Einleitung: Eine selektive statt non-selektive Exkavation kann insbesondere bei fortgeschrittenen kariösen Läsionen das pulpale Risiko des Zahnes vermindern. Allerdings könnte sich die selektive Exkavation der Karies negativ auf die Randqualität der anschließenden Restauration auswirken und damit das Risiko von Sekundärkaries und Mikroleakage erhöhen. Die vorliegende Studie untersuchte und verglich die Randqualität von Kompositrestaurationen nach selektiver Exkavation und non-selektiver Exkavation, die Mikroleakage dieser Restauration und die Neigung zur Sekundärkariesbildung. Methoden: In 32 Prämolaren wurden künstlich flache und tiefe kariöse Residualläsionen auf der pulpa-axialen Wand von mesial-distal-okklusalen Kavitäten erzeugt. Mesial endete die Kavität im Schmelz, distal im Dentin. Die kariösen Läsionen wurden zur Simulation der selektiven Exkavation belassen und zur Simulation der non-selektiven Exkavation entfernt. Anschließend wurden die Kavitäten mit Komposit restauriert und durch thermo-mechanische Zyklen künstlich gealtert. Die Integrität der Restaurationsränder wurde rasterelektronenmikroskopisch untersucht. Bei der Hälfte aller Restaurationsränder wurde in einem künstlichen Mundmodell ein Biofilm erzeugt und Sekundärkaries induziert. Diese Läsionen wurden durch mikroradiographische Aufnahmen analysiert und ausgewertet. Die andere Hälfte der Restaurationsränder wurde mit Hilfe eines Farbstoffpenetrations-Versuches auf Ihre Dichtigkeit (Mikroleakage) hin untersucht. Ergebnisse: Die Integrität von Restaurationsrändern im Schmelz unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen, die selektiv oder non-selektiv exkaviert wurden. Der bakterielle Biofilm des künstlichen Mundmodells induzierte keine kariösen Läsionen im Schmelz. Restaurationsränder, die im Dentin endeten, zeigten in Zähnen mit tiefen kariösen Residualläsionen signifikant mehr Randmängel und -spalten sowie tiefere Farbstoffpenetration als bei den flachen kariösen Läsionen (p ≤ 0,05, Mann-Whitney / χ(2)-test). Auch im Dentin gab es jedoch keinen signifikanten Unterschied der Randintegrität oder Farbstoffpenetration zwischen non-selektiv und selektiv exkavierten Zähnen p > 0,05). Auch Mineralverlust der Sekundärläsionen unterschied sich nicht signifikant zwischen den Gruppen (p > 0,08). Schlussfolgerung: Die durchgeführte Studie zeigte, dass die Restaurationsrandintegrität von der Lokalisation des Restaurationsrandes und der Tiefe der Residualläsionen beeinflusst wird, nicht jedoch von der Methode der Kariesexkavation.

Immersionsfixierungen von Mäuse- und Rattennieren ermöglichen nur eine ungenügende Strukturerhaltung für licht- und elektronenmikroskopische Auswertungsansätze, als Goldstandard gilt daher die Perfusionsfixierung. Etablierte Protokolle hierfür wurden in früheren Arbeiten für Glutaraldehyd-haltige Fixierlösungen erstellt, welche sich jedoch allgemein nicht für immunhistochemische Präparationen eignen. Hierfür müssen üblicherweise separate Versuchstiergruppen mit Formaldehyd-haltigen Fixierlösungen per Immersion oder Perfusion fixiert werden, was in beiden Fällen häufig mit starken qualitativen Einschränkungen der Strukturerhaltung verbunden ist. Aufgrund der verbesserten Generierung von immer neuen experimentellen Tiermodellen und neuen mikroskopischen Auswertungsansätzen wie Konfokalmikroskopie und Super-Resolution-Lichtmikroskopie besteht daher ein immer größer werdender Bedarf an hochwertig fixiertem Nierengewebe für immunhistochemische sowie ultrastrukturelle Auswertungen. Um sämtliche konventionellen licht- und elektronenmikroskopischen Methoden sowie auch immunhistochemischen und biochemischen Methoden anhand von nur einem Versuchstier durchführen zu können, optimierte ich im Rahmen meiner Dissertation die Zusammensetzung von Formaldehyd-haltigen Fixierlösungen für Perfusionsfixierungen von Mäusen und Ratten durch Anpassung der Vehikelosmolarität, des kolloidosmotischen Drucks, des Puffersystems und des Fixans. Durch diese optimierte Fixierung erreichte ich eine hochwertige Strukturerhaltung von Rinde und äußerem Mark durch zwei Standardprotokolle (Protokoll 1 mit Zusatz von Hydroxyethylstärke, Protokoll 2 ohne Zusatz von Hydroxyethylstärke), welche mit einem klassischen Protokoll zur Perfusionsfixierung mit Glutaraldehyd verglichen wurden (Protokoll 3 mit Zusatz von Hydroxyethylstärke). Im Rahmen von Variationen dieser Protokolle konnte durch verringerte Vehikelosmolarität die ultrastrukturelle Darstellung von Podozyten und kortikalen Tubuli optimiert werden, während sich eine hohe Vehikelosmolarität und ein hoher kolloidosmotischer Druck allgemein für gute Strukturerhaltung des äußeren Marks eigneten. Zusätzlich optimierte ich die Auswertung von Nierengewebe durch Anpassung der Gewebe- und Schnittpräparation sowie der verwendeten mikroskopischen Techniken. Hierfür stellte ich durch neue Präparationsansätze qualitativ hochwertige Ultradünnschnitte für großflächige Digitalisierungen mit dem Transmissionselektronenmikroskop und neuartigen Techniken per Rasterelektronenmikroskop her. Dies erhielt den räumlichen Zusammenhang komplexer Nierenstrukturen wie Glomeruli von der Übersicht bis zum hochauflösenden Detail und ermöglichte damit eine stufenlose Vergrößerung. Die Nutzung von Siliziumplättchen als Trägermaterial für Ultradünnschnitte im Rasterelektronenmikroskop zeigte viele Vorteile im Vergleich zu klassischen Grids bei der Verwendung im Transmissionselektronenmikroskop; sie vereinfachten die Probenpräparation, erhöhten drastisch die Stabilität der Präparate und ermöglichten eine großflächige Abbildung barrierefreier Ultradünnschnittareale. Die Digitalisierung von Ultradünnschnittarealen per Rasterelektronenmikroskop konnte durch Verwendung eines neuartigen Mehrstrahl-Rasterelektronenmikroskops darüber hinaus um das ca. 100-fache beschleunigt werden, wodurch komplette Ultradünnschnitte innerhalb von ca. 30 min. in guter Qualität digitalisiert wurden.

Einleitung Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich der koronaren Herzkrankheit (KHK) und akuter Myokardinfarkt als deren Komplikation stellen seit Jahren deutschlandweit die häufigste Todesursache dar. KHK und Angststörungen erweisen sich häufig als eine Komorbidität und bilden in corpore ein multidimensionales Krankheitsbild, welches eine erhöhte Inanspruchnahme der medizinischen Leistungen einerseits sowie eine umfassendere Therapie und Betreuung andererseits benötigt. Der Zusammenhang der Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)-Konzentration im Serum depressiver Patienten gegenüber gesunder Kontrollgruppe ist bereits durch mehrere Forschungsprojekte beobachtet worden. Die vorliegende Untersuchung soll diesen Zusammenhang zwischen der BDNF-Serumkonzentration und Angsterkrankungen sowie deren Prävalenz bei KHK-Patienten darstellen.

Methoden Im Zeitraum 07/2012 bis 07/2014 wurden stationär aufgenommenen KHK-Patienten in die prospektive Kohortenstudie CDCare eingeschlossen. Zur Diagnostik der Depression und Angst wurden das Composite International Diagnostic Interview für DSM IV (CIDI), der Patient Health Questionnaire (PHQ-9), sowie die Depressionsskala der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-D) verwendet. Die Anzahl der bereits rekrutierten Patienten der Hauptstudie bildete die Grundlage für den Einschluss von 322 Probanden für die Biomarkerstudie. Es wurde mithilfe des Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay (ELISA) die BDNF-Serumkonzentration der Probanden bestimmt. Zur Darstellung der Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen wurden multifaktorielle Varianzanalysen durchgeführt sowie mit BDNF im Zusammenhang stehende Faktoren bestimmt.

Ergebnisse Die BDNF-Serumkonzentrationswerte bei den KHK-Patienten mit komorbider Angststörung zeigten keine Unterschiede zu den Werten von Probanden, die nicht unter einer Angststörung leiden. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen Angstdiagnose und den entsprechenden BDNF-Serumkonzentrationswerten, konnte nicht nachgewiesen werden.

Schlussfolgerung Unter Berücksichtigung der Studienziele und der verwendeten Methoden konnte kein Zusammenhang zwischen der BDNF-Serumkonzentration bei den KHK-Patienten mit und ohne eine komorbide Angsterkrankung beobachtet werden. Um eine Aussage zur möglichen Verwendung des BDNF als Biomarker für den Verlauf und Therapie der Angsterkrankungen treffen zu können, müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden. Einleitung Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich der koronaren Herzkrankheit (KHK) und akuter Myokardinfarkt als deren Komplikation stellen seit Jahren deutschlandweit die häufigste Todesursache dar. KHK und Angststörungen erweisen sich häufig als eine Komorbidität und bilden in corpore ein multidimensionales Krankheitsbild, welches eine erhöhte Inanspruchnahme der medizinischen Leistungen einerseits sowie eine umfassendere Therapie und Betreuung andererseits benötigt. Der Zusammenhang der Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)-Konzentration im Serum depressiver Patienten gegenüber gesunder Kontrollgruppe ist bereits durch mehrere Forschungsprojekte beobachtet worden. Die vorliegende Untersuchung soll diesen Zusammenhang zwischen der BDNF-Serumkonzentration und Angsterkrankungen sowie deren Prävalenz bei KHK-Patienten darstellen.

Methoden Im Zeitraum 07/2012 bis 07/2014 wurden stationär aufgenommenen KHK-Patienten in die prospektive Kohortenstudie CDCare eingeschlossen. Zur Diagnostik der Depression und Angst wurden das Composite International Diagnostic Interview für DSM IV (CIDI), der Patient Health Questionnaire (PHQ-9), sowie die Depressionsskala der Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-D) verwendet. Die Anzahl der bereits rekrutierten Patienten der Hauptstudie bildete die Grundlage für den Einschluss von 322 Probanden für die Biomarkerstudie. Es wurde mithilfe des Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay (ELISA) die BDNF-Serumkonzentration der Probanden bestimmt. Zur Darstellung der Unterschiede zwischen den untersuchten Gruppen wurden multifaktorielle Varianzanalysen durchgeführt sowie mit BDNF im Zusammenhang stehende Faktoren bestimmt.

Ergebnisse Die BDNF-Serumkonzentrationswerte bei den KHK-Patienten mit komorbider Angststörung zeigten keine Unterschiede zu den Werten von Probanden, die nicht unter einer Angststörung leiden. Ein signifikanter Zusammenhang zwischen Angstdiagnose und den entsprechenden BDNF-Serumkonzentrationswerten, konnte nicht nachgewiesen werden.

Schlussfolgerung Unter Berücksichtigung der Studienziele und der verwendeten Methoden konnte kein Zusammenhang zwischen der BDNF-Serumkonzentration bei den KHK-Patienten mit und ohne eine komorbide Angsterkrankung beobachtet werden. Um eine Aussage zur möglichen Verwendung des BDNF als Biomarker für den Verlauf und Therapie der Angsterkrankungen treffen zu können, müssen weitere Untersuchungen durchgeführt werden.

Einleitung: In der Kreativitätsforschung stehen sich zwei Beobachtungen bezüglich der Rolle des präfrontalen Kortex bei kreativer Kognition gegenüber. Einerseits sind beeinträchtigte Leistungen im Bereich des kreativen Denkens bei Läsionen im präfrontalen Kortex beschrieben. Andererseits wurde in bestimmten klinischen Fällen eine Steigerung der kreativen Leistung bei Veränderungen im präfrontalen Kortex beobachtet. Bei Patienten mit juveniler myoklonischer Epilepsie (JME), bei der auch präfrontale Besonderheiten beschrieben sind, wurde Kreativität bisher nicht untersucht. Ein häufig als impulsiv beschriebenes Persönlichkeitsprofil dieser Patienten könnte mit gesteigerter Kreativität verbunden sein. Methodik: Patienten mit JME wurden in ihrer kreativen Leistung im verbalen und figuralen Bereich gemessen und mit Patienten mit Temporallappenepilepsie (TLE) sowie gesunden Kontrollen (GK) verglichen. Die drei Gruppen wurden außerdem auf bestimmte Exekutivfunktionen (Trail Making Test, TMT) und fluide Intelligenz (L-P-S Leistungsprüfungssystem, Untertest 3) getestet sowie nach der Selbsteinschätzung ihrer Impulsivität (Skala Impulsives-Verhalten-8 (I-8)) befragt und verglichen. Ergebnis: Die verbale Kreativität zeigte sich beeinträchtigt in beiden Gruppen mit Epilepsie (Skala von 70 bis 130; JME: 97,8 ± 9,2; TLE: 97,1 ± 8,3; GK 105,2 ± 9,7, p = 0,005). In der figuralen Kreativität fanden sich keine signifikanten Unterschiede. Der TMT zeigte beeinträchtigte psychomotorische Geschwindigkeit und mentale Flexibilität bei JME-Patienten (TMT Teil B, Zeit in Sekunden JME: 67,6 ± 33,9, TLE: 54,6 ± 34,5, GK 52,8 ± 25,0; p = 0,045). Im LPS und der Skala Impulsives-Verhalten-8 (I-8) unterschieden sich die Ergebnisse der Gruppen nicht. Diskussion: Im Bereich des kreativen Denkens zeigten sich verschiedene Ergebnisse in den zwei untersuchten Domänen: Im verbalen Bereich zeigten die Epilepsiegruppen signifikant niedrigere Werte, während dies im figuralen Bereich nicht zu beobachten war. Diese Ergebnisse weisen auf eventuell unterschiedliche Bedeutungen des präfrontalen Kortex beim kreativen Denken in Abhängigkeit der untersuchten kreativen Leistung hin. Eine stärker ausgeprägte Impulsivität und eine eventuell damit verbundene, gesteigerte Kreativität bei JME-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen wurden in dieser Studie nicht festgestellt.

Background: Mesenchymal stromal cells (MSCs) have cardiac regenerative, anti-fibrotic, and anti-inflammatory properties and have been used for the treatment of diabetes mellitus (DM) and experimental diabetic cardiomyopathy with promising results. The impact of CD362+ selected MSCs on experimental diabetic cardiomyopathy has not been studied before. Therefore, this study was aimed to explore the potential impact of CD362+ versus CD362- and wild type (WT) MSCs on diabetic cardiomyopathy in a streptozotocin (STZ)-induced type 1 DM mouse model.

Methods: C57BL/6J mice (Charles River, male, 8-week-old mice) were randomly assigned to control, STZ, STZ WT, STZ CD362- and STZ CD362+ groups. DM was induced via STZ administration (50 mg/kg) for consecutive 5 days. Four weeks after STZ administration, 1x106 bone marrow-derived CD362+, CD362- and WT MSCs were intravenously administered in the three intervention groups. Four weeks after MSCs administration, mice were hemodynamically characterized before sacrifice and organs were harvested for subsequent blood glucose (BG), glycated hemoglobin A1c (HbA1c), immunohistological and gene expression analysis.

Results: Four weeks after MSCs application, none of the MSCs decreased BG or HbA1c levels in STZ mice, nor did they alter the dysregulated LV function. In this model of low-level inflammation with unchanged LV vascular cell adhesion molecule 1, TNF-α, IL-1ß mRNA expression and unaltered CD68, CD4 and CD8 presence, LV TGF-ß, ICAM-1 and S100A9 mRNA expression was increased 1.4-fold (p<0.01 ), 1.4-fold (p<0.05), and 2.6-fold (p<0.05), respectively, whereas cardiac fibrosis was not induced. None of the MSCs decreased the upregulated TGF-ß, ICAM-1 or S100A9 expression. Splenic TGF-ß-expressing CD68 cells were 2.2-fold (p<0.05), higher in STZ versus control mice, which was translated into a 1.5-fold (p<0.05) higher pro-fibrotic potential. WT MSCs and CD362+ cells decreased TGF-ß-expressing CD68 cells by 6.0-fold (p=0.0001) and 4.5-fold (p<0.001), respectively, but none of the MSCs decreased the profibrotic potential of the splenocytes in STZ mice.

Conclusions: In this model of low-level inflammation, no pronounced cardiac fibrosis and compensatory cardiac dysfunction, none of the MSCs decreased BG, HbA1c levels, the profibrotic potential of splenocytes and altered cardiac function, whereas WT MSCs and CD362+ cells reduced the percentage of TGF-ß-expressing CD68 cells.

Alzheimer´s disease (AD), one of the most prevalent neurodegenerative disorders, is characterized by the accumulation of amyloid-β as extracellular plaques. Nonetheless, the soluble forms of Aβ are thought to play a major role in driving disease progression, for example by promoting inflammatory processes. Furthermore, evidence suggests defects of protein degradation systems, in particular dysregulations in the ubiquitin proteasome system, play a pathogenic role. Proteotoxic stress and inflammation are associated with the upregulation of the specialized isoform immunoproteasome. Using organotypic brain slice cultures (OBSCs), we aimed to elucidate Aβ oligomer (AβO)-induced changes in proteasome networks and the role of the immunoproteasome. We further planned to compare our results to AD mouse models with established plaque pathology and aimed to interfere with signaling pathways involved in proteasome regulation. Importantly, in OBSCs we were able to demonstrate that exposure to AβOs resulted in a significant decrease of active β-subunits of the proteasome, upregulation of soluble Ub-conjugates and moderate increase of immunoproteasome subunit LMP7. Proteasome impairment was accompanied by activation of mTOR signaling and an increase in activated microglia. Interestingly, in the absence of the immunoproteasome, AβOs did not alter the amount of active β-subunits or the number of activated microglia but changed the characteristics of astrocytes and induced the autophagy-marker LC3b-II. In contrast, in aged APP/PS1 mice we detected a significant increase in proteasome activity as well as the upregulation of LMP7. Immunoproteasome deficient APP/PS1 mice, however, displayed significant lower proteasome activity levels compared to age matched WT and APP/PS1 mice. In 5xFAD mice we interfered with mTOR signaling with rapamycin that surprisingly resulted in a decrease of active proteasome β-subunits probably due to already established Aβ plaques. Overall, we found that the immunoproteasome indeed plays a significant role in AD pathogenesis and might be a suitable target for therapy. Our results further indicate that AβOs alter glial activities dependent on the presence of the immunoproteasome. Moreover, we demonstrated that the impact on proteasome activity is dependent on the time point and model used.

The objective of this study was to investigate well known risk factors of a renal cell carcinoma (RCC) and the Charlson-comorbidity-index on a possible influence on the postoperative overall survival (OS) of patients suffering from RCC. For this reason, patient- and health-related parameters of 152 patients, which were contracted and surgically treated for RCC between 1995-2005 at the Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Department of Urology, have been investigated. The parameters pertaining to smoking, intake of analgesics, intake of diuretics, blood pressure, renal function, obesity and the Charlson-comorbidity-index with respect to the postoperative OS were reviewed retrospectively and analyzed employing univariate and multivariate analysis. In the univariate analysis both, smoking and intake of diuretics, showed a significant influence on the postoperative OS. With a median survival of 115 month compared to non-smokers with 144 month, smokers showed a nearly 2,5 years reduced median survival. Similar results could be shown for intake of diuretics with a median survival of 113 month compared to the group without intake of diuretics with 142 month and a nearly 2,5 year reduced median survival. No significant correlation to reduced postoperative OS could be demonstrated for patients with/without permanent intake of analgesics, with/without hypertension, with/without obesity, a remarkable worsening of renal function and the Charlson-comorbidity-index. Analyzing the Charlson-comorbidity-index, the group with "heavy comorbidity" presents a clear decline of postoperative OS in comparison to "no/light comorbidity" but without a statistically significant correlation (p=0.09). After correcting for the tumorstage in the multivariate analysis (Cox regression), an independent association on the postoperative OS cloud be shown for the intake of diuretics. There is a 2,5-fold increased risk of dying during the follow up for the intake of diuretics (hazard ratio 2,547; 95% confidence intervall, 1,283-5,056). For smoking, a strong but not significant correlation (p=0,07) could be shown in the multivariate analysis (hazard ratio 1,383 ; 95% confidence interval, 0,973-1,994). Thus, smoking and the permanent intake of diuretics, seems to be associated with a reduced OS and may be used as a thorough tool to evaluate the prognosis. The modifiable risk factors such as smoking and intake of diuretics should therefore be considered in postoperative recommendation to the behavior after surgical therapy as possible tertiary prevention. Present prognostic models don´t take these modifiable risk factors into consideration. Further studies are recommended to investigate and validate the influence of these modifiable risk factors on the postoperative overall survival.

Einführung Der Erhalt des Restgehörs und die Verringerung von intracochleären Schäden sind zwei der wichtigsten Grundsätze in der modernen Cochlea-Implantat-Chirurgie. Intracochleäre Druckveränderungen haben Einfluss auf den Erhalt des Restgehörs und sollten mithin so gering wie möglich gehalten werden. Die präsentierten Arbeiten befassen sich mit den Veränderungen intracochleärer Drücke während der Insertion einer Cochlea-Implantat-Elektrode und dem Einfluss verschiedener Konditionen auf intracochleäre Druckveränderungen.

Material und Methoden Die Messungen wurden jeweils an einem künstlichen Cochleamodell durchgeführt, wobei die intracochleären Druckveränderungen mit einem mikro-optischen Drucksensor in der Apex des Modells aufgezeichnet wurden. Die Insertionen der Cochlea-Implantat-Elektroden wurden ein-Punkt-gestützt oder zwei-Punkt-gestützt durchgeführt. Bei den Messungen wurde teilweise eine Elektrode verwendet oder zwei Elektroden mit unterschiedlichen Eigenschaften. Für die Messungen der Rundfenstereröffnungen wurde das runde Fenster des artifiziellen Modells mit einer Polyethylenfolie abgedeckt und in mehreren unterschiedlichen Konditionen eröffnet.

Ergebnisse Bei der ein-Punkt-gestützten Methode wird die Amplitude der intracochleären Druckveränderungen mit Zunahme der Insertionstiefe signifikant geringer. Bei dem Vergleich zweier unterschiedlicher CI-Elektroden zeigte sich, dass bei Verwendung der perimodiolären Nucleus Contour Advance™ Elektrode im Gegensatz zu der geraden Nucleus slim straight™ Elektrode, bei gleicher Insertionszeit, signifikant höhere intracochleäre Druckwerte und Amplituden auftraten. Signifikant geringere intracochleäre Druckschwankungen konnten bei der Eröffnung des RW mit dem Diodenlaser erzielt werden. Des Weiteren gab es signifikante Unterschiede bei der RW-Eröffnung unter feuchten und trockenen Bedingungen.

Schlussfolgerung Es wird immer offensichtlicher, dass in der modernen CI-Chirurgie viele verschiedene Elemente Einfluss auf das funktionelle Ergebnis haben. Eines dieser Elemente ist die Minimierung intracochleärer Druckschwankungen, welche Einfluss auf den angestrebten Erhalt des Restgehörs haben. Intracochleäre Druckschwankungen treten bei der Insertion der Elektrode in die Cochlea sowie bei der Eröffnung des RW auf. Diese Schwankungen können einerseits durch die maximale Unterstützung der Hand des Operateurs, durch die Wahl der Technik bei der Eröffnung des RF als auch durch die Wahl der CI-Elektrode beeinflusst werden. Es sollte weiter untersucht werden, inwieweit die am Modell gemessenen Ergebnisse auf die in vivo Cochlea übertragbar sind.

Hintergrund Dialysepflichtige Patienten mit fortgeschrittenem, chronischem Nierenversagen haben eine hohe Morbidität und Mortalität aufgrund häufiger kardio-vaskulärer Ereignisse. Traditionell mit diesem Krankheitsbild assoziierte Risikofaktoren wie Dyslipidämie und arterielle Hypertonie erklären dies nur unzureichend. Dialysepatienten zeigen einen beschleunigten arteriosklerotischen Gefäßumbau und arterielle Gefäßmineralisierung, welche die Funktionalität der Gefäße stark beeinträchtigen. Der pathologische Prozess der osteo-chrondroblastären Transition und nachfolgenden Mineralisierung von humanen glatten Gefäßmuskelzellen (VSMCs) in der arteriellen Tunica Media wird möglicherweise durch Urämietoxine ausgelöst, die sich bei Dialysepatienten vermehrt im Blut ansammeln. In der vorliegenden Arbeit wurden zugrundeliegende, molekulare Mechanismen dieser Mineralisierung aufgeklärt, um neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.

Methodik Urämische Seren von 14 Dialysepatienten, die im Rahmen der „Permeability Enhancement to Reduce Chronic Inflammation“ (PERCI-I)-Studie rekrutiert worden waren, wurden auf die proinflammatorischen Biomarker Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF-α) und Interleukin-6 (IL-6) als Mediatoren urämieinduzierter Inflammation mittels ELISA getestet und mit Seren gesunder Kontrollen verglichen. Mechanistische Untersuchungen zur transkriptionellen Regulation von IL-6 erfolgten mittels Promotor-Deletions-Analysen und Elektro-Mobility-Shift-Assays in VSMCs, die mit gepoolten urämischen bzw. Kontrollseren oder TNF-α stimuliert wurden. Die Spezifität des dabei identifizierten Transkriptionsfaktors wurde durch pharmakologische Inhibierungsexperimente überprüft und Westernblots zur Untersuchung der upstream Singnaltransduktion abgeschlossen. Spezifische - an der osteochondroblastären Transition beteiligte - Gene wurden mittels real-time PCR analysiert. Alkalische Phosphatase-messungen und Kalzifizierungsassays dienten zur funktionellen Untersuchung der VSMC-Mineralisierung.

Ergebnisse Im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigten Seren urämischer Patienten signifikant erhöhte Spiegel von TNF-α und IL-6. In VSMCs induzierte urämisches Serum eine TNF-α-abhängige IL-6-Induktion sowie eine osteochondoblastäre Transition und signifikante Mineralisierung. Dies wurde über die extrazelluläre-signal-regulierte Kinase-1 (ERK-1) und den Aktivierungs-Protein-1 (AP-1) / c-FOS-Transkriptionsfaktorkomplex vermittelt, welcher im IL-6-Promotor bindet. Die pharmakologische Inhibition von TNF-α, IL-6, ERK-1 und AP-1/cFOS reduzierte die osteochondroblastäre Transition und Mineralisierung und verbesserte das Zellüberleben.

Schlussfolgerung Die urämiebedingte, chronische Inflammation bei Dialysepatienten geht mit einer systemischen Erhöhung von TNFα und IL-6 einher. Insbesondere die TNF-α-induzierte IL-6-Produktion in VSMCs wurde als neuer entscheidender Faktor der vaskulären Mineralisierung in VSMCs identifiziert. Eine auf den spezifischen Patienten abgestimmte, pharmakologische Blockade von TNF-α und IL-6 könnte somit neben dem Einsatz neuartiger Dialysemembranen mit verbesserter Elimination urämischer Toxine eine interessante, neuartige Therapieoption zur Reduktion der Gefäßmineralisierung bei Hämodialysepatienten darstellen.

Background: In early childhood, the allergen-specific IgG repertoire is mainly directed to animal and vegetable food molecules and infrequently to airborne molecules. It is unknown whether this early pattern is maintained throughout childhood. Objective: To investigate the evolution of IgG and IgE responses to a broad panel of allergenic molecules from birth to age 10 years. Methods: We examined the sera collected between birth and age 10 years from participants in the German Multicentre Allergy Study, a birth cohort born in 1990. The IgE (cutoff ≥0.30 ISU) and IgG (cutoff ≥0.10 ISU) responses to 35 genuine allergenic molecules were measured with a multiplex microarray approach (ImmunoCAP ISACTM). Results: IgE responses were mostly directed against a restricted group of airborne molecules, with a sequence and prevalence hierarchy (Phl p 1> Bet v 1> Fel d 1> Phl p 5> Der p 2> Der p 1) largely maintained over time. Conversely, the IgG repertoire was much broader, starting with animal foodborne, then spreading to vegetable foodborne and finally to airborne molecules. A strong and persistent IgG response to a given airborne molecule almost invariably preceded or accompanied an IgE response to that molecule. Conclusions: The evolution of IgG and IgE responses throughout childhood differs widely at population level. IgG responses are mostly directed to animal food allergens, while IgE responses are dominated by airborne allergens. However, a strong IgG response almost invariably precedes or accompanies the appearance of IgE to the same molecule in specifically sensitized subjects.

Einleitung: Die Darstellung einer veränderten Mikrovaskularisation im Gewebe durch den Kontrastmittelultraschall (CEUS) kann auf das Vorliegen eines Prostatakarzinoms (PCa) hinweisen. Die visuelle Beurteilung des Kontrastmittelverlaufs ist dabei untersucherabhängig. Ziel der Studie war es, das Verfahren, insbesondere in Hinblick auf die Detektion von Hochrisikoläsionen (Gleason-Score (GS) ≥ 4+3, ≥ ISUP 3), anhand der quantitativen Perfusionsanalyse zu objektivieren. Die erhobenen CEUS-Parameter wurden darüber hinaus mit äquivalenten Parametern der dynamischen kontrastmittelverstärkten MRT (DCE-MRT) verglichen. Material und Methoden: 158 Patienten mit Verdacht auf ein PCa und vorausgegangener negativer Biopsie wurden in die Studie eingeschlossen. Von Dezember 2012 bis Januar 2015 unterzogen sich alle Patienten einer multiparametrischen Magnet-resonanztomographie (mpMRT) und anschließend einer MRT/Ultraschall-Fusionsbiopsie. CEUS erfolgte während der Endosonografie nach Gabe des Kontrastmittels (KM) SonoVue® (Bracco, Mailand, Italien). Mithilfe der quantitativen Perfusionsanalysesoftware VueBox (Bracco, Mailand, Italien) wurden im Anschluss Gewebeareale in der Prostata verblindet markiert und Parameter erhoben, welche den Kurvenverlauf charakterisieren. Die Parameter im Bereich der mittels mpMRT identifizierten Zielläsion wurden schließlich auf Basis der histopathologischen Ergebnisse ausgewertet. In einer Subgruppenanalyse von 92 Patienten wurde die beschriebene Zielläsion hinsichtlich einer Vergleichbarkeit von CEUS- und DCE-MRT-Parametern erneut untersucht. Ergebnisse: Die CEUS-Parameter Rise Time (RT) (p = 0,026 bzw. p = 0,018) und Time to Peak (TTPCEUS) (p = 0,037 bzw. p = 0,03) zeigten signifikante Unterschiede zwischen PCa und gutartigem bzw. niedrigmalignem (GS 3+3, ISUP 1) Gewebe. In Bezug auf Hochrisikoläsionen hoben sich die Wash-in-Parameter Peak Enhancement (PE) (p = 0,012), Wash-in Rate (WiR) (p = 0,011) und Wash-in Perfusion Index (WiPI) (p = 0,014) sowie der Wash-out-Parameter Wash-out Rate (WoR) (p = 0,007) von den übrigen Parametern ab. In der Subgruppenanalyse war der CEUS-Parameter TTPCEUS in der Lage, PCa in der peripheren Zone signifikant zu identifizieren (AUC 0,65). In Bezug auf die DCE-MRT konnte Kep von allen getesteten Parametern für die gesamte Prostata (AUC 0,83) und für die periphere Zone (AUC 0,89) am besten zwischen Hochrisikoläsionen und Restgewebe diskriminieren. In der direkten Gegenüberstellung beider Verfahren korrelierten TTPCEUS und TTPDCE miteinander. Schlussfolgerung: Die untersuchten CEUS-Parameter haben nach Detektion der Zielläsion durch die mpMRT das Potenzial, PCa zu charakterisieren. In Hinblick auf die Identifikation hochmaligner Karzinome ist die DCE-MRT CEUS überlegen. Eine Unterteilung in periphere (PZ) und transitionale Zone (TZ) ist sinnvoll, da beide Verfahren peripher gelegene Läsionen besser erkennen.

Zielsetzung: Mütterliche Feinfühligkeit (auch Sensitivität genannt) gegenüber dem eigenen Kind ist eine Grundvoraussetzung für eine gesunde Mutter-Kind-Interaktion und das normale Aufwachsen des Kindes. Eine mütterliche Depression kann sich negativ auf die mütterliche Sensitivität auswirken. Es stellt sich die Frage, ob dies auch für Mütter mit Depression in Remission zutrifft und was das neurale Korrelat verminderter mütterlicher Sensitivität bei Depression ist. In unserer Studie wurde mütterliche Sensitivität (Verhaltenstest) und subjektives mütterliches Belastungserleben (Selbstbeurteilung) bei Müttern mit Depression in Remission untersucht. Zudem wurde die Amygdala-Antwort auf emotionale Gesichtsausdrücke des eigenen Kindes untersucht und diese neuralen Befunde in Bezug zu den behavioralen Befunden gesetzt.

Methoden: Sechzig remittiert depressive (Depressionsgruppe, DG) und 25 gesunde (Kontrollgruppe, KG) Probandinnen nahmen jeweils mit ihrem Kind im Alter zwischen fünf und zwölf Jahren an unserer Studie teil. Zur Erhebung der mütterlichen Sensitivität in der Mutter-Kind-Interaktion wurde die Emotional-Availability-(EA-)Skala und zur Erfassung des mütterlichen subjektiven Belastungserleben das Eltern-Belastungs-Inventar (EBI) verwendet. Während der Untersuchung mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) wurden den Müttern Gesichter von ihrem Kind und einem altersentsprechenden unbekannten Kind präsentiert. Sie sollten die Gesichter per Tastendruck als fröhlich, traurig oder neutral bewerten. Untersucht wurden die blood-oxygen-level-dependent- (BOLD-)Antworten der Amygdala.

Ergebnisse: Die Mütter der DG waren im Umgang mit ihrem Kind weniger sensitiv und fühlten sich belasteter als die Mütter der KG. Die fMRT-Befunde zeigten im Gruppenkontrast bei den Probandinnen der DG sowohl bei der Präsentation von traurigen als auch bei der Präsentation von fröhlichen Gesichtern eine Hypoaktivierung der Amygdala. Über beide Gruppen hinweg zeigte sich eine positive Korrelation zwischen mütterlicher Sensitivität und Amygdala-Aktivierung sowie zwischen verminderten Belastungsempfinden und Amygdala-Aktivierung.

Schlussfolgerung: Die Gruppe der Mütter mit Depression zeigte eine verminderte Sensitivität gegenüber dem eigenen Kind. Neu an diesem Befund ist, dass diese verminderte Sensitivität im Zustand der Remission und in Interaktion mit Kindern im Grundschulalter gefunden wurde. Weiterhin zeigten Mütter mit Depression in Remission eine erhöhte subjektive Belastung. Die Hypoaktivierung der Amygdala bei den remittiert depressiven Probandinnen könnte in Zusammenhang stehen mit einer verminderten Sensitivität und einer erhöhten erlebten Belastung gegenüber dem eigenen Kind. Mutter- Kind-Interventionsprogramme könnten zukünftig bei Müttern mit remittierter Depression in besonderer Weise darauf fokussieren, die mütterliche Sensitivität und auf diesem Wege die Mutter-Kind-Interaktion zu verbessern.

Einleitung: Magnet Resonanz Tomographie basierte Methoden wie Voxel-basierte Morphometrie (VBM) und Diffusion Tensor Imaging (DTI), erlauben einen Vergleich der grauen Substanz beziehungsweise der Mikrostruktur der weißen Substanz des Gehirns zwischen verschiedenen Gruppen. Mit Hilfe dieser Methoden konnten strukturelle Veränderungen der grauen und weißen Substanz bei Patienten mit episodischer Migräne gezeigt werden. Einige dieser Veränderungen korrelierten mit der Krankheitsdauer und der Kopfschmerzfrequenz. Diese Erkenntnisse deuten daraufhin, dass es sich bei der Migräne um eine fortschreitende Erkrankung handeln könnte. Die vorliegende Arbeit untersucht strukturelle Veränderungen des Gehirns bei chronischer und episodischer Migräne um das Konzept der Migräne als progrediente Erkrankung zu erforschen. Methodik: Konventionelle Magnetresonanz- und DTI-Sequenzen wurden von nach Alter und Geschlecht angeglichenen chronischen Migränepatienten (CM), episodischen Migränepatienten (EM), beide ohne Aura, und gesunden Kontrollprobanden (n=21 pro Gruppe) erhoben. Die Analyse der DTI- und VBM-Daten wurde anhand der Tract-based spatial statistics Methode, beziehungsweise mit Hilfe von SPM8, durchgeführt. Die Fraktionelle Anisotropie (FA), die durchschnittliche, radiale und axiale Diffusivität sowie das Volumen der grauen Substanz (GMV) wurden zwischen den drei Gruppen verglichen. Zusätzlich wurde eine Korrelationsanalyse der bildgebenden Daten mit der Krankheitsschwere und -dauer durchgeführt. Ergebnisse: Die DTI Analyse ergab bei CM im Vergleich zu Kontrollprobanden und EM keine signifikante Veränderungen. Im Gegensatz zu vorherigen Studien konnten auch bei EM verglichen mit den Kontrollprobanden keine signifikante Veränderung der weißen Substanz beobachtet werden. Die FA korrelierte nicht mit der Krankheitsdauer oder der Kopfschmerzfrequenz. In der VBM Analyse wurden im Vergleich von CM zu Kontrollprobanden signifikante GMV Zunahmen in der Amygdala, im Putamen, im Hippocampus und in der Insula beobachtet. Bei EM im Vergleich zu Kontrollprobanden waren keine signifikanten Ergebnisse zu sehen. Die Kopfschmerzfrequenz von allen Probanden mit Migräne korrelierte positive mit dem GMV im Putamen, und im frontal und temporalen Gyrus, sowie negativ mit dem GMV im Cuneus. Schlussfolgerung: Es konnten keine Veränderung der weißen Substanz bei CM beobachtet werden. Chronische Migräne scheint kein Risikofaktor für mikrostrukturelle Veränderungen der weißen Substanz in der DTI zu sein. Strukturelle Veränderungen der grauen Substanz konnten in der VBM bei CM in Regionen, die in der Schmerzbearbeitung involviert sind, nachgewiesen werden. Einige GMV Veränderungen korrelierten mit der Kopfschmerzfrequenz. Diese Ergebnisse sprechen für den Einfluss von chronischen Schmerzen auf die Hirnplastizität. Die Zunahme der grauen Substanz könnte einen Korrelat für die Anpassung des Gehirns auf wiederholte Kopfschmerzattacken sein, die zu einer Sensitisierung des zentralen Nervensystems und einem kontinuierlichen iktal-ähnlichen Zustand des Gehirns bei Patienten mit chronischer Migräne führen.

Hintergrund: Die Brillenunabhängigkeit nach Kataraktoperationen ist heute ein Hauptziel der modernen refraktiven Kataraktchirurgie. Eine der neuesten Generationen von Intraokularlinsen ist die Tecnis Symfony Intraokularlinse (IOL), welche ein neues achromatisches diffraktives Linsendesign verwendet. Das Ziel der Studie ist eine Evaluation und ein Vergleich dieser sogenannten Intraokularlinse mit erweitertem Sehbereich („extended-depth-of-focus“), kurz EDOF-IOL, mit einer monofokalen Intraokularlinse. Methoden: Bei dieser Studie handelte es sich um eine prospektive nicht-randomisierte klinische Studie, die 60 Augen von 30 Patienten einschloss. Die Patienten erhielten nach einer Kataraktoperation entweder die EDOF-IOL Tecnis Symfony IOL (Modell ZXR00, Abbot Medical Optics Inc, Santa Ana, CA, USA) (EDOF-Gruppe: 30 Augen von 15 Patienten) oder die Monofokal-IOL Tecnis Monofokal 1-Piese IOL (Modell ZCB00, Abbot Medical Optics Inc, Santa Ana, CA, USA) (Monofokal-Gruppe: 30 Augen von 15 Patienten) implantiert. Es wurden der Visus im Fern, Nah- und Intermediärbereich, die Defokuskurve, das Dämmerungssehvermögen, die Kontrast- und Blendempfindlichkeit, die Aberrationen höherer Ordnung und die Lebensqualität (National Eye Institute Refractive Error of Life Instrument 42 Questionnaire) nach 4 Wochen und 3 Monaten untersucht. Ergebnisse: Es wurde eine signifikant bessere Kontrast- und Blendempfindlichkeit unter photopischen Umgebungshelligkeiten und eine signifikant bessere Kontrastempfindlichkeit unter mesopischen Umgebungshelligkeiten in der Monofokal-Gruppe gefunden (p=0,041). Kein Unterschied fand sich in der Blendempfindlichkeit unter mesopischen Umgebungshelligkeiten und in der Fahrtauglichkeit (p=0,485). In der EDOF-Gruppe zeigte sich ein signifikant besserer monokularer und binokularer unkorrigierter Intermediär- und Nahvisus (P<0,001). Hinsichtlich der Aberrationen höherer Ordnung gab es keine Unterschiede (p=0,655). Bezüglich des Fragebogens gab es in den Kategorien „Blendung“ (p=0,384) und „Zufriedenheit“ (p=0,14) keine Unterschiede zwischen den Gruppen. In der Kategorie „Brillenabhängigkeit“ schnitt die EDOF-Gruppe besser ab (p=0,001). Schlussfolgerungen: Die EDOF-IOL ist eine sinnvolle Ergänzung im Spektrum der bestehenden Intraokularlinsen. Sie liefert einen besseren Intermediär- und Nahvisus als eine Monofokallinse. Die schlechtere Kontrast- und Blendempfindlichkeit scheint unter Berücksichtigung der Fahrtauglichkeit und Lebensqualität eine eingeschränkte Relevanz zu haben.

Einleitung Das Cochlea-Implantat (CI) ist die Behandlung der Wahl bei schwerer bis hochgradiger beidseitiger Schallempfindungsschwerhörigkeit. In den letzten Jahren hat sich die Indikationsstellung für eine CI-Implantation erweitert, hin zu Patienten mit einseitiger Ertaubung und zu Patienten mit Restgehör, z.B. verursacht durch ein Akustikusneurinom. Die Magnetresonanztomographie (MRT), als diagnostisches Verfahren, erlangt dadurch bei CI-Patienten eine große Bedeutung. Allerdings führt das CI zu Artefakten in der Bildgebung des MRTs, wodurch die Beurteilung zerebraler Strukturen und des inneren Gehörgangs erschwert wird. Neuere Studien zeigen eine Abhängigkeit der Beurteilbarkeit dieser Strukturen von der MRT-Sequenz und der Position des CI-Receivers. Methodik Retrospektive Auswertung von CT-Übersichtsaufnahmen von 150 CI-Patienten, welche ihr CI in den Jahren 2008 – 2015 durch denselben Chirurgen implantiert bekommen haben. Ausgemessen wurden der Winkel zwischen Nasion, äußerem Gehörgang und internem Magneten, sowie die Distanz zwischen dem internen Magneten und dem äußeren Gehörgang. Es folgte eine statistische Auswertung. Ergebnisse Die häufigste CI-Receiver Position in den Jahren 2008 – 2015 lag im Mittel bei einem Nasion – äußerer Gehörgang – interner Magnet Winkel von 127° und bei einer Distanz von 70mm zwischen internem Magneten und äußerem Gehörgang. Im zeitlichen Verlauf hat sich der Winkel vergrößert und die Distanz verkleinert. Beides in statistisch signifikanter Weise. Schlussfolgerung Bei einer MRT-Untersuchung von CI-Patienten ist die CI-Receiver Position wichtig um Artefakte zu vermeiden und somit die Beurteilbarkeit wichtiger Strukturen zu gewährleisten. Die Bewusstmachung der CI-Receiver Positionierung sollte zum einen die Achtsamkeit bei der Positionierung stärken und zum anderen die Suche nach einer optimierten CI-Receiver Position fördern.

Hintergrund: Das hereditäre Angioödem (HAE) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch Mutationen im C1-Esterase-Inhibitor-Gen (SERPING-1) zu rezidivierenden Schwellungen am ganzen Körper führen kann. Aktuell konnte in einer Studie gezeigt werden, dass Patienten mit HAE ein vermindertes Riechvermögen haben. Die Ursache hierfür konnte bisher nicht geklärt werden. Mit der vorliegenden Studie sollte das Riechvermögen bei einem an der Charité betreuten Patientenkollektiv mit HAE Typ I und II getestet und untersucht werden, inwieweit Riechstörungen eine genetische Ursache haben. Zudem sollte analysiert werden, inwieweit Vorerkrankungen, Lebensqualität, Medikamenteneinnahmen und spezifische Laborwerte das Riechvermögen beeinflussen. Methode: Bei 31 Patienten mit HAE (14m, 17w, MW 39,2 ± 15,6 J.) und 31 nach Alter und Geschlecht standardisierten Probanden (14m, 17w, MW 41 ± 16,2 J.) wurde das Riechvermögen mit dem 3-stufigem Sniffin‘ Sticks - Test untersucht. Bei allen Studienteilnehmern wurden validierte Fragebögen zu Rhinosinusitis und Lebensqualität (RSOM-31, SF-36) erhoben und Blutentnahmen durchgeführt. Zudem wurden Nasenendoskopien durch erfahrene HNO-Ärzte durchgeführt und anhand des DAVOS-Scores ausgewertet. Bei 30 der HAE Patienten wurden genetische Analysen in Form von PCR und MLPA® zum Mutationsnachweis im SERPING-1 und eine Array-basierte Genexpressionsanalyse der Riechrezeptorgene auf Chromosom 11 durchgeführt. Ergebnisse: Patienten mit HAE litten gemäß altersstandardisierter Auswertung des Sniffin‘ Sticks - Tests signifikant häufiger an Hyposmie als gesunde Kontrollen (p<0,01). Bei Vergleichen der Werte für Schwelle, Diskrimination und Identifikation (SDI) konnten hingegen keine signifikanten Unterschiede beobachtet werden. Patienten mit HAE konnten signifikant schlechter den Geruch Ananas identifizieren (p= 0,013). Studienteilnehmer mit nachgewiesener Hyposmie hatten signifikant niedrigere Level an C1-Inhibitorkonzentration (p=0,026), C1-Inhibitoraktivität (p<0,01) und C4 (p<0,01), welche typischerweise bei HAE Typ I erniedrigt sind. Obwohl Patienten mit HAE ihre Gesundheit im SF-36 zum Teil signifikant schlechter einschätzten, hatte dies keine signifikante Auswirkung auf das Riechvermögen. Vorerkrankungen, Medikamenteneinnahmen und Ergebnisse der HNO-Untersuchungen waren nicht signifikant unterschiedlich zwischen den beiden Gruppen und hatten ebenfalls keinen Einfluss auf die SDI-Werte. Mit den durchgeführten genetischen Analysen konnten keine Hinweise auf Mutationen von Riechrezeptorgenen auf Chromosom 11 gefunden werden, die die Riechminderung bei Patienten mit HAE erklären könnten. Schlussfolgerung: Mit dieser Studie konnte ein vermindertes Riechvermögen bei Patienten mit HAE bestätigt werden. Hinweise auf eine genetische Disposition für die Riechminderung bei Patienten mit HAE konnten mit den durchgeführten genetischen Analysen nicht nachgewiesen werden. Die vorliegenden Ergebnisse weisen auf einen Zusammenhang zwischen Komplementsystem-Aktivität und Riechvermögen hin. Riechstörungen scheinen bei Patienten mit HAE insgesamt multikausal bedingt zu sein.

Die Tiefe Hirnstimulation (THS) hat sich als eine effektive und sichere Therapie bei erwachsenen Patienten mit isolierter Dystonie mit unzureichendem medikamentösen Therapieerfolg etabliert. Da es weltweit nur wenige Zentren gibt, die sich auf die Behandlung pädiatrischer Patienten mit Dystonien spezialisiert haben, konnten bislang nur wenige Publikationen die Auswirkungen der THS bei Dystonien im Kindesalter dokumentieren. In der vorliegenden Arbeit werden die kurz- und langfristigen Effekte der THS im Globus pallidus internus (GPi) bei einer Kohorte von 16 Kindern unter 21 Jahren (10 männliche) mit generalisierter Dystonie beschrieben, die zwischen 2000 und 2013 an der Charité Berlin behandelt wurden. Wir untersuchten acht Kinder mit isolierter (mittleres Alter bei Operation 12,5 ± 3,5 Jahre) und acht Kinder mit kombinierter/komplexer generalisierter Dystonie (mittleres Alter bei Operation 14,4 ± 1,6 Jahre). Der motorische Schweregrad wurde mithilfe einer retrospektiven Videoanalyse unter Verwendung der Burke-Fahn-Marsden-Dystonie-Beurteilungsskala (BFMDRS-M) an drei Zeitpunkten erhoben: präoperativ, 1-Jahr postoperativ und an einem Langzeit-Termin. Die Behinderungsskala (BFMDRS-D) wurde anhand von Krankenakten für den präoperativen Zustand und durch Befragung postoperativ zum Langzeittermin dokumentiert. Die Gruppe der isolierten Dystonien zeigte eine mittlere Verbesserung des BFMDRS-M von 54,4% ± 8,9% zum 1-Jahres-Termin und 42,9% ± 11,6% zum Langzeit-Termin; der BFMDRS-D verbesserte sich entsprechend um 59,8% ± 10,3% und um 63,3% ± 7,8%. In der Gruppe der kombinierten/komplexen Dystonien variierten die Ergebnisse stark, jedoch beobachteten wir insgesamt ein geringeres Ansprechen auf die THS mit einer mittleren Verbesserung des BFMDRS-M von 23,6% ± 10,2% nach einem Jahr und 25,5% ± 10,3% zum Langzeit-Termin; und einer entsprechenden Verbesserung des BFMDRS-D von 20,8% ± 9,8% und 24,5% ± 9,0%. In dieser Studie wurden erstmalig verblindete Video-gestützte Untersuchungen zu den kurz- und langfristigen Effekten der pallidalen THS bei Kindern mit generalisierter Dystonie durchgeführt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die THS ein sicheres und langfristig effektives Verfahren zur Behandlung von Kindern mit isolierter generalisierter Dystonie und unzureichender medikamentöser Therapie ist, während Patienten mit kombinierten/komplexen Dystonien weniger gute motorische Ergebnisse aufweisen.

Anorexia nervosa (AN) in an eating disorder diagnosed by the occurrence of the ensuing symptoms: a strong wish to lose body weight, restricted caloric intake, a distorted body image, and hyperactivity. Despite the well-defined symptomatology of the disease, the pathophysiology still remains poorly explained. Moreover, a specific pharmacological treatment is lacking. In order to better characterize pathophysiological alterations occurring under disease conditions, animal models can be useful. The activity-based anorexia (ABA) model for rats mimics the disease by combining the two factors of restricted feeding (access to food: 1.5h/day) with the possibility of voluntary exercise in a running wheel installed in the rats’ cage. The aim of the studies was to investigate the modulation of food intake and body weight under conditions of ABA as well as to describe neuronal changes possibly underlying the observed alterations. Female Sprague-Dawley rats were used and randomly assigned to one of four groups: ad libitum (AL, ad libitum food, no running wheel, n=9), activity (AC, ad libitum food and running wheel, n=9), restricted feeding (RF, food restriction, no running wheel, n=12) and activity-based anorexia (ABA, food restriction and running wheel, n=11). Following validation of an automated food intake-monitoring system for the use in rats, food intake microstructure was assessed under conditions of ABA. ABA resulted in a pronounced body weight loss of -22% compared to the first day of food restriction (p<0.001) and compared to the other groups (RF -13%, AC +10% and AL +13%, p<0.001). However, the food intake microstructure (different continuously measured parameters including meal size, frequency and duration) and the activity pattern did not differ from the respective control groups (ABA vs. RF and AC vs. AL, p>0.05). An analysis of the neuronal changes showed that ABA leads to an activation of distinct brain nuclei involved in the regulation of food intake (LS, LHA, Arc, DMH, NTS), gastrointestinal motility (LHA, NTS, 10N), thermoregulation (DMH), circadian rhythm (DMH), stress (PVN, LC), memory (hippocampus) and depressiveness/anxiety (SON, PVN, DR, Rpa). Immunohistochemical doublestaining for c-Fos and the anorexigenic peptide nesfatin-1 -indicated by a significant increase of nesfatin-1 immunoreactive cells in PVN, DMH, Arc, LC and NTS in ABA rats (p<0.05)- suggested that nesfatin-1 might play a role in the development/maintenance of ABA and potentially in patients with AN too. In summary, although cautious interpretation is necessary, ABA might be a useful tool to investigate pathophysiological alterations occurring also in AN.

Zusammenfassung Einleitung Urachale Überreste werden nur selten diagnostiziert. Über ihre Diagnostik und Entfernung ist aufgrund weniger Berichte in der Literatur nicht viel bekannt. Eine Entfernung erfolgt zurzeit durch eine Laparotomie oder Laparoskopie. Bei diesen Operationen ist eine Eröffnung des Peritoneums notwendig, damit sind viele Risiken verbunden. In dieser Arbeit soll eine neue Operationsmethode zur Entfernung blasennaher urachaler Überreste vorgestellt werden, die keine Eröffnung des Peritoneums notwendig macht.

Methoden In dieser retrospektiven Single-Center-Studie wurden die Daten von 38 Patientinnen ausgewertet, die zwischen 8/2013 und 3/2017 eine Entfernung ihres urachalen offenen Überrestes erhalten haben. Sie wurden laparoskopisch (Gruppe LAP) oder mithilfe des neu entwickelten Trans-Urethral-Surgery-Natural-Orifice-Transluminal-Endoscopic-Surgery (TUS-NOTES-Verfahren) operiert. Durch die kontinuierliche Weiterentwicklung des TUS-NOTES-Verfahrens wurden die Patientinnen dieser Gruppe nochmals in drei Untergruppen unterteilt. Zu Beginn der Entwicklung von TUS-NOTES wurde intraoperativ unter Purisole® geschnitten und genäht (Gruppe FF), dann unter Purisole® geschnitten und unter CO2 genäht (Gruppe FG) und zuletzt ausschließlich unter CO2 geschnitten und genäht (Gruppe GG). Die neueren Operationstechniken, Gruppe FG und GG bilden die zwei Hauptgruppen. Die Gruppen FF und LAP, mit älterer Operationstechnik, bilden die Vergleichsgruppen. Die korrigierte Operationszeit (= Gesamtoperationszeit abzüglich eventuell stattgefundener Begleiteingriffe), die postoperative Liegedauer im Krankenhaus und die postoperative Dauerkatheter-Liegedauer wurde innerhalb der vier Gruppen verglichen. Zwischen den Hauptgruppen gilt ein Unterschied bei p ≤ 0,0167 als signifikant. Bei allen anderen Gruppenvergleichen untereinander gilt p ≤ 0,05 als signifikant. Alle Patientinnen erhielten vor der Operation eine vaginale Sonographie und eine Zystoskopie. Sie wurden 4-6 Wochen postoperativ und nochmals innerhalb von 3-6 Monaten postoperativ zur Nachuntersuchung einbestellt.

Ergebnisse Die korrigierte Operationszeit war in allen TUS-NOTES-Gruppen signifikant geringer als in der laparoskopischen Gruppe. Hinsichtlich der postoperativen Liegedauer im Krankenhaus konnte zwischen den vier Gruppen kein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Bei der postoperativen Dauerkatheter-Liegedauer konnte ein signifikanter Unterschied nur zwischen den Gruppen FF und FG festgestellt werden.

Schlussfolgerung Das TUS-NOTES-Operationsverfahren bietet im Vergleich zur Laparotomie oder Laparoskopie hinsichtlich korrigierter Operationszeit, postoperativer Liegedauer im Krankenhaus und postoperativer Dauerkatheter-Liegedauer keine größeren Nachteile. Durch Nichteröffnung des Peritoneums ist das Risiko eines Tumorspinnings verringert. Es bleiben keine äußerlich sichtbaren Narben zurück und in der Gruppe GG kann kein TUR-Syndrom auftreten. Die Entwicklung des M-RSD-Ney macht eine partielle Blasenteilresektion mit Naht möglich und durch Nutzung hochauflösender Sonografiegeräte mit dem beschriebenen Manöver ist eine kostengünstige und bessere Diagnostik urachaler Überreste möglich. Das TUS-NOTES-Operationsverfahren stellt somit eine weniger invasive Alternative zur Laparotomie und laparoskopischen Entfernung blasennaher urachaler Überreste dar.

Einleitung: Vererbte Störungen mit erniedrigter Knochenmasse umfassen eine große Anzahl an verschiedenen Erkrankungen, darunter Formen der allgemein bekannten Osteoporose oder auch seltenere Skelettdysplasien wie Osteogenesis imperfecta (OI). OI beschreibt eine Gruppe von erblichen Erkrankungen des Bindegewebes, die vorwiegend durch eine erhöhte Frakturneigung charakterisiert sind. Der Großteil wird durch autosomal-dominant vererbte Mutationen in den Genen COL1A1 oder COL1A2 verursacht. Andere dominant oder rezessiv vererbte Formen der OI kommen deutlich seltener vor und basieren auf aktuell mehr als 17 bekannten ursächlichen Genen. Während der letzten Jahre wurde die konventionelle Sanger-Sequenzierung zur Identifikation ursächlicher Mutationen verwendet, aber die steigende Anzahl ursächlicher Gene macht diesen Prozess zunehmend kosten- und arbeitsintensiver. Hochdurchsatzsequenzierung, auch Next-Generation-Sequencing (NGS) genannt, erlaubt eine parallele Analyse beliebig vieler Krankheitsgene zu erheblich niedrigeren Kosten. Das Verfahren erlaubt damit eine direktere Einbindung molekulargenetischer Testung im klinischen Alltag. Materialien und Methoden: In dieser Arbeit wurden 31 indische OI-Patienten, davon 12 mit bekannter Konsanguinität in der Familie, mithilfe eines NGS-basierten Gen-Panels untersucht, das 71 bekannte Gene für Erkrankungen mit veränderter Knochenmasse enthält. Unter Verwendung verschiedener Datenbanken und bioinformatischen Programmen wie PhenIX, GeneTalk oder MutationTaster wurden potentiell pathogene Varianten identifiziert. Anschließend wurden mögliche krankheitsverursachende Varianten mittels konventioneller Sanger-Sequenzierung bestätigt und es erfolgte ein Vergleich mit bereits beschriebenen Mutationen. Zusätzlich wurde bei 37 Patienten mit verminderter Knochenmasse, bei denen eine NGS-Untersuchung kein Ergebnis erbrachte, das PLS3-Gen sequenziert, das kurz zuvor als ursächlich für X-chromosomal vererbte Osteoporose und OI entdeckt wurde. Ergebnisse: Für die durch das Gen-Panel angereicherten Regionen konnte eine durchschnittliche Abdeckung von 97,7 % erreicht werden. Dabei wurden bei 61,3 % der untersuchten Patienten Mutationen für autosomal-dominant vererbte OI in den Genen COL1A1, COL1A2 und IFITM5 nachgewiesen. 35,5 % der untersuchten Patienten wiesen Mutationen für eine autosomal-rezessiv vererbte Osteogenesis imperfecta in den Genen FKBP10, WNT1, LEPRE1, SERPINF1 oder BMP1 auf. Mithilfe klinischer Merkmale konnte ein Punktesystem entwickelt werden, das eine Schweregradeinteilung ermöglichte. Dabei waren 6 Patienten schwer, 14 moderat und 11 mild vom OI-Phänotyp betroffen. Weiterhin konnte eine Korrelation zwischen quantitativen und qualitativen COL1A1/2-Mutationen und dem Schweregrad gezeigt werden. Bei der Sequenzierung des PLS3-Gens konnten 3 möglicherweise ursächliche Varianten identifiziert werden. Schlussfolgerung: Mit einer Erfolgsrate von 96,8 % an detektierten potentiell pathogenen Varianten, erscheint die gezielte Anwendung von NGS bei der Suche nach ursächlichen Genveränderungen erfolgsversprechend und bestätigt das Potential in der routinemäßigen Anwendung in der molekulargenetischen Diagnostik. Weiterhin konnte in der Arbeit das bisher kleine Spektrum an identifizierten potentiell pathogenen PLS3-Mutationen erweitert werden.