach-eloquenter Hirntumoren kommen sowohl das kortikale rTMS- Sprachmapping (als Negativmapping) sowie die DTI-basierte Traktografie des Sprachnetzwerks zum Einsatz. In der vierten Arbeit offenbarte der Vergleich aller bisher publizierten Algorithmen, dass die Platzierung anatomischer ROIs die besten Traktografie- Ergebnisse hinsichtlich der Darstellbarkeit und Plausibilität der Trakte offenbarte. Dieser Algorithmus wurde von internationalen Experten auch zur Operationsplanung und für das Risiko-Assessment bevorzugt. Die Integration funktioneller rTMS-basierter ROIs ermöglichte die zusätzliche Darstellung von kortiko-subkortikalen Fasern, deren Relevanz für das Sprachoutcome es in weiteren Studien zu untersuchen gilt. Die Cluster-Analyse der fünften Studie identifizierte zwei Hochrisikoareale, die mit dem Auftreten eines neuen postoperativen Sprachdefizits assoziiert waren: 1. die temporo-parieto- occipitale Übergangszone und 2. der Temporalstamm der periinsulären weißen Substanz. Der AF als V ertreter des dorsalen Systems zeigte sich als wichtigste Faserbahn für die Sprachfunktion, deren Verletzung mit dem höchsten Risiko für eine postoperative Sprachstörung assoziiert war. Eine Schädigung des ventralen Faserbahnsystems spielte vor allem dann für das postoperative Sprachoutcome eine Rolle, wenn sowohl die direkte Bahn (IFOF) als auch der indirekte Kreislauf (UF und ILF) betroffen waren. Die hier dargelegten Technologien der nTMS und DTI-Traktografie ermöglichen für motorisch- und Sprach-eloquente Hirntumoren eine differenzierte und individuelle Operationsplanung. Ziel zukünftiger Arbeiten wird es sein, diese Technologien weiter zu optimieren, um Hirntumoroperationen sicherer zu gestalten und damit die individuelle Patientenbehandlung zu verbessern.

Information on population health is far less available in humanitarian crises than is needed to make evidence-based decisions on priority interventions. By 2023, the UN estimates that 339 million people will be in need of humanitarian assistance and that more than USD 50 billion will be required to address projected needs. In order to use resources as effectively as possible, reach the most affected groups and address the most urgent health problems, a foundation of evidence on health status, health risks and available health services is needed. Population health information needed during humanitarian crises includes data on a) health status and threats to affected populations, such as estimates of mortality, major causes of morbidity and epidemic disease threats; b) availability of health services and resources; and c) health system performance, including coverage, utilisation and quality of care. Survey methods to generate health and health care indicators are only partially standardised. There are three main sources of this information in humanitarian crises: 1. data from health programmes 2. data from public health surveillance systems and 3. data from population-level surveys.

In a review of research methods in humanitarian crises conducted in 2019, one of the conclusions was that more focus is needed on good context-adapted adaptation of established methods for surveys, as well as better routine data collection and better analysis of existing data. This is the focus of this postdoctoral thesis. All six research papers included here collect indicators of population health and health system performance in humanitarian crises to support the delivery of adequate care.

The research includes two studies on mortality in humanitarian crises: two population-based mortality surveys. The first survey in an acute humanitarian crisis in Monrovia, Liberia in 2015, conducted based on a sample of mobile phone numbers logged into the network in Monrovia. We developed this methodology in order to conduct a mortality survey in a context of non-pharmaceutical interventions for epidemic control. In the second mortality survey in Ouaka in the Central African Republic in 2020, we used specific sampling based on satellite imagery analysed by artificial intelligence. We also adapted the measurement tool to collect better data on neonatal mortality and the context.

In addition, the research includes three studies on morbidity and disease risks in humanitarian crises: Two analyses of morbidity patterns of migrants detained during the protracted crisis in Libya 2018-2019 and aboard a search and rescue vessel in the Mediterranean Sea 2016-2019; and a paper based on surveillance data during the acute humanitarian crisis in Bangladesh in a Rohingya refugee camp in CXB 2018. The research presented in this review illustrates how minimal morbidity data collected in a detention centre in Tripoli, Libya, and on a search and rescue ship in the Mediterranean Sea - some of the least conducive environments for good data - have nevertheless helped to generate insights into the main causes of illness and reasons for health service use through good quality control and robust analysis. In Bangladesh, the detection and investigation of public health threats through the surveillance system helped to exclude a fatal hepatitis E outbreak, and demonstrated how hazard detection and investigation can help to prevent further morbidity and mortality

Finally, the research includes a study on health system performance in humanitarian crises: a survey to assess maternal health service coverage, as well as the quality of care and health behaviours of women of reproductive age in a protracted crisis in Chad in 2019.

In the interest of research translation, all 6 research papers were reported in adapted formats to different audiences. All studies generated recommendations that were directly relevant to the humanitarian crisis in question and were thus able to ensure translation into evidence-based decisions in all cases, e.g. in the Central African Republic, community-based community care points for malaria and other infectious diseases were increasingly set up on the basis of the results in order to counteract the continuing high mortality from easily treatable infectious diseases.

The studies presented demonstrate that it is possible to create an evidence base for humanitarian aid through appropriate research designs, thus contributing to improving the efficiency, effectiveness and accountability of humanitarian aid.

Zur Objektivierung von Wirbelsäulenfrakturen im Rahmen einer Osteoporose werden insbesondere in klinische Studien zur Beurteilung des Therapieerfolgs morphometrische Messungen der Wirbelkörperhöhen durchgeführt. Neben dem etablierten Verfahren der Morphometrie an Röntgenbildern der lateralen Wirbelsäulen ist seit einigen Jahren die morphometrische Vermessung im Morphometriemodus (MXA) neuerer Osteodensitometriegeräte möglich.

In der vorliegenden Arbeit wurde an 434 postmenopausalen Frauen im Rahmen der europäischen multizentrischen OPUS-Studie (Osteoporose und Ultraschall) die an dem Osteodensitometriegerät Expert XL der Firma Lunar und durch konventionelles Röntgen akquirierten Darstellungen der lateralen Wirbelsäule und deren Morphometrie verglichen. Von insgesamt 5642 Wirbelkörpern konnten in der MXA 5124 (90,8%) und im Röntgen 5568 (98,7%) Wirbelkörper morphometrisch vermessen und so die absolute vordere, mittlere und hintere Wirbelkörperhöhe sowie die daraus resultierenden Indices bestimmt werden.

Die geringere Anzahl auswertbarer Wirbelkörper in der MXA resultiert in großem Maß aus der im Vergleich zum Röntgenbild schlechteren Bildqualität. Durch Überlagerungen von Weichteil und knöchernen Strukturen in der oberen und mittleren BWS ist eine Morphometrie nur eingeschränkt durchführbar. Neben der schlechteren Auflösung in der MXA, spielt der Einfluss des BMI bei der Morphometrie eine größere Rolle als im Röntgen. Die Beurteilung degenerativer Wirbelsäulenveränderungen kann nur eingeschränkt, eine diagnostische Differenzierung der Wirbelkörperdeformationen fast gar nicht erfolgen.

Bei der Bestimmung des Frakturtyps führte die MXA in diesem Patientenkollektiv zu einer Überschätz der Keil- und Kompressionsfrakturen sowie einer Unterschätzung der konkaven Frakturen. Auf Wirbelkörper-zu-Wirbelkörper-Ebene wurde dennoch mit einem Kappa-Score von 0,55 eine deutliche Übereinstimmung erzielt.

Nach visueller Evaluation der in der MXA als deformiert gemessenen Wirbelkörper, kam es zu einer Überschätzung der Prävalenz osteoporotischer Frakturen im Vergleich zum Röntgen durch die MXA von 5,5%.

Die Morphometrie mittels neuer Röntgenscanner ist eine junge Methode mit dem Vorteil einer deutlich verringerten Strahlendosis für den Patienten. Bei den beobachteten Unterschieden im Vergleich zum konventionellen Röntgen, insbesondere der unzureichenden Bildqualität, verursacht durch geräte- und patientenspezifische Faktoren, wäre der Einsatz der MXA im klinische Alltag zum gegenwärtigen Zeitpunkt verfrüht.

Chronische muskuloskelettale Schmerzen, wie im Bereich der Halswirbelsäule und insbesondere im Bereich der Lendenwirbelsäule, gehören zu den führenden Erkrankungen und stellen eine starke globale Herausforderung dar. Insbesondere hohe Streicher und Streicherinnen leiden häufig an chronischen Schmerzen im Bereich der Halswirbelsäule, wodurch das Musizieren und sogar die Berufsfähigkeit erheblich eingeschränkt sein können. Ärzte und Ärztinnen wenden Verfahren der Komplementären und Integrativen Medizin an oder verweisen darauf. Patienten und Patientinnen nutzen Komplementäre und Integrative Medizin, wie die Osteopathische Medizin, Tuina, Schröpfen und Achtsamkeitstraining. Die wissenschaftliche Evidenz ist jedoch noch unzureichend.

Das übergeordnete Forschungsziel war die wissenschaftliche Untersuchung der Wirksamkeit und Therapiesicherheit von Osteopathischer Medizin, Tuina, Schröpfen und Achtsamkeitstraining bei Patienten und Patientinnen mit chronischen unspezifischen muskuloskelettalen Schmerzen. Hierzu wurden vier randomisiert kontrollierte monozentrische klinische Studien durchgeführt; je eine zur Wirksamkeit und Therapiesicherheit von Osteopathischer Medizin bei hohen Streichern und Streicherinnen mit chronischen Schmerzen im Bereich der Halswirbelsäule; von Tuina bei Patienten und Patientinnen mit chronischen Schmerzen im Bereich der Halswirbelsäule; von Schröpfen beziehungsweise Achtsamkeitstraining (Mindful Walking) bei Patienten und Patientinnen mit chronischen Schmerzen im Bereich der Lendenwirbelsäule. Zudem wurden bei Patienten und Patientinnen mit chronischen muskuloskelettalen Schmerzen in einer Studie die Veränderungen von Schmerzen und Funktionsbeeinträchtigungen während und nach Osteopathischer Medizin im Verlauf beobachtet. Die randomisiert kontrollierten Studien waren vergleichbar in ihrer Forschungsmethodik. Der primäre Endpunkt war jeweils die Schmerzintensität. Sekundäre Endpunkte beinhalteten Funktionsbeeinträchtigung durch die Schmerzen im Bereich der Halswirbelsäule beziehungsweise der Lendenwirbelsäule. Die statistischen Auswertungen beinhalteten die Kovarianzanalyse, adjustiert für den jeweiligen Baselinewert. In den randomisiert kontrollierten Studien fanden sich für Patienten und Patientinnen mit chronischen Schmerzen im Bereich der Halswirbelsäule Hinweise auf eine wirksame Schmerzreduktion durch Osteopathische Medizin beziehungsweise Tuina; für Patienten und Patientinnen mit chronischen Schmerzen im Bereich der Lendenwirbelsäule fanden sich Hinweise auf eine Wirksamkeit von Schröpfen, jedoch nicht von Achtsamkeitstraining (Mindful Walking). Bei Patienten und Patientinnen mit chronischen muskuloskelettalen Schmerzen wurden zudem in einer Beobachtungsstudie eine klinisch relevante Schmerzreduktionen und Funktionsverbesserungen im Verlauf beobachtet. Für die genannten Wirksamkeitshinweise der randomisiert kontrollierten Studien sollte zukünftig jeweils die spezifische Wirkung multizentrisch untersucht werden.

Zusammengefasst erreichte dieses Habilitationsprojekt die vorab definierte Zielsetzung: Zunächst wurde in einem ersten Schritt die Möglichkeit zur Nutzung der mRNA-Expression einzelner Gene am Beispiel des EGFR-Liganden Amphiregulin als prognostischen und prädiktiven Biomarkers für eine gezielte anti-EGFR-Antikörpertherapie mit Cetuximab in einer gemeinsamen Analyse dreier randomisierter kontrollierter klinischer Studien nachgewiesen. Im nächsten Schritt prüften wir die Eignung molekularer Subtypen, die auf mRNAExpressionssignaturen mehrerer Gene erhoben wurden, als potenzielle Biomarker. Dies gelang am Beispiel der sog. consensus molecular subtypes, die neben der bislang bekannten prognostischen Aussagekraft innerhalb der XELAVIRI-Studie auch Einfluss auf die Sensitivität eines Tumors gegenüber der Therapieintensität in RAS-Wildtyp-Tumoren nahmen. Aus dieser Arbeit wurde ersichtlich, dass zur präzisionsonkologischen Therapieoptimierung neben den molekularen Biomarkern auch weitere Patientencharakteristika wie bspw. das Patientenalter beachtet werden müssen, da eine sequenzielle Therapieeskalation insbesondere in älteren Patienten mit einem medianen Alter über 70 Jahren oder in RAS-mutierten Tumoren einer höheren Therapieintensität nicht unterlegen, aber besser verträglich war. Zusätzliche Informationen einer DNA-Sequenzierung könnten darüber hinaus auch zu einem detaillierteren Verständnis des Therapieansprechens im Hinblick auf die Primärtumorlokalisation beitragen, da transversale Tumore – die eigentlich den rechtsseitigen Primärtumoren zugerechnet werden – potenziell eine eigenständige Entität darstellen könnten. Weiterhin zeigten wir, dass das longitudinale Monitoring von Biomarkern im Tumorgewebe über den Therapieverlauf Einblicke in die Prognose und Tumorbiologie aufzeigen kann, mit denen möglicherweise künftig Patient*innen identifiziert werden können, welche einer sekundären Metastasen-Resektion und damit Prognoseverbesserung zugeführt werden können. In dieser Arbeit wurden damit die Grundlagen zur Implementation mRNA-Genexpressionsbasierter Biomarker in die klinische Routine geschaffen. Herausforderungen stellen eine lange Prozessdauer und hohe Kosten für die Einzeltestung dar. Auf Basis dieses Habilitationsprojektes soll daher perspektivisch eine vereinfachte Bestimmung molekularer Subtypen aus Routine-Material der pathologischen Diagnostik, Hämatoxylin & Eosin-gefärbte Tumorschnitte, durch Deep Learning etabliert werden. Zeigt sich hier eine Nicht-Unterlegenheit zur bisherigen mRNA-basierten Diagnostik, können mit diesem Verfahren im Sinne eines präzisionsonkologischen Ansatzes prospektive Studien zur Evaluierung Subtyp-spezifischer Therapien geschaffen werden. Durch translationale Begleitforschungsprogramme im Rahmen dieser Studien kann ein longitudinales Monitoring der molekularen Subtypen und Merkmale mittels sequenzieller Flüssig- und/oder Tumorbiopsien erfolgen und die Therapie von Patienten im Hinblick auf Verträglichkeit und Effektivität optimieren.

Metabolische Komorbiditäten sind für den klinischen Verlauf vieler Erkrankungen inklusive Schlaganfall relevant. Das anabole/katabole Ungleichgewicht und Auftreten systemischer Inflammation im Rahmen eines Schlaganfalls können das Stoffwechselgleichgewicht beeinträchtigen und eine Reihe von metabolischen Komorbiditäten hervorrufen. Das klinische Bild und Prognose eines Schlaganfalls werden somit nicht nur von der Schwere der neurologischen Defizite, sondern auch von den begleitenden metabolischen Komplikationen geprägt. Das zunehmende Interesse liegt aktuell in der interdisziplinären Erforschung metabolischer Folgen nach Schlaganfall [1]. Ein Verlust von Körpergewicht [2] oder Muskelmasse [3,4], das Auftreten von schlafbezogenen Atmungsstörungen [5], Anämie [6] oder von endothelialer Dysfunktion [7] ist in vielen Fällen schleichend, sodass diese Komorbiditäten oft erst gar nicht erkannt werden. Allerdings sind sie für den klinischen Verlauf prognostisch relevant und können den Rehabilitationsverlauf, die Lebensqualität, die physische Ausdauer und psychisches Befinden des Patienten deutlich beeinträchtigen. Ein frühes Erkennen und effektive Behandlung metabolischer Komorbiditäten würde die klinische Prognose von Patienten nach Schlaganfall verbessern.

Die Steatosis hepatis bzw. Verfettung von Hepatozyten kann durch verschiedene Ursachen ausgelöst werden, wobei eine hyperkalorische Ernährung und ein gestörter Metabolismus zu den häufigsten Ursachen zählen. Sofern kein signifikanter Alkoholkonsum vorliegt (pro Tag <20g bei Frauen bzw. <30g bei Männern) und weitere sekundäre Ursachen (z.B. Autoimmunhepatitis (AIH), Primär biliäre Cholangitis (PBC) etc.) ausgeschlossen werden können, spricht man von einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD). Die Überladung von Hepatozyten mit Fettsäuren (FS) und weiteren Metaboliten führt zu chronischen, sterilen Entzündungsreaktionen, welche in der internationalen Literatur auch als „metaflammation“ beschrieben werden. Die hierdurch progressive Verlaufsform der NAFLD wird als nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) bezeichnet und kann durch bindegewebige Transformation des Leberparenchyms in einer Leberfibrose bzw. im Endstadium sogar in einer Leberzirrhose münden, welche durch einen zunehmenden Funktionsverlust gekennzeichnet ist. Bereits die NASH und Leberfibrose, aber insbesondere die Leberzirrhose ist mit dem Auftreten des hepatozellulären Karzinoms (HCC) assoziiert. Während die NASH und Leberfibrose als reversibel betrachtet werden, ist die (dekompensierte) Leberzirrhose nicht mehr umkehrbar. Basierend auf den zugrundeliegenden Pathomechanismen und Begleiterkrankungen wie Typ-2-Diabetes mellitus, Adipositas, arterielle Hypertonie oder auch das metabolische Syndrom werden im internationalen Kontext weitere Begriffsdefinitionen wie „metabolic dysfunction associated fatty liver disease“ (MAFLD) diskutiert, ohne sich jedoch einheitlich durchgesetzt zu haben.

Chronische Depressionen sind als Subtyp depressiver Erkrankungen durch eine persistierende depressive Symptomatik von mindestens zwei Jahren charakterisiert. Im Unterschied zu nicht chronischen Verlaufsformen weisen die Betroffenen u.a. ein geringeres Ersterkrankungsalter, längere Behandlungsverläufe und eine höhere Therapieresistenz auf. Von ätiologischer Bedeutung für chronische Depressionen scheint eine erhöhte Rate an Kindheitstraumatisierungen zu sein, insbesondere in Form emotionaler Vernachlässigung und emotionalem Missbrauch. Diese wiederkehrenden Erfahrungen erlebter Hilflosigkeit werden mit negativen Auswirkungen auf die Entwicklung affektiver und kognitiver Schemata assoziiert, die die Aufrechterhaltung depressiver Symptome sowie psychopathologische Besonderheiten der Betroffenen mit chronischen Depressionen erklären könnten. Unter dieser Hypothese wurden im Rahmen der vorliegenden Habilitationsschrift fünf Studien zusammengetragen, die sich mit psychopathologischen Besonderheiten der Affektivität und Kognition von chronischen Depressionen beschäftigen und den Einfluss einer störungsspezifischen Psychotherapie auf die Psychopathologie von chronischen Depressionen untersuchen. In Studie 1 wurden zwei experimentelle Untersuchungen zum Einfluss zweier verschiedener Arten von negativer Stimmungsinduktion durchgeführt. Dabei zeigte sich unter einer spezifischen Stimmungsinduktion, bei der individuelle auditive Traumaskripte basierend auf erlebten Kindheitstraumatisierungen für die Stimmungsinduktion benutzt wurden, eine erhöhte affektive und kognitive Reaktivität in der Patient:innengruppe. Unter einer unspezifischen Stimmungsinduktion mit Hilfe von emotional negativen Bildern und trauriger Musik dagegen, ließ sich keine signifikante Veränderung der Affektivität und der Kognition detektieren. Betroffene mit chronischen Depressionen zeigten hier im Gegensatz zu gesunden Kontrollpersonen eine abgestumpfte Reaktivität (engl. blunted emotional reactivity). Diesen Befund aufgreifend, wurde in Studie 2 untersucht, ob es sich bei der abgestumpften Reaktivität auf emotionale Reize um ein psychopathologisches Charakteristikum der chronischen Depressionen handelt. Dabei zeigte sich hypothesenkonform, dass Betroffene, die sich im Erkrankungsverlauf, nicht der Erkrankungsschwere, unterschieden eine hohe affektive Reaktivität auf eine unspezifische Stimmungsinduktion zeigten, die mit der Antwort gesunder Kontrollpersonen vergleichbar war. Demnach scheint eine abgestumpfte Reaktivität auf emotionale Reize ein psychopathologisches Charakteristikum der chronischen Depressionen im Gegensatz zu nicht-chronischen Verläufen zu sein. Aus diesen beiden eigenen Befunden sowie weiteren, allerdings heterogenen Befunden aus der Literatur, ergab sich die Frage, ob die reduzierte affektive und kognitive Reaktivität auf emotionale soziale Reize Auswirkungen auf die soziale Funktionsfähigkeit von Betroffenen mit chronischen Depressionen hat, die u.a. durch die hohe Rate an Einsamkeit und sozial-vermeidendem Verhalten in dieser Gruppe nahegelegt werden. In Studie 3 wurde hierzu Empathiefähigkeit in Form eines Selbstberichts (subjektiv) sowie in Form eines computerisierten Verhaltensexperiments (objektiv) untersucht. Dabei gaben beide Gruppen, Betroffene mit chronischer und nicht-chronischer Depression, subjektive Defizite ihrer Empathiefähigkeit an, welche sich entgegen der Hypothese jedoch nicht objektiv bestätigen ließen. Es zeigte sich in dieser Versuchsanordnung demnach kein spezifisches Empathiedefizit assoziiert mit chronischen Depressionen, obwohl ein eingeschränktes soziales Funktionsniveau, das Ausdruck eines Empathiedefizits sein könnte, für die Betroffenen als charakteristisch angenommen wird. Das Cognitive Behavioral Analysis System of Psychotherapy (CBASP) ist mit einem interpersonellen Fokus speziell für diese interpersonellen Besonderheiten dieser Betroffenengruppe konzipiert worden. Es adressiert dysfunktionale kognitiv-affektive Schemata, um Betroffenen dabei zu helfen, zwischenmenschliche Situationen zu bewältigen und soziales Vermeidungsverhalten zu überwinden. CBASP wurde ursprünglich als Einzeltherapie für das ambulante Setting entwickelt. In Studie 4 konnte repliziert werden, dass die Adaptation für ein multidisziplinäres stationäres Setting vergleichbar effektiv und auch im Rahmen einer Akutstation umsetzbar ist. Im Einklang mit den CBASP Modellannahmen konnte hierbei außerdem gezeigt werden, dass die Verringerung der Depressivität in Zusammenhang mit einer Verbesserung der zwischenmenschlichen Probleme steht. Sofern Empathiefähigkeit also bedeutsam für die Verbesserung der interpersonellen Probleme ist, kann angenommen werden, dass Betroffene mit chronischen Depressionen sehr wohl ein Empathiedefizit aufweisen, welches jedoch unter der Versuchsanordnung in Studie 3 nicht zu detektieren war. In Studie 5 wurde daher erneut ein objektives Verfahren der Empathiefähigkeit eingesetzt, welches diesmal jedoch unter einer emotionalen Stresssituation getestet wurde. Hierbei fungierte die in Studie 1 bereits erfolgreich eingesetzte Reaktivierung von Kindheitstraumatisierungen zur Stimmungsinduktion als individueller Stressor. In der Tat konnte unter dieser Bedingung ein Defizit der kognitiven Empathiefähigkeit im Vergleich zu gesunden Personen ermittelt werden. Es ließ sich zudem im Einklang mit dem theoretischen CBASP-Modell zeigen, dass es zu einer Verbesserung der Empathiefähigkeit im Rahmen einer Behandlung mit CBASP kommt, welche wiederum mit der Verbesserung der depressiven Krankheitsschwere assoziiert war. Zusammenfassend betonen die Ergebnisse dieser fünf Studien die klinische Relevanz spezifischer Therapieformen für Betroffene mit chronischen Depressionen, mittels derer gezielt affektive und kognitive Schemata adressiert werden, die mit Einschränkungen der sozialen Funktionsfähigkeit assoziiert sind. Unklar ist bislang ob sich das unter Laborbedingungen gezeigte Empathiedefizit von Betroffenen mit chronischen Depressionen auch in realen Interaktionen darstellen lässt und ob dies spezifisch mit CBASP oder unspezifisch auch mit anderen etablierten Therapieverfahren verbessert werden kann. Der Ausblick dieser Arbeit stellt daher mögliche Ansätze zukünftiger Forschungsdesigns dar, mit deren Hilfe interpersonelle Probleme alltagsnäher untersucht und für die Therapieevaluation verwendet werden können.

Postoperative Wundinfektionen (WI) gehörten bei den bisher in Deutschland durchgeführten Punktprävalenzerhebungen zu den häufigsten nosokomialen Infektionen. Extrapolationen der Prävalenzdaten konnten zeigen, dass WI mit einer erheblichen Krankheitslast und Letalität vergesellschaftet sind. Die Identifikation von Risikofaktoren, die das Auftreten von WI begünstigen, stellt eine Voraussetzung dar, um präventive Strategien zur Vermeidung von WI zu entwickeln und anzupassen. In der Auseinandersetzung mit WI-Risikofaktoren ist eine Unterteilung in operationsbezogene, patientenbezogene und andere Risikofaktoren hilfreich. Ein bislang wenig untersuchter operationsbezogener Risikofaktor ist die Dringlichkeit der durchgeführten Operation. Eine Analyse von Surveillancedaten der Indikator-Operationen „Sectio Caesarea“ und „Eingriffe am Kolon“ des Moduls „OP-KISS“ des Krankenhaus-Infektions-Surveillance-Systems aus den Jahren 2017 bis einschließlich 2019 zeigte, dass notfallmäßig durchgeführte Sectiones mit einem signifikant höheren WI-Risiko assoziiert waren als elektiv durchgeführte Eingriffe. Bei Eingriffen am Kolon waren dahingehend keine signifikanten Unterschiede zu beobachten. Die Geschlechtszugehörigkeit als potentieller patientenbezogener WI-Risikofaktor wurde im Rahmen einer retrospektiven Analyse, die OP-KISS Daten der Jahre 2008 bis einschließlich 2017 beinhaltete, untersucht. Es zeigte sich eine generelle Assoziation zwischen männlichem Geschlecht und einem erhöhten WI-Risiko. Im Hinblick auf einzelne operative Fachgebiete zeigten sich jedoch Unterschiede. Zwar war das WI-Risiko nach abdominalchirurgischen und orthopädischen bzw. traumatologischen Operationen bei männlichen Patienten signifikant höher als bei weiblichen Patientinnen, hinsichtlich herz- und gefäßchirurgischer Operationen war jedoch eine inverse Assoziation zu beobachten. Mit einer weiteren Analyse, die ebenfalls retrospektiv auf OP-KISS Daten basierte und über 2 000 000 Operationen aus 17 Jahren einschloss, konnte dokumentiert werden, dass die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von WI saisonalen, durch die durchschnittliche Außentemperatur im Operationsmonat bedingten Schwankungen unterlag. Operationen, die in wärmeren Monaten durchgeführt wurden, waren mit einem höheren WI-Risiko assoziiert. Besonders stark war diese Assoziation bei WI, die durch gramnegative Erreger verursacht wurden, ausgeprägt. Ein wichtiges Ziel der Identifikation von WI-Risikofaktoren ist es zur Wissensgrundlage für angepasste Präventionsmaßnahmen beizutragen.

Obwohl die Kontrastmittelsonographie Anfang der 2000er Jahre eingeführt wurde, ist sie in der klinischen Routinediagnostik insbesondere durch die Implementierung in Leitlinien erst in den letzten Jahren deutlich gestiegen. Neben der etablierten Leberbildgebung rückt die Anwendung der extrahepatischen Kontrastmittelsonographie vermehrt in den Fokus, wenn auch weiterhin als off-label use. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich vor allem mit neuen Aspekten der extrahepatischen Anwendungsmöglichkeit mit Schwerpunkt Niere und Hoden. So wurde erstmals die qualitative Bewertung von CEUS-Bildern in der Evaluation von kleinen Nierenläsionen herausgearbeitet. In 143 Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass nicht nur die in der Literatur beschriebenen Situationen Übergewicht und Darmgasüberlagerung als Faktoren für eingeschränkte Beurteilbarkeit fungieren, sondern einzelne Parameter der zu beurteilenden Läsion sowie Gesamtparameter der Niere ausschlaggebend sind (Originalarbeit 1). Dies beinhaltet Läsionsgröße, Läsionstiefe sowie die Art des Tumorwachstums (exophytisch) als Einflussfaktoren der Läsion sowie Nierenatrophie und Nierentiefe als generalisierte Einflussfakturen auf die bildgebende Qualität in der CEUS. In einer chronisch atrophen Niere liegt folglich auch ein eine reduzierte Vaskularisation (und somit reduzierte Perfusion in der CEUS) vor, was im weiteren Sinne auch einen Einfluss auf die Beurteilung einer fokalen Läsion innerhalb der Niere (unabhängig ihres Wachstumsmusters) hat. Die publizierten Studienergebnisse erlauben aber erstmals eine evidenzbasierte Identifikation von metrischen bzw. parametrischen Variablen, welche eine akkurate Bildqualität in der CEUS vorhersagen. Dies hat wesentlichen Einfluss auf den folgenden Algorithmus der KM-gestützten Untersuchungsmodalität z.B. nach einem Zufallsbefund oder Identifikation einer suspekten renalen Raumforderung in der tomographischen Bildgebung. Neben qualitativen Faktoren wurde in der Originalarbeit 2 die Differenzierung von Neoplasien innerhalb von entwicklungsbedingten renalen Pseudotumoren untersucht. Hier konnte sich der CEUS als optimale Modalität (in Kombination mit der FKDS) zum Ausschluss einer realen Neoplasie bestätigen. Vor allem in der Klärung von unklaren Nierenraumforderungen als Zufallsbefund in der nativen Sonographie bestätigt sich der CEUS als rasch durchführbare und nebenwirkungsarme Modalität. Neben deutlich weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu jodhaltigen und gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln ist CEUS durch die fehlende Nephrotoxizität und ohne Interaktion mit der Schilddrüsenfunktion ein sicheres Untersuchungsverfahren. In Originalarbeit 3 wurde die Gesamtnierenperfusion in Patienten mit akutem Nierenversagen und Verdacht auf Nierenrindennekrose untersucht. Hier wurde gezeigt, dass der CEUS das typische „peripheral rim sign“, ein subkapsuläres Areal ohne KM-Enhancement, als Zeichen einer Nierenrindennekrose darstellen kann. Darüber hinaus wurde der RI-Wert <1 und das medulläre Enhancement als wichtiger Marker zur Differenzierung einer Nierenvenenthrombose identifiziert. Insbesondere die Nierenrindennekrose im Rahmen des akuten Nierenversagens lässt ein für die Nierenfunktion schonendes Kontrastmittel wünschen – was CEUS bietet. Durch die oberflächliche Lage des Nierentransplantates und damit einhergehende optimale Schallbarkeit ist auch der CEUS mittlerweile ein zunehmend akzeptiertes und genutztes bildgebendes Verfahren. In Originalarbeit 4 wurde erstmals die Gesamtnierenperfusion zum Kontext der seitengetrennten Nierenfunktion, untersucht im Rahmen der präoperativen Szintigraphie, evaluiert. Dabei wurden 60 Eigennieren von Spender*innen mittels CEUS und seitengetrennter Nierenszintigraphie sowie vollständiger Laborkontrollen und präoperativer/postoperativer Diagnostik analysiert. Hier konnte kein zeitbezogener Parameter in CEUS mit der Funktion assoziiert werden. Auch in den Intensitätsparametern wurde keine signifikante Korrelation mit der Nierenfunktion festgestellt. Erst in Subgruppenanalysen von normalgewichtigen Personen wurde die mittlere lineare Intensität (meanLin) der Perfusionsanalyse in der Kontrastmittelsonographie mit signifikanter Korrelation zur Nierenfunktion gemessen an der eGFR identifiziert. Die Studienergebnisse beinhalten die Identifikation von Untersuchungsparameter und Body Mass Index auf die Ergebnisse der Perfusionsanalyse als potenzielle Confounder. Die hohe diagnostische Genauigkeit konnte neben fokalen Läsionen der Niere auch in der Charakterisierung von Hodenpathologien bestätigt werden, untersucht in einer Kohorte von 49 Patienten (Originalarbeit 5). Im Vergleich zur etablierten FKDS konnte die Kontrastmittelsonographie vor allem häufiger eine Durchblutung von testikulären Raumforderungen darstellen, bei denen die FKDS keine signifikante Hypervaskularisation detektieren konnte. Neben rein diagnostischen Kriterien ist die Kosteneffizienz ein relevanter Faktor im diagnostischen Algorithmus. Daher wurde in Originalarbeit 6 die Kosteneffizienz der Kontrastmittelsonographie im Vergleich zum Goldstandard CT und MRT in der Diagnostik von intermediär komplizierten Nierenzysten (Bosniak IIF und III) beschrieben. Nachdem der CEUS bereits bei Gassert et al. als kosteneffiziente Modalität im Vergleich zur MRT geschrieben wurde, wurde in dieser Studie und der wichtigen Erweiterung um die CT eine klar dominante Kosteneffizienz der CEUS im Vergleich zu beiden tomographischen Verfahren (MRT und CT) beschrieben. Die MRT zeigt sich zwar als diagnostisch effektiver im Vergleich zur CT, aber generell in ihrer Gesamtstruktur als kostenintensiver. Somit wurde der CEUS als kosteneffizienteste Untersuchungsmodalität in der initialen Diagnostik und im Follow-Up von intermediär komplizierten Nierenzysten unterstrichen. Zusammenfassend ergeben sich aus der vorliegenden Schrift neue wissenschaftliche Erkenntnisse der Kontrastmittelsonographie in der urogenitalen Diagnostik, die sowohl diagnostische Genauigkeit als auch weiterführende Aspekte wie Bildqualität und Kosteneffizienz beinhalten. Abseits der schon etablierten Anwendung in der Diagnostik von Nierenzysten wurden hier vor allem seltenere Pathologien und neue Anwendungsgebiete wie die Gesamtorganperfusion beachtet.

Die moderne medizinische Versorgung von Patientinnen und Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren ist ein hochspezialisierter und interdisziplinärer Prozess, in dem die Radiologie an verschiedenen Punkten eine entscheidende Rolle einnimmt. Hieraus erwächst einerseits die große Verantwortung, stets auf dem aktuellen Stand der facheigenen Methodik zu arbeiten und andererseits bietet sich die Gelegenheit, mit der Konzeption und Erforschung neuer Wege zu einer weiteren Fortentwicklung beizutragen. Sowohl technische Innovationen in der Bildakquisition als auch neue Strategien der Bildauswertung und Befunderstellung bilden die großen Themen der diagnostischen Radiologie. Ganz in diesem Sinne hat auch die vorliegende Arbeit verschiedene Ziele verfolgt. Einerseits wurde die technische Machbarkeit der mul-tifrequenten Magnetresonanzelastographie (MRE) der Ohrspeicheldrüsen untersucht, um einen Einsatz bei Patientinnen und Patienten mit dort lokalisierten Tumoren vorzubereiten. Anschließend wurde das für die standardisierte radiologische Befundung in der Surveillance von Kopf-Hals-Tumoren vom American College of Radiology veröffentlichte Neck Imaging Reporting and Data System (NI-RADS) eingehend evaluiert, welches in zwei Kategorien mittels Likert-Skalen sowohl den Ort des ehemaligen Primarius (primary site) als auch die Halslymphknoten (neck) hinsichtlich eines Tumorrezidivs beurteilt. Abschließend wurde das für die standar-disierte radiologische Befundung von Lymphknotenmetastasen solider Tumoren des gesamten menschlichen Körpers gültige Node Reporting and Data System (Node-RADS) konzipiert und als Leitlinie veröffentlicht. Die multifrequente MRE hat sich in einem Kollektiv von 20 gesunden Probandinnen und Probanden als technisch machbar erwiesen. Die erhobenen arithmetischen Mittelwerte von 0,97 ± 0,13 m/s für die Scherwellengeschwindigkeit SWS (Surrogatparameter für die Gewebesteifigkeit) und 0,59 ± 0.05 rad für den Verlustwinkel des Schermoduls phi (Surrogatparameter für die Gewebeviskosität oder -fluidität) können als erste Referenzwerte für gesundes Ohrspeicheldrüsengewebe gelten. Die Methode war zudem sowohl für SWS (ICC = 0,84) als auch phi (ICC = 0,94) gut reproduzierbar und kann deshalb mit geringem zeitlichem Mehraufwand in bereits bestehende MRT-Untersuchungsprotokolle für die Differentialdiagnostik von Tumoren der Ohrspeicheldrüsen integriert werden. Die Einordnung des klinischen Nutzens muss jedoch Gegenstand zukünftiger Studien sein. NI-RADS kann in der radiologischen Surveillance sowohl für die CT als auch die MRT angewendet werden. In zwei separaten Studien wurde die Reliabilität, das heißt die Reproduzierbarkeit des standardisierten Befundungssystems für diese beiden Modalitäten untersucht. Für die CT war die Interreader-Überstimmung über alle eingeschlossenen Fälle je nach verwendetem statistischem Maß stark oder moderat sowohl für die primary site (W = 0,74, kappa = 0,48) als auch den neck (W = 0,80, kappa = 0,50), die Intrareader-Übereinstimmung moderat bis stark oder nahezu perfekt für die primary site (tau = 0,67-0,82, kappa = 0,85-0,96) und stark oder nahezu perfekt für den neck (tau = 0,76-0,88, kappa = 0,89-0,95). Allerdings war die Interreader-Übereinstimmung in Fällen mit bestätigtem Tumorrezidiv höher als in solchen mit Rezidivfreiheit, und zwar sowohl für die primary site als auch den neck (W = 0,78 gegenüber 0,56, kappa = 0,41 gegenüber 0,29). Für die MRT fanden sich zunächst ähnliche Ergebnisse hinsichtlich der Interreader-Übereinstimmung bei der der Betrachtung sämtlicher Fälle, welche moderat für die primary site (kappa = 0,53) und substantiell für den neck (kappa = 0,67) ausfielen, sowie für die Intrareader-Übereinstimmungen, die deutlich geringer für die primary site (Ao = 53,3-70,0%) als für den neck (Ao = 83,3-90,0%) waren. Im Gegensatz zu der CT-Studie war die Interreader-Übereinstimmung jedoch besonders gering in Fällen mit bestätigtem Tumor-rezidiv (kappa = 0,35). Zusätzlich wurde die bis dato nicht in den Kriterien von NI-RADS vertretene diffusionsgewichtete Bildgebung für die primary site evaluiert, wobei aus einer nahezu perfekten Interreader-Übereinstimmung (kappa = 0,83) und einer sehr hohen Intrareader-Übereinstimmung (Ao = 93,3-100,0%) ein großes Potential für die Verbesserung der Reliabilität abgeleitet werden konnte. Auf Grundlage dieser Ergebnisse sollte beim Training der Anwendung von NI-RADS durch Radiologinnen und Radiologen ein Hauptaugenmerk auf der Beurteilung der primary site liegen. In einer anschließend zur Bestimmung der Validität von NI-RADS mit 503 CT- und MRT-Bilddatensätzen durchgeführten Studie bestätigte sich die in den vorherigen Reliabilitätsstudien nur als Nebenergebnis zu vermutende hohe Trennschärfe des Systems. Bestätigte Tumorrezidive traten dieser zufolge in 1,0% (primary site 1), 7,1% (primary site 2a), 5,6% (primary site 2b), 66,7% (primary site 3) und 100% (primary site 4) beziehungsweise 0,5% (neck 1), 7,0% (neck 2), 80% (neck 3) und 100% (neck 4) auf. Hierzu passend betrug die Fläche unter der receiver operating characteristic (ROC)-Kurve 0,934 für die primary site und 0,959 für den neck. Der Einfluss der Supervision auf die Validität von NI-RADS wurde in einer diesen Themenkomplex abschließenden Studie quantifiziert. An 26% der von einer Assis-tenzärztin und einem Assistenzarzt zu 150 repräsentativen CT- und MRT-Untersuchungen erstellten Befunde wurden von zwei subspezialisierten Kopf-Hals-Radiologen Modifikationen vorgenommen. Die hierdurch erreichten Vergrößerungen der Flächen unter den ROC-Kurven (von 0,86 auf 0,89 für die primary site und von 0,91 auf 0,94 für den neck) waren jedoch nicht statistisch signifikant. Nach Dichotomisierungen der Datensätze konnten hingegen statistisch signifikante Unterschiede hinsichtlich der Spezifität und des positiv prädiktiven Wertes für die primary site (bei Kategorie 1 gegenüber Kategorie 2+3+4 und Kategorie 1+2 gegenüber Kategorie 3+4) und auch für die primary site und den neck gemeinsam (bei Kategorie 1 gegenüber 2+3+4) nachgewiesen werden. Diese Verbesserung der Spezifität kann in der klinischen Routine bedeutsam sein, da hierdurch für Patientinnen und Patienten unnötige oder invasivere Folgeuntersuchungen vermieden werden können und eine ökonomischere Nutzung der radiologischen Großgeräte ermöglicht wird. Die Erfahrungen aus diesen Studien konnten teilweise für die Konzeption von Node-RADS genutzt werden. Im Hinblick auf die radiologische Diagnostik von malignen soliden Kopf-Hals-Tumoren schließt dieses neue System die Lücke im vor der Therapieeinleitung durchgeführten Staging, in welchem NI-RADS definitionsgemäß nicht anwendbar ist. Node-RADS fasst die in der bestehenden Literatur erarbeiteten und diskutierten Kriterien der Lymphknotengröße und -konfiguration in einem Flussdiagramm zusammen und vertritt dabei den Anspruch, neben der Schaffung eines Konsens auch ein leicht verständliches und ohne größeren zeitlichen Mehraufwand anwendbares Konzept anzubieten. Die multifrequente MRE der Ohrspeicheldrüsen, NI-RADS und Node-RADS sind radiologische Werkzeuge, die zu einer modernen und standardisierten radiologischen Diagnostik von Kopf-Hals-Tumoren beitragen können. Während für NI-RADS aufgrund der sich verdichtenden Datenlage bereits eine Nutzungsempfehlung ausgesprochen werden kann, sind hierzu noch zukünftige Studien für die multifrequente MRE der Ohrspeicheldrüsen und Node-RADS notwendig.

Im Rahmen der ambitionierten „End TB strategy“ der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wurde für Niedriginzidenzländer das Ziel definiert, eine Elimination der TB als Gesundheitsproblem bis zum Jahr 2050 zu erreichen. Ein wichtiger Bestandteil einer erfolgreichen TB-Kontrolle ist dabei nicht nur die Identifikation von Risikogruppen, sondern auch die Diagnose und Behandlung der LTBI sowie die optimierte Therapie der manifesten TB. Kinder stellen eine besonders vulnerable Gruppe für TB dar, da sie im Vergleich zu Erwachsenen ein erhöhtes Risiko für schwere, disseminierte Verläufe wie eine TBM haben. Wir konnten zeigen, dass ein Screening auf TB mit einem IGRA-Test bei unbegleiteten minderjährigen Flüchtlingen auch bei großen Flüchtlingszahlen durchführbar ist und dass nicht nur Kinder- und Jugendliche aus Hochinzidenzländern, sondern auch aus Ländern mit niedriger TB-Inzidenz aufgrund der Bedingungen während der Flucht und bei Unterbringung in Massenunterkünften ein hohes Risiko für eine TB-Infektion aufweisen. Die Flüchtlinge, bei denen eine LTBI diagnostiziert wurde, erhielten eine dreimonatige Chemoprävention mit RMP und INH. Die Therapie wurde insgesamt gut vertragen, die häufigste Nebenwirkung waren transiente gastrointestinale Beschwerden. Dabei stellte sich die Versorgung einer Patientengruppe, die häufig nur temporär untergebracht ist, als herausfordernd dar. Da eine LTBI keine meldepflichtige Erkrankung ist, ist die Nachverfolgung der betroffenen Kinder und Jugendlichen zusätzlich erschwert und damit das Risiko einer nicht adäquat durchgeführten Therapie erhöht. In einer weiteren Erhebungsstudie konnten wir zeigen, dass pädiatrische Pneumologen und Infektiologen in Deutschland, Österreich und der Schweiz meist nur wenige Kinder pro Jahr auf eine TB hin untersuchen und damit das Risiko besteht, dass das Wissen und Erfahrungen zur Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung außerhalb von Zentren deutlich abnehmen. Dies zeigte sich zum einem in einer deutlichen Heterogenität im Management der LTBI, zum anderen in der häufigen Verwendung von langwierigen INH-Monotherapien. Kürzere Kombinationstherapien von INH und RMP sind äußerst effektiv in der Prävention einer TB und mit einer deutlich besseren Medikamentenadhärenz assoziiert als INH-Monotherapien. Eine Therapie ohne Vorliegen von Symptomen durchzuführen, stellt eine große Herausforderung für die Patient*innen dar und es bedarf dringend der Evaluation noch kürzerer Therapien der LTBI auch bei Kindern. Da sich die Prinzipien der Therapie der TB für Erwachsene und Kinder nicht unterscheiden, sollten bei Kindern dieselben Serumspiegel der TB-Medikamente angestrebt werden, wie die, deren Effektivität in Studien bei Erwachsenen gut belegt sind. Wir konnten in einer ersten pharmakokinetischen Studie an 27 Kindern mit pulmonaler TB im Alter von 2-14 Jahren zeigen, dass Kinder niedrigere maximale Serumspiegel und eine verminderte AUC nach einer RMP-Dosis von 10mg/kg KG aufweisen als Erwachsene nach einer RMP-Standarddosis. Für eine adäquate Therapie benötigen Kinder deutlich höhere mg/kg Dosierungen als Erwachsene, was insbesondere für schwere Erkrankungsformen der TB äußerst relevant ist. Eine der schwersten Erkrankungsformen der TB stellt die TBM dar, für die vor allem jüngere Kinder ein hohes Risiko haben. Eine frühzeitige Diagnosestellung und Einleitung der Therapie sind maßgeblich für das spätere Outcome. In einer ersten Arbeit im Rahmen des europäischen Netzwerkes „ptbnet“ haben wir die Anwendung immunologischer und mikrobiologischer Diagnostikverfahren bei Kindern mit TBM in Niedriginzidenzländern untersucht. Siebenundzwanzig europäische Zentren nahmen an dieser multizentrischen, retrospektiven Studie teil. Wir konnten zeigen, dass die aktuellen diagnostischen Tests in Kombination zwar bei mehr als 80% der Kinder mit TBM-Verdacht einen zusätzlichen Hinweis auf eine TB geben, bei fast 20% muss eine Therapie jedoch allein aufgrund des Verdachtes eingeleitet werden. Es bedarf daher dringend einfach anzuwendender, optimalerweise direkt verfügbarer Diagnostika, um alle Kinder mit TBM zu erfassen. In der Auswertung des Managements und Outcomes der TBM in derselben Kohorte zeigte sich eine hohe Morbidität und Mortalität, obwohl sich nur wenige Kinder in einem fortgeschrittenen Erkrankungsstadium präsentierten. Wir konnten den mikrobiologischen Nachweis von M. tuberculosis sowie die Notwendigkeit einer neurochirurgischen Intervention und einer mechanischen Beatmung als Risikofaktoren für einen ungünstigen Verlauf identifizieren. Bei einem relevanten Anteil der Kinder wurden die aktuellen Dosisempfehlungen für die antituberkulösen Medikamente sowie die anti-inflammatorische Therapie nicht umgesetzt und niedrigere Dosen verwendet. Zusammenfassend konnten wir in unseren Arbeiten zeigen, dass bei Kindern und Jugendlichen das Screening auf TB in Risikogruppen durchführbar und notwendig ist, dass die diagnostischen Möglichkeiten einer TB insbesondere für die schwere Erkrankungsform einer TBM eine unzureichende Sensitivität aufweisen und dass für das Management und Therapie der TB bei Kindern weiterhin ein Optimierungsbedarf besteht. Die konsequente Detektion von LTBI/TB im Rahmen von Umgebungsuntersuchungen und Screening von Risikogruppen sowie die Therapie der LTBI mit kürzeren, vereinfachten Therapien stellen die wichtigsten Maßnahmen in Niedriginzidenzländern dar, um das Ziel einer TB-Elimination zu erreichen. Zur Senkung der Morbidität und Mortalität schwerer Erkrankungsformen sind die Generierung und Anwendung weiterer Evidenz aus Therapiestudien zur Optimierung der Versorgung essentiell. In Niedriginzidenzländern ist das Risiko für eine abnehmende Expertise hoch und es bedarf Maßnahmen wie kontinuierlicher Fortbildungsangebote und aktueller Leitlinien, um das Bewusstsein für das Vorhandensein von TB bei Kindern zu verbessern. Die Zusammenarbeit und der Austausch in Netzwerken wie beispielsweise dem ptbnet tragen hierzu maßgeblich bei.

Stand der Forschung: Kardiovaskuläre Erkrankungen sind weltweit die führende Todesursache, wobei insbesondere altersbedingte vaskuläre Veränderungen in den Fokus rücken. Die Arteriosklerose ist eine wichtige Entität systemischer Gefäßveränderungen und gekennzeichnet durch eine Kalzifizierung der tunica media („medial arterial calcification“, MAC). Ein bedeutender Risikofaktor für die MAC ist die chronische Nierenkrankheit. Verschiedene Mediatoren und Inhibitoren beeinflussen die MAC Pathogenese. Hierbei rücken evolutionär konservierte Mechanismen der Mustererkennung, u.a. die Aktivierung des „NOD-, LRR- and pyrin domain-containing protein“ 3 (Nlrp3) Inflammasom und das einhergehende „Inflammaging“ in den Fokus der Untersuchungen. Fragestellung: Das Ziel dieser kumulativen Arbeit ist Etablierung von geeigneten Modellen und die Charakterisierung zentraler Signalwege in glatten Gefäßmuskelzellen („vascular smooth muscle cell“, VSMC) innerhalb des urämischen „Inflammaging“. Ergebnisse: Um die multifaktorielle MAC Genese und insbesondere die Interaktion der Signalwege untersuchen zu können, wurde in der ersten Arbeit ein Einzelzell-basiertes Modell zum Nachweis verschiedener Seneszenz- und Kalzifizierungsmarker etabliert. Durch die Etablierung des neuen ex vivo Modells der isoliert-perfundierten Arterie im Rahmen der zweiten Arbeit kann die MAC Pathogenese unter Perfusionsbedingungen analysiert werden. Die Bedeutung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) im Signalweg der MAC konnte in der dritten und vierten Arbeit sowohl in vitro als auch in vivo gezeigt werden. ROS aktivieren das Nlrp3 Inflammasom als intrazellulären Mustererkennungsrezeptor. Über die Sekretion von Interleukin 1β werden pro-inflammatorische und osteogene Signalwege in VSMC induziert, die mit einer Phänotyptransformation einhergehen und so die MAC Pathogenese beeinflussen. Diskussion & Ausblick: Zellulärer Stress der VSMC resultiert im „Inflammaging“ und osteogenem Phänotyp, die letztendlich in Mechanismen der Kalzifizierung münden. In Abhängigkeit von der Art des Stressors nehmen die VSMC zusätzlich einen seneszenten Phänotyp an, der „Inflammaging“ und Kalzifizierung verstärkt. Das Nlrp3 Inflammasom nimmt eine zentrale Rolle im intrazellulären Signalweg der Pathogenese ein. Diese Defektheilung geht mit erheblichen strukturellen und rheologischen Veränderungen im Gefäß einher, stabilisieren aber die Gefäßintegrität. Die Urämie ist ein prädestiniertes Krankheitsbild für die Ausbildung eines chronisch-urämischen „Inflammaging“ und einer vaskulären Progerie. Die Modulation des chronisch-urämischen „Inflammaging“ kann ein therapeutisches Ziel für die urämische Progerie sein. Neben der Suche nach neuen Wirkstoffkandidaten können etablierte Wirkstoffe therapeutische Optionen bieten, um die hohe kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität von niereninsuffizienten Patienten reduzieren zu können.

Die Implantation eines künstlichen Hüftgelenks wird als eine der erfolgreichsten Operation des letzten Jahrhunderts bezeichnet. Insbesondere Lockerungen aufgrund von Abrieb und aseptischer Lockerung haben während der letzten zwei Dekaden jedoch zu keiner signifikanten Verringerung der Revisionsraten geführt. Die Lebensdauer und Standfestigkeiten vor allem der acetabulären Komponenten stellen hierbei somit immer noch ein signifikantes klinisches Problem dar. So zeigen Analysen des schwedischen Prothesenregisters, dass bei bis zu 70% aller Primär-Revisionen und bei bis zu 48% aller multiplen Revisionen nur das Inlay oder nur Inlay und Pfanne gewechselt werden mussten. Offensichtlich ist somit die in vivo auftretende Reibung nach wie vor der Hauptrisikofaktor für den Gelenkflächen-Abrieb und Lockerung und damit für das langfristige ‚Überleben‘ des Gelenkersatzes. Ziel der wissenschaftlichen Arbeiten war es daher, im Rahmen einer longitudinal angelegten Studie, die im totalen Hüftgelenkersatz auftretenden Kontaktkräfte und Reibmomente bei besonders aktiven Patienten erstmals direkt in vivo zu messen und systematisch zu analysieren, um so spezifische Einflussparameter der individuell wirkenden Gelenkreibung zu identifizieren. Für die Durchführung der geplanten Studie zur in-vivo-Messung der wirkenden Gelenkbelastungen und insbesondere für die Messung der in vivo wirkenden Gelenkreibung, wurde ein spezielles instrumentiertes Hüftimplantat entwickelt und in 10 aktive Patienten implantiert.

Junge Ärzte:innen sowie Pflegende in der stationären Patientenversorgung sind vielseitig belastet und beansprucht. Die Belastungen können dabei mit gravierenden Konsequenzen behaftet sein. Zu bedenken sind vor allem eine reduzierte Gesundheit der betroffenen Ärzte:innen sowie Pflegenden, die mit nachteiligen Effekten auf ihr Leistungsvermögen und letztendlich die von ihnen gewährleistete Patientenversorgung assoziiert sind. Ferner ist eine Verstärkung des Fachkräftemangels zu befürchten. Zusammenhänge (sowie Einflussfaktoren und Interventionen) des Wohlergehens der Mitarbeitenden mit dem der Patienten sollten auch in Deutschland intensiver erforscht und diskutiert werden. So vielseitig wie die Belastungen sind auch Interventionsmöglichkeiten, um dieselben zu verringern. Neben notwendigen großen Reformen im Gesundheitssystem oder der ärztlichen Aus- und Weiterbildung, die Mitarbeitende vor Ort wenig beeinflussen können, gibt es doch einen relevanten Gestaltungsspielraum in Krankenhäusern und deren einzelnen Abteilungen selbst. Hier ist ein strategisches Vorgehen nötig, dass entsprechende langfristige Ziele (z.B. innerhalb einer Gesamtstrategie wie der Strategie Charité 2030) definiert und Maßnahmen zu deren Erreichen konsequent umsetzt und regelmäßig evaluiert. Dafür muss das Rad nicht neu erfunden werden. Best-practice Beispiele aus In- und Ausland sowie konkrete Handreichungen (z.B. der Unfallversicherungen) geben den Rahmen vor. So kann eine (Sicherheits-) Kultur wachsen, die sich an den Bedürfnissen aller Menschen im Gesundheitswesen - Patienten:innen wie Ärzte:innen, Pflegende und aller anderen Berufsgruppen - orientiert und nachhaltige, effektive und gesunde Versorgungsbedingungen ermöglicht. Bei der Gestaltung dieser Bedingungen kommt Ärzten:innen eine besondere Bedeutung zu. Sie üben einen freien Beruf aus. Es gilt für sie, das Wohl der sich ihnen anvertrauenden Patienten:innen, das Wohl anderer Berufsgruppen im Behandlungsteam sowie das eigene Leistungsvermögen gegen die Interessen von Dritten zu verteidigen. Dabei müssen sie sich als Experten mit verschiedenen herausfordernden Rollen im Gesundheitswesen begreifen, die diese Ziele nur gemeinsam mit den anderen Berufsgruppen erreichen können.

Multiple sclerosis (MS) is the most prevalent, chronic-inflammatory, autoimmune disease of the central nervous system (CNS). It is still uncurable and the most common cause of non-traumatic disability in early adulthood. In addition to the inflammatory component that drives demyelination, neurodegeneration with loss of axons and neurons that occurs from the onset of the disease plays an enormous role in disease progression. Evidence suggests that epigallocatechin gallate (EGCG) has anti-inflammatory, antioxidative and neuroprotective properties in vitro and in vivo. However, the proof of impact on clinical, magnetic resonance imaging (MRI) and optical coherence tomography (OCT) disease parameters in MS of humans is still lacking. The objective of this work was to assess safety and efficacy of EGCG in patients with progressive MS (PMS) without disease-modifying treatment (DMT) and in patients with relapsing-remitting MS (RRMS) add-on to glatiramer acetate (GA). Therefore, we performed two prospective, double-blind, phase II, randomized controlled trials: (1) The monocentric SUPREMES trial for patients with PMS and (2) the multicentric SUNIMS trial for patients with RRMS on GA. In SUPREMES we enrolled 61 patients (23 primary progressive MS (PPMS), 38 secondary pro-gressive MS (SPMS)) randomly assigned to receive up to 1,200 mg EGCG (n=30) or placebo (n=31) daily for 36 months with an optional open-label EGCG treatment extension (OE) of 12-month duration. The primary end point was the rate of brain atrophy, quantified as brain paren-chymal fraction (BPF). Secondary end points included additional MRI and clinical parameters and OCT parameters as an exploratory outcome. In SUNIMS we enrolled 122 patients with RRMS receiving stable GA treatment, which were randomly assigned to up to 800 mg EGCG (n=62) or placebo (n=60) for 18 months. The primary outcome was the proportion of patients without new T2 weighted (T2w) lesions on brain MRI within 18 months. Secondary end points included additional MRI and clinical parameters. Immu-nologic effects of EGCG were investigated in exploratory experiments. In both trials the primary endpoint was not met and none of the secondary MRI, OCT and clinical end points revealed group differences. Pharmacologic analysis in the SUNIMS trial revealed wide ranging EGCG plasma levels. Adverse events of EGCG in both trials were mostly mild and occurred with a similar incidence in the placebo group. One patient in each trial in the EGCG group had to stop treatment due to elevated aminotransferases (>3.5 times above upper normal limit). Conclusion: In RRMS patients on GA and PMS patients without DMT, we could not demonstrate a treatment effect of oral EGCG on MRI, clinical and OCT disease activity parameters. The treatment was safe at a daily dosage up to 1200 mg EGCG in PMS and up to 800 mg in RRMS patients. Further investigations with higher bioavailability of EGCG are necessary.

Hintergrund Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Fatigue Syndrom (ME/CFS) ist eine kom-plexe chronische Erkrankung, die zu schweren Einschränkungen im Alltag führen kann und deren Ätiologie und Pathologie noch nicht vollständig verstanden sind. Im Vordergrund stehen Fatigue, unverhältnismäßige Erschöpfbarkeit und eine Ver-schlechterung der Symptome nach Belastung, auch bekannt als Post-Exertional-Malaise (PEM). Bis heute ist keine objektive Methode zur Beurteilung von physischer Fatigue etabliert und die Diagnosestellung beruht vor allem auf der klinischen Ein-schätzung und Fragebögen. Ziel dieser Studie ist es, die wiederholte Messung der Handgriffkraft als diagnostischen Marker von physischer Fatigue bei ME/CFS zu beur-teilen und mit klinischen Parametern zu korrelieren. Methoden In der vorliegenden prospektiven klinischen Studie wurde die Handgriffkraft von 105 Patient*innen mit ME/CFS, 18 Patientinnen mit Tumorfatigue (CRF) und 66 Gesunden Kontrollen (HC) mit einem elektrischen Dynamometer in 2 Messzyklen im Abstand von 1 Stunde mit je 10 Messungen erhoben. Weiterhin wurden die Laborparameter Crea-tinkinase (CK) und Laktatdehydrogenase (LDH) sowie in der Klinik etablierte Frage-bögen ausgewertet und mit der Handgriffkraft verglichen. Ergebnisse In der ME/CFS-Kohorte zeigte sich eine niedrigere Fmax und Fmean in beiden Messzyklen im Vergleich zu Gesunden (p < 0,0001) sowie eine stärkere Kraftabnah-me während der wiederholten Messungen, die wir als Fatigue Ratio bezeichnen, (p ≤ 0,0012) und eine niedrigere Recovery Ratio (Fmean2/Fmean1; p ≤ 0,0020). Nied-rige Kraftparameter korrelierten mit höheren Werten im Bell Score (Schwere der Er-krankung), PEM-Score und mit mehr Muskelschmerzen sowie höheren CK- und LDH-Werten. CRF-Patientinnen zeigten ebenfalls eine niedrigere Handgriffkraft. Zusammenfassung Die wiederholte Handgriffkraftmessung ist ein einfacher und sensitiver, jedoch kein spezifischer diagnostischer Marker von physischer Fatigue und Krankheitsschwere bei ME/CFS.

A persistent demand in suitable grafts has underscored the need for the development of bioartificial organs. Despite global effort to innovate novel alternatives, the creation of transplants yet faces fundamental challenges that are related to organ specific functionality and immunogenicity and hinder current approaches from clinical translation. A vital objective to successfully implement bioartificial organs into clinical practice is the creation of complex biomaterials that will mediate regenerative capacities for long-lasting performance of newly developed grafts.

In this thesis, I present in-depth analysis of human derived liver extracellular matrices by utilizing a label-free shotgun proteomic approach. By applying various decellularization and defatting strategies to fabricate organotypic tissues for proteomic measurements, this work aims to provide insights into the native human liver matrisome to determine the overall complexity that needs to be taken into account when creating novel biomaterials to be functionalized in the development of bioartificial organs. Furthermore, by utilizing the devised experimental workflow for the analysis of fibrotic and cirrhotic human liver extracellular matrices, proteomic features were detected that can be potential targets for therapeutic exploitation. In addition to these two intertwining research threads, this thesis introduces a versatile platform to further functionalize the created human liver extracellular matrices by enabling a facile combination of these scaffolds with prevailing technology to successfully translate various bioengineering approaches from concept to therapeutic reality.

The results obtained from human liver matrices support the necessity of including proteomic techniques in interpreting processes underlying tissue homeostasis and regeneration. Proteomic analysis of native tissues provides cues to be utilized in the creation of bioartificial products. This information shall bridge the gap between currently available digital fabrication technology and the clinical usage of functional organ replacements. Furthermore, by analyzing fibrotic and cirrhotic human derived liver scaffolds, specific characteristics were described that demand further investigation to fully understand signaling pathways underlying the emergence of fibrosis and cirrhosis.

Hintergrund Die endoskopische Lungenvolumenreduktion durch Ventiltherapie ist eine etablierte Behandlungsoption des fortgeschrittenen Lungenemphysems. Sie führt zu einer Verbesserung der Lungenfunktionsparameter, der Lebensqualität und der körperlichen Belastbarkeit. Entscheidend für ein Therapieansprechen ist der Ausschluss einer Kollateralventilation zwischen dem Ziellappen und dem benachbarten Lungenlappen. In der klinischen Praxis wird die Kollateralventilation (CV) durch eine Chartismessung (Pulmonx, USA) und eine Software gestützte Analyse der Fissurenintegrität (StratX, Pulmonx, USA) anhand von Computertomographien des Thorax analysiert. Die Auswirkungen der Beatmung auf das Chartismessergebnis sind ungeklärt. Methoden Es wurden Patient*innen mit einer Chartismessung in Spontanatmung und in Hochfrequenz Jet Ventilation sowie einer Analyse der Fissurenintegrität in die retrospektive, monozentrische Studie eingeschlossen. Die Chartismessungen zur Bestimmung einer Kollateralventilation erfolgten zuerst in Spontanatmung und anschließend in Hochfrequenz Jet Ventilation. Ergebnisse Insgesamt wurden 497 Chartismessungen in Spontanatmung und Hochfrequenz Jet Ventilation von 102 Patient*innen analysiert. Die Chartis Phänotypen (CV positiv, CV negativ, Low Plateau und Low Flow) waren in beiden Beatmungsmodi gleich. In beiden Beat- mungsmodi hatten die Chartismessergebnisse eine hohe Übereinstimmung bei allen untersuchten Fissuren. Auch die Verteilung der Chartis Phänotypen in Spontanatmung und Hochfrequenz Jet Ventilation war bei den untersuchten Fissuren ähnlich. Receiver Operating Curve (ROC) Analysen anhand der Fissurenintegrität konnten unter beiden Beatmungsmodi ähnlich präzise alle konklusiven Chartis Phänotypen (CV positiv und CV negativ) unabhängig vom Beatmungsmodus vorhersagen. Schlussfolgerung Die Chartismessung in Spontanatmung und Hochfrequenz Jet Ventilation hatte vergleichbare Ergebnisse in der Bewertung der Kollateralventilation beim fortgeschrittenen Lungenemphysem.