Fragestellung: Die Regenerationskapazität der Leber ermöglicht Teilresektionen des Organs. Wachstumsfaktoren wie Hepatocyte Growth Factor (HGF) spielen hierbei eine entscheidende Rolle. Das Posthepatektomie-Leberversagen (Posthepatectomy liver failure, PHLF) sowie der leberversagen-assoziierte Tod (Liver failure related death, LFRD) nach Leberteilresektion (Partial hepatectomy, PHx) bleiben gefürchtete Komplikationen. Die Identifikation von Patienten mit erhöhtem Risiko für ein dadurch bedingtes vermindertes Leberregenerationspotential ist schwierig. Der HGFSerumspiegel ist fähig einen Leberschaden anzuzeigen. Ein Zusammenhang zwischen verringerter Leberfunktionskapazität nach PHx und dem HGF-Serumspiegel deutet sich an, ist allerdings nicht hinreichend erforscht. Material und Methoden: 150 Patienten nach PHx wurden prospektiv zwischen 2010 und 2013 beobachtet. Präoperativ und engmaschig postoperativ wurde die Leberfunktionskapazität mittels LiMAx (13C- Methacetin-Atemtest), Routinelaborparameter und der HGF-Serumspiegel gemessen. Endpunkte waren das Auftreten des PHLF nach 50/50-Kriterien, nach der PHLF- Klassifikation der ISGLS, definiert durch den LiMAx < 85 μg/kg/h am 1.POD (postoperative day) oder das Auftreten des LF-RD innerhalb von 85 Tagen. Ergebnisse: Die Daten von 128 Patienten gingen in die Analyse ein. Ein PHLF trat in n=5 nach 50/50-Kriterien; n=25 nach ISGLS-Klassifikation inklusive Änderung des klinischen Managements; n=19 laut LiMAx am 1.POD auf. 4 Patienten verstarben an einem LF-RD. Trat ein PHLF oder LF-RD auf, lagen die HGF- Serumspiegel am 1.POD durchschnittlich höher als bei Patienten mit unauffälligen postoperativen Verlauf (PHLF nach 50/50-Kriterien p= ,001; klinisch relevantes PHLF nach ISGLS p= ,002; PHLF laut LiMAx am 1.POD p= ,016; LF-RD p= ,014). Multivariat war der HGF-Serumspiegel am 1.POD einzig für ein klinisch relevantes PHLF nach ISGLS ein Prädiktor. Der HGF-Cutoff-Wert von 9973 pg/ml sagt mit Sensitivität von 100% und Spezifität von 94% (PPW: ,42; NPW: 1,00) ein PHLF nach 50/50-Kriterien vorher. Beim HGF-CutoffWert von 6197 pg/ml wird mit Sensitivität von 64% und Spezifität von 80% (PPW: ,43; NPW: ,90) ein klinisch relevantes PHLF nach ISGLS-Klassifikation angezeigt. Ob ein PHLF laut LiMAx-Wert am 1.POD vorliegt, wird beim HGF-Cutoff-Wert von 5816 pg/ml mit Sensitivität von 63% und Spezifität von 72% (PPW: ,29; NPW: ,92) vorhergesagt. Der LF-RD wird mit Sensitivität von 100% und Spezifität von 92% (PPW: ,29; NPW: 1,00) bei einem HGF-Cutoff-Wert von 9674 pg/ml angekündigt. Zusammenfassung: Das Auftreten eines PHLF oder des LF-RD ist mit einem höheren HGF-Serumspiegel am 1.POD assoziiert. Es zeichnen sich Cutoff-Werte des HGF- Serumspiegels am 1.POD mit hohem prädiktivem Wert für ein PHLF/LF-RD ab. Der HGF-Serumspiegel zeigt früh postoperativ ein PHLF oder den LF-RD an.

Der Abbau von Glukose unter Verbrauch von Sauerstoff und die damit erfolgende chemische Energieumwandlung ist der wichtigste Stoffwechselprozess im menschlichen Körper und Grundlage unseres Lebens. Die ertragreichsten Schritte dieses Prozesses laufen in spezialisierten Kompartimenten fast jeder Zelle ab, den Mitochondrien. Hier befindet sich die sogenannte Atmungskette für die „innere Atmung“. Zu den einzelnen Zellen gelangt Sauerstoff mit Hilfe des Blutkreislaufs. Der Transport im Blut erfolgt dabei durch Erythrozyten. Dies sind Zellen, die über das in ihnen enthaltene Hämoglobin reversibel Sauerstoff binden können und auf diese Weise den Sauerstoff in den Lungen, dem Organ der „äußeren Atmung“, aufnehmen und in das Kapillarsystem jedes Gewebes transportieren. In der vorliegenden Synopsis sind grundlagenwissenschaftliche Arbeiten zusammengefasst, die sich mit Komplikationen des intravasalen und intrazellulären Sauerstofftransports beschäftigen. Weiterhin wurde die Funktion einiger körpereigener Proteine untersucht, die regulatorisch in diese Pathomechanismen eingreifen können. Möglicherweise besitzen sie therapeutisches Potential, um spezifische, mit dem Sauerstofftransport assoziierte Komplikationen im menschlichen Organismus zu verhindern. Die Untersuchungen mit Hilfe verschiedener Tiermodelle konnten zeigen, dass eine Transfusion mit prolongiert gelagerten Erythrozytenkonzentraten im Vergleich zur Transfusion frischer Erythrozytenkonzentrate aufgrund einer ausgeprägten intravasalen Hämolyse mit einer höheren Mortalität, vermehrter Inflammation, ausgeprägter Nierenschädigung und einem pulmonalarteriellen Blutdruckanstieg assoziiert war. Gleichzeitig konnte mit dem Hämoglobin-Binder Haptoglobin ein endogenes Protein identifiziert werden, das bei Mäusen mit gesundem Endothel therapeutisch genutzt werden konnte, um den Hämoglobin-assoziierten Hypertonus zu verhindern. Weiterhin konnte die Therapie mit Haptoglobin den durch zellfreies Hämoglobin verursachten Nierenschaden verhindern. Haptoglobin und das Häm- Bindeprotein Hemopexin zeigten protektive Effekte auf das Überleben und die Inflammationsreaktion bei Mäusen, die nach zweistündigem, hypotensivem hämorrhagischem Schock eine Massivtransfusion von prolongiert gelagerten Erythrozytenkonzentraten erhielten. In weiteren Untersuchungen konnte demonstriert werden, dass freies Eisen als weiteres Erythrozytenzerfallsprodukt über eine verstärkte Produktion von reaktiven Sauerstoffmetaboliten in den Mitochondrien die Inflammationsantwort von Immunzellen nach Stimulation mit Lipopolysaccharid massiv steigerte. Die Atmungskette in den Mitochondrien ist die Hauptquelle für die Produktion von reaktiven Sauerstoffradikalen bei oxidativem Stress. Mit den Uncoupling Proteinen existieren induzierbare Membrankanäle, die über eine Entkopplung der inneren Atmung die Produktion der reaktiven Sauerstoffradikale reduzieren können. Die weiteren Untersuchungen in Tiermodellen, in denen chronische Alkoholaufnahme oxidativen Stress induzierte, zeigten, dass im Gehirn die Produktion der Uncoupling Proteine UCP-2 und UCP-4 signifikant gesteigert wurde. In Organen, die eine hohe Expression von UCP-2 unter physiologischen Bedingungen aufwiesen, geschah dies hingegen nicht. Im Rahmen der hier zusammengefassten Arbeiten konnte das Verständnis über körpereigene Proteine, die protektiv gegenüber der Bildung von reaktiven Sauerstoffverbindungen in den Mitochondrien wirken sowie über zwei weitere endogene Proteine, die Nebenwirkungen der Erythrozytenzerfallsprodukte Hämoglobin und Häm verhindern, erweitert werden. Auch wenn die organspezifische Wirkung und selektive Aktivierung der Uncoupling Proteine weitere grundlagenwissenschaftliche Aufklärung erfordert, so konnten andererseits mit Haptoglobin und Hemopexin zwei vielversprechende Kandidaten identifiziert werden, die möglicherweise auch beim Menschen ein hohes therapeutisches Potential aufweisen, um mit Hämolyse vergesellschaftete Komplikationen zu therapieren oder zu verhindern. Dies kann nicht nur relevant sein für Patienten mit genetisch determinierten hämolytischen Erkrankungen, wie der Sichelzellkrankheit oder den Thalassämien, sondern neben der Malaria auch in vielen relevanten intensivmedizinischen Situationen wie der Transfusion prolongiert gelagerter Erythrozytenkonzentrate, nach prologiertem kardiopulmonalem Bypass, in der Sepsis oder bei einem schweren ARDS.

Einleitung: Aufgrund der physiologisch eingeschränkten Regeneration des bradytrophen hyalinen Gelenkknorpels, kann es durch Überforderung des Reparaturmechanismus zu dauerhaften Knorpeldefekten kommen. Verletzungen des artikulären hyalinen Knorpels verlangen von den ohnehin schon in geringer Zahl im Gelenkknorpel vorhandenen Chondrozyten eine außerordentlich hohe Syntheseleistung für die Wiederherstellung der Extrazellulärmatrix. Auch aus diesem Grund nimmt neben pharmakologischen Verfahren das Tissue engineering heute eine wichtige Position im Hinblick auf die Heilungsaussicht von Knorpeldefekten ein. In Hinblick auf eine mögliche Anwendung von Biomaterial- assoziierten dreidimensionalen (3D) Kultursystemen zur Behandlung osteochondraler Defekte wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss von vier biokeramischen Ca-Zn-Scaffoldvarianten auf die Chondrogenese von porcinen atikulären Knorpelzellen und mesenchymalen Stromazellen (MSC) in einem geblindeten Versuch analysiert. Methode: Die synthetischen 3D Matrices wurden mit porcinen Gelenkchondrozyten (PGC) und MSC besiedelt und kultiviert. Dabei erfolgte die Analyse und ein Vergleich der Besiedlungseffizienz zwischen den aufgeführten Zellarten, die mithilfe der invertmikroskopischen Aufnahme der beiden Besiedlungen an definierten Tagen registriert werden konnten. Zudem wurde ein Vitalitätsassay durchgeführt, um lebende und tote Zellen zu detektieren. Um eine stattgefundene Chondrogenese der zu differenzierenden MSC zu untersuchen, wurde die Immunfluoreszenzfärbung des gelenkknorpelspezifischen Makromoleküles Kollagen Typ II, F-Aktin und des Dedifferenzierungsmarkers Kollagen Typ I durchgeführt. Um das Verhalten der Zell-Matrix-Konstrukte auch in vivo aufzuzeigen, wurden chondrogen differenzierte Besiedlungen und als Kontrolle unbesiedelte Scaffolds in Nacktmäuse implantiert und nach Explantation mithilfe makroskopischer und histologischer Scoresysteme bewertet. Das Nacktmausmodell diente auch zur Detektierung möglicherweise stattgefundener systemischer Entzündungsreaktionen oder Neoplasiebildungen durch die besiedelten und unbesiedelten Scaffolds. Ergebnis: Die Hellfeldaufnahmen der chondrogen differenzierten MSC- Besiedlungen zeigten eine signifikant bessere Adhärenz als die PGC- Besiedlungen, jedoch waren hierbei keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Scaffoldvarianten zu registrieren. Im Vitalitätsassay konnte in den PGC-Besiedlungen wenig bis kaum grün gefärbtes Zytoplasma von vitalen Zellen nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu wurden in den chondrogen differenzierten Besiedlungen viele lebende und nur wenig tote Zellen in allen Scaffoldvarianten beobachtet. Immunhistochemisch wurde eine geringe Kollagen Typ II Exression in den MSC-Besiedlungen nachgewiesen. Im in vivo Nacktmausmodell wurde anhand des histologischen Scoresystems die höchste Punktzahl für Scaffold D sowohl in der besiedelten als auch unbesiedelten Gruppe ermittelt. Schlussfolgerung: Letztlich reichten die gewonnenen Daten nicht aus, um eine abschließende Bewertung, welche von den vier Scaffoldvarianten die besseren Eigenschaften hinsichtlich der Zellkultivierung, Produktion von knorpelspezifischen Markern und Biokompatibilität aufwies, vorzunehmen. Um eine eindeutige Aussage zur Eignung der Scaffolds im Bereich des Tissue engineerings zu machen, müssten weitere Untersuchungen erfolgen.

Diese Publikationspromotion umfasst drei in internationalen Fachzeitschriften publizierte Studien, welche eine Optimierung technischer Parameter der Computertomographie (CT) zur Qualitätssicherung in der Patientenversorgung zum Ziel hatten. Qualitätsrelevante Parameter der computertomographischen Bildgebung sind u.a. objektive und subjektive Bildqualität, die resultierende diagnostische Sicherheit, sowie die benötigte Dosis ionisierender Röntgenstrahlung und die verwendete Kontrastmittelmenge. Vor dem Hintergrund des Strahlenschutzes entstanden Protokolloptimierungspotentiale in jüngster Vergangenheit vor allem durch die Einführung iterativer Bildrekonstruktionsalgorithmen in der CT, welche allein oder in Kombination mit anderen Techniken eine Reduktion der Strahlendosis bei erhaltener, bildqualitätsbasierter, diagnostischer Sicherheit ermöglichen. Durch die Kombination iterativer Rekonstruktionen (IR) mit niedrigenergetischer Röntgenstrahlung (niedrig-kVp-Technik) ergeben sich aufgrund spezifischer physikalischer Eigenschaften iodbasierter CT-Kontrastmittel weitere Optimierungspotentiale für einzelne Patientengruppen oder Fragestellungen. Im Rahmen dieser Publikationspromotion wurden in drei prädisponierten Patientenkollektiven Optimierungen der CT-Protokolle durch den Einsatz iterativer Rekonstruktionen bzw. ihrer Kombination mit anderen Techniken zur Reduktion der Strahlendosis und auch der Kontrastmittelmenge durchgeführt. Zudem erfolgte eine Analyse der o.g. qualitätsrelevanten Parameter. In den Ergebnissen der Studien bestätigte sich die Eignung der IR und ihrer Kombination mit anderen Methoden, wie der niedrig-kVp-Technik, zur CT- Protokolloptimierung hinsichtlich Senkung der Strahlendosis und Kontrastmittelmenge ohne Beeinträchtigung der diagnostischen Sicherheit in den akquirierten Bilddaten. Dies hat besondere Relevanz für jüngere Patienten aufgrund ihres höheren Lebenszeitrisikos für die Entwicklung strahleninduzierter Malignome, bei Patienten mit niedrigmalignen Tumoren und regelmäßigen Staging-Untersuchungen aufgrund der akkumulierenden Strahlendosis und der verbundenen Risiken, sowie für Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung oder entsprechenden Risikofaktoren, da die Belastung durch verminderte Kontrastmittelmengen reduziert wird.

Einleitung: Die inneren zwei Drittel (avaskulärer Anteil) des Meniskus weisen eine schlechtere Heilungsrate im Vergleich zum peripheren, vaskularisierten Drittel auf. In Tierversuchen konnte für thrombozytenreiches Plasma (PrP) und mesenchymale Stromazellen (MSCs) gezeigt werden, dass sie die Heilungstendenz avaskulärer Meniskusläsionen partiell verbessern, ohne jedoch konstant zur Heilung zu führen. Die kombinierte Anwendung von PRP + MSCs zeigte in vitro eine Potenzierung der Heilungseffekte. Eine wichtige Rolle wird hierbei (den im PrP besonders hoch konzentrierten) Wachstumsfaktoren zugeschrieben: Transforming Growth Factor-β1 (TGF-β1) und Fibroblasten Growth Factor-2 (FGF-2) erhöhen u.a. die Produktion extrazellulärer Matrix, wirken aber auch als Signalmolekül auf MSCs. Das Ziel dieser Studie war es, den Effekt von PrP, MSCs und der Kombination aus beidem auf die Meniskusheilung und die Konzentrationen von TGF-β1 und FGF-2 zu untersuchen. Methodik: Ein longitudinaler Riss wurde in den avaskulären Teil der Innenmenisken von 30 Schafen gesetzt und in fünf unterschiedlichen Therapieverfahren behandelt (n = 6 pro Gruppe): (1) Naht, (2) Scaffold, (3) Naht + Scaffold + PrP, (4) Naht + Scaffold + MSCs, und (5) Naht + Scaffold + PrP + MSCs. Die kontralateralen Menisken dienten als individuelle Referenz für die Untersuchung der Wachstumsfaktorveränderung. Nach acht Wochen wurden die Tiere euthanasiert und die Heilung makroskopisch beurteilt. Des Weiteren wurden die Konzentrationen von TGF-β1 und FGF-2 mittels ELISA bestimmt. Radiäre Meniskusschnitte wurden immunhistochemisch gegen TGF-β1 gefärbt und positiv gefärbte Zellen in der vaskulären, periläsionalen und avaskulären Zone gezählt. Die statistische Signifikanz wurde mit Hilfe des Wilcoxon - Tests sowie der Kruskal - Wallis - und Dunn - Tests überprüft. Das Signifikanzlevel betrug p ≤ 0,05. Ergebnisse: Makroskopisch ließ sich nach acht Wochen in keiner Gruppe eine Heilung nachweisen. Immunhistochemisch deutete sich in allen operierten Gruppen eine Zunahme von TGF-β1 positiven Zellen im Vergleich zu den kontralateralen Menisken an. Dies konnte mittels ELISA für die (2) Scaffold- und (3) PrP- Gruppe bestätigt werden. Die Konzentrationen von FGF-2 in der Naht- und PrP + MSC-Gruppe waren signifikant verringert. Zwischen den Therapiegruppen konnte kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Schlussfolgerungen: Weder die isolierte, lokale Applikation von PrP oder MSCs noch die Kombination aus beidem verbesserten die Heilung der avaskulären Meniskusrisse. Im Vergleich zu den nicht operierten Menisken ließen sich in den operierten Menisken, unabhängig von der Therapie, acht Wochen postoperativ erhöhte Konzentrationen von TGF-β1 und verringerte Konzentration von FGF-2 immunquantitativ nachweisen.

Die aktuelle Parodontitis- und Periimplantitistherapie setzt den Fokus auf die mechanische Dekontamination der Wurzel- bzw. Implantatoberfläche. Mit Hilfe der gesteuerten Geweberegeneration kann die Regeneration des angrenzenden Alveolarknochens gefördert werden. Kaltes Plasma (CAP) zeigt bei der Behandlung von chronischen Wunden eine dekontaminierende und heilungsstimulierende Wirkung. In der vorliegenden Arbeit sollte daher untersucht werden, wie sich der bakterizide Effekt des CAP, auf die bei einer Periimplantitis und Parodontitis vorhandenen Gewebe auswirkt, und so der Frage nachgegangen werden, ob CAP als ein neuer Therapieansatz weiterzuverfolgen sei. In der ersten Studie wurde die Wirkung von CAP auf kontaminierte dentale Implantate untersucht. Hierzu wurden die Implantate mit dem Modellkeim Streptococcus mitis (S. mitis) infiziert, und anschließend mit CAP oder dem Diodenlaser als Vergleichsgruppe, neben einer Kontrollgruppe, behandelt. Im Anschluss erfolgte die Quantifizierung vitaler Bakterien nach standardisiertem Ablösen von der Implantatoberfläche. Beide CAP Gruppen (60 s und 120 s) erreichten eine signifikante Keimreduktion, die Laserbehandlung reduzierte die Keimzahl nicht signifikant. Die zweite Studie diente der Untersuchung infizierten Knochens. Aufbereiteter, porciner Knochen wurde mit S. mitis inkubiert und anschließend von der Oberfläche mit CAP oder Chlorhexidindigluconat (CHX) parallel zu einer Kontrollgruppe behandelt. Es wurden dann von der Oberfläche in die Tiefe drei Schichten unterschieden und die vitalen Bakterien jeweils quantifiziert. Über alle Schichten gesehen zeigte CAP eine signifikante Keimreduktion gegenüber der Kontroll- sowie CHX- Gruppe. Dentinoberflächen wurden in einer dritten Studie untersucht. In einem ex vivo Ansatz wurden extrahierte, kariöse Zähne halbiert, sodass kongruente Läsionen entstanden, wobei jeweils eine Hälfte 60 s mit CAP und die andere Hälfte mit 1 % CHX Gel behandelt wurde. Die CAP Gruppe wies signifikant niedrigere Keimzahlen auf. Die bakterizide Wirkung von CAP auf die untersuchten Gewebe wurde in den Studien bestätigt, wobei in Zukunft in vivo Studien notwendig sind, um das Potenzial von CAP als mögliche Therapieoption der Parodontitis und Periimplantitis abschätzen zu können.

Haarausfall wird häufig während einer antineoplastischen Therapie bei Frauen mit Mammakarzinom beobachtet. Trotz starker psychischer Belastung der betroffenen Patientinnen wurden der Verlauf der Chemotherapie-induzierten Alopezie (CIA) und die Auswirkungen von Tamoxifen auf das Haarwachstum bislang nicht mittels objektiver, trichologischer Methoden untersucht. Haarausfall kann von Missempfindung an den Haaren, der Trichodynie (TD), begleitet werden, hierzu existieren bislang keine systematischen Untersuchungen. Obwohl Female pattern hair loss (FPHL) die häufigste Ursache für Haarausfall bei Frauen ist, wird seine Ätiopathogenese kontrovers diskutiert. Daher ist es sinnvoll, anhand genetischer Analysen Hinweisen auf gemeinsame Ursachen des FPHL und der androgenetische Alopezie (AGA) des Mannes nachzugehen. In dieser Arbeit sollten unter Verwendung objektiver, moderner Methoden trichologische Parameter evaluiert werden, um neue Erkenntnisse zu klinischem Verlauf und Pathogenese spezifischer Haarausfallerkrankungen zu erlangen. Im Rahmen einer klinischen Studie zu CIA und TD wurden 34 Brustkrebspatientinnen evaluiert, welche adjuvant mit Chemotherapeutika (n = 17) oder Tamoxifen (n = 17) therapiert wurden. In beiden Gruppen wurden trichologische Parameter während und nach der Therapie mittels standardisiertem, automatisiertem Fototrichogramm erhoben. Die Probandinnen führten parallel ein zur Erfassung von TD entwickeltes Tagebuch. In einer weiteren Studie wurden Blutproben von insgesamt 585 FPHL-Patientinnen mit 679 gesunden Kontrollen verglichen, um eine Genotypisierung von vier Suszeptibilitätsloci vorzunehmen, deren Beteiligung an der AGA des Mannes bekannt ist. Bei den Chemotherapiepatientinnen konnte zunächst ein Absinken der Anagenhaarrate und Haardichte auf ein Minimum nach sechs Wochen beobachtet werden, gefolgt von einem Anstieg nach Therapieende bis auf die Ausgangswerte, oder sogar höher. Die Telogenhaarraten verhielten sich gegenläufig. Die trichologischen Parameter der Tamoxifenpatientinnen hingegen blieben stabil. Alle Chemotherapiepatientinnen berichteten über eine TD von minimaler bis maximaler Intensität, 87% zusätzlich von Kopfhautpruritus. Unter den Tamoxifenpatientinnen erlebten 12% TD und Pruritus, 12% nur Pruritus und 7% ausschließlich TD. Im Rahmen der Genotypisierung zeigte keine der genotypisierten Varianten der vier AGA-Suszeptibilitätsloci eine signifikante Assoziation mit dem Auftreten von FPHL. Bedingt durch ein anagenes Effluvium mit partieller Anagen-Telogen-Konversion erreicht der diffuse Haarausfall bei CIA nach sechs Wochen ein Maximum. Drei Monate nach Therapieende erholen sich die trichologischen Parameter auf das Ausgangsniveau. Eine relevante Beeinflussung des Haarwachstums durch Tamoxifen konnte nicht beobachtet werden. TD tritt bei CIA signifikant häufiger und intensiver auf als unter Tamoxifentherapie. Die untersuchten genetischen Varianten der AGA- Suszeptibilitätsloci stehen in keinem Zusammenhang mit der Entstehung von FPHL.

Trotz der zahlreichen Forschritte in der perioperativen Versorgung und technischen Standardisierung der Lebertransplantion, spielen postoperative Komplikationen weiterhin eine bedeutende Rolle für das Transplantatüberleben und den Krankheitsverlauf der Patienten. Zu den Langzeitkomplikationen zählen unter anderem die nicht-anastomotischen Gallengangsveränderungen, Ischemic Type Biliary Lesions (ITBL). Eine Reihe von Risikofaktoren wurde bereits in früheren Studien beschrieben. Es wurden alle volljährigen Patienten in die Studie eingeschlossen, denen zwischen dem 1. Januar 2005 und dem 31. Dezember 2009 in der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie, Charité Campus Virchow Klinikum eine Leber transplantiert worden war. Vergleichbar mit früheren Studien wurden folgende Parameter untersucht: Geschlechterverteilung, Alter, Körpergröße und -gewicht, Blutgruppen der Spender und Empfänger, Transplantationsindikation, Krankenhausaufenthaltsdauer sowie Angaben zum Eingriff selbst. Zusätzlich wurden zum ersten Mal präoperative kardiopulmonale und renale Begleiterkrankungen der Empfänger, die unmittelbare postoperative intensivmedizinische Therapie und deren Einfluß auf das Auftreten einer ITBL untersucht. Zusammenfassend ergaben sich hierbei folgende Beobachtungen: Die Inzidenz von Stenosen der Gallengangsanastomose war bei Patienten mit ITBL signifikant höher als bei nicht betroffenen Patienten (60,6% vs. 8,4%) Die signifikant höhere Komplikationsinzidenz war mit einer signifikant höheren Anzahl endoskopischer Interventionen oder Retransplantationen als ultima ratio vergesellschaftet Alter, Körpergröße, Körpergewicht oder BMI der Spender und Empfänger, Grunderkrankung, geschlechts- und blutgruppenungleiche Transplantation, präoperativer Child- Pugh-Score und MELD-Score, pulmologische, kardiologische Parameter, perioperative Transfusionsmengen und Katecholaminverbrauch zeigten in beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede Die Inzidenz einer postoperativen Nierenfunktionsstörung war signifikant höher bei Patienten mit ITBL als bei nicht betroffenen Patienten (87,9% vs. 71,5%) Die Werte von Bilirubin und Glutamatdehydrogenase waren bei Patienten mit ITBL im postoperativen Verlauf im Vergleich zu nicht betroffenen Patienten signifikant erhöht Bei Patienten mit Früh-ITBL war der Spiegel der Gamma-Glutamyl-Transferase unmittelbar nach der Transplantation signifikant höher als bei Patienten, die nicht von der ITBL betroffen waren Der Quick-Wert und die Thrombozytenzahl waren bei nicht betroffenen Patienten an einzelnen Tagen im perioperativen Verlauf signifikant höher als bei Patienten mit ITBL Die glomeruläre Filtrationsrate war bei Patienten mit Spät-ITBL an einzelnen Tagen im postoperativen Verlauf im Vergleich zu nicht betroffenen Patienten signifikant niedriger. Wir konnten indirekte Hinweise darauf finden, dass postoperative hypovolämische Kreislaufepisoden begünstigend für die Entwicklung einer ITBL sein können. Weitere, prospektive Untersuchungen mit genauerer Dokumentation und Monitoring der Nierenfunktion sowie der Kreislaufparameter sind erforderlich, um diesen Zusammenhang genauer validieren zu können.

Introduction: The timely and unbiased classification of neurologic adverse events is challenging, especially in children. Aseptic meningitis, encephalitis, and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) may be triggered by infections, but also represent adverse events following immunization or drug administration. For a systematic surveillance of adverse events, uniform case criteria have been defined irrespective of the trigger of an event. When case criteria are applied retroactively, some cases may remain ‘indeterminate’ if pertinent clinical data were missing in routine records. The present work explores the use of mobile applications for personal and tablet computers to increase the yield of standardized case classification. Methods: The present work was conducted in the context of a quality management program at the Charité Department of Pediatrics in collaboration with the Robert-Koch- Institute. The VACC-Tool (Vienna Vaccine Safety Initiative Automated Case Classification Tool) was made available as a mobile application or web-user interface, allowing staff to capture all clinical parameters required by published case definitions for aseptic meningitis, encephalitis, myelitis, and ADEM. VACC-Tool assessments were compared to ICD-codes and to retrospective application of the same definitions to medical records. If available, stool samples were tested for human parechoviruses at the Robert-Koch-Institute. Results: From November 2010 – June 2013, 68,291 patients attended the pediatric emergency room and 11,575 were hospitalized. Of these, 521 patients participated in the program (mean age 7.6 years). Using the VACC-Tool, 180 cases (34.6 %) were classified as aseptic meningitis, encephalitis, and/or ADEM, 194 cases were ruled-out for any of the above-mentioned diagnoses. For 147 patients, classification remained ‘indeterminate’ because of missing laboratory, electrophysiology, or neuroimaging data. In comparison, 33 cases were missed by retrospective analysis of discharge summaries and 116 cases by ICD-10 codes. Detection of human parechoviruses in stool samples sent to the Robert-Koch-Institute was positively associated with evidence of seizures and/or rash in patients below 4 years of age. This collaboration also lead to a first case report of ADEM following human parechovirus infection. Conclusion: Digital media help physicians to ask ‘the right questions at the right time’, i.e. when the patient is still accessible. Higher case classification rates could be achieved if physicians were prompted to order pertinent diagnostic procedures in cases of clinical suspicion. The consistent implementation of consensus criteria at the point-of-care may lead to considerable improvements in routine healthcare, clinical research, and surveillance programs at the Robert-Koch-Institute.

Ehemalige Frühgeborene zeigen häufig eine beeinträchtigte neurologische Entwicklung, die meist auf einer Schädigung der weißen Hirnsubstanz basiert. Die Ursachen dieser Form der Hirnschädigung ist vor allem in der ausgeprägten Unreife der Oligodendroglia und oligodendrogliären Vorläuferzellen zu finden, deren Proliferation, Überleben, Reifung und Funktionalität leicht durch äußere Einflüsse verändert. Als wichtige Faktoren der Schädigung gelten vor allem Hypokapnie und perinatale Infektion bzw. Inflammation, zusätzlich scheint Hyperoxie eine Rolle zu spielen. Frühgeborene sind an das fetale Leben mit geringer O2- Konzentration angepasst, die Geburt in Raumluft kann bereits eine relative Hyperoxie darstellen. Auswirkungen hoher O2-Konzentration sind vor allem Radikalbildung und oxidativer Stress, wodurch die Entwicklung unreifer Oligodendroglia gehemmt werden kann. In den Experimenten mit neugeborenen Mäusen führt neonatale Hyperoxie-Exposition zu oligodendrogliärer Schädigung und Hypomyelinisierung der weißen Substanz. Darüber hinaus sind Ultrastruktur und Diffusivität des Myelins bis ins Erwachsenenalter verändert. Eine motorische Hyperaktivität und gestörter motorisches Lernverhalten weisen auf Hyperoxie-bedingte Symptome hin, die bei Frühgeborenen ebenfalls zu finden sind. Bei der Schädigung der weißen Substanz scheinen zudem Reaktionen von Astroyzten in der weißen Substanz beizutragen; insbesondere die Glutamat- Homöostase der Astrozyten ist in Mitleidenschaft gezogen, die wichtig für eine gesunde Entwicklung und Funktion von Oligodendrozyten ist. Das Kleinhirn ist in der neonatalen Zeit besonders unreif und macht eine äußerst dynamische Entwicklung mit hoher Proliferationsrate neuraler Zellen durch. In den Hyperoxie-Versuchen mit neugeborenen Ratten ist eine deutliche Minderung zerebellären Wachstums durch Hyperoxie zu erkennen, die von Reduktion oligodendrogliärer Zellen und Hypomyelinisierung geprägt ist und bis ins Erwachsenenalter anhält. Interessanterweise scheint eine mikrogliäre pro- inflammatorische Aktivierung im Großhirn neugeborener Ratten durch Hyperoxie ausgelöst zu werden, die sekundäre Schäden bedingen kann, jedoch ist diese Mikroglia-Antwort nicht im Kleinhirn zu finden. Die Protektion der weißen Substanz wie auch des Kleinhirns gelang in den Hyperoxie-Versuchen mittels Minozyklin, einem Tetrazyklin mit vielseitigen neuroprotektiven Eigenschaften. Die Anwendung von Koffein als gängiges Medikament in der Behandlung von Frühgeborenen mit Apnoe-Syndrom zeigte sich für den Schutz unreifer Neurone im Hippocampus als vorteilhaft. Insgesamt zeigen die Daten mit dem Hyperoxie- Modell Mechanismen der zellulären, strukturellen und funktionellen Schädigung des unreifen Gehirns auf, die auch bei Frühgeborenen von Relevanz sind. Darüber hinaus werden auch neue Mechanismen der Protektion erkennbar, die helfen könne, die neurologische Entwicklung von Frühgeborenen künftig besser vor Schädigung zu schützen.

Einleitung: Für die Abschätzung von Arzneimittelrisiken im klinischen Alltag bedarf es Lang-zeitbeobachtungsstudien, die Patienten in der ärztlichen Routineversorgung einschließen und regelmäßig beobachten. Im Rahmen der Untersuchung der Langzeitsicherheit von Biologika bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) wurden (1) selten auftretende Ereignisse am Beispiel von unteren Darmperforationen sowie das Risiko für Ereignisse mit einer langen Latenzzeit am Beispiel von (2) Myokardinfarkt und (3) nicht- hämorrhagischem Schlaganfall untersucht. Methodik: Die Analysen basieren auf Daten des deutschen Biologika-Registers RABBIT, das seit 2001 RA-Patienten mit Beginn einer neuen DMARD-Therapie einschließt. Alle Unter-suchungen umfassten eingehende Fallvalidierungen und die Bestimmung von Risikofaktoren sowie die Analyse des Einflusses der medikamentösen Therapie. Zusätzlich wurden Inzidenz-raten (IR) bestimmt (1+3). Die Arbeiten (2) und (3) basieren auf eingebetteten Fall-Kontroll-Studien: Zu jedem Fallpatienten mit einem Ereignis wurde(n) eine (Arbeit 2) bzw. zwei (Arbeit 3) Kontrolle(n) gematcht, die in Geschlecht, Alter und Komorbiditäten sowie dem Raucherstatus (nur 3) übereinstimmten. Ergebnisse: (1) Bei 13.310 Patienten traten insgesamt 37 untere Darm-perforationen auf. Mit 2,7/1.000 Patientenjahre (PJ) lag die rohe IR bei Patienten unter Tocilizumab-Therapie höher als unter allen anderen Therapien (0,2-0,6/1.000 PJ). Als Risiko-faktoren für Perforation des unteren Darmtraktes stellten sich höheres Alter sowie die Therapie mit Glukokortikoiden, nicht-steroidalen Antirheumatika und Tocilizumab heraus. (2) Von 11.285 RA-Patienten entwickelten 112 einen Myokardinfarkt während der Beobachtungszeit, 105 davon konnten zu einer Kontrolle gematcht werden. Höhere CRP-Werte und Rauchen wurden als Risikofaktoren für Myokardinfarkt identifiziert. (3) In der Beobachtungszeit erlitten 166 Patienten einen Schlaganfall. Die IR lag bei 3,2/1.000 PJ. Andere schwerwiegende Ereignisse (SUE) im Vorfeld des Schlaganfalls erhöhten die IR auf 9,0/1.000 PJ, insbesondere in den ersten 30 Tagen nach dem Ereignis (IR 94,9/1.000 PJ). 163 Schlaganfall-Patienten wurden zu jeweils zwei Kontrollen gematcht. Hier zeigten sich unbehandelte kardiovaskuläre Begleit-erkrankungen und schwerwiegende Infektionen bzw. andere SUEs als Risikofaktoren. Für die DMARD- Therapien konnte kein Einfluss auf die Outcomes in den Arbeiten (2) und (3) gezeigt werden. Schlussfolgerung: (1) Perforationen des unteren Darmtraktes treten bei RA-Patienten unter Tocilizumab häufiger auf als unter anderen Therapien. Ein besonderes Augenmerk sollte auf die mögliche untypische Symptomatik beim Auftreten der Perforation unter Tocilizumab gelegt werden. (2+3) Nicht therapierte kardiovaskuläre Begleiterkrankungen erhöhen das Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall. Die Art der DMARD-Therapie scheint dagegen keinen Einfluss auf das Ereignis zu haben, solange die Krankheitsaktivität der Patienten ausreichend kontrolliert ist. Mit diesen Arbeiten wurde gezeigt, dass Langzeitkohorten einen anderen Fokus haben als klinische Studien und für die detaillierte Bestimmung von Arzneimittelrisiken im täglichen Gebrauch unabdingbar sind.

Diese randomisierte, kontrollierte klinische Studie wurde mit der Fragestellung durchgeführt, welchen Einfluss das Material von adhäsiv befestigten, konfektionierten Aufbaustiften [Titan versus glasfaserverstärktes Komposit (engl.: glass fiber reinforced composite - GFRC)] auf die Überlebenswahrscheinlichkeit postendodontischer Restaurationen bei ausgeprägtem Zahnhartsubstanzverlust hat. Achtundneunzig Patienten, bei denen die postendodontische Versorgung mit Aufbaustiften indiziert war, wurden auf ihre Studientauglichkeit hin untersucht. Einundneunzig Patienten erfüllten die Einschlusskriterien. Durch Randomisierung erfolgte die Einteilung der Studienteilnehmer in zwei Therapiegruppen. Sechsundvierzig Patienten erhielten Titanaufbaustifte und 45 Patienten glasfaserverstärkte Kompositstifte (GFRC Stifte) in Kombination mit einem autokatalytisch polymerisierenden Kompositaufbau. Alle Stifte wurden mit dem selbsthaftenden Befestigungskomposit RelyX Unicem™ (3M ESPE) adhäsiv befestigt. Im Rahmen der definitiven Versorgung wurde in allen Fällen eine zirkulär angelegte Fassreifenpräparation (engl.: Ferrule Design) von 2 mm sichergestellt. Es erfolgten Nachuntersuchungen im Abstand von 3, 6 und 12 Monaten und jährlich bis zu 84 Monate nach Stiftinsertion. Von 91 Patienten, welche die Einschlusskriterien er-füllten, wurden 4 Patienten für den weiteren Studienverlauf ausgeschlossen, da sie nicht der Basis Nachuntersuchung (U1 drei Monate nach Intervention) zur Verfügung standen. Von 87 Probanden erfolgte nach 84 Monaten Nachuntersuchungszeit die Datenanalyse. Die Überlebensrate nach sieben Jahren betrug für die Titanstiftgruppe 93,5 % und für die GFRC Stiftgruppe 90,2 %. Es gab insgesamt sieben Misserfolge zu verzeichnen; davon ereigneten sich drei als endodontisches Versagen im Therapiearm B (Titan). Im Therapiearm A (GFRC) wurden insgesamt 4 Ereignisse beobachtet, davon eine Wurzelfraktur im zervikalen Drittel, eine Wurzelfraktur im mittleren Drittel, eine Aufbaufraktur bei dem endständigen Pfeiler einer Extensionsbrücke und ein Zahnverlust aufgrund erhöhter Zahnlockerung. Die Überlebensraten beider Stiftmaterialien zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass beide Stiftmaterialien zur Rekonstruktion endodontisch behandelter Zähne gleichermaßen geeignet sind, wenn sie adhäsiv im Wurzelkanal befestigt werden und eine 2 mm Fassreifenpräparation angelegt wird.

Einleitung: Die hier durchgeführte retrospektive Analyse bzgl. der Langzeitergebnisse und -nebenwirkungen von 109 Patienten unter dem 19. Lebensjahr, die Ganzkörperbestrahlungen im Rahmen von hämatologischen und lymphatischen Neoplasien, diente zur Evaluierung unserer Therapieergebnisse im Vergleich mit veröffentlichten Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen. Es erfolgte eine retrospektive Auswertung des elektronischen Patientenarchivierungsprogramms sowie eine Aktenrecherche. Bzgl. der Überlebensdaten wurden die betreuenden Ärzte bzw. die Patienten selbst kontaktiert. Methodik: Es wurden Daten über Alter, Geschlechterverteilung, Diagnosen, Nachbeobachtungszeitraum, Bestrahlungsenergie, zusätzliche therapeutische Strahlenexposition, chemotherapeutische Konditionierung, Transplantationsart, absolute Häufigkeit von Spätfolgen, Rezidive, Lungenfunktionsstörungen, Nierenfunktionsstörungen, okuläre Komplikationen, Knochen-/Gelenkschäden, Schilddrüsenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen, Hyperlipidämie, Herzfunktionsstörungen, arterielle Hypertonie und sekundäre Malignome gesammelt. Statistische Analysen wurden unter Verwendung von IBM SPSS Version 22.0 durchgeführt (Chi-Quadrat- Statistik, Cox Regressions-Analysen, Überlebensanalyse (Gesamtüberleben, Rezidivfreies-Überleben und Progressionsfreies Überleben, Überleben in Bezug auf das Vorhandensein oder nicht Vorhandensein von Toxizitäten). Bei bis zu 42,3% der Patienten entwickelten sich im Langzeitverlauf chronische Erkrankungen in unterschiedlichen Organsystemen. Ergebnisse: Das 5 Jahres Gesamtüberleben für alle Patienten betrug 75,5% das mediane Überleben wurde nicht erreicht. In den Subgruppen zeigte sich in Abhängigkeit von den Bestrahlungsgeräten ein signifikanter Überlebensvorteil für Photonen-Strahlen gegenüber Cobalt-60 Strahlen nach 5 Jahren von 84,6% und 70,1%, einem medianen Überleben von 12,6 Jahren (95%-KI: 10,6 – 14,6 Jahre, Linearbeschleuniger) und 10,6 Jahren (95%-KI: 9,4 – 11,7 Jahre, Cobalt-60) entsprechend. Es konnte gezeigt werden, dass unsere Therapie im Vergleich zu historischen Kollektiven keine erhöhten Raten an Spätfolgen verursachte. Einzelne Nebenwirkungen wie z.B. Kleinwuchs (12%), Schilddrüsendysfunktion (6, 4%), Katarakt (2,7%) oder Hypertonie (1%) traten seltener auf als in vergleichbaren Kollektiven. Schlussfolgerung: Angesichts der guten therapeutischen Ergebnisse und der geringen Gesamtmorbidität der konditionierenden Ganzkörperbestrahlung vor allogener KMT im Vergleich zur Konditionierung durch Chemotherapie muss hinterfragt werden, ob auf die Ganzkörperbestrahlung im Rahmen der Konditionierung wirklich verzichtet werden kann. Neue Techniken wie die exklusive Bestrahlung des Knochenmarks („total marrow“) oder aller Lymphknotenstationen im Körper („total lymphatic irradiation“) könnten weitere Optionen zur Reduktion der akuten Nebenwirkungen und insbesondere auch der Spätfolgen sein.

Hausärzte und Zahnärzte sind wichtige Akteure für die ambulante Gesundheitsversorgung. Beide sind häufig erste Ansprechpartner bei ganz unterschiedlichen Gesundheitsanliegen. Insbesondere Patienten mit chronischen Erkrankungen können von einer guten Abstimmung beider Fachgebiete profitieren. Inwieweit Patienten im gegenseitigen Austausch behandelt werden und welche Themen bei der Kooperation zwischen den Arztgruppen wichtig sind, ist bisher allerdings kaum untersucht. 2\. Studienfrage Wo werden von beiden Fachgruppen Schnittstellen gesehen und welche Erkrankungen und Versorgungssituationen werden für eine interdisziplinäre Zusammenarbeit als wichtig erachtet? 3\. Methoden Es wurden qualitative Experteninterviews durchgeführt. Je acht Haus- und Zahnärzte wurden anhand eines selbst entwickelten teilstrukturierten Interviewleitfadens befragt. Die aufgezeichneten Interviews wurden transkribiert. Die Auswertung erfolgt nach der Methode der zusammenfassenden Inhaltsanalyse nach P. Mayring. 4\. Ergebnisse Beide Facharztgruppen benennen übereinstimmende Schnittstellen. Neben der oralen Antikoagulation („bridging“) und der Versorgung von Patienten in Pflegeheimen, wird die Betreuung von Patienten mit Diabetes bzw. anderen chronischen Erkrankungen genannt. Weitere Schnittstellen werden bei der Parodontoseprophylaxe, bei Kopfschmerzen und bei Verspannungen im Schulter-Nacken-Bereich gesehen. Beide Berufsgruppen beklagen allerdings das Fehlen standardisierter Vorgehensweisen, beispielsweise auch in Leitlinien. Bestehende Kooperationen werden lediglich informell geschlossen. Es besteht aber bei beiden Arztgruppen der Wunsch nach mehr fachübergreifendem Austausch. 5\. Schlussfolgerung Hausärzte und Zahnärzte sind über die Maßnahmen des jeweils anderen Fachs häufig nur partiell informiert. Eine intensivere Zusammenarbeit könnte dazu beitragen, die Versorgung bei einzelnen Krankheitsbildern zu verbessern. Hier ist die Entwicklung und Evaluation entsprechender Modellprojekte zur fachübergreifenden Kooperation wünschenswert.

Einleitung Die Anschlussinstabilität ist eine häufige Folgeerscheinung der operativen Spondylodese, bei welcher angrenzende Wirbelkörper mittels Fixateur-interne-Systemen fusioniert werden um das Bewegungssegment zu versteifen. Längerfristig führt dies zu einer mechanischen Mehrbelastung im Bereich der Anschlusssegmente, was hier die Entstehung von Instabilität (Anschlussinstabilität) und konsekutiv von Degeneration beschleunigt und schließlich zu erneuten operativen Eingriffen führen kann. Die Spondylodese und der angeborene Blockwirbel haben in Bezug auf die Segmentbeweglichkeit ähnliche Merkmale. Die vorliegende Arbeit soll deshalb die Frage beantworten, ob auch angeborene Blockwirbel zu einer Anschlussinstabilität führen. Weiterhin soll untersucht werden, ob ein Zusammenhang zwischen Patientenalter bzw. dem Verwachsungstyp des angeborenen Blockwirbels und einer möglichen Anschlussinstabilität besteht. Material & Methoden In dieser retrospektiven Studie wurden die Bilddaten von 66 Patienten mit angeborenen Blockwirbeln schnittbilddiagnostisch evaluiert. Anhand von CT- oder MRT-Bilddaten wurden die angeborenen Blockwirbel morphologisch klassifiziert und die anschließenden Bewegungssegmente hinsichtlich des Auftretens von Degeneration in Form von Bandscheibendegeneration, Spondylarthrosen und Neuroforamenstenosen untersucht. Das Ausmaß der Degeneration wurde in Form des Anschlussinstabilitäts-Quotienten erfasst (Ausmaß der Degeneration dividiert durch maximal mögliche Degeneration). Anschließend wurden alle weiteren erfassten Bewegungssegmenten entsprechend analysiert und das Ausmaß der Degeneration dieser übrigen Segmente mittels des Degenerations-Quotienten erfasst. Für den Vergleich der Degeneration der Anschlusssegmente mit den übrigen Bewegungssegmenten wurden die Quotienten voneinander subtrahiert um den Gesamt-Instabilitätsquotienten (um das Maß der Degeneration der übrigen Bewegungssegmente korrigierte Grad der Degeneration in den Anschlusssegmenten) zu errechnen. Mittels einer Korrelationsanalyse wurde der Zusammenhang zwischen dem Patientenalter bzw. der Verwachsungsform des angeborenen Blockwirbels und einer möglichen Anschlussinstabilität untersucht. Ergebnisse Bei den 66 Studienpatienten wurden insgesamt 71 angeborene Blockwirbel identifiziert. Davon lagen 51 Blockwirbel (72%) in der HWS, 18 Blockwirbel (25%) befanden sich in der BWS und 2 Blockwirbel (3%) wurden in der LWS beobachtet. Der Anschlussinstabilitäts-Quotient aller Wirbelsäulensegmente betrug 0,30 und der Degenerations-Quotient 0,17, der Gesamt-Instabilitäts-Quotient somit 0,13. Somit verursachen angeborene Blockwirbel eine Anschlussinstabilität. Die Korrelationsanalyse zeigte einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Patientenalter und der Anschlussdegeneration sowie der Degeneration der übrigen Segmente. Demgegenüber war der Zusammenhang zwischen dem Patientenalter und der um das Maß der übrigen Degeneration korrigierten Anschlussinstabilität nicht signifikant, was für einen altersunabhängigen Anteil der Degeneration in den Anschlusssegmenten spricht. Kein Zusammenhang konnte zwischen dem Blockwirbel- Typ und dem Gesamt-Instabilitäts-Quotienten gefunden werden. Schlussfolgerung Diese Studie an 66 Patienten ist eine umfangreiche Untersuchung der insgesamt sehr seltenen angeborenen Blockwirbel und ihrer Langzeitfolgen. Es konnte gezeigt werden, dass angeborene Blockwirbel eine Anschlussinstabilität verursachen. Der Verwachsungstyp des Blockwirbels beeinflusst die Stärke der Degeneration jedoch nicht.

Background: Antioxidants are a protective and defensive mechanism against free radicals, also known as reactive oxygen species. As free radicals and oxidative stress are involved in many pathologic phenomena, such as premature skin aging, immunosuppression and cardiovascular diseases, the question arose, how the external and internal factors, especially nutrition or stress, can influence the antioxidant status. In addition, the differences in antioxidant status between two countries, South Korea and Germany, were investigated to determine the cultural influence. Material and Methods: Using a miniaturized mobile measuring device based on reflectance spectroscopy, the cutaneous carotenoid concentrations of healthy volunteers were investigated. The volunteers were of different age, social and cultural groups. In addition, questionnaires were applied to assess the nutritional behavior and stress circumstances as well as smoking and alcohol consumption habits. Furthermore, the antioxidant status of cancer patients was measured to determine the possible pathomechanism of palmoplantar erythrodysesthesia (PPE), a frequent adverse effect of chemotherapeutic agents. Results: The results of these investigations were published in four scientific papers. Both healthy nutrition with antioxidant-rich food and stress management are crucial for the higher cutaneous carotenoid concentration. As antioxidant status results from multifactorial elements, the lifestyle of volunteers could be reflected in the antioxidant status. The studies highlighted the importance of stress management and avoiding stress. The measurements with the reflectance spectroscopy based mobile device could inspire the volunteers to have healthy nutrition and to avoid stress. The cutaneous carotenoid concentration of cancer patients after the systemic administration of chemotherapeutic agents decreased. The reduction could be shown in all investigated drugs. Conclusion: The measuring device with its non-invasiveness, handiness and mobility is practical to assess the antioxidant status of individuals quickly. The application of this device in public places such as schools and companies can promote healthy lifestyle effectively. For cancer patients receiving chemotherapy, an antioxidant-containing ointment can be a preventive and therapeutic option for PPE.

Die Geschichte des Faches der Neuropathologie und der Gesellschaft für Neuropathologie in der DDR ist bis heute weitgehend unerforscht. Die geringe Größe des Faches und im Vergleich sehr kleine Fachgesellschaft haben mit dazu geführt, das bis heute keine wissenschaftliche Aufarbeitung stattgefunden hat. Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich zum ersten Mal mit der Gesellschaft für Neuropathologie der DDR und hat ihr Wirken und das neuropathologische Arbeiten in der DDR erforscht. Dafür wurden Interviews mit den noch lebenden beteiligten Neuropathologen der DDR geführt und Einsicht in die noch vorhandenen Unterlagen des Generalsekretariates der medizinisch- wissenschaftlichen Gesellschaften des Ministeriums für Gesundheitswesen der DDR und diverse Fachpublikationen und Publikationsorgane genommen. So lässt sich die Geschichte der Gesellschaft für Neuropathologie der DDR von ihrer Gründung 1967 bis zu ihrem Auflösen nach dem Fall der Mauer 1991 nachvollziehen und beschreiben. Die wissenschaftliche Entwicklung des Faches der Neuropathologie ist ebenfalls in der Dissertation dargestellt. Auch die im Vergleich große Einflussnahme des Staates der DDR auf die Gesellschaft für Neuropathologie und die in der DDR lebenden Neuropathologen lässt sich gut an der in der Dissertation beschriebenen Entwicklung der Gesellschaft für Neuropathologie darstellen.

Die extrazelluläre Matrix (ECM) ist eine dreidimensionale Matrix, die die Zellen umgibt und für die Strukturbildung der Gewebe grundlegend ist. Sie besteht aus Proteoglykanen und Faserproteinen, aber auch aus den in ihr befindlichen Zytokinen, Chemokinen, Wachstumsfaktoren, aktiven ECM-Fragmenten und zellmembrangebundenen Molekülen. Unter physiologischen Bedingungen sind Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) in geringen Konzentrationen verantwortlich für den Strukturerhalt der ECM. Bei entzündlichen Prozessen stimulieren aus T-Zellen und anderen infiltrierenden Zellen freigesetzte Zytokine (insbesondere Tumornekrosefaktor-α, Interferon-γ und Transf orming Growth Factor-β1) die Expression der ECM-Komponenten (z. B. Kollagene, MMPs, Tissue Inhibitors of Metalloproteinases, TIMPs). Dabei können größere Mengen von aktivierten MMPs, die nicht mehr durch ihre Inhibitoren, die TIMPs, kontrolliert werden können, zu Gewebsdestruktionen führen. Tritt während des Entzündungsvorgangs ein überschießender Wundheilungsprozeß auf mit vermehrter Bildung und Ablagerung der ECM, entsteht eine Fibrose. Die ECM ist darüber hinaus selber in der Lage, die lokal ansässigen und infiltrierenden Zellen zu beeinflussen und dadurch den Verlauf einer Entzündung zu modulieren. In dieser kumulativen Habilitationsschrift wurde die ECM bei verschiedenen entzündlichen Darmerkrankungen untersucht. Die nekrotisierende Enterokolitis (NEC) ist eine zumeist bei Frühgeborenen auftretende entzündliche Darmerkrankung, bei der es nach Kontakt mit der intestinalen Mikrobiota im noch nicht ausgereiften Darm zu einer überschießenden Entzündungsreaktion mit schweren Gewebsdestruktionen kommen kann. Wir konnten erstmals bei dieser Erkrankung eine erhöhte MMP-3- und TIMP-1-Expression zeigen. Weiterhin konnte eine erhöhte Expression von MMP-7, -12 und -26 nachgewiesen werden. Damit scheinen mehrere MMPs an dem Gewebsumbau beteiligt zu sein. Als zukünftige Therapiemöglichkeit wäre bei der NEC – als Erkrankung mit erhöhter Gewebsdestruktion – eine lokale Hemmung spezifischer MMPs denkbar. Bei der kollagenen Kolitis, einer chronisch- entzündlichen Darmerkrankung, die mit chronisch-wässrigen Diarrhöen einhergeht, liegt eine verbreiterte ECM-Schicht unterhalb des Oberflächenepithels vor. Sie setzt sich hauptsächlich aus Kollagen Typ I, III, VI und Tenascin zusammen in Abwesenheit von Undulin, einem Marker für dichtere ausdifferenzierte Kollagenmatrizes. Wir konnten nachweisen, dass eine linear erhöhte Expression des profibrotischen Connective Tissue Growth Factor (CTGF) sowie des Prokollagen α1(I), α1(IV) und TIMP-1 durch die subepithelialen Myofibroblasten unterhalb der ECM-Schicht vorliegt bei einer nur punktuell leicht erhöhten MMP-1-Expression. Das Gleichgewicht zwischen Fibrogenese und Fibrolyse ist zugunsten der Fibrogenese verschoben. Lokal antifibrotische Therapieansätze wären denkbar. Studien mit einem humanisierten, monoklonalen Antikörper gegen CTGF werden bereits bei anderen Krankheitsentitäten durchgeführt. Im entzündeten Gewebe modulieren Zytokine und Proteasen, die von infiltrierenden Zellen freigesetzt werden, die ECM. Die T-Zell-vermittelte Wirkung auf die intestinale ECM wurde am humanen fetalen Dünndarm Explantationskultursystem untersucht. Wir konnten erstmals zeigen, dass nach Zugabe von rekombinanten Interleukin (IL)-10 in dieses experimentelle Enteropathiesystem die Synthese von MMP-1, MMP-3 und TIMP-1 dosisabhängig gehemmt wird. Während IL-10 in klinischen Studien bisher zu keiner signifikanten Verbesserung der Behandlung von M. Crohn- und Colitis ulcerosa- Patienten führte, zeigten lokale Therapieansätze mit gentechnisch veränderten IL 10 produzierenden Lactococcus-Bakterien im Mausmodell positive Effekte. Im fetalen Darm findet sich eine CD3-7+ Zellpopulation, die ein Natural Killer (NK)-Marker-Profil aufweist und vermutlich einen wichtigen Teil der angeborenen Immunität darstellt – insbesondere direkt nach der Geburt. Eine Subpopulation der CD3-7+ Zellen exprimiert intrazellulär CD3, zeigt rekombinierte γ-Ketten und kann im murinen Thymusorgankultursystem zu CD3+ Zellen heranreifen, sodass diese Zellen im heranwachsenden Darm möglicherweise extrathymisch eine T-Zelldifferenzierung durchlaufen. In der letzten, dieser kumulativen Habilitationsschrift zugrunde liegenden Arbeit wurde Kollagen Typ XVIII (C18), ein nicht-fibrilläres Kollagen und Proteoglykan der ECM untersucht. Endostatin ist ein 20 kDa Fragment vom C-terminalen Ende des C18, das durch mehrere MMPs, Cathepsin L und andere Proteasen freigesetzt wird. Es ist ein potenter endogener Angiogenesehemmer. Frühere Studien konnten eine hohe C18-Expression in der humanen Leber und hepatozellulären Karzinomen nachweisen. Wir konnten zeigen, dass die Karzinomzellen bei Kolontumoren und ihren Lebermetastasen keine C18-Expression aufwiesen. Dagegen fand sich eine hohe C18-Expression in den Tumorstromazellen, die phänotypisch Fibroblasten und Endothelzellen kleinerer Gefäße und Kapillaren entsprachen. Bei Ovarialkarzinomen zeigte sich hingegen eine starke C18-Expression durch die Karzinomzellen, als auch durch das Tumorstroma. Die lokale Synthese des C18 durch Tumorzellen und das Tumorstroma könnte daher zukünftig die Möglichkeit eröffnen, durch die Induktion einer der Endostatin-freisetzenden Proteasen, das Tumorwachstum zu unterdrücken. In verschiedenen Tiermodellen konnte neben der antiangiogenetischen Wirkung des Endostatins bei Tumoren auch seine antiinflammatorische, antiangiogenetische und antifibrotische Wirkung bei Entzündungen belegt werden. Zukünftige klinische Studien werden zeigen, ob Endostatin auch bei der Therapie der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eine Rolle spielen wird.

Steigende Neuerkrankungsraten vor allem kleiner Nierenzellkarzinome (NZK) in niedrigem Tumorstadium werden beobachtet. Für lokalisierte Tumore stellt die chirurgische Entfernung den einzigen kurativen Therapieansatz dar. Seit Einführung der Nierentumorchirurgie haben sich operative Techniken jedoch einem ständigen Wandel unterzogen. Je nach Tumorstadium empfehlen aktuelle Leitlinien ein differenziert unterschiedliches chirurgisches Vorgehen. Ziele der vorliegenden Arbeit waren die retrospektive Untersuchung peri- und postoperativer klinischer Verläufe, sowie die Erhebung des onkologischen und funktionellen Langzeitverlaufes in Abhängigkeit vom angewendeten operativen Verfahren bei Patienten mit NZK im Tumorstadium pT1/pT2. Zudem erfolgte ein Vergleich aktueller Therapieempfehlungen mit den Ergebnissen unseres Zentrums. In einer retrospektiven, unizentrischen Untersuchung wurden 758 Patienten mit NZK als Entlassungsdiagnose im Stadium pT1/pT2, die im Zeitraum von 01/2008 bis 10/2014 an der Klinik für Urologie der Charité -Universitätsmedizin Berlin eine radikale (RN) bzw. partielle Nephrektomie (PN) erhalten hatten eingeschlossen. Die Datenerhebung erfolgte systematisch an Hand elektronisch gespeicherter Patientendaten im Klinikinformationssystem (KIS), sowie durch schriftliche und/oder telefonische Nachbefragung mittels Fragebogen. Die Ergebnisse der peri- und postoperativen RN/PN Datenauswertung zeigten für laparoskopisch durchgeführten Verfahren gegenüber den offenen einen geringeren Blutverlust, sowie niedrigere intra- als auch postoperative Komplikationsraten. Die funktionellen Kurz-und Langzeitergebnisse der Nierenfunktion zeigten nach RN einen höheren Anstieg im Serumkreatinin und stärkere Abnahme der Glomerulären Filtrationsrate (GFR). Kein Unterschied zeigte sich in Gesundheitszustand bzw. Lebensqualität. Eine Nachsorge konnte in 65,8% der Fälle durchgeführt werden. Insgesamt verstarben 10,4% der Patienten, 4,7% und 8,4% erlitten ein Rezidiv bzw. eine Metastasierung. Onkochirurgische Langzeitergebnisse zeigten keinen Unterschied im Gesamtüberleben zwischen dem laparoskopischen und offen Verfahren für jeweils RN/PN. Die Trendanalyse der operativen Verfahren an unserem Zentrum zeigte eine Zunahme an PN für alle Tumorstadien im untersuchten Zeitraum. Im Stadium pT1a wurde die PN als häufigstes Verfahren durchgeführt, für pT1b galt dies für die RN. Die laparoskopische RN war das häufigste Verfahren für pT2 Tumore. Eine Adrenalektomie oder Lymphadenektomie wurde nur in Ausnahmefällen vorgenommen. Zusammenfassend stellten alle chirurgischen Methoden dieser Arbeit sichere Therapieverfahren dar, mit guten onkochirurgischen und funktionellen Kurz- und Langzeitergebnissen, die vergleichbar mit den Ergebnissen anderer Studien waren. Aktuellen Therapieempfehlungen wurde an unserem Zentrum für pT1a und pT2 NZK entsprochen, für pT1b Tumore sollte das nierenerhaltende OP Verfahren noch öfter eingesetzt werden.

Einleitung: Der hämorrhagische Schock ist eine der führenden Todesursachen in der Akutphase nach Polytrauma. Scoring-Systeme wie ISS und RISC sind etablierte Prädiktoren für die Mortalität nach Trauma, bedürfen jedoch meist einer zeitaufwändigen Berechnung unter Berücksichtigung zahlreicher Parameter und können erst nach vollständigem Abschluss der klinischen sowie bildgebenden Diagnostik bestimmt werden. Blutgasanalysen (BGA) hingegen können schnell innerhalb der ersten Minuten des Patientenkontaktes durchgeführt werden. Da der Faktor Zeit im Rahmen des Polytraumamanagements prognostisch entscheidend ist, stellen BGA-Parameter im Vergleich zu Scoring-Systemen eine aussichtsreiche Alternative dar, um polytraumatisierte Patienten mit einem hohen Mortalitätsrisiko frühzeitig zu identifizieren. Methodik: In dieser retrospektiven Studie wurden insgesamt 151 polytraumatisierte Patienten eingeschlossen. Ergebnisse: Ein verringerter Base excess (BE), eine erhöhte Laktatkonzentration und eine verminderte Laktat-Clearance waren in unserem Studienkollektiv signifikant (p<0,05) mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Zudem waren eine erhöhte Laktatkonzentration und verminderte Laktat-Clearance signifikant (p<0,05) mit einem vermehrten Transfusionsbedarf assoziiert. Alle untersuchten BGA-Parameter sowie die Kombination der Parameter Laktat und Hämoglobin (Hb) waren in unserem Studienkollektiv signifikante Prädiktoren (p<0,05) für die Mortalität. Im Vergleich zu den etablierten Scoring-Systemen ISS und RISC lieferten die BGA-Parameter eine geringe bis gute Diskriminationsfähigkeit. Beim Vergleich der BGA-Parameter untereinander ließ sich kein statistisch signifikanter Unterschied hinsichtlich der Diskriminationsfähigkeit feststellen. Der obere Referenzwert des Laktats war dem optimalen Schwellenwert hinsichtlich der Diskriminationsfähigkeit überlegen. Durch Veränderung des Schwellenwertes konnte die Diskriminationsfähigkeit nicht signifikant verbessert werden. Schlussfolgerung: Die BGA-Parameter sind im Vergleich zu etablierten Scoring- Systemen die besseren Prognoseindikatoren, um polytraumatisierte Patienten mit erhöhtem Mortalitätsrisiko zeitnah im Rahmen des Primary Survey zu identifizieren und mit Hilfe dieser Parameter die weitere Therapie polytraumatisierter Patienten zu steuern.