Die vorliegende Habilitationsschrift behandelt die Bedeutung des schweren Thoraxtraumas im Rahmen der Polytraumaversorgung. Von hospitalisierten Verletzten hat knapp ein Drittel Thoraxverletzungen, bei Polytraumatisierten mehr als die Hälfte der Betroffenen schwere Thoraxverletzungen, die bis zu 25% der traumaassoziierten Mortalität verursachen. Es konnte die Komplexität der viel diskutierten Notfallthorakotomie im Rahmen der Traumareanimation gezeigt werden, dass auf Basis von Fallkodierungen erfasste Diagnosen automatisiert in korrespondierende Verletzungsschweregrade umgerechnet werden können, eine verspätete Stabilisierung instabiler knöcherner Thoraxverletzungen mit einem geringeren Ausmaß an Outcome-Verbesserungen assoziiert ist, als es von einer frühzeitigen Intervention erwartet wäre, dass nicht nur die Anzahl der frakturierten Rippen, sondern ebenso die Länge der Segmentverletzungen die resultierende Thoraxwandinstabilität beeinflussen und dass ein traumatisches ARDS eine vergleichbare Mortalität mit anderen Ätiologien hat, wobei eine ECMO-Therapie situativ sicher einsetzbar sein kann.

The history of rare diseases remains largely unexplored, as their origins, prevalence, and social perception in past societies are poorly understood. Investigating rare diseases in archaeological and prehistoric contexts requires a clear definition, yet modern epidemiological criteria cannot be applied due to preservation issues and limited sample sizes. Genetically determined rare diseases caused by spontaneous mutations can be considered relatively stable over time, while multifactorial diseases must be interpreted within their specific archaeological context. Defining rare diseases as a group increases their visibility and relevance in archaeological research. Diagnosing rare diseases in skeletal remains is challenging due to incomplete preservation and the absence of laboratory data, making awareness of rare pathological features essential to avoid missed diagnoses. Standardized documentation and transparent data sharing are necessary to enable comparative studies beyond isolated case reports. The Digital Atlas of Ancient Rare Diseases (DAARD) provides a framework for publishing cases in accordance with FAIR principles, including clear documentation of sampling and analytical methods. The study of rare diseases in bioarchaeology allows, for the first time, the investigation of their long-term morphological and genetic development. This approach offers new insights into the medical and social history of rare diseases, supports their visibility, and fosters collaboration between researchers and patient communities.

Mehr als 5 % der globalen Bevölkerung leiden unter beeinträchtigenden Hörstörungen mit teils dramatischen physischen, psychosozialen und ökonomischen Auswirkungen. Studien zu Folge leiden allein in Deutschland etwa 14 Millionen Menschen unter einer Hörschädigung, eine erhöhte Lärmexposition wird als eine der Hauptursachen für diese Entwicklung verantwortlich gemacht. Die vorliegende Arbeit betrachtet eigene Studien zum kurzfristigen Zeitverlauf neuronaler pathophysiologischer Prozesse in der aufsteigenden Hörbahn. Die Ergebnisse zeigen, dass bereits im akuten Stadium nach einem lärminduzierten Hörverlust degenerative Prozesse und neuroplastische Veränderungen detektiert werden können. Direkt nach einem Lärmtrauma nehmen apoptotische Prozesse in den untersuchten neuronalen Strukturen des Hirnstamms und Mittelhirns zu und es resultiert eine Verringerung der Zelldichten in den untersuchten Regionen. Innerhalb eines Zeitraums von 2 Wochen findet eine signifikante Reduktion der Zelldichten im Hörnerven und zentralen Hörsystem bis zum primären auditorischen Cortex statt, wobei cochleäre und subcortikale Areale am stärksten betroffen sind. Apoptotische Zelltodmechanismen spielen hierbei eine entscheidende Rolle. Ein wiederholtes Lärmtrauma induziert wiederum zelluläre Pathologien insbesondere in höheren Verarbeitungsstrukturen des auditorischen Systems auf thalamischer und cortikaler Ebene sowie im ventralen Nucleus cochlearis des Hirnstamms. Unsere Untersuchungen zeigen, dass ein Schalltrauma direkte Auswirkungen auf basale neuronale Strukturen der aufsteigenden Hörbahn hat und exzitatorisch-toxische Prozesse induziert, eine initiale Protektion cortikaler Areale erfolgt möglicherweise aufgrund inhibitorischer neuronaler Projektionen. Die Daten lassen den Schluss zu, dass progressive degenerative Prozesse im auditorischen System aus einer direkten Überstimulation sowie als Folge neuronaler Deprivation aufgrund von Schädigungen in der Cochlea und im auditorischen Hirnstamm resultieren. Degenerative Mechanismen in höheren Strukturen eines vorgeschädigten Hörsystems bei erneuter Lärmexposition sollten eine zunehmende Beeinträchtigung komplexer Verarbeitung akustischer Informationen zur Folge haben. Diese Prozesse werden mittels objektiver klinischer Diagnostik nicht erfasst. Die Resultate sind von hoher klinischer Relevanz, da derzeit kein evidenzbasierter Ansatz zur Therapie lärminduzierter zentralnervöser Pathologien verfügbar ist und somit präventive, sowie akute regenerative Ansätze und eine prothetische Versorgung die aktuellen Behandlungsoptionen darstellen.

Mit der tiefen Hirnstimulation (THS) steht für pharmakorefraktäre Fälle oder in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien von Bewegungsstörungen ein effektives und etabliertes neuromodulatorisches Therapieverfahren zur Verfügung. Durch Verwendung moderner multimodaler bildgebender Verfahren in Kombination mit Aufzeichnungen von neuronaler Aktivität erweiterte sich das Verständnis des Wirkmechanismus dieser Therapie von der fokalen Modulation pathologischer neuronaler Aktivitätsmuster um Netzwerkeffekte in weiteren Hirnregionen, die mono- oder polysynaptisch mit den stimulierten Arealen in Verbindung stehen. Die klinischen Effekte werden in einem Großteil der hierzu existierenden Publikationen über semiquantitative Scores und Skalen erfasst, die oftmals für die Patient:innen relevante spezifische Symptomänderungen nur unzureichend abbilden. Eine präzise und dynamische, quantitative Erfassung der individuellen Symptomschwere von Patient:innen mit Bewegungsstörungen ist erforderlich, um Netzwerkstrukturen zu differenzieren, deren Stimulation vorteilhaft mit der Modulation von einzelnen Zielsymptomen assoziiert ist. Unter Nutzung der technischen Möglichkeiten moderner Stimulationselektroden, die eine fokussierte Ausrichtung des elektrischen Feldes ermöglichen, lassen sich hiervon personalisierte Optimierungen der Stimulationsparameter ableiten. Die vorgelegten Arbeiten beschreiben die Verwendung der quantitativen, sensorgestützten Bewegungsanalyse zur Charakterisierung von pathologischen Veränderungen des Gangbildes bei Patient:innen mit tiefer Hirnstimulation mit dem Ziel, aus diesen Funktionsmarker abzuleiten, die diagnostisch sowie zur Beurteilung und Optimierung von Therapien herangezogen werden können. Die in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Arbeiten widmen sich der Optimierung eines etablierten neuromodulatorischen Therapieverfahrens mit dem Ziel der besseren Behandlung von Gangstörungen, die als Symptom einer Bewegungsstörung oder als unerwünschte Nebenwirkung der tiefen Hirnstimulation auftreten. Die Verwendung quantitativer Bewegungsanalysen zusätzlich zu klinischen Skalen und Scores ermöglichten therapeutische Interventionen hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die Zielsymptome präzise zu charakterisieren und klinische Effekte in Bezug zu neuroanatomischen Strukturen und Netzwerken zu setzen. Darüber hinaus wurde der Einfluss der räumlichen Untersuchungsbedingungen auf diagnostisch und therapeutisch relevante Merkmale von Gangstörungen in diesem Kontext evaluiert. Die in dieser Schrift vorgestellten Arbeiten belegen somit die Relevanz quantitativer Bewegungsanalysen bei der Optimierung und Weiterentwicklung der tiefen Hirnstimulation hin zu einer symptomspezifischen und personalisierten Therapieform.  

Die vorliegende Habilitationsarbeit untersucht die Rolle der tiefen Hirnstimulation (THS) bei der Behandlung des Morbus Parkinson und deren potenzielle Anwendung zur Linderung chronischer Rückenschmerzen, einer häufigen und stark belastenden Begleiterkrankung bei an Morbus Parkinson erkrankten Patientinnen und Patienten. Seit der Einführung der THS in den späten 1980er-Jahren hat diese Methode die Therapie motorischer Symptome des Morbus Parkinson revoluoniert. Die positve Wirkung der THS auf die Hauptsymptome Rigor, Tremor und Brady/Akinese ist gut belegt, jedoch bleibt ihre Wirkung auf andere, stark belastende Symptome wie axiale Instabilität, Sprachprobleme und chronische Rückenschmerzen eingeschränkt und wenig erforscht. Chronische Rückenschmerzen sind bei Parkinson-Patientinnen und -Patenten eine häufige, jedoch unterrepräsentierte Komorbidität. Sie stehen in Zusammenhang mit spinalen Deformitäten wie der Camptocormie und dem Pisa-Syndrom, deren pathophysiologische Mechanismen nicht vollständig verstanden sind. In dieser Arbeit wird untersucht, inwiefern die THS durch die Modulaton neuronaler Netzwerke zur Linderung von Rückenschmerzen beitragen könnte. Die Erweiterung der Indikation der THS auf Rückenschmerzen könnte langfristig zu einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität der Patientinnen und Patenten führen und eine therapeutische Alternative gegenüber komplikationsbehafteter Wirbelsäulenoperationen darstellen. Die Arbeit befasst sich zudem mit den erhöhten Komplikationsraten und biomechanischen Herausforderungen bei Wirbelsäuleneingriffen an Parkinson- Patentinnen und -Patienten, die aufgrund ihrer neurodegenerativen Erkrankung besondere Anforderungen an die operative Therapie stellen. Studien zeigen eine überdurchschnittlich hohe Komplikatonsrate bei stabilisierenden Eingriffen an der Wirbelsäule, was eine detaillierte Analyse der Risikofaktoren und eine angepasste operative Strategie erforderlich macht. Eine neuartige Methode zur dynamischen, nicht-invasiven Bewertung der biomechanischen Eigenschaften der Wirbelsäule wird vorgestellt, um mögliche Fehlbelastungen und Risikofaktoren präziser zu identifizieren und präventive Ansätze zu entwickeln. Schließlich thematisiert die Arbeit THS-assoziierte Komplikationen, insbesondere Implantat-assoziierte Infektionen, die ein relevantes Risiko darstellen. Die Arbeit schlägt optimierte Strategien zur Prävention und Behandlung dieser Infektionen, einschließlich durch niedrigvirulente Erreger, vor. Zusammengefasst bietet diese Habilitationsarbeit neue Einblicke in die therapeutischen Potenziale und Herausforderungen der THS für die komplexe Symptomatik des Morbus Parkinson. Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten als Basis für eine Erweiterung der Indikationsfelder der THS und die Entwicklung interdisziplinärer, individualisierter Behandlungsansätze dienen, um die Lebensqualität und das Wohlbefinden von Patentinnen und Patienten mit Morbus Parkinson nachhaltig zu verbessern.

In der vorliegenden Habilitationsschrift wurde mittels bildgebender Verfahren die Ausprägung kardiovaskulärer und zerebrovaskulärer Schäden im Zusammenhang mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht. Zusätzlich wurden modifizierbare Risikofaktoren für Organschäden identifiziert, die durch entsprechende Kontrolle die Prognose verbessern können. In der kardialen MRT wurden bei fast der Hälfte der untersuchten nierenkranken Patienten strukturelle Schäden des linken Ventrikels, wie Hypertrophie, Dilatation und konzentrisches Remodeling, nachgewiesen. Modifizierbare Risikofaktoren für diese Schäden waren ein erhöhter BMI, arterielle Hypertonie in der 24 Stunden Blutdruckmessung sowie eine erhöhte Hämoglobin Konzentration im Serum. Anhand der 24 Stunden Blutdruckmessungen konnte gezeigt werden, dass etwa ein Drittel der Patienten mit Einzelmessungen des Blutdrucks fehlklassifiziert wurde, wobei hier insbesondere maskierter Bluthochdruck (in der Arztpraxis wird fälschlich ein normaler Blutdruck gemessen) und Weißkittelhypertonie (in der Arztpraxis wird fälschlich ein erhöhter Blutdruck gemessen) von Bedeutung sind. Beide Formen von Fehlklassifikation waren mit einer linksventrikulären Hypertrophie assoziiert. Patienten mit maskiertem Bluthochdruck hatten zusätzlich eine erhöhte Pulswellengeschwindigkeit und einen erhöhten zentralen Augmentationsindex. Diese Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung der 24 Stunden Blutdruckmessung zur Vermeidung der Fehlklassifikation von arterieller Hypertonie. Doch nicht nur das Herz-Kreislaufsystem ist bei nierenkranken Patienten gefährdet. In einer weiteren Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion auch mit einem erhöhten Demenzrisiko assoziiert ist, sowohl im mittleren als auch im fortgeschrittenen Lebensalter. Dies galt sowohl für akute als auch für chronische Einschränkungen der Nierenfunktion. Diese Assoziation war stärker ausgeprägt, wenn zur Abschätzung der Nierenfunktion der von der Muskelmasse unabhängige Laborparameter Cystatin C verwendet wurde, was bei älteren Patienten mit geringerer Muskelmasse sinnvoll erscheint. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion mit zahlreichen in der MRT sichtbaren Gehirnschäden einhergeht, wie lakunären Infarkten, Mikroblutungen sowie einer gestörten mikrostrukturellen Integrität der weißen Hirnsubstanz. In der Volumenmessung verschiedener Gehirnareale zeigte sich abhängig von der Nierenfunktion eine globale Hirnatrophie, jedoch keine selektive Atrophie der Areale, die typischerweise bei Alzheimer-Demenz auftreten, sodass diese Erkrankung als pathogenetische Ursache unwahrscheinlich erscheint. Insgesamt gehen sowohl akute als auch chronische Nierenkrankheiten häufig mit vaskulären Schäden des Herzens und des Gehirns einher. Durch Maßnahmen zur Vermeidung von akuten Nierenschädigungen und Verlangsamung des Progresses einer chronischen Nierenkrankheit sowie Kontrolle weiterer modifizierbarer Risikofaktoren könnte die Gesamtprognose verbessert werden.

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der automatisierten Erkennung und Positionskontrolle von vier spezifischen Arten von Therapiehilfen (Endotrachealtubus bzw. Trachealkanüle, verschiedene Arten von Kathetern, Thoraxdrainagen und Magensonden) in Röntgenthorax Bildern unter Verwendung von tiefen neuronalen Netzwerken. Durch den Einsatz von Segmentationsmodellen und dem Self-Aware-Mechanismus soll die röntgenbasierte Positionskontrolle dieser Therapiehilfen, die in der Intensiv- und Notfallmedizin eine zentrale Rolle spielen, optimiert und automatisiert werden. Dabei werden die Herausforderungen der Positionierung in der klinischen Praxis adressiert, die aufgrund der kritischen Bedeutung der korrekten Positionierung für die Patientensicherheit und Therapieeffizienz von hoher Relevanz sind. Zunächst wurden drei verschiedene methodische Ansätze zur Segmentierung von Therapiehilfen untersucht, die sich in der Komplexität und Spezialisierung der verwendeten Modelle unterscheiden. Dabei zeigte sich, dass der Ansatz mit spezialisierten Modellen für jede Art von Therapiehilfe (Ansatz II) die besten Ergebnisse liefert. Die Evaluierung der Modelle basierte auf den Klassifikationsmetriken AUROC, Sensitivität, Spezifität, Genauigkeit und balancierte Genauigkeit sowie den Segmentierungsmetriken Dice und Dice+, letztere wurde speziell für diese Arbeit entwickelt. Insbesondere die SegResNet-Architektur zeichnete sich durch eine überlegene Segmentationsleistung aus. Ein weiterer Schwerpunkt war die Entwicklung und Evaluierung des Self-Aware-Mechanismus (SA), der in fast allen Szenarien zu einer Verbesserung der Segmentationsleistung führte. Dieser Mechanismus ermöglicht es dem Modell, seine eigenen Vorhersagen zu überprüfen und zu verfeinern, was insbesondere bei der Endpunktverfeinerung und dem Auffüllen oder Verbinden unvollständiger Segmente von Vorteil ist. Die Untersuchung des Einflusses von Trainingsdatenmenge und Bildauflösung auf die Segmentationsleistung ergab, dass sowohl eine größere Datenmenge als auch eine höhere Bildauflösung zu besseren Ergebnissen führen, wobei die Verbesserungen mit zunehmender Datenmenge bzw. Auflösung einem abnehmenden Grenznutzen folgen. Das Ergebnis der Arbeit ist, dass durch den Einsatz von Deep Learning und insbesondere des Self Aware-Mechanismus eine deutliche Leistungssteigerung in der automatisierten Detektion und Positionskontrolle von Therapiehilfen im Röntgenthorax erreicht werden kann. Diese Erkenntnisse bieten wertvolle Ansatzpunkte für die Weiterentwicklung automatisierter Systeme in der medizinischen Bildverarbeitung mit dem Potenzial, die Effizienz und Genauigkeit von automatisierten Kontrollsystemen in der klinischen Praxis signifikant zu verbessern.

Die Habilitationsschrift untersucht neue Aspekte der Einteilung, Diagnostik und Therapie funktioneller und traumatischer Schulterinstabilitäten. Besonders die komplexe funktionelle Schulterinstabilität (FSI) wurde neu charakterisiert und klassifiziert, woraus ein innovativer konservativer Therapieansatz entstand: der Schulter-Schrittmacher. Dieser zeigte in Studien deutliche Vorteile gegenüber der alleinigen Physiotherapie. Zudem wurden moderne Ruhigstellungskonzepte und operative Verfahren verglichen. Die Abduktions-Außenrotationsruhigstellung erwies sich als wirksame Option nach Erstluxation, während operative Stabilisierung niedrigere Rezidivraten bot. Neue operative Techniken, darunter die Bankart-Plus-Methode und der Latarjet-Eingriff nach Voroperationen, wurden hinsichtlich Wirksamkeit und Komplikationen bewertet. Trotz Fortschritten bleiben Fragen zur funktionellen Stabilität, zu Indikationsgrenzen knöcherner Augmentation und zur optimalen Nachbehandlung offen.

Die Prognose von Patientinnen und Patienten mit AGÖ/M ist trotz moderner Therapiestrategien schlecht. Die Stratifikation der Therapie erfolgt aktuell in Abhängigkeit vom Nachweis der prognostischen Faktoren Lymphknoten- und Fernmetastasierung. In dieser Arbeit wurden wei-tere Biomarker im Hinblick auf ihr prognostisches Potential für AGÖ/M untersucht. Originalarbeit 1 konnte an einer Kohorte von 129 Magenfrühkarzinomen UICC I ohne Lymphknotenmetastasen eine Reduktion des 5-Jahresüberleben bei Vorliegen einer venösen Infiltration um 36,7% und bei Vorliegen einer Tumormorphologie eines medullären/hepatoiden Subtyps um 23,1% nachweisen. In einem Panel von 30 theoretisch möglichen immunhistoche-mischen Markern konnte keine prognostische Relevanz der untersuchten Marker für dieses Tumorstadium festgestellt werden. Nach Erweiterung der Kohorte auf 393 Patientinnen und Patienten über alle Tumorstadien er-folgte in der Originalarbeit 2 die Analyse der Prävalenz und des prognostischen Potentials des für eine Therapie mit Zolbetuximab prädiktiven Biomarkers Claudin 18.2. Die Analyse zeigte eine Prävalenz von 21,8% Claudin 18.2 moderat exprimierender und 17,1% hochexprimieren-der Tumore ohne signifikante Assoziationen zu bestimmten Subgruppen und ohne Einfluss auf das Überleben. Die erhobenen Daten zeigen keinen prognostischen Effekt von Claudin 18.2. Die positiven Daten der Phase I- und II-Studien zu Zolbetuximab sind deshalb wahrscheinlich auf den direkten zytotoxischen Effekt des Antikörpers zurückzuführen. Originalarbeit 3 untersuchte den prognostischen Effekt von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) in der beschriebenen AGÖ/M-Kohorte. Die multivariate Analyse zeigte, dass TIL mit einer HR 0,326 (KI95% 0,124 – 0,858; p=0,023) ein unabhängiger prognostischer Marker für AGÖ/Ms sind. Die Subgruppenanalyse ergab, dass dieser Effekt nur für frühe Tumorstadien (UICC I und II) nachweisbar ist und nur zutrifft, wenn PD-1 nicht auf den TIL exprimiert wird. Der prognostisch günstige Effekt von TIL im lokalisierten Tumorstadium kann somit durch die Expression von PD-1 aufgehoben werden. Den prädiktiven Wert von TIL für den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren muss prospektiv untersucht werden. Originalarbeit 4 analysiert die Rolle des Wnt-Signal-Zielproteins S100A4 auf die Prognose von AGÖ/M und die Möglichkeit einer pharmakologischen Inhibition. In unserer Kohorte zeig-te sich S100A4 negativ prognostisch (HR 1,366; 95% KI 1.010 – 1,847; p=0,043). Der stärkste Effekt für diesen Marker konnte in Niedrigrisikosituationen wie Tumorstadium UICC I/II, N0, L0 oder V0 Status nachgewiesen werden. In vitro-Analysen an Magenkarzinomzelllinien zeig-ten einen signifikanten Effekt des Proteins auf die Motilität der Zellen, die durch den Einsatz von Niclosamid inhibiert werden konnten. S100A4 ist daher einerseits ein vielversprechender Biomarker bei AGÖ/M und birgt andererseits das Potential als therapeutische Zielstruktur un-tersucht zu werden. Originalarbeit 5 untersucht die Rolle des HEG/MET-Signalweg-Regulators MACC1 als prognostischen Biomarker und Metastaseninduktor bei AGÖ/M. MACC1 ist in der untersuch-ten Kohorte ein unabhängig negativ prognostischer Maker. Besondere klinische Relevanz dürfte der Befund haben, dass Patientinnen und Patienten mit morphologischen Niedrigrisikokonstel-lationen (L0 und V0) bei Vorliegen einer MACC1-Überexpression eine deutlich schlechtere Prognose haben. Sowohl in Zelllinien als auch im Tiermodell zeigte sich, dass MACC1 einen signifikanten Einfluss auf die Motilität der Zellen und die Metastasierung ausübt, der durch Ein-satz von Selumetinib inhibiert werden konnte. Auch MACC1 stellt sich in dieser Analyse als ein prognostischer Marker dar, der als therapeutische Zielstruktur weiter untersucht werden sollte. Zusammenfassend konnten in den vorliegenden Arbeiten mehrere Biomarker für AGÖ/M iden-tifiziert werden, die vor allem in lokalisierten Tumorstadien eine hohe prognostische Relevanz zeigten und möglicherweise eine Risikostratifizierung erlauben könnten, um damit die Prognose von Hochrisikogruppen in lokalisierten Tumorstadien durch die Erweiterung der Therapie zu verbessern. Darüber hinaus könnte der Nachweis von hoher Infiltration von TIL in Kombinati-on mit niedriger PD-1-Expression die Prädiktion für die Therapie mit CPI verbessern, und die Weiterentwicklung von S100A4- und MACC1-Inhibitoren neue Zielstrukturen für die Therapie von AGÖ/M darstellen.

Im Rahmen dieser Habilitationsarbeit wurden mikrobielle Infektionen durch molekulare Bildgebung (Fluoreszenz in situ Hybridisierung in Kombination mit PCR und Sequenzierung – FISHseq) erforscht. Bei FISHseq handelt es sich um eine mikroskopische Methode, die die Vorteile von Molekularbiologie, Pathologie und Mikrobiologie miteinander vereint. Mit Hilfe von FISHseq gelingt der Nachweis auch von schwer-kultivierbaren oder Biofilm-assoziierten Erregern, die mit den Routine-Methoden verpasst würden. Darüber hinaus kann FISHseq durch die Bildgebung die Einordnung zweifelhafter diagnostischer Ergebnisse erleichtern: einerseits die Interpretation von seltenen, und daher fraglichen Erregern, andererseits aber auch die Relevanz von Spezies der Standortflora, die ebenfalls schwer einzuschätzen sein kann. Zudem können bildgebende Verfahren das Verständnis pathogener Prozesse verbessern und neue diagnostische Ansätze ermöglichen. FISHseq ermöglicht Aussagen nicht nur zur Identität der Pathogene in einer klinischen Probe, sondern auch zu deren Lokalisation, Formation (Biofilm-Staging), sowie zum Aktivitätszustand der Mikroorganismen basierend auf deren Ribosomengehalt. Von einer reinen Forschungsanwendung gelang die Translation der Anwendung der Methode in den klinisch-diagnostischen Routineeinsatz bei bestimmten Fragestellungen. Bei der Infektiösen Endokarditis ist FISHseq seit 2023 Teil der diagnostischen ISCVID Duke Kriterien und der ESC Guidelines für das Management der Infektiösen Endokarditis. Die Methode kann zudem nun überall dort, wo die üblichen mikrobiologischen Nachweisverfahren versagen, in der klinischen Mikrobiologie eingesetzt werden, um so eine bessere Patientenversorgung zu ermöglichen.

Das Ziel dieser Studie war es, die Effektivität des TAP-Blocks im Vergleich zur alleinigen intravenösen Opioidtherapie bei offenen Prostatektomien zu zeigen. 66 Patienten, die sich einer offenen retropubischen radikalen Prostatektomie am Charité Campus Mitte unterzogen, wurden in drei Gruppen unterteilt. Alle Patienten erhielten neben einer Allgemeinanästhesie für den Eingriff eine patientenkontrollierte Morphinpumpe für die postoperative Schmerztherapie. 22 Patienten in der Kontrollgruppe bekamen kein zusätzliches Regionalanästhesieverfahren (PCA-Gruppe). 22 Patienten erhielten präoperativ zusätzlich einen lateralen beidseitigen ultraschall-gestützten TAP-Block mit je 30 ml Ropivacain 0,375 % (TAP- Gruppe). In einer zweiten Kontrollgruppe wurde bei wiederum 22 Patienten präoperativ zusätzlich ein PDK mit einer kontinuierlichen Laufrate von Ropivacain 0,2 % und Sufentanil 1 µg/ml angelegt. Die Ergebnisse dieser Gruppe sind nicht in die vorliegende Arbeit eingeflossen. In den ersten 24 Stunden postoperativ wurde auf die Gabe zusätzlicher Analgetika verzichtet. Die vorliegende Arbeit stellt eine Subgruppenanalyse dar, die ausschließlich die Gruppen PCA und TAP vergleicht. Der primäre Endpunkt war der postoperative Ruheschmerz im Operationsgebiet, gemessen anhand der Numerischen Rating Skala (NRS). Sekundär wurden der postoperative Schmerz bei Bewegung, der Morphinbedarf, die Gesamtzufriedenheit mit der Schmerztherapie und das Auftreten von Nebenwirkungen wie PONV, Pruritus und vesikale Tenesmen verglichen. Die Messungen der Endpunkte erfolgten zu den Zeitpunkten 1 h, 2 h, 8 h, 24 h und 72 h postoperativ. Für den statistischen Vergleich des primären Endpunktes wurde der Mann-Whitney-U-Test verwendet. Bei den Patienten der TAP-Gruppe waren die NRS-Scores in Ruhe im Vergleich den Patienten der PCA-Gruppe zu den Zeitpunkten 1 h (1 [0;3] vs. 4 [2;6], p < 0,01), 2 h (1 [0;2] vs. 3 [2;5], p < 0,01) und 8 h (0 [0;2] vs. 2 [1;4], p < 0,01) signifikant niedriger. Sie hatten ebenfalls niedrigere NRS-Scores zu diesen Zeitpunkten bei postoperativen Schmerzen in Bewegung. Der Morphinverbrauch unterschied sich zu keinem Zeitpunkt. Die Gesamtzufriedenheit und das Auftreten von Nebenwirkungen unterschieden sich nicht signifikant. Zusammenfassend hat der beidseitige TAP-Block bei offenen Prostatektomien in der frühen postoperativen Phase einen analgetischen Vorteil gegenüber der alleinigen postoperativen Schmerzbehandlung mit Morphin.

Leichte Schädel-Hirn-Traumata (SHTs) wurden lange Zeit als folgenlose Bagatellverletzungen betrachtet. Forschungsergebnisse der letzten zwei Jahrzehnte liefern jedoch Hinweise, dass wiederholte leichte SHTs einen kumulativen Effekt mit anhaltenden funktionellen und neurometabolischen Veränderungen haben können und das Risiko für neurodegenerative und psychische Erkrankungen erhöhen. Im Fokus dieser Arbeit steht die Untersuchung chronischer Effekte wiederholter leichter SHTs auf die motorkortikale Exzitabilität, Inhibition und synaptische Plastizität sowie deren Modulierbarkeit durch anodale Gleichstromstimulation (atDCS). Zur Beantwortung der Forschungsfrage wurde ein randomisiertes, einfach-verblindetes, placebokontrolliertes Crossover-Design gewählt. Das Studienkollektiv umfasste 16 Personen mit zwei oder mehr leichten SHTs, die mindestens sechs Monate zurücklagen, sowie 21 gesunde Kontrollpersonen. An zwei Untersuchungsterminen erfolgte in randomisierter Reihenfolge eine 20-minütige anodale tDCS mit einer Stromstärke von 1 mA und eine Scheinstimulation. Parameter der motorkortikalen Exzitabilität und Inhibition wurden durch transkranielle Magnetstimulation (TMS) bestimmt. Zur Induktion LTP-ähnlicher synaptischer Plastizität im Motorcortex diente gepaarte assoziative Stimulation (PAS). Beide Versuchsgruppen unterschieden sich weder in den soziodemografischen Merkmalen noch im Ausgangsniveau der motorkortikalen Exzitabilität und Inhibition. Obwohl im Gesamtkollektiv nach anodaler Stimulation Hinweise auf eine gesteigerte LTP-ähnliche synaptische Plastizität vorlagen, ließen sich keine statistisch signifikanten Gruppen- oder Stimulationseffekte auf die motorkortikale Exzitabilität, Inhibition und synaptische Plastizität nachweisen. Die neurophysiologischen Parameter zeigten insgesamt eine hohe intra- und interindividuelle Variabilität. Diese sowie der heterogene Charakter leichter SHTs und die kleine Stichprobengröße könnten das Fehlen statistisch signifikanter Effekte erklären. Zudem ist nicht auszuschließen, dass in der SHT-Gruppe in der Zeit seit dem letzten SHT bereits eine weitgehende Normalisierung stattgefunden hat. Auch wenn diese Arbeit ältere Ergebnisse nur teilweise reproduzieren konnte, steht sie im Einklang mit neueren Publikationen, die eine hohe Variabilität und einen substanziellen Anteil an Non-Respondern bei nichtinvasiven Stimulationsverfahren berichten.

Einleitung Endometriose (EM) gehört zu den häufigsten gynäkologischen Erkrankungen. Bei hohen Infertilitätsraten ist Kinderwunsch für viele Betroffene ein zentrales Thema. Zunehmend wird beobachtet, dass eine EM auch Auswirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft und Geburt haben kann und Plazentationsstörungen und vermehrte Blutungen zu begünstigen scheint. Aktuell gelten Schwangere mit EM jedoch nicht als Risikoschwangere. Etwa 2% aller peripartalen Hämorrhagien (PPH) werden durch Plazenta praevia (PP), Placenta-accreta-Spektrum (PAS), Vasa praevia (VP) und Insertio velamentosa (IV) verursacht. In der Regel können sie sonographisch diagnostiziert und Komplikationen antizipiert werden. In einer prospektiven Studie untersuchten wir den möglichen Zusammenhang von EM mit Störungen der Plazentation und Nabelschnurinsertion. Methoden In der prospektiven Beobachtung begleiteten wir 82 Schwangere mit und 82 ohne EM. Primär untersuchten wir, ob PP, PAS, IV oder VP auftraten. Sekundär erhoben wir das Auftreten schwerer PPH und den Geburtsmodus, sowie den Beratungsbedarf bei EM. Die Kontrollen wurden nach Alter und Konzeptionsmodus gematcht. Ergebnisse In der Gruppe der Schwangeren mit EM beobachteten wir vermehrt Störungen der Plazenta und Nabelschnur, darunter PP, PAS, IV und VP, verglichen mit dem Auftreten einer PP in der Gruppe der gesunden Schwangeren (10% vs. 1%). Schwangere mit EM gebaren seltener spontan als Teilnehmende der Kontrollgruppe (43% vs. 67%). Dementsprechend erhöht war die Rate an Sectiones (40% vs. 26%) und vaginal-operativen Geburten (17% vs. 7%), sowie an Geburten mit einer schweren PPH (13% vs. 1%) in der EM-Gruppe. Von den befragten Teilnehmenden mit EM wurde ein Großteil nicht zu EM in der Schwangerschaft beraten (60%) und die Mehrheit hätte sich mehr Beratung zu dem Thema gewünscht (76%). Diskussion Bei Schwangeren mit EM beobachteten wir vermehrt Störungen der Plazenta oder Nabelschnur, es kam häufiger zu schweren PPH und seltener zur spontanen Geburt als in der Kontrollgruppe. Die Ergebnisse legen einen Zusammenhang von EM mit Plazentations- und Nabelschnurauffälligkeiten nahe. Diese sind Risikofaktoren für Schwangerschaft und Geburt und können die Behandlung der Schwangeren sowie eine Sectio caesarea verkomplizieren. Aufgrund der heterogenen Diagnose und Ausprägung der Erkrankung ist unklar, ob dies für alle oder nur für bestimmte Subformen der EM gilt. In jedem Fall sollten die Plazentation und Nabelschnurinsertion sorgfältig untersucht und eine Risikoberechnung für PPH vorgenommen werden. Ideale Bedingungen für den besonderen Beratungsbedarf und die individuelle Betreuung von Schwangeren mit EM finden sich in einem Perinatalzentrum.

Introduction: Preclinical curricula in medical education are increasingly overflowing with other basic sciences, and while anatomy remains a central subject, its instructional time has seen a steady decrease. Educators are concerned about declining levels of anatomical knowledge, and it has become clear: the instruction of anatomy must adapt to contemporary teaching and curricula changes. Cadaveric dissection prevails as the main instructional method in most universities, but how to make this method more efficient? Many agree to see great potential in integrating radiographic imaging to increase interest, and deeper understanding of anatomy. While the current body of research has mostly focused on medical students, this study has focused on studying the effects of this integrated teaching approach on the performance and motivation of dentistry students. Methods: The third preclinical semester was divided into a control and an intervention group. A curriculum was conceptualized and was delivered to students of the intervention group in parallel with their dissection course. The curriculum was written utilizing the backwards design method by Wiggins and McTighe. To analyse the courses’ effect on student motivation, a survey was designed and handed out at the end of the course to the intervention group. To assess the effects on student performance, an assessment form was created utilizing three levels of Bloom’s taxonomy and delivered at the end of the course to both the intervention and control group for comparison. Key descriptive statistics were applied to analyse responses in the student survey and hypothesis testing followed, with an independent samples two paired t-test to assess significant changes in performance after attending the integrated approach. Results: Students reported high levels of satisfaction and thought it to be altogether advantageous for their education. They recognized the integrated approach for an increased level of knowledge in gross anatomy and radiology. Though not statistically significant, a positive impact on student performance was observed, especially in lower domains of cognitive demand. Conclusions: An integrated approach of teaching anatomy with radiology is a resourceful and cost-effective way to address the gap created by the shortage of instruction time, while improving students' knowledge of anatomy and boosting their interest levels.

This dissertation explores the development of a novel three-dimensional (3D) bone marrow (BM) culture system, marking a significant advancement in the ex vivo survival of human plasma cells (PCs). By employing primary femoral BM tissue and a collagen-hyaluronic acid (Col-HA) hydrogel, this study established a more physiologically relevant environment than traditional cell culture models. A specifically designed Col-HA hydrogel, which reproduces some BM biomechanical properties, was the essential method implemented to preserve primary tissue integrity in vitro. Together with a PCs-tailored culture medium, our investigation demonstrated the obtained 3D BM culture system’s ability to sustain key survival factors and replicate the complex BM microenvironment, thus supporting the long-term viability and antibody production of PCs, which is crucial for studying haematological conditions and developing new treatments. The additional integration of a dynamic microphysiological system (MPS) aimed to further explore a more realistic simulation of the BM niche, providing valuable insights into cell behaviour and interactions within the hydrogel matrix. The present work also highlights the potential for future advancements in the outlined 3D BM model. Ongoing and upcoming research will focus on further optimizing the system through vascularization, which is critical for nutrient supply and waste removal, thereby enhancing cell survival and function. Single-cell analyses, such as scRNA CITE-seq, will be essential for detailed profiling of the in-tissue composition, marker expression, and interactions of different cell subpopulations. These analyses will provide deeper insights into the BM microenvironment’s complexity and inform the development of advanced therapeutic strategies. One of the significant aims of this study was the establishment of a testing platform to integrate chimeric antigen receptor (CAR) T cells into the 3D BM model. To this end, a collaborative project presented here achieved efficient and safe generation of CAR T cells via CRISPR-Cas9, offering a promising alternative to traditional viral transduction methods. TRAC locus insertion of CAR transgenes into T cells might pave the way for the creation of an effective therapeutic off-the-shelf strategy. Preliminary observations indicate that TRAC-replaced CAR T cells interact effectively with the Col-HA hydrogel in a 3D conformation. In conclusion, this work underscores the potential of the 3D BM culture system in advancing our understanding of BM biology and improving the development of targeted therapies, such as CAR T cell treatments. By connecting in vitro models with in vivo conditions, this research lays the foundation for more precise and efficient therapeutic approaches, with the ultimate goal of advancing clinical applications and enhancing patient outcomes.

Diese in vitro Studie zur Eradikation von Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus (MRSA) und Methicillin-resistentem Staphylococcus epidermidis (MRSE) Biofilmen durch fünf verschiedene bioaktives Glas (BAG) S53P4 Formulierungen liefert positive Ergebnisse, die einen Beitrag zur Verbesserung der Behandlung von Osteomyelitis leisten könnten. Getestet wurden Puder (<45 μm), Granulat (500–800 µm), zwei Pasten – die Granulat ohne Puder (Paste A) oder zusätzlich Puder (Paste B) enthalten – und ein aus Granulat geformter kegelförmiger Block. Als Kontrollgruppen wurden inaktives Kalk-Natron-Glas und das in den Pasten enthaltene Bindemittel inkludiert. Zur Analyse der Eradikationseffektivität wurden MRSA- und MRSE-Biofilme auf porösen Glasperlen kultiviert und anschließend mit BAG für 24 h, 72 h oder 168 h inkubiert. Nach der Exposition des Biofilms gegenüber BAG wurden die im Biofilm verbliebenen Bakterien mittels isothermer Mikrokalorimetrie nachgewiesen. Eine Kombination von BAG und Vancomycin in Höhe der minimalen Hemmkonzentration (MHK) wurde ebenfalls getestet. Für die verwendete Materialkonzentration von 1750 mg/ml wurden ebenfalls die Veränderungen des pH-Wertes und osmotischen Drucks dokumentiert. Alle getesteten BAG-Formulierungen wiesen eine Antibiofilmwirkung auf, wobei die Effektivität je nach Formulierung und Inkubationszeit variierte. Dabei zeigten Puder, die puderhaltige Paste B und Granulat eine vergleichsweise stärkere Effektivität als die Paste A ohne Puder oder der aus Granulat geformte Block. Die Effektivität steigt mit längerer Inkubationszeit. Eine Materialkontrolle aus inaktivem Kalk-Natron-Glas führte nicht zu einer Beeinflussung des Biofilms, während das getestete Bindemittel allein, das in den BAG-Pasten enthalten ist, sowohl MRSA- als auch MRSE-Biofilme eradizierte. Die Studie zeigt, dass Vancomycin zu den BAG-Formulierungen hinzugefügt werden kann, ohne deren Wirkung zu beeinträchtigen. Ein synergistischer Effekt wurde jedoch nicht nachgewiesen. Außerdem wurde eine direkte Korrelation des pH-Wertes mit der Antibiofilmeffektivität von BAG nachgewiesen. Eine hohe Osmolalität wurde vor allem in den untersuchten Pasten beobachtet. Es wurde keine direkte Korrelation zwischen Osmolalität und Biofilmaktivität festgestellt, was auf eine komplexere Relation zwischen beiden Parametern hindeutet. Zusammenfassend zeigt BAG in Abhängigkeit von Partikelgröße und Inkubationszeit eine effektive Eradikation von Biofilmen. Ein synergistischer Effekt in der kombinierten Anwendung mit Vancomycin wurde nicht beobachtet. Ein starker Anstieg des pH-Wertes korrelierte mit einer erhöhten Antibiofilmwirkung, während die Rolle der Osmolalität weiter untersucht werden muss. Die Studie zeigt, dass BAG das Potential zur Eradikation von Biofilmen hat, die Applikationsform und deren chemische Eigenschaften aber unbedingt berücksichtigt werden sollten.

Einleitung: Kardiales Remodeling umfasst fibrotische Umbauprozesse als Anpassung an Belastung oder myokardiale Schädigung und ist ein zentraler Pathomechanismus der Herzinsuffizienz. Atrial kann Fibrose die Erregungsleitung stören und Vorhofflimmern begünstigen. Chronische Inflammation, u. a. infolge einer Darmbarrierestörung mit mikrobieller Translokation, fördert diese Prozesse. Der Protease-aktivierte Rezeptor 1 (PAR1) vermittelt proinflammatorische und profibrotische Signalkaskaden, sowie eine gesteigerte Darmpermeabilität. Murine Plättchen exprimieren kein PAR1, weshalb Mäuse zur Untersuchung gerinnungsunabhängiger PAR1-Effekte geeignet sind. Ziel dieser Arbeit ist es, die frühe Phase einer Darmbarrierestörung mit systemischer Inflammation und konsekutivem kardialen Remodeling sowie dessen Beeinflussung durch PAR1-Antagonisierung zu untersuchen. Methodik: Tierversuche: 35 ApoE(-/-)-Mäuse, als Modell eines kardiovaskulären Hochrisiko-Clusters aus Atherosklerose und metabolischem Syndrom, erhielten sechs Wochen Haltungsfutter (Kontrollgruppe), Western Diet (WD) oder WD + Vorapaxar (VPX) als selektiver PAR1-Antagonist. Die Expression von mRNA ausgewählter Indikatoren für Inflammation und Fibrose wurde im Darm und den Vorhöfen untersucht. Im Plasma wurden Indikatoren der systemischen Inflammation analysiert. Zehn C57BL/6-Mäuse wurden mit Helicobacter hepaticus infiziert. Die Versuchsgruppe erhielt zusätzlich eine IL-10-Rezeptor(IL-10R)-Blockade zur Induktion einer Colitis. Nach neun Tagen wurde die Genexpression in den Vorhöfen analysiert. Zellkultur: Human aortic endothelial cells wurden unter turbulenten Strömungsbedingungen mit VPX behandelt. Ergebnisse: ApoE(-/-)-Mäuse: Unter WD zeigte sich eine verstärkte lokale Inflammation einzelner Darmabschnitte mit erhöhter mRNA-Expression von Adhäsionsmolekülen und TNF-α. VPX milderte diesen Effekt ab. Hinweise auf eine strukturelle oder funktionelle Darmbarrierestörung zeigten sich nur indirekt über eine Erhöhung von CD14 und LBP und Hinweise auf eine verminderte Regeneration des Darmepithels. Im Plasma waren proinflammatorische Zytokine unter WD erhöht. Unter VPX war dieser Effekt geringer. In den Vorhöfen zeigte sich eine verstärkte Inflammation, sowie vermehrte Expression profibrotischer Gene, was VPX abschwächte. Anti-IL-10R/H. hepaticus-Mäuse: In den Vorhöfen zeigte sich eine tendenziell gesteigerte Expression inflammatorischer und profibrotischer Marker. Zellkultur: VPX zeigte keinen Einfluss auf die Endothelaktivierung. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse deuten auf eine positive Beeinflussung von Inflammationsprozessen im Darm und den Vorhöfen, profibrotischer Prozesse, sowie systemischer Inflammationsprozesse über eine PAR1-Antagonisierung hin. Dies könnte einen Ansatzpunkt in der Prävention chronischer kardiovaskulärer Erkrankungen darstellen. Genauerer Betrachtung bedarf vor allem die Auswirkungen über einen längeren Zeitraum mit potenziell schwererer Ausprägung einer Darmbarrierestörung.

Hintergrund Die neurochirurgische Resektion von links-hemisphärischen Hirntumoren kann postoperativ zu Sprachdefiziten führen. In dieser Dissertation wird die Rolle von nicht-invasiven, bildgebenden Methoden zur Analyse der strukturellen Verbindungen des Sprachnetzwerks für die präoperative Risikoeinschätzung und operative Planung von Hirntumoren in Spracharealen untersucht. Methoden In drei Studien wurden Patient*innen mit links-hemisphärischen Hirntumoren (Tuncer et al., 2021: n=50, Silva et al., 2022: n=30, Ntemou et al., 2023: n=52) eingeschlossen. In Tuncer et al., 2021 wurde auf Grundlage der präoperativen Traktografie der fünf Haupt- sprachfasertrakte (Fasciculus arcuatus [AF], Frontal Aslant Tract [FAT], Fasciculus fronto-occipitalis inferior [IFOF], Fasciculus longitudinalis inferior [ILF], Fasciculus uncinatus [UF]) mittels diffusionsgewichteter Magnetresonanztomografie (MRT) in Kombination mit postoperativer MRT-Bildgebung das Ausmaß chirurgischer Traktverletzungen bestimmt. Die Verletzung von Trakten wurde mit der postoperativen Sprachfunktion korreliert und auf dieser Basis Regressions-basierte Risikomodelle errechnet. In Silva et al., 2022 erhielten Patient*innen präoperativ sowohl eine Traktografie der Sprachfasertrakte als auch eine Kartierung der Sprachareale mittels navigierter transkranieller Magnetsti- mulation (nTMS). Auf dieser Basis wurden verschiedene Traktografie-Protokolle (in Kombination mit nTMS) in Hinsicht auf ihre Eignung in der operativen Planung anhand qualitativer Expertenbefragung verglichen. In Ntemou et al., 2023 wurde die Beziehung zwischen der Involvierung von Hirnarealen durch den Tumor und Sprachdefiziten in spezifischen linguistischen Modalitäten aufsteigender Komplexität anhand von Voxel-basiertem Lesion-Symptom-Mapping (VLSM) analysiert. Ergebnisse Die chirurgische Verletzung von Knotenpunkten innerhalb der weißen Substanz war mit einem signifikant höheren Risiko einer postoperativen Aphasie assoziiert: die temporo- parieto-okzipitale Übergangszone (temporo-parietales Segment des AF sowie mittleres Segment des IFOF; OR: 23,04) sowie der Temporalstamm (mittlere Segmente des IFOF, ILF und UF; OR: 21,96). Die Anatomie-basierte Darstellung der Sprachfasertrakte erwies sich als geeignetster Ansatz für die operative Planung und Risikoeinschätzung anhand der Expertenbefragung, während nTMS-basierte Traktografie-Methoden als weniger geeignet eingeschätzt wurden. In der VLSM-Analyse war die Involvierung des AF mit der Benennung von einfachen Objekten und der Benennung von Handlungen assoziiert, während die Involvierung des IFOF mit der Benennung zusammengesetzter Nomina assoziiert war. Schlussfolgerungen Das perioperative Risiko von Hirntumorpatienten, ein Sprachdefizit zu erleiden, kann mithilfe der Traktografie des Sprachnetzwerkes abgeschätzt werden. Insbesondere die Anatomie-basierte Darstellung ist geeignet für den Einsatz in der chirurgischen Planung. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass verschiedenen linguistischen Prozessen unterschiedliche Netzwerke innerhalb des Gehirns zugrunde liegen. Zukünftige Risikomodelle sollten für eine ganzheitliche Vorhersage diese Aspekte berücksichtigen.

Hintergrund: Die zentrale Schlafapnoe mit Cheyne-Stokes-Atmung (CSA-CSR) tritt häufig bei Patient:innen mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) nicht nur im Schlaf auf und ist mit einer schlechteren Prognose verbunden. Es wurde gezeigt, dass Sacubitril/Valsartan, der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor (ARNI), die Prognose der CHF, die Lebensqualität und den funktionellen Status der Behandelten verbessert. Ein Zusammenhang zwischen der Behandlung mit ARNI und CSA-CSR wurde noch nicht berichtet. Ziel dieser Studie ist es, den Einfluss von Sacubitril-Valsartan (ARNI) auf CSA-CSR bei CHF-Patient:innen zu untersuchen. Methodik: Insgesamt wurden 18 Patient:innen mit chronischer Herzinsuffizienz und anamnestischen Hinweisen auf eine Schlafapnoe untersucht. Wir titrierten die Sacubitril-Valsartan-Initiierung (ARNI) auf die höchste tolerierbare Dosis und führten zu Studienbeginn und im follow up kardiopulmonale Belastungstests (CPET), laborchemische Untersuchungen im Rahmen der entsprechenden ambulanten Versorgungsempfehlungen, eine transthorakale Echokardiographie und eine tragbare Schlafapnoe-Überwachung mittels Polygraphie durch. Ergebnisse: Die Polygraphie zeigte eine signifikante Abnahme des respiratorischen event Index‘ (REI) nach der Behandlung mit ARNI (20 ± 23 vs. 7 ± 7 Ereignisse/h, p = 0,003). Unter der Behandlung mit ARNI nach maximal tolerabler Dosierung sahen wir einen signifikanten Anstieg der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) (p < 0,001) und eine Verringerung der laborchemischen NT-pro BNP-Werte im Vergleich (p < 0,05). Wir sahen eine Reduzierung der Zykluslänge, Apnoedauer und Kreislaufverzögerung, der T90.-Zeit (Zeit der Sauerstoffsättigung unter 90%). Zusammenfassung: Die Optimierung der Herzinsuffizienz-Medikation mit ARNI konnte die phänotypischen Merkmale der CSA-CSR beeinflussen und eine Verbesserung der hämodynamischen Parameter in dieser prospektiven Kohortenstudie zeigen. Ein vollständiges Sistieren der periodischen Atmung während des Schlafes konnte jedoch nicht erreicht werden.

Junge Frauen, die schon vor Vollendung des 40. Lebensjahrs an einem Mammakar-zinom erkranken, haben besondere, altersspezifische Krankheitseigenschaften und Herausforderungen. Allerdings werden diese mit den aktuellen Versorgungs- und Forschungsstrukturen in Deutschland noch nicht ausreichend adressiert. Daher wurde im Rahmen dieser Promotion eine multizentrische Registerstruktur für diese Patientin-nenkohorte aufgebaut. Die ersten Analysen aus dem Register erfolgten auf Basis von retrospektiven Daten der Charité – Universitätsmedizin Berlin. Darin wurden die Interaktionen verschiede-ner klinischer Brustkrebssubtypen mit pathogenen Keimbahnvarianten in den Genen BRCA1 oder BRCA2 (gBRCAm) in Bezug auf das Therapieansprechen auf neoad-juvante Chemotherapien und das metastasenfreie- (distant disease-free survival, DDFS) sowie Gesamtüberleben (overall survival, OS) untersucht. Es wurden 473 Brustkrebspatientinnen mit einer Erstdiagnose im Alter von bis zu 39 Jahren zwischen 2008–2019 eingeschlossen. Der häufigste Subtyp war HR+/Her2- (49,0%), gefolgt von TNBC (31,3%), HR+/Her2+ (13,7%) und Her2+/HR- Tumoren (5,9%). Die Verteilung dieser klinischen Subtypen unterschied sich je nach gBRCA-Status (p<0,001). Der gBRCA-Status war in 319 Fällen bekannt (gBRCAwt (ohne pa-thogene Keimbahnvarianten): 204, gBRCA1m: 83, gBRCA2m: 31, eine Patientin mit beiden). Patientinnen mit HR+/Her2- und TNBC erreichten häufiger eine pathologische Kom-plettremission (pCR) nach neoadjuvanter Chemotherapie, wenn eine pathogene Keimbahnvariante in BRCA1 vorlag: 60,0% vs. 8,7% bei HR+/Her2- Tumoren (p=0,002) 60,5% vs. 39,0% bei TNBC (p=0,056). Weitere signifikante Zusammenhän-ge der pCR gab es mit dem Ki67-Index und Grading bei HR+/Her2- Tumoren und dem T-Stadium und Nodalbefall bei TNBC. Die Überlebenszeitanalyse mit einem medianen FUP von 43 Monaten zeigte, dass bei TNBC gBRCAm mit besserem DDFS und OS als gBRCAwt assoziiert war (5-Jahres-DDFS 81,4% vs. 54,3%, p=0,012 und 5-Jahres-OS 96,7% vs. 62,7%, p<0,001). Dieser Effekt persistierte auch nach Adjustierung für weitere signifikante Faktoren wie T-Stadium und Nodalbefall. Bei HR+/Her2- hingegen zeigte sich eine leichte Tendenz zum entgegengesetzten Zusammenhang mit schlechterer Prognose bei gBRCAm als bei gBRCAwt, diese war aber nicht statistisch signifikant. Signifikante Faktoren bei HR+/Her2-waren T-Stadium und Grading. Das Therapieansprechen und Überleben bei jungen Frauen mit Mammakarzinomen sollte nicht nur Subtyp-spezifisch, sondern auch in Interaktion mit dem gBRCA-Status untersucht werden. Es gilt zu untersuchen, ob gBRCA1m einen unabhängigen positi-ven Effekt auf die pCR-Rate hat und wie sich die Stärke dieses Effekts Subtyp-spezifisch unterscheidet. Junge Frauen mit gBRCAm TNBC haben ein besseres Ge-samtüberleben als mit gBRCAwt TNBC. Weitere Untersuchungen mit größeren Kohor-ten und registerbasierte prospektive randomisiert-kontrollierte Studien sind notwendig, um junge Frauen spezialisierter beraten zu können.