Jede Intervention lässt sich in die Schritte Visualisierung des Ziels, Navigation und Therapie unterteilen. Durch die Entwicklung neuer periinterventioneller, bildgebender Verfahren wie der Cone Beam Computertomographie (CBCT) besteht die Möglichkeit, dreidimensionale Schnittbilddatensätze mit isotropen Voxeln unmittelbar während einer Intervention zu akquirieren. Dieses Verfahren eröffnet somit neue Möglichkeiten für die Detektion von Zielstrukturen und Gefäßen. Die weitere Verarbeitung der Daten mit semiautomatisierten Softwaretools kann entscheidend zum Therapieerfolg beitragen. Wie bei jedem neuen bildgebenden Verfahren müssen entsprechende Untersuchungsprotokolle in der klinischen Routine in Bezug auf ihre Grenzen und ihre Dosiseffizienz getestet werden. In der vorliegenden Schrift wurden 6 Arbeiten zusammengefasst, welche die erarbeiteten Untersuchungsprotokolle in Hinblick auf die Möglichkeit der Tumor- und Gefäßdetektion sowie deren Dosiseffizienz evaluieren. Dafür wurden in der 1. Originalarbeit retrospektiv bei 28 Patienten mit insgesamt 85 hypervaskularisierten, hepatozellulären Karzinomen die Tumordetektionsrate eines neuen, einphasigen Splitbolus-Kontrastmittelprotokolls mit der präinterventionellen MRT in der arteriellen sowie hepatobiliären Kontrastmittelphase verglichen. Im CBCT ließen sich in einer qualitativen Untersuchung mit zwei Readern signifikant mehr Tumore im Vergleich zum MRT in der arteriellen Phase detektieren (121 vs. 94 / 170). Es konnte auch gezeigt werden, dass das periinterventionelle CBCT vergleichbar viele HCC-Manifestationen identifizieren kann wie das MRT in der hepatobiliären Kontrastmittelphase. Dabei zeigte sich in der quantitativen Analyse, dass der intrinsische Bildkontrast des CBCTs deutlich höher ist als im MRT (arterielles MRT: 0,11; hepatobiläres MRT:0,13; CBCT: 0,97, p < 0,001). Das Kontrast-zu- Rausch-Verhältnis ist dabei im MRT nicht signifikant höher als im CBCT (arterielles MRT: 7,79; hepatobiläres MRT: 8,58; CBCT: 4,43, p = 0,157). Basierend auf den Ergebnissen der ersten Studie wurde das Splitbolusprotokoll für die Detektion von hypervaskularisierten Tumoren optimiert. Die 2. Originalarbeit untersuchte retrospektiv an 20 konsekutiv therapierten Patienten mit 77 hypovaskularisierten Tumormanifestationen die Detektionsrate des modifizierten CBCT- Splitbolusprotokolls im Vergleich zur DSA. Es zeigte sich das 90% der Zieltumore im CBCT sichtbar waren, wohingegen in der konventionellen DSA lediglich 37,5% der Zielmanifestationen dargestellt werden konnten. Bezogen auf die Kontrast-zu-Rausch und intrinsischen Kontrastverhältnisse im Vergleich zur präintervenitonellen MRT konnten die Ergebnisse der 1. Originalarbeit auch für diese Tumorentitäten bestätigt werden. Das CBCT kann potentiell zu einer zusätzlichen Strahlenexposition bei TACE-Therapien führen. Daher wurden in der 3. Originalarbeit retrospektiv 140, in der klinischen Routine untersuchte, Patienten (70 Patienten mit CBCT- und 70 mit DSA-Navigation) in Hinblick auf die zusätzliche Strahlenbelastung durch das CBCT untersucht. Der Anteil des CBCTs an der Gesamtdosis betrug 6%. Aus einem CBCT-Datensatz kann jedoch der komplette Gefäßbaum extrahiert und der Fluoroskopie überlagert werden. Die Durchführung der CBCTs führte in der Studie im Durchschnitt zu einer Erhöhung des Gesamtdosisflächenproduktes um ca. 2%, jedoch besteht das Potential durch wegfallende DSA-Untersuchungen und konsequente Nutzung des 3D-Overlays die Gesamtdosis um bis zu 46% zu reduzieren. Das Konzept zur Erkennung der Zielgefäße wurde in der 4. Originalarbeit auf die Prostataarterienembolisation (n = 22) übertragen. Da diese Intervention mit einer vergleichsweise hohen Strahlenexposition für Patient und Personal verbunden ist, ist eine schnelle Detektion der versorgenden Gefäße bei sehr variabler Anatomie im kleinen Becken und benigner Grunderkrankung von hoher Relevanz. Dabei konnte gezeigt werden, dass der Versorgungstyp im CBCT signifikant besser bestimmt werden konnte als in der selektiven DSA über die A.iliaca int. (p = 0,047). Während im CBCT alle Prostataarterien korrekt erkannt werden konnten, wurden in der DSA 18% (links) bzw. 17% (rechts) der Arterien nicht identifiziert. Der Dosisanteil des CBCTs an der Gesamtintervention lag erneut bei 6%, jener der DSA bei 84%. Somit kann das CBCT zu einer sicheren Detektion der Zielarterien sowie auch hier zu einer potentiellen Dosisreduktion beitragen. Daraufhin wurde der Einsatz des CBCT zur Führung transjugulärer Pfortaderpunktionen im Rahmen von 21 TIPSS-Anlagen (5. Originalarbeit) evaluiert. Eine CBCT-Gruppe wurde mit einer sonographisch geführten Vergleichsgruppe prospektiv (n = 15) sowie mit einem historischen Kollektiv mit alleiniger fluoroskopischer Navigation (n = 23) retrospektiv verglichen. Dabei konnte der transjuguläre Zugang zur Pfortader, wenn auch statistisch nicht signifikant, jedoch mit einer geringeren Anzahl an Punktionsversuchen im Vergleich zur Ultraschall-Kontrollgruppe (CBCT: 2, Ultraschall: 4) und einer niedrigeren Punktionszeit (32 ± 45min vs. 36 ± 45min) bei etwas längeren Interventionszeiten (CBCT 115 ± 52min, Ultraschall: 112 ± 41min, Fluoroskopie: 110 ± 33 min) erreicht werden. Die Strahlenexposition im CBCT war mit 563 ± 289 Gy*cm2 gegenüber der Ultraschall- (322 ± 186 Gy*cm2) und der Fluoroskopiegruppe mit 469 ± 352 Gy*cm2 und einem Dosisanteil von ca. 4% nicht signifikant erhöht (p = 0,069). Somit konnte gezeigt werden, dass TIPSS-Anlagen in CBCT-Navigation sicher möglich sind. Bei vergleichbarer Anzahl an Punktionen, Interventionsdauer sowie Strahlenexposition steht somit eine weitere Methode für komplexe TIPSS-Prozeduren zur Verfügung. In der 6. Originalarbeit wurden CBCT-gesteuerte, perkutane Pfortaderpunktionen im Rahmen von 20 Pfortaderembolisationen retrospektiv bewertet und mit einer sonographisch geführten Kontrollgruppe verglichen (CBCT: 10, Ultraschall: 10 Patienten). Unter CBCT-Führung konnte nach 3,1 ± 2,5 Punktionen ein sicherer perkutaner Zugang zur Pfortader hergestellt werden. Jedoch zeigte sich im Vergleich zur sonographischen Kontrollgruppe eine signifikant längere Interventionszeit (61 ± 27 min vs. 41,6 ± 15,2 min, p = 0,04) bei nicht signifikant höherer Strahlenexposition (CBCT: 288.060 ± 154.383 mGy*cm2 vs. 178.501 ± 115.221 mGy*cm2, p = 0,12), während der Dosisanteil des CBCTs bei 6% lag. Daraus lässt sich schließen, dass CBCT-gestützte perkutane Pfortaderpunktionen sicher möglich sind und insbesondere bei Patienten mit schlechten Schallbedingungen eine Alternative zur bisherigen Punktionsmethode darstellen können. Die Ergebnisse dieser Arbeit müssen jedoch bei der Übertragung auf neuere Angiographieanlagen entsprechend überprüft und ggf. angepasst werden. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die CBCT eine große Bereicherung für vaskuläre Interventionen, insbesondere in Hinblick auf die Präzision der Eingriffe, darstellt. Sie bietet dabei ein großes Potential zur Dosisreduktion. Des weiteren kann die CBCT-Navigation auch für Punktionen beweglicher Zielstrukturen eine sichere Alternative darstellen, wenn herkömmliche Methoden an ihre Grenzen stoßen.

Diese kumulative Habilitationsschrift umfasst Arbeiten zur Optimierung der FDG-PET/CT Bildgebung in der Diagnostik und Prognostik bei Patientinnen und Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom. Die Arbeiten zur prätherapeutischen Lymphknotendiagnostik umfassen methodische Ansätze in der Bildrekonstruktion und Bildbefundung mit dem Ziel einer verbesserten diagnostischen Genauigkeit. Die Publikationen zur prätherapeutischen Prognoseabschätzung widmen sich einem bildbasierten Biomarker der FDG-PET/CT, der Asphericity, und dessen Potenzial, die Vorhersage des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens der Patientinnen und Patienten zu verbessern. Zudem werden methodische Einflussgrößen auf die Reproduzierbarkeit dieses Biomarkers untersucht.

Schlafmedizinische Erkrankungen sind häufig bei MS-Patienten, welche unter einer MS-Fatigue leiden. Es existiert ein signifikanter Zusammenhang zwischen erhöhten Werten in der Modified Fatigue Impact Scale (MFIS) und der Fatigue Severity Scale (FSS) und dem Vorliegen einer schlafmedizinischen Erkrankung. In zukünftigen MS-Fatigue-Studien sollten schlafmedizinische Erkrankungen als wichtiger Störfaktor regelhaft untersucht und berücksichtigt werden. Die Behandlung einer komorbiden schlafmedizinischen Erkrankung scheint die MS-Fatigue zu bessern. Die Verbesserung der Lebensqualität und die Erhaltung der Erwerbsfähigkeit stellen weitere Gründe dar, welche für die konsequente Behandlung einer komorbiden schlafmedizinischen Erkrankung sprechen. Schlafmedizinische Untersuchungen wie die Polysomnographie können zudem möglicherweise neue Erkenntnisse über eine Beeinträchtigung des motorischen Systems bei MS-Patienten liefern, da ein erhöhter Index an periodischen Beinbewegungen im REM-Schlaf einen Risikofaktor für einen erhöhten Grad der Behinderung darstellt. Ambulante Polysomnographien, welche bei den Patienten zu Hause durchgeführt werden, weisen nur einen geringen Habituationseffekt (First-Night-Effect) auf.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit verschiedenen psychischen Auswirkungen einer onkologischen Erkrankung. Dabei konnten sowohl bei Patient*innen als auch bei Angehörigen entsprechende Folgen festgesellt werden. Beide Gruppen zeigten zum Teil ähnlich hohe Ausprägungen psychischer Belastungen. Eine Inanspruchnahme vorhandener psychoonkologischer Angebote wurde vor allem für Patientinnen und vor allem jüngere Patient*innen beschrieben und stand in Zusammenhang mit starker psychosozialer Belastung. Soziale Unterstützung, als eine Ressource in der Bewältigung, stellte sich als ein Grund für eine Nichtinanspruchnahme heraus. Dies verdeutlicht Anforderungen an die Angehörigen. Unsicherheiten im Verlauf der Erkrankung thematisierten Angehörigen besonders. Die gegenseitige Einschätzung der Belastungen durch Patientinnen und ihre Partner ergab zum Teil erhebliche Unterschiede zwischen Fremd- und Selbsteinschätzung. Die Bedürfnisse von Patient*innen und Angehörigen im Behandlungsverlauf schätzte ein multiprofessionelles Behandlungsteam ähnlich ein. Alle Ergebnisse unterstützen und erweitern die in anderen Studien erhobenen Befunde. Sie verdeutlichen den hohen Stellenwert der psychoonkologischen Versorgung und eine hohe Priorität in der multiprofessionellen Behandlung von onkologischen Patient*innen. Mit der Weiterentwicklung moderner Diagnostik- und Therapiemöglichkeiten steigt auch der Bedarf an Forschung auf dem Gebiet der Psychoonkologie.

Hintergrund: Die wenigen verfügbaren Daten über die Epidemiologie und Ätiologie von non-CF Bronchiektasen in Deutschland haben bisher gezeigt, dass > 90 % der Patienten überwiegend ambulant behandelt werden (2). Die meisten bisher verfügbaren Daten stammen von stationär oder in spezialisierten Ambulanzen behandelten Patienten. Dabei sind die gewonnen Erkenntnisse nicht immer auf die Besonderheiten der kassenärztlichen Versorgung übertragbar. Die Patientenpopulation dieser Arbeit setzt sich aus ambulanten Patienten mit einer Bronchiektasen-Diagnose zusammen, die sich in lungenfachärztlicher Behandlung an der “Pneumologischen Praxis am Schloss Charlottenburg“ (Dr. Andres de Roux) in Berlin befinden. Grundlage des Variablensatzes ist der Datenerhebungsbogen des PROGNOSIS (Prospective German Non-CF Bronchiectasis Patient Registry) Registers. Methoden: 50 konsekutive Patienten mit der Diagnose einer Non-CF-Bronchiektase wurden in die Kohorte eingeschlossen. Die Datenerhebung erfolgte in SPSS, Version 22 (IBM SPSS Statistics) Statistik Software. Erhoben wurden retrospektive demografische, klinische, epidemiologische und mikrobiologische Daten. Quelle der angegebenen Daten waren die Patientenakten und Anamnesebogen. Ergebnisse: Das mittlere Alter beträgt 66 Jahre (Range 25–96 Jahre), das häufigste Geburtsland war Deutschland (86 %) gefolgt von der Türkei (8 %). Hinsichtlich der Lungenfunktionsparameter betrug der mittlere FEV1 81 % vom Soll und der Median 83 % (Range 23–126 %). Bei Patienten mit Pseudomonasnachweis in der Erkrankungsbiografie war der Median des FEV1 68 % (Range 38–114 %) und ohne Pseudomonasnachweis 87 % (Range 23–126 %). Die häufigste Ätiologie war idiopathisch (44 %) gefolgt von postinfektiös (42 %), COPD (10 %), Primärer Immundefekt (2 %), sonstige (2 %). Pulmonale Exazerbationen innerhalb der letzten zwölf Monaten wiesen 32 % auf, davon hatten 26 % über zwei (6 % zwei, 12 % drei, 8 % vier). Eine mikrobiologische Diagnostik des Sputums in den letzten zwölf Monaten vor Datenerhebung erfolgte bei 36 % der Patienten. Von den 18 Patienten konnte bei 13 ein Keim nachgewiesen werden. Die Keimnachweise waren wie folgt: P. aeruginosa. 33 %, oropharyngeale Flora 17 %, S. aureus 11 %, H. influenzae 6 %, Moraxella 6 %, Klebsiella 6 %, Candida albicans 6 %. Bezüglich der Lokalisation der Bronchiektasen waren der Unterlappen und der Mittellappen/Lingula gleich häufig betroffen (38 %) gefolgt vom Oberlappen (22 %). Am allerhäufigsten waren zwei Lappen betroffen (42 %) gefolgt von einem Lappen (36 %). Das am häufigsten angesetzte Medikament zur Dauertherapie war ein LABA (54 %) gefolgt von einem SABA (52 %). 46 % der Patienten benutzen dauerhaft ein inhalatives Steroid. 10 % der Patienten erhielten eine inhalative Antibiotikatherapie und 46 % eine orale Antibiotikatherapie in den letzten zwölf Monaten. Am allerhäufigsten wurde Levofloxacin verordnet. Schlussfolgerung: Es konnte gezeigt werden, dass die in größeren Kohorten gewonnene Erkenntnisse sich gut auf ein ambulanten, in der vertragsärztliches nicht universitäres Umfeld übertragen lassen. Da die überwiegende Zahl von Bronchiektasenpatienten in Deutschland ausschließlich ambulant behandelt werden ist dies von besonderem Wert. Die aktuellen Daten zeigen, dass in dem Bemühen eine Ätiologie der Erkrankung zu finden im ambulanten Bereich Verbesserungsbedarf besteht. Zudem sollte eine regelmäßige und konsequente Diagnostik des Sputums zum Nachweis von P. aeruginosa erfolgen, da sich auch in kleinen Kollektiven die prognostische Relevanz des Erregers nachweisen lässt.

In 2020, ovarian cancer still remains the "Biggest Enemy" faced by Gynecology Oncologists, due to the lack of biological and clinical tools for early diagnosis, high recurrence rates despite the recent introduction of targeted-therapies for the management of advanced disease, and 5-year overall survival below 40%. In particular, high grade serous ovarian cancer (HGSOC), recently classified as a Type II ovarian carcinoma, still accounts alone for the 80% of all ovarian cancer deaths. In light of these numbers and to the urgent need to reduce mortality from high grade serous ovarian cancer, in 2015 an international group of opinion leaders summarized a comprehensive list of priority issues which are still considered as “unmet needs” in the understanding of high grade serous ovarian cancer. Among these issues, the Authors identify the following biological landscapes to be explored for HGSOC patients’s future prognosis change: 1) to exploit HGSOC patients’ immune response and interaction between host immune system and tumor microenvironment; 2) to analyse recurrent and end-stage disease samples, in order to shed light on acquired resistance mechanisms; 3) to integrate all –omics data on individual samples with immune and other tumor microenvironment components in primary and recurrent samples. As a consequence, the research work carried out during this international PhD programme, and here discussed, aimed to add answers to these universally recognized priority issues in ovarian cancer understanding. In particular, the leading research line developed and carried out aimed to explore the modulation of tumor-derived neoangiogenesis during ovarian cancer progression and the role of anti-angiogenetic agents in reverting tumor immune suppressive circuit thus triggering host’s anti-tumoral immunological response. The 3 research studies here presented* were both carried out in the context of the “OCTIPS Consortium”, a 7th Framework Program research Project, funded by the European Commission in 2012, which currently holds in its biobank at Charité Medical University (Berlin, Germany) one of the largest European collection of paired primary and recurrent ovarian cancers samples; and in the context of the “Laboratory of Tumor Immunology and Cell therapy Unit“ directed by Prof. Marianna Nuti, at Sapienza University (Rome, Italy).

Einführung Der Bewusstseinszustand von Patienten wird während einer Operation von Anästhesisten gesteuert und überwacht. Um die Übergänge während „loss of consciousness“ (LOC) und „regain of consciousness“ (ROC) objektiv darzustellen, fehlen jedoch zuverlässige Methoden. Die Beobachtung klinischer Veränderungen wird durch das EEG-Monitoring und der automatischen Berechnung davon abgeleiteter Indices unterstützt. Doch die Aussagekraft dieser Indices ist umstritten und sie sind nicht in der Lage, LOC und ROC darzustellen. Das Ziel dieser Arbeit ist die Auswertung der spektralen Eckfrequenz (SEF) während der Anästhesieeinleitung sowie -ausleitung, um LOC und ROC als genaue Zeitpunkte im EEG nachweisen zu können. Methoden Perioperative, frontale 4-Kanal-EEG-Messungen im Rahmen einer multizentrischen, prospektiven klinischen Observationsstudie an der Charité an Patienten im Alter von 65 Jahren und älter. Es erfolgte die Auswertung der SEF im Verlauf während LOC und ROC, wobei ersteres durch den Verlust des Augenlidreflexes definiert war, letzteres durch die erste adäquate Reaktion auf akustische oder taktile Stimuli. Der Verlauf der SEF wurde mit einfaktoriellen Varianzanalysen mit Messwiederholung analysiert und die Daten hinsichtlich Korrelationen mit Alter, Geschlecht und Medikamenten untersucht, sowie mit dem Patient-State-Index (PSI) verglichen. Ergebnisse Untersuchung von 37 Patienten zwischen 65 und 84 Jahren, welche im Rahmen der Einleitung Fentanyl und Propofol und zur Aufrechterhaltung der Narkose Desfluran, Sevofluran oder Propofol verabreicht bekamen. Die SEF fiel von 18,50 Hz (SD +/- 2,84 Hz) vor Medikamentengabe auf 7,99 Hz (SD +/- 4,04 Hz) bei LOC und erreichte dort ein deutliches Minimum. Im Anschluss stieg die SEF auf Werte bis 12,51 Hz (SD +/- 2,71 Hz) an. Die SEF bei LOC 0 unterschied sich signifikant von allen betrachteten Zeitpunkten der Einleitung, mit Ausnahme von LOC+20. Die Menge an verabreichter Medikation korrelierte negativ, jedoch nicht signifikant, mit der SEF bei LOC. Männer zeigten eine Tendenz zu höheren SEF-Werten bei LOC; außerdem verringerte sich die SEF mit zunehmendem Alter. Der Verlauf der SEF zeigte im Zeitraum um ROC keine charakteristischen Veränderungen. Die SEF bewegte sich zwischen 15,99 Hz (SD +/- 4,41 Hz) und 20,30 Hz (SD +/- 4,99 Hz). Unterschiede zwischen Anästhetika, sowie Korrelationen mit Alter oder Geschlecht wurden während ROC nicht beobachtet. Schlussfolgerung Die SEF kann den Bewusstseinsverlust während der Anästhesieeinleitung sekundengenau definieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit führten zur Anmeldung eines Patents zur Entwicklung von „Verfahren und Vorrichtung zur Bereitstellung eines Parameters, der auf einen Bewusstseinsverlust eines Patienten unter Narkose hinweist“.

Kognitive Funktionen beruhen auf fronto-striatalen neuronalen Verbindungen, die ihrerseits stark dopaminerg innerviert sind. Veränderungen im dopaminergen System, wie sie bei Morbus Parkinson oder der Schizophrenie beobachtet werden, gehen auch mit kognitiven Defiziten einher. Die vorliegende Dissertation trägt zum Verständnis des Zusammenhangs zwischen dopaminerger Neurotransmission und kognitiver Leistung bei. Speziell das Arbeitsgedächtnis, welches das Fundament für zahlreiche kognitive Fähigkeiten bildet und zur flexiblen Verhaltensanpassung an die Umwelt notwendig ist, ist stark von der dopaminergen Neurotransmission im präfrontalen Kortex abhängig. Eine zentrale Bedeutung des Striatums für das Arbeitsgedächtnis und weitere kognitive Funktionen ist durch die fronto-striatalen Regelkreise, die diesen Funktionen zugrunde liegen, gegeben. Studien haben bisher in Bezug auf den Zusammenhang dopaminerger Neurotransmission im Striatum und kognitiver Funktionen inkonsistente und teilweise konträre Ergebnisse gezeigt. In der vorliegenden Studie wurde an 42 gesunden, jungen Probanden die Dopaminsynthese¬kapazität im Striatum mittels Positronen-Emissions-Tomographie mit [18F]-6-Fluoro-Dihydroxyphenylalanin (FDOPA) als Liganden gemessen und zusätzlich die individuelle Arbeitsgedächtniskapazität sowie vier weitere kognitive Leistungsparameter behavioral erhoben. Getestet wurden das Kurzzeitgedächtnis, assoziatives Lernen, kognitive Flexibilität und verbale Intelligenz. Es zeigte sich ein signifikanter positiver linearer Zusammenhang zwischen der Dopaminsynthesekapazität im rechten Striatum, besonders im sensomotorischen Teil, und der Arbeitsgedächtniskapazität. Auch nach Kontrolle des Einflusses von Alter, Geschlecht und den vier weiteren kognitiven Funktionen blieb dieser Effekt signifikant. Keines der weiteren vier kognitiven Leistungsparameter (Kurzzeitgedächtnis, assoziatives Lernen, kognitive Flexibilität und verbale Intelligenz) korrelierte mit der striatalen Dopaminsynthesekapazität. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung striataler dopaminerger Neurotransmission für Funktionen des Arbeitsgedächtnisses und damit für die kognitive Kontrolle und an die Umwelt angepasstes Verhalten. Die Studie erreicht in einer post-hoc Poweranalyse eine Teststärke von etwa 0,77. In zukünftigen Studien wäre auf Grundlage dieser Untersuchung eine Replikation des Befundes in einer größeren Anzahl an Probanden interessant, sowie eine weitere Untersuchung mittels multimodaler Bildgebung, um die den kognitiven Funktionen zugrundeliegenden neuronalen Netzwerke zu identifizieren.

Die Prävalenz des Vorhofflimmerns nimmt aufgrund des demographischen Wandels insbesondere in den Industrieländern zu und ist mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität vergesellschaftet. Neben interventionellen und medikamentösen Therapien hat die elektrische Kardioversion als Maßnahme zur Rhythmisierung weiterhin einen wichtigen Stellenwert in der Behandlung des Vorhofflimmerns. Die aktuelle ESC-Leitlinie empfiehlt bei Vorhofflimmern, das über 48 Stunden andauert, die Kardioversion nach 3-wöchiger Antikoagulation durchzuführen. Abweichend hiervon wird in Deutschland vor jeder Kardioversion, unabhängig vom Antikoagulationsregime und der Dauer der Antikoagulation, eine TEE durchgeführt. Um die Rationale dieser beiden Vorgehen zu vergleichen, haben wir an einem Krankenhaus der sekundären Regelversorgung die echokardiographischen Befunde und Arztbriefe von 403 Patienten retrospektiv untersucht. Primär untersucht wurde die Prävalenz von Thromben und Spontanechokontrast im TEE sowie klinische und echokardiographische Prädiktoren hierfür. Insgesamt war bei 41 Patienten (10,2%) ein intrakardialer linksatrialer Thrombus nachweisbar und bei 154 Patienten (38,2%) Spontanechokontrast. Als Prädiktor für Thromben ließ sich ausschließlich eine reduzierte LV-EF identifizieren. Prädiktoren für Spontanechokontrast waren eine reduzierte LV-EF, ein erhöhter CHA2DS2-VASc-Score sowie die Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten im therapeutischen Bereich. Aufgrund der hohen Inzidenz an Thromben sowie an Spontanechokontrast empfehlen wir das TEE-gestützte Vorgehen zwingend bei Patienten, die Prädiktoren hierfür aufweisen.

Ziel dieser Arbeit war es, durch die Analyse gesundheitsökonomischer und klinischer Aspekte der Endometriose zu erörtern, ob es wirtschaftlich lohnend ist ein ambulantes Endometriosezentrum zu gründen oder in einer Praxis einen Endometrioseschwerpunkt zu bilden. Aufgrund einer ausgeprägten Symptomatik kann es bei Endometriose zu schweren individuellen, sozialen sowie volkswirtschaftlichen Einschränkungen für betroffene Frauen kommen. Um Lasten und Folgen so gering, wie möglich zu halten, sollte die Erkrankung frühzeitig diagnostiziert und therapiert werden. Es darf für niedergelassene Gynäkologen durch fehlende spezifische Abrechnungsmöglichkeiten kein wirtschaftliches Risiko darstellen, Patientinnen mit einer Endometriose zu behandeln.

Methodik Für den Zeitraum 01.01.2016 bis 31.12.2016 wurden in der Praxis für Frauengesundheit, Gynäkologie und Geburtshilfe (Professor Andreas D. Ebert) in Berlin retrospektiv 619 digitale Akten von Patientinnen mit diagnostizierter Endometriose, inklusive der jeweiligen Abrechnungsvorgänge analysiert. Die Patientinnen waren zum Erfassungszeitpunkt durchschnittlich 34,95 Jahre alt. 86% (n=532) waren an einer Adenomyosis uteri (Endometriosis genitalis interna) erkrankt. Bei den Patientinnen mit Endometriosis genitalis externa konnte folgende Stadieneinteilung vorgenommen werden: rASRM-Stadium I: n=197 (36%), rASRM-Stadium II: n=119 (21,9%), rASRM-Stadium III: n=116 (21,4%) sowie rASRM-Stadium IV: n=110 (20,3%). Abrechnungsspezifische Daten wurden unter Verwendung von Microsoft EXCEL® erfasst. In der Diskussion wurden diese Daten mit Werten aus dem Jahr 2015 verglichen. Die Vorgaben der „Good Clinical Practice“ (GCP) der Charité-Universitätsmedizin Berlin sowie des Berliner Datenschutzgesetztes wurden berücksichtigt.

Ergebnisse 2016 ergab sich für in der Praxis erbrachte Leistungen eine Abrechnungssumme von 75.781,62€ (52.557,99€ für die Behandlung von 569 gesetzlich Krankenversicherten, zuzüglich individueller Gesundheitsleistungen (6.026,40€) sowie 17.197,22€ für die Behandlung von 50 Privatpatientinnen). Durchschnittlich am besten vergütet (111,69€) wurden Patientinnen des rASRM-Stadium IV. Für selbsterbrachte endometriosespezifische operative Eingriffe (n=104) inklusive individueller Zahlungen für die Adhäsionsprophylaxe (n=90) ergab sich nach Abzügen (gesamt: 24.269,50€ für Zahlungen an das Operationszentrum sowie für die Anwendung der Adhäsionsprophylaxe) bei 96 gesetzlich versicherten Patientinnen (27.192,86€; 283,26€/Patientin) und acht Privatpatientinnen (9.151,69€; 1.143,96€/Patientin) eine Summe von 36.344,55€. Die höchste durchschnittliche GKV-Vergütung (286,62€) erfolgte bei Operationen von Patientinnen im rASRM-Stadium III (n=17). Insgesamt wurde durch die Behandlung von Endometriosepatientinnen 2016 eine Gesamtvergütung nach Abzügen von 112.126,17€ erwirtschaftet (durchschnittliche jährliche Vergütung von 181,14€/Endometriosepatientin nach Abzügen).

Schlussfolgerung Um Diagnoseverzögerungen und ihre grundsätzlichen Folgen zu vermeiden, ist es notwendig, dass sich Ärzte Zeit für eine eingehende Untersuchung, Diagnosestellung und entsprechende Therapie nehmen können. Es müssten spezifische Abrechnungsziffern für die Behandlung von Endometriosepatientinnen geschaffen werden, die den damit verbundenen Aufwand entsprechend honorieren, denn unter den aktuellen gesundheitsökonomischen Bedingungen lohnt sich eine Behandlung von Endometriosepatientinnen für niedergelassene Gynäkologen nicht.

Einleitung: Lithiumaugmentation (LA) ist eine effektive Strategie in der Behandlung der therapieresistenten Depression (TRD). Es fehlen jedoch klinisch anwendbare Prädiktoren für das Ansprechen auf LA. Vorangegangene Arbeiten zeigten eine signifikante Assoziation des Glykogen-Synthase-Kinase-3ß (GSK3ß) -50T/C Single Nucleotide Polymorphismus (SNP) mit dem Ansprechen auf LA bei TRD-Patienten. Ziel dieser Dissertationsarbeit ist die Identifikation weiterer SNPs der GSK3ß-vermittelten Signaltransduktion (Wnt/ß-Catenin- und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) / Proteinkinase-B (AKT)-Signalweg) als Responseprädiktoren für LA. Methoden: In einer prospektiven multizentrischen Kohortenstudie wurde das genetische Material von 148 Probanden mit TRD unter LA anhand der Microarray Bio-Chips „Infinium Exome-24“ und „Infinium OmniExpress-24“ genotypisiert. Die Schwere der Depression wurde mit der Hamilton Depression Rating Skala (HAMD-17) bei Baseline und nach mindestens 4 Wochen LA-Behandlung bestimmt. Es erfolgte eine systematische Literaturrecherche zur Selektion von SNPs nach festgelegten Kriterien (Der SNP zeigt eine Assoziation mit Response oder Remission bei AD-Behandlung mit p < 0,05, die Signifikanz bleibt nach Hinzufügen von Kovariaten, Korrektur für multiples Testen oder Replikation in einer unabhängigen Stichprobe erhalten). Proxy-Beziehungen wurden mit dem SNP Annotation and Proxy Search Systems (SNAP) geprüft (r2 < 0,8, Basenpaarabstand > 500). Die Remissionswahrscheinlichkeit wurde mittels Cox-Regressionsanalyse untersucht. Ergebnisse: Es wurden 6 SNPs für die statistischen Analysen selektiert: rs1530056 (FRZB); rs2709373 und rs12477677 (CREB1); rs352428, rs3800373 und rs9380526 (FKBP5). 2 SNPs zeigten eine signifikante Assoziation mit Remission unter LA: Der CREB1-Proxy-SNP rs12477677 (p = 0,033) und sein CC-Genotyp (p = 0,011) sowie der FRZB-SNP rs1530056 GG-Genotyp (p = 0,036). Die übrigen SNPs zeigten keine Assoziation. Schlussfolgerung: Dies ist die erste klinische Studie, die den Einfluss systematisch selektierter SNPs der GSK3ß-vermittelten Signaltransduktion auf Remission unter LA untersucht. Laut der vorliegenden Ergebnisse spielen 2 SNPs des Wnt/ß-Catenin-Signalweges (rs1530056 und rs12477677) eine entscheidende Rolle bei dem Erreichen einer Remission unter LA, die als potentielle Responseprädiktoren für LA eingesetzt werden könnten.

Background: Mastocytosis is a heterogeneous disease caused by the proliferation of neoplastic mast cells and displays varied clinical presentations. These range from cutaneous symptoms like pruritus or flush to general symptoms of mast cell degranulation like diarrhea, headaches and fatigue. Mastocytosis can also severely reduce a patient’s quality of life. The absence of correlating physiological parameters and widely varying individual perceptions of Mastocytosis makes measuring disease activity a challenge. Meanwhile, adequate symptom control is limited and currently no curative treatment for the majority of patients exists. Thus, there is a clear unmet need for new instruments to make disease activity of cutaneous mastocytosis and indolent systemic mastocytosis measurable, thereby allowing for new and improved treatments to be developed. Objective: The goal of this thesis is to develop a disease-specific disease activity score for cutaneous mastocytosis and indolent systemic mastocytosis, and test its validity and reliability. Current FDA recommendations and a patient-centered model of disease were used in the development of said score. Methods: Concept elicitation was performed using semi-structured interviews of 10 patients, followed by expert and literature reviews. The resulting 19 potential items were subjected to an exploratory item trial (76 patients) with subsequent testing for face validity and impact analysis. After final item selection, the validity, reliability and potential influencing factors of the final Mastocytosis Acitivity Score (MAS) were tested with a population of 68 patients. A multiple linear regression analysis determined the MAS item- level structure. Finally, MAS was translated from its German original into American English. Results: The final nine-item MAS demonstrated a three-domain structure: “skin”, “gastrointestinal” and “other”. The final MAS score showed very good internal consistency reliability and test-retest reliability. Convergent validity and known-groups validity were also confirmed. Age, gender and disease duration did not significantly affect MAS results. A single level item-structure was found to adequately measure disease activity. Conclusion: The final MAS structure was determined to be a nine item, disease-specific, prospective, single-level instrument. It was found to be a valid and reliable outcome instrument for adult patients with cutaneous mastocytosis or indolent systemic mastocytosis. Following the iterative nature of patient-reported outcome design, MAS is intended to be continually improved as further patient data is accrued. MAS is an important instrument to better measure mastocytosis disease activity, thereby potentially facilitating notable improvements in both routine care and mastocytosis research.

Mitochondriopathies are diseases that are based on disorders of mitochondrial energy production. The clinical phenotype is heterogeneous. They usually occur as multi-organ diseases; mainly organs with high energy requirements are affected. Mitochondrial diseases are genetic diseases and can be inherited either mitochondrially or nucleus encoded. This study was based on the characterisation of compound heterozygous mutations of the gene NDUFB3 (missense- and nonsense-mutation in exon 2 and 3) in the mitochondrial respiratory chain complex I from a patient born in 2008. The prematurely born infant showed recurrent acidosis from birth. In the course of development the baby showed a bilateral auditory defect and a growth retardation. A muscle biopsy identified reduced enzyme activity of the complex I and therefore, a mitochondrial dysfunction was ascertained. Via exome sequencing, two variants in the gene NDUFB3 were identified whose pathogenicity had not yet been known. To verify the findings cell rescue experiments (lentiviral transduction) were performed in order to determine whether the two mutations were responsible for the complex I deficiency. In order to restore normal complex I respiratory activity, wild type cDNS was expressed into the defective fibroblast cell line. In addition, lentiviral mediated expression of the isolated missense- and nonsense-mutations was performed and the complex I activity of the non-transduced and transduced cells were measured. Furthermore the expression of selected proteins from complex I and III were analysed with Western blot to obtain evidence of the role of the NDUFB3-protein during the assembly process within the respiratory chain. The respiratory function of complex I found in naive cells of the patient measured 19 % while the proteins NDUFB3 and NDUFS3 were absent. The expression of wild type genotype of NDUFB3 reconstituted the complex I activity to an almost normal level and both previously mentioned proteins were again verifiable. The complexI protein NDUFB8 was weakly expressed in patient fibroblasts, but it’s presence also increased 5 after transduction. After the control NHDFneo had received all transgenes, there was no benefit detectable. Taking everything into account the detected mutations in the gene NDUFB3 cause a strong reduction of complex I activity and are considered to be the cause of the severe clinical symptoms of the patient. Therefore, the gene NDUFB3 can be included as a new candidate gene for the genetic evaluation of patients with complex I defect.

Einleitung: Bei pharmakoresistenter fokaler Epilepsie stellt ein epilepsiechirurgischer Eingriff die effektivste Therapie bei geeigneten Patienten dar, um Anfallsfreiheit zu erreichen. Falls in der prächirurgischen Diagnostik nicht-invasive Untersuchungsverfahren zu inkongruenten Ergebnissen führen, wird eine intrakranielle Elektroenzephalographie-Ableitung (iEEG) mit subduralen oder anderen Elektroden zur Abgrenzung der Anfallsursprungszone und eloquenter Kortexareale durchgeführt. Im iEEG können die Morphologie des Anfallsmusterbeginns als Seizure onset pattern (SOP, Anfallsursprungsmuster) und die Größe der Anfallsursprungszone (SOZ) bestimmt werden. Außerdem kann die weitere Ausbreitung des Anfallsmusters (Propagation) zeitlich und räumlich beschrieben werden. Vorstudien ergaben Hinweise, dass diese elektrophysiologischen Parameter als Prädiktoren für die Abschätzung der postoperativen Anfallsprognose dienen sowie Zusammenhänge mit der Histopathologie und Hirnregion der zugrundeliegenden epileptogene Läsion bestehen können.

Methodik: In dieser retrospektiven Studie wurden alle Patienten mit pharmakoresistenter fokaler Epilepsie eingeschlossen, die zwischen Januar 2006 und Dezember 2015 im Epilepsie-Zentrum Berlin ein intrakranielles EEG-Monitoring mit subduralen Elektroden durchliefen. Für jedes Anfallsmuster wurden SOP, Größe der SOZ (fokal ≤ 2 cm vs. regional > 2 cm) sowie Latenz zwischen Beginn des klinischen Anfalls und Beginn des Anfallsmustes im EEG und Propagationslatenz (Zeit in Sekunden bis zum Auftreten iktaler Aktivität > 2 cm jenseits der SOZ) bestimmt. Diese Parameter wurden auf Assoziationen mit der postoperativen Anfallsfreiheit, dem histopathologischen Befund und der Hirnregion der Anfallsentstehung analysiert.

Ergebnisse: Es wurden 324 mit iEEG aufgezeichnete Anfallsmuster von 81 konsekutiven Patienten (34 Frauen) ausgewertet. Das Vorliegen einer fokalen SOZ war ein unabhängiger Prädiktor für postoperative Anfallsfreiheit (OR=4,091, 95% KI 1,433 – 11,679). Hingegen bestand keine Assoziation zwischen spezifischen SOP und postoperativer Anfallsfrequenz. Eine Low voltage fast activity war das prädominante SOP (37% der Anfallsmuster) und war mit einer temporal neokortikal lokalisierten SOZ assoziiert (p = 0,001). Ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem SOP bzw. der Größe der SOZ und dem histopathologischen Befund zeigte sich nicht. Anfälle mit temporo-mesialem Ursprung zeigten eine signifikant längere Klinik-EEG-Latenz (Median -20,0 s) im Vergleich zu Anfällen mit temporal neokortikalem (Median -12,0 s; p < 0,01) und frontalem Beginn (Median -6,0 s; p < 0,01). Auch die Propagationslatenz war bei temporo-mesialem Anfallsbeginn (Median 16,0 s) signifikant länger als bei temporal neokortikalem (Median 8,0 s; p<0,01) und frontalem Ursprung (Median 5,5 s; p < 0,01).

Schlussfolgerung: Eine fokal umschriebene SOZ war ein Prädiktor für postoperative Anfallsfreiheit. Hingegen standen spezifische SOPs weder mit postoperativer Anfallsfreiheit noch mit dem histopathologischen Befund in Verbindung. Die elektrische Anfallsaktivität aus dem mesialen Temporallappen breitete sich im Vergleich zu Anfallsmustern aus neokortikalen Hirnarealen signifikant später aus.

Frakturen stellen eine relevante Belastung für die betroffenen Patienten dar, haben aber durch Arbeitsausfälle, Pflege- und Rehabilitationsmaßnahmen auch eine Bedeutung für die Gesundheitssysteme. Zur Verbesserung der Frakturheilung konzentrieren sich viele Studien auf die Wirkung von Wachstumsfaktoren, wie dem Bone Morphogenetic Protein 2 (BMP-2). Einen Ansatz stellt dabei die Gentherapie dar und hier speziell die lokale Applikation einer Wachstumsfaktoren-kodierenden DNA mittels non-viraler Vektoren, den sogenannten Copolymer-Protected Gene Vectors (COPROGs). Ziel der Studie war es, die Frakturheilung unter dem Einfluss lokaler Applikation von BMP-2 Plasmiden in einem Rattenmodell zu untersuchen. Grundlage der Versuche war die Einarbeitung und konsekutive Freisetzung der untersuchten Substanzen aus einer biodegredierbaren Poly-(D,L-Laktid-) (PDLLA) Implantatbeschichtung. Zunächst erfolgte hierzu eine in-vitro Versuchsreihe, wobei Rattenosteoblasten mit COPROGs+BMP-2 Plasmid oder COPROGs+Luciferase-Plasmid transfiziert und die jeweilige Expression gemessen wurde. In-vivo wurden dann in einem etablierten Rattenfrakturmodell standardisierte Tibiafrakturen gesetzt und diese entweder mit Kirschner-Drähten ohne Beschichtung (n = 10) oder einer PDLLA-Beschichtung mit BMP-2 Plasmid (n = 10) oder einem Luciferase-Plasmid (n = 10) operativ stabilisiert. Nach einer Standzeit von 28 und 42 Tagen wurde jeweils die biomechanische Auswertung des maximalen Drehmoments und der torsionalen Steifigkeit der fraktuierten Tibiae im Vergleich zur gesunden Gegenseite durchgeführt. Zudem erfolgte in anderen Promotionsarbeiten eine histomorphometrische Auswertung und die Analyse einer systemischen Transfektion durch das Luciferase-Plasmid. In den in-vitro Experimenten konnte eine BMP-2 Expression vom 2. bis 10. Tag gemessen werden, während die Luciferase bis zum 21. Tag nachgewiesen wurde. In den in-vivo Versuchen konnte nach 28 Tagen das höchste maximale Drehmoment in der Gruppe mit COPROGs+BMP-2 Plasmid bestimmt werden, während bei der torsionalen Steifigkeit die höchsten Messwerte in der Gruppe der COPROGs ohne Plasmid lagen, ohne das eine Signifikanz nachgewiesen werden konnte. Nach 42 Tagen konnten sowohl die höchsten Werte beim maximalen Drehmoment, als auch bei der torsionalen Steifigkeit in der Gruppe mit COPROGS+BMP-2 Plasmid gemessen werden. Eine signifikante Erhöhung bestand hier beim maximalen Drehmoment in der COPROGS + BMP-2 Plasmid Gruppe gegenüber der unbeschichteten Kontrollgruppe (p < 0,05). Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten die Tendenz, aber nicht den eindeutigen Nachweis einer positiven Wirkung der lokalen Applikation von COPROGS+BMP-2 Plasmiden bei der Frakturheilung an Rattentibiae. Während die histomorphologische Untersuchung der Frakturzonen in anderen Dissertationsarbeiten keine richtungsweisenden Ergebnisse erbrachte, konnte aber eine systemische Transfektion ausgeschlossen werden. Die Wirkung von Wachstumsfaktoren und auch die Bedeutung von gentechnischen lokalen Therapiemechanismen erscheinen auch im Vergleich zu der bestehenden Literatur sehr multifaktoriell bedingt und sollten in weiteren Studien erforscht werden.

Huntington’s disease (HD) is a chronic, autosomal-dominant neurodegenerative disease that is caused by a CAG trinucleotide repeat expansion in exon 1 of the huntingtin gene. Progressive striatal atrophy and cortical thinning are commonly observed in HD, resulting in movement, psychiatric and cognitive impairments. It is generally thought that the increase in CAG repeats in the huntingtin gene leads to a toxic gain of function that results in the accumulation of nuclear and cytoplasmic inclusions and progressive neurodegeneration. The exact mechanisms of how mutant huntingtin causes neurotoxicity, however, remain unclear. In the past years, both clinical and experimental evidence has emerged that points towards the involvement of the innate immune system in HD. In fact, an activated state of central nervous system (CNS) and peripheral myeloid cells precedes HD symptom onset in patients. Microglia - the resident parenchymal immune cells of the CNS - are phenotypically altered in both clinical and experimental settings of HD, but it is still not clear whether and how changes in microglia can contribute to HD pathogenesis. To address this open question, two mouse models of HD were employed in this study. Firstly, the R6/2 mouse, which expresses a pathogenic human mHTT fragment in all cells of the body, was used to assess any changes that microglia undergo on a transcriptional level as a response to mHTT ubiquitous expression. The same model was used to deplete microglia and measure whether this could rescue disease progression. To take a closer look at the cell-autonomous effects mHTT has on microglia, I generated a novel mouse model in which the mHTT pathogenic fragment is targeted specifically to microglia (MG-HD). A series of cytometric, transcriptomic, imaging and behavioural analyses revealed that mHTT-expressing microglia display an activated phenotype in vivo in both mouse models. However, any cell-autonomous effects of mHTT on microglia observed in MG-HD mice were mild and transient and not sufficient to drive an HD-like neuropathological phenotype. Furthermore, depletion of microglia in the R6/2 mouse did not rescue the HD-like symptoms. The results suggest that microglia are affected in HD but are not primarily responsible for neurodegeneration.

Einige epidemiologische Studien berichten seit Jahren über ein, in klinischen Studien, vermehrtes Auftreten maligner Melanome auf der linken Körperhälfte. Zahlen hierzu kommen aus Ländern wie Frankreich, Großbritannien, den USA oder Australien. Das asymmetrische Auftreten wird versucht mit einer in Freizeit und oder Beruf unterschiedlichen UV-Belastung zu erklären. Vor allem die unterschiedliche UV-Belastung während des Fahrens eines Automobils wird als Risikofaktor gesehen. Ziel unserer Studie war es festzustellen, ob es auch bei deutschen Patienten eine höhere Häufigkeit von linksseitigen Melanomen gibt. Insgesamt wurden 1.188 Patienten, die im Zeitraum 2001 bis 2011 mit primären malignen Melanomen in der Abteilung für Dermatologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin diagnostiziert worden waren, retrospektiv analysiert. Die meisten Melanome (47,6%) waren am Stamm lokalisiert, 24,7% an den Beinen, 16,1% an den Armen und 11,2% an Kopf und Hals. Insgesamt befanden sich 42,7% auf der rechten Seite und 47,3% auf der linken Körperseite, 10% waren nicht eindeutig einer Seite zugeordnet. Hinsichtlich der anatomischen Seite wurde ein signifikanter Unterschied (p = 0,011) in der Geschlechterverteilung festgestellt. Bei weiblichen Patienten waren 44,4% der Melanome auf der rechten Seite und 48,5% auf der linken Seite zu finden; bei den männlichen Patienten waren 41,4% der Melanome rechts, 46,2% links und 12,4% in der Mitte lokalisiert. Darüber hinaus konnten Trends für eine höhere Inzidenz von Melanomen auf der linken Seite in älteren Altersgruppen (40-59) gefunden werden. Es gab keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Lokalisation und des Zeitpunkts der Melanomdiagnose (vor und nach 2006), der Histologie des Melanoms, der Ulzeration, des Lymphknotenbefalls und des rezidivfreien Überlebens. Insgesamt fanden wir geschlechtsassoziierte Unterschiede bezüglich der Melanomlokalisation auf der rechten oder linken Seite. Diese Differenzen führten jedoch nicht zu signifikant unterschiedlichen Überlebenszeiten.

Einleitung: Autoimmunerkrankungen wie die ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) oder der systemische Lupus erythematodes (SLE) sind systemische Erkrankungen, die potenziell alle Organe betreffen können. Dies führt zu vielfältigen Symptomen und häufig auch zu einer Einschränkung der Lebensqualität. Beide Erkrankungen können mit dem Immunsuppressivum Cyclophosphamid (CYC) behandelt werden. CYC kann jedoch schwerwiegende Nebenwirkungen aufweisen. Diese Arbeit befasst sich mit der Frage, ob die in diesem Patientenkollektiv gehäufte Hypophosphatämie in Zusammenhang mit der Gabe von CYC steht. CYC ist ein strukturelles Analogon von Ifosfamid (IFO), welches typischerweise eine Hypophosphatämie verursachen kann. Bei chronischem Phosphatmangel kann es insbesondere zu einem gestörten Knochenstoffwechsel kommen, daher ist die Früherkennung mit folgender Therapie einer Hypophosphatämie von entscheidender Bedeutung, um weitere gesundheitliche Beeinträchtigungen zu verhindern. Methodik: Die vorliegende Arbeit ist eine retrospektive Analyse der Daten von 212 Patienten. Nach Anwendung der Ausschlusskriterien verblieben 131 Patienten, deren Daten mittels Aktenstudium erfasst wurden. Neben den Basisdaten der Patienten wurde die krankheitsspezifische Therapie und hier insbesondere die Therapie mit CYC, sowie verschiedene Laborparameter, wie die Parameter des Phosphathaushaltes und die Nierenfunktionsparameter, erfasst. Anschließend folgte eine statistische Analyse dieser Daten mittels SPSS. Ergebnisse: Von den 131 Patienten wiesen 63 (48%) in den letzten 12 Monaten eine Hypophosphatämie auf. Von diesen 63 Patienten hatten 82,5% der Patienten die Diagnose einer AAV. Die Parameter der Phosphathomöostase sowie die Nierenfunktionsparameter unterschieden sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen mit erniedrigten beziehungsweise normalen Phosphatwerten. Die Gruppe mit einem zu niedrigen Phosphat hatte häufiger CYC erhalten und auch die Kumulativdosis CYC lag in dieser Gruppe höher, ohne eine statistische Signifikanz zu erreichen. Die weitere krankheitsspezifische Therapie unterschied sich nicht zwischen beiden Gruppen. Patienten mit einer Hypophosphatämie demonstrierten eine signifikant höhere Phosphatausscheidung als Patienten mit normalen Phosphatwerten (18,2  9,3% versus 11,1  4,4%; p=0,012) und wiesen zudem höchst signifikant häufiger eine inadäquat hohe Phosphatexkretion auf (p<0,001). Es fand sich eine hochsignifikante negative Korrelation zwischen dem Phosphatwert und der Phosphatausscheidung (r=-0,397; p=0,005). Schlussfolgerung: Die Ursache der Hypophosphatämie bei diesen Patienten ist durch eine inadäquat hohe Phosphatausscheidung im Sinne eines partiellen Fanconi-Syndroms induziert. Dabei ist ein kausaler Zusammenhang zwischen der Therapie mit CYC und einer Hypophosphatämie anzunehmen, da sich eine deutliche Tendenz zu einer höheren CYC Kumulativdosis in der hypophosphatämen Gruppe zeigte.

Die Myasthenia gravis (MG) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch eine abnorme Schwäche der Willkürmuskulatur gekennzeichnet ist. Bei den meisten Patienten lassen sich Autoantikörper gegen den Acetylcholinrezeptor der postsynaptischen Membran oder andere Komponenten der neuromuskulären Endplatte nachweisen, welche dann zu einer Störung der neuromuskulären Erregungsübertragung führen. Als möglicher Hinweis auf eine pathophysiologische Rolle wurde im Blut von MG-Patienten ein erhöhter Spiegel des Botenstoffes Interleukin 17 (IL17) nachgewiesen. Außerdem lässt sich im Gegensatz zu Wild-Typ-Mäusen in Mäusen, die kein IL17 produzieren können, keine experimentelle autoimmune Myasthenia gravis (EAMG) auslösen. Im gleichen Mausmodell konnte gezeigt werden, dass eine EAMG nach Depletion von natürlichen Killer-Zellen (NK-Zellen) nicht nur seltener, sondern auch nur mit deutlich verminderter Krankheitsschwere induziert werden kann. Für die vorliegende Arbeit ergeben sich somit folgende Hypothesen: 1. Im Blut von MG-Patienten lassen sich im Gegensatz zu Gesunden vermehrt IL17-produzierende Zellen und NK-Zellen nachweisen. 2. Immunmodulierende Therapie, wie immunsuppressive Medikamente oder eine Thymektomie, nehmen Einfluss auf die Zahl der IL17-produzierenden Zellen oder der NK-Zellen. Zur Überprüfung der Hypothesen wurden Blutproben von Patienten und gesunden Probanden mittels Fluoreszenzdurchflusszytometrie untersucht, um die Anzahl von IL17-produzierenden Zelltypen, wie Tc17-Zellen, T-Helfer-Zellen (Th17 und Th1/Th17), T-Zellen mit einem γδ-T-Zell-Rezeptor und Subpopulationen von NK-Zellen in beiden Gruppen zu vergleichen. Für Th17-Zellen fand sich bei MG-Patienten eine geringere Zellzahl als bei Gesunden. Dies ist am ehesten auf den Einfluss der medikamentösen immunsuppressiven Therapie zurückzuführen. Zusätzlich ergaben sich Hinweise darauf, dass eine Thymektomie die Zahl der Th17-Zellen steigert und an die Zahl bei Gesunden annähert. Auch bei Tc17-Zellen scheint die Thymektomie eine Steigerung der Zellzahl und somit eine Annäherung an die Zellzahl bei Gesunden zu bewirken. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass Tc17-Zellen möglicherweise eine protektive Funktion im Krankheitsgeschehen der MG einnehmen. Für Th1/Th17-Zellen und für γδ-T-Zellen ergaben sich keine Hinweise auf eine pathophysiologische Funktion dieser Zellen bei der MG. Die Zahl der CD56dimCD16brightCD62L- Zellen, eine Subpopulation der NK-Zellen, zeigte sich bei den MG-Patienten ohne Thymektomie erhöht. Bei den Patienten nach Thymektomie entsprach die Zellzahl der bei den Gesunden. Dieser Befund kann für eine pathogenetische Rolle dieser NK-Zell-Subpopulation bei der MG sprechen. Zusammenfassend liefert die vorliegende Arbeit Hinweise darauf, dass Tc17-Zellen und CD56dimCD16brightCD62L- Zellen im Krankheitsverlauf der MG eine wichtige Rolle spielen. Die Zellzahl beider Populationen wird durch eine Thymektomie beeinflusst. Th17-Zellen könnten als Marker für das Ansprechen auf eine immunmodulierende Therapie genutzt werden.

Einleitung: Die radikale Prostatektomie (RP) stellt eine Standardtherapie bei lokalem Prostatakarzinom dar. Die vesikourethrale Anastomose (VUA) ist ein entscheidender Schritt der Operation. Die Anastomose kann bei der offen retropubischen RP (RRP) mittels Einzelknopfnaht (EKN) oder fortlaufender Naht (FLN) umgesetzt werden. Fragestellung: Ziel dieser Arbeit war es, beide Nahttechniken der VUA der offenen RRP hinsichtlich Frühkontinenz und Dichtigkeit zu vergleichen. Methodik: In der retrospektiven Einzelchirurgenstudie unterzogen sich 211 Patienten einer offenen RRP, im Zeitraum von 2008 bis 2017. Neben der Frühkontinenz und Dichtigkeit der VUA wurden für Gruppe E und F weitere Parameter wie die Krankenhausverweildauer, perioperative Daten, postoperative Komplikationen und die Liegedauer des transurethralen Dauerkatheters evaluiert und statistisch ausgewertet. Ergebnisse: Die Gruppen unterschieden sich nicht signifikant im Body-Mass-Index oder im Prostatavolumen. Patienten der Gruppe F waren älter und zeigten höhere PSA-Werte. Die frühe Harninkontinenzrate betrug 42,2 % und 7 % (p < 0,001) für die Gruppe F und E. Die Chance auf frühe Inkontinenz ist in Gruppe F elf Mal größer als in Gruppe E (OR 11,008; 95% KI 3,388 - 35,760; p < 0,001). Bei einer Anastomoseninsuffizienz ist das Risiko für Harninkontinenz 1,7 Mal höher als bei dichter VUA. Dieser Unterschied ist jedoch nicht statistisch signifikant (OR 1,716, 95% KI 0,567 - 5,194; p = 0,339). Die nervenschonende OP-Technik korreliert signifikant (p = 0,03) mit der Frühkontinenz (OR 0,209; 95 % KI 0,051 - 0,862). Keine statistisch signifikanten Unterschiede zeigten sich hinsichtlich der Dichtigkeit der vesikourethralen Anastomose: 86,5 % (Gruppe F) und 88 % (Gruppe E) der Zystographien waren dicht (p = 0,742), ohne Einfluss der Nahttechnik auf die Dichtigkeit. Diskussion: Eine Beeinflussung der postoperativen Frühkontinenz durch das Knüpfen der VUA ist durch die anatomischen Beziehungen zum Beckenboden und dem urethralen Sphinkter naheliegend. Im vorliegenden Kollektiv zeigte, neben der Nahttechnik, die Nervenschonung einen positiven Effekt auf die frühe Harnkontinenz. Alter, BMI und die Blasenhalsrekonstruktion hatten keinen Einfluss auf die Frühkontinenz, andere Studien präsentieren jedoch auch gegenteilige Ergebnisse. Die Literatur zeigt gute Resultate für die Wiedererlangung der Kontinenz nach RP im zeitlichen Verlauf. Daher sollte die Umsetzung der VUA nur eines von vielen Kriterien sein, die für die Kontinenzerhaltung der Patienten nach offener RRP berücksichtigt werden müssen.  Schlussfolgerungen: Sowohl die Einzelknopf- als auch die fortlaufende Naht sind sichere Techniken zum Knüpfen der vesikourethralen Anastomose bei offener RP. Die Einzelknopfnaht zeigt hinsichtlich der Frühkontinenz ein besseres Outcome. Die Wahl der Nahttechnik sollte basierend auf Erfahrung und persönlicher Präferenz des Operateurs erfolgen.