Valvular disease and successful therapy is dependent on a complex interplay of metabolic, hemodynamic / fluid dynamic, neuro‐hormonal and immunologic processes. In order to grasp the mechanism of a disease or evaluate novel therapies, biological systems are needed that are capable of mimicking this fascinating complexity. Due to the closely resembling anatomical landmarks of the valvular apparatus and ventricular cavities as well as intra‐ventricular and intra‐aortic fluid dynamic behavior of blood flow, farm pigs should be considered when there is a need for translational large animal model in the field of heart valve research. The use of 90‐100 kg pigs enables deployment of human grade devices as cardiac dimensions in this weight‐class of animals closely resembles one of adult patients. Further, clinical‐grade echocardiography imaging equipment with minimal adaptations of the application technique can be routinely used for TEE guidance of valvular procedures in experimental projects using this animal species. For navigationally challenging procedures, such as transseptal interventions on the mitral valve, porcine animal model could be humanized by relatively simple surgical intervention. Besides proving researchers with robust, human‐like platform for valvular implant testing and development, porcine models provide exceptional value in investigations of diseases where clinical studies are either impractical, time consuming or unethical. Such being studies of cardiac injury in poly‐trauma or precise hemodynamic effects of valvular regurgitation. In such studies, clinical grade medical equipment (such as standard CT and MRI machines and anesthesia equipment) can routinely be used and novel protocols developed and tested, which can then rapidly be adapted for human use, further closing the translation gap. Finally, experience gathered during preclinical testing and learning curve achieved with translational animal models could and should be used to provide practitioners with a solid starting point when novel valve therapies finally find their way to clinical use. Yet, a certain translational gap still remains.
Weniger anzeigenHCC is a leading cause of cancer related mortality globally and most patients are not diagnosed with this devastating disease until advanced stage. Systemic treatment represents the standard of care for these patients, which, until recently, was only able to provide a modest survival benefit. Recently, the introduction of immunotherapy and more specifically checkpoint inhibitors targeting the PD-1/PD-L1 axis have markedly improved outcomes. As a caveat, however, severe heterogeneity in terms of the survival benefit has been observed. While 15-20% of patients respond to single-agent anti-PD1 treatment and have an outstanding outcome, the majority will exhibit either stable disease or progressive disease where the benefit is severely mitigated. Evidence from other cancer types suggests that tumors with an inflamed microenvironment with heavy effector cell infiltration and an intact antigen-presentation machinery may be more amenable to checkpoint inhibition. The present work incorporates clinical and translational aspects aimed at laying groundwork for the introduction of precision oncology in this space. First, it defines factors driving immunogenicity and immune exclusion in HCC, developing an immune-based molecular tumor classification that characterizes immunogenic and non-immunogenic subclasses through integrative multi-omics analysis. Second, it defines molecular markers predictive of both response and resistance to anti-PD1 using transcriptomic analysis of tumor samples from patients undergoing treatment. Third, through metaanalysis it characterizes the impact of the underlying liver disease on outcomes after immunotherapy for HCC. Increasingly checkpoint inhibitors are tested in earlier disease stages to reduce high recurrence rates after resection. To this end, ensuring a patients availability for adjuvant treatment is contingent on fast recovery after surgery and high quality safety outcomes. The final aspects of this work include a detailed analysis of how laparoscopic liver surgery has facilitated this prerequisite and defines risk factors for adverse outcomes. Together the incorporated reports contribute to our grasp of immunotherapy in the HCC field and provide informative markers that may guide clinical decision making.
Weniger anzeigenDie pro-angiogene Kapazität des durch HIV-1 exprimierten multifunktionellen Proteins Tat ist bekannt. Das Tat-Protein induziert Angiogenese, bekannt ist die Ausbildung des Kaposi Sarkoms während der AIDS-Erkrankung. Das Anliegen des Projektes bestand in der Identifizierung von Tat-Peptiden, die Angiogenese induzieren, aber keinen Effekt auf das Immunsystem haben. Solche Peptide könnten für die Therapie schwer heilbarer vaskulärer Erkrankungen dienen. Das Tat-Protein hemmt die Antigenpräsentation mittels MHC Klasse I Molekülen. Der Mechanismus dieses Effekts wurde im Labor aufgeklärt und bei der Synthese und Auswahl pro-angiogener Tat-Peptide berücksichtigt. Ausgehend von der essentiellen Sequenz des Tat-Peptides wurden verschiedene Peptide synthetisiert. HUVEC wurden mit diesen Tat-Peptiden behandelt. Hierbei wurde deren Einfluss auf das Ubiquitin/Proteasom-System analysiert. Kriterien für die Auswahl potenzieller pro-angiogener Eigenschaften der Tat-Peptide waren die Induktion der Transkriptionsfaktoren c-Jun und SP1 sowie von PAI-1 in HUVEC. c-Jun und SP1 wurden mittels Western blot, PAI-1 mittels spezifischem ELISA bestimmt. Ein wichtiger Schritt der Angiogenese ist die Invasion/Migration der Endothelzellen durch die Basalmembran. Die Invasion von Endothelzellen wurde in einer modifizierten Boyden-Kammer gemessen. Der weitere Einfluss der Tat-Peptide auf die Angioneogenese wurde durch den Matrigel-Assay für die Tubulogenese untersucht. Es wurden Tat-Peptide mit proangiogenem Effekt synthetisiert, welche keinen Einfluss auf das Ubiquitin /Proteasom-System haben. Im HUVEC System konnten 2 Tat-Peptide (Tatpep5 und Tatpep15) mit proangiogener Kapazität selektiert werden. Tatpep5 und Tatpep15 zeigten weder einen toxischen noch einen apoptotischen Effekt auf das Zellwachstum der HUVEC in dem MTT-Assay. Tatpep5 und Tatpep15 stimulierten die Migration und Invasion von HUVEC im Matrigel-Invasionsassay ähnlich wie bFGF (Ismail et al., 2006). Die ausgewählten Tat-Peptide induzierten eine Stimulation der Bildung kapillarähnlicher tubulärer Strukturen, welche im qualitativen und quantitativen Gefäßneubildungsassay gezeigt wurde. Die erreichten Ergebnisse können Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen sein. In einer anschließenden Forschungsreihe sollten die Effekte der in den molekularbiologischen Studien vor-selektierten Tat-Peptide auf die Vaskularisierung im Tiermodell untersucht werden. Dabei soll nachgewiesen werden, ob die Peptide eine therapeutisch relevante Angioneogenese induziere
Weniger anzeigenWith rising incidence and prevalence, pancreatic duct adenocarcinoma (PDAC) are soon expected to become the second leading cause of cancer related deaths. At time of diagnosis, few curative therapeutic options are available due to systemic dissemination. Surgery in combination with (radio-)chemotherapy for patients with primary resectable or borderline-resectable tumors offer a minimal chance of cure. For this reason, research efforts must focus on earlier detection of precancerous lesions or early stage carcinoma. PDAC develops through a complement of genetic alterations already present in pancreatic carcinoma precursor lesions. These precursors are histologically characterized by duct- or cystic dysplasia. As these precursor lesions progress, increasing grades of dysplasia are associated with the accumulation of somatic mutations in the key driver genes. We still lack profound understanding of the evolutionary concepts which ultimately drive dysplastic precursor cells towards invasive carcinoma development. In the research presented, we delineated the molecular distinction and phylogenetic relationships of cystic precursor lesions. The results have fueled the concept of a pre-existent “field defects” and intra-lesional heterogeneity, possibly found in a subset of affected individuals. Versatile ex vivo models of precursors will deepen our understanding via thorough investigation of pancreatic carcinogenesis. In view of this, we have characterized a novel in vitro model for cystic pathogenesis. Apart from visionary endeavors of molecular detection, focus must lie in the optimization of patient care. Even beyond academic centers, evidence-based decision making is requested while offering individualized therapy concepts to oncologic patients. Close monitoring and documentation of peri-operative variables therefore remains a fundamental task for clinician scientists to facilitate developing, adopting and optimizing therapeutic modalities. In the multi-disciplinary context and as a surgeon in a high-volume pancreatic cancer center, primarily the peri-operative variables are directly modifiable factors to be addressed. The work presented here has focused on technical refinements via optimization of innovative robotic surgery as well as improving on interdisciplinary concepts for efficient complication management. This work highlights the ongoing route in offering many more PDAC patients curatively intended therapies while improving the safety and efficiency of such treatments. On the basis of this work, I motivate clinicians including academic and oncologic surgeons, to overall deepening the biologic understanding of PDAC in the clinical routine as many translational solutions are inevitably rooted at the molecular level.
Weniger anzeigenDas primäre Ovarial-, Tuben oder Peritonealkarzinom ist aktuell mit einer Inzidenzrate von 7.300 Neuerkrankungen pro Jahr die vierthäufigste gynäkologische Krebserkrankung, stellt aber die häufigste Todesursache von gynäkologischen Malignomen dar. In den letzten zwanzig Jahren hat sich nahezu das gesamte Spektrum in der Diagnostik, Therapie und Nachsorge revolutioniert. Die betrifft vor allem Aspekte und Bereiche der Operationsindikationen und –techniken aber auch die System- und zielgerichteten Therapien. Die Einführung der sog. Erhaltungstherapien hat ihr wesentlich zur Prognoseverbesserung beigetragen. Diese Entwicklungen brachten allerdings parallel neue, komplexe Herausforderungen für Ärztinnen, Ärzte sowie Patientinnen zugleich. Hieraus ergaben sich verschiedene wissenschaftliche und klinische Fragestellungen, deren Ergebnisse in dieser Habilitationsschrift erörtert und diskutiert werden.
Weniger anzeigenDiese Habilitationsschrift beleuchtet verschiedene Aspekte der Versorgung entzündlich-rheumatischer Erkrankungen in Deutschland.
Die vorliegenden Arbeiten geben einen Einblick in das Risikoverhalten von Studierenden sowie der Population von Menschen mit Substanzkonsum in der Berliner Partyszene und beleuchten zuletzt auch den Substanzkonsum unter den Herausforderungen der COVID-19 Pandemie. Das Thema der Sexarbeit unter Studierenden war wissenschaftlich noch weitgehend unerforscht. Unsere beiden Arbeiten dazu lieferten international eine erste quantitative Schätzung dieses Phänomens und zeigten eine hohe Prävalenz (7%) sowie eine noch viel höhere Vorstellbarkeit, dieser Tätigkeit nachzugehen (33%). Sie lieferten des Weiteren Einblicke in die Motivation der Betroffenen, welche nur bedingt einer tatsächlichen finanziellen Notlage folgte und primär der ökonomischen Effizienz dieser Tätigkeit, sowie sekundär auch Abenteuerlust geschuldet war. Hingegen zeigten sie mögliche, damit verbundene Gesundheitsrisiken auf, hinsichtlich sexuell übertragbarer Krankheiten, zwischenmenschlichen Problemen, Isolation oder Gewalterfahrung, sowie erhöhtem Substanzkonsum. Substanzkonsum ist jedoch, wie die dritte Arbeit differenziert zeigte, auch insgesamt (unabhängig von der Ausübung von Sexarbeit) unter Berliner Studierenden weit verbreitet. Hier waren für die Berliner Studierendenschaft deutlich höhere Prävalenzen im Vergleich zu anderen studentischen Stichproben in Deutschland, wie auch international, ersichtlich. Rund ein Drittel der Teilnehmenden wies anhand des CAGE-AID Screenings einen problematischen Konsum auf. Die ausführliche Untersuchung dieser Partyszene und möglicher Präventionsansätze in der vierten und fünften Arbeit zeigte entsprechend hohe Prävalenzen für den Gebrauch von Partydrogen im nationalen, wie internationalen Vergleich. Diese Arbeit gab jedoch nicht nur Antworten auf die Fragen, was zu welchem Ausmaß konsumiert wird, sondern auch auf die für die Präventionsarbeit wichtigen Punkte wie Konsummotivationen, Risikowahrnehmung, Reduktionswünsche und die Akzeptanz gegenüber verschiedenen Präventionsansätzen. Hier wurden von der Szene in erster Linie Drug Checking (Prüfung auf Substanzgehalt und Verunreinigung) und Beratungsmöglichkeiten gefordert. Der mögliche Einfluss von einem Drug Checking Angebot auf das Konsumverhalten wurde in der fünften Studie untersucht, mit dem Ergebnis, dass KonsumentInnen ihr Verhalten hypothetisch in sinnvoller Weise an den Analyseergebnissen ausrichten würden und dies ein sinnvolles Instrument der Schadensminimierung darstellen kann. Zuletzt lieferte die sechste Studie Einblick in die Veränderungen des Substanzkonsums unter dem Einfluss der COVID-19 Pandemie. Während der Konsum insgesamt aufgrund fehlender Konsumgelegenheiten bei den meisten Substanzen zurückging, zeigten besonders diejenigen eine Zunahme des Konsums, die bereits vorher einen problematischen Konsum (im Sinne der Häufigkeit oder des Konsums als „Selbstmedikation“) aufwiesen. Zusammengefasst liefern die Arbeiten wertvolle Erkenntnisse für den Ausbau der bisherigen Präventionsansätze und erlauben, diese noch zielgerichteter zu gestalten.
Weniger anzeigenDie Organogenese beschreibt den Prozess der Bildung der verschiedenen Organe und Gewebe in einem Organismus und wird durch verschiedene Signalwege streng kontrolliert. Transkriptionsfaktoren spielen hier für die Regulation der Genexpression eine wichtige Rolle. Die Mechanismen der Organogenese zu verstehen, ist für die Vorbeugung und die Behandlung von Krankheiten, sowie für die Entwicklung regenerativer Therapien, wichtig. Wilms-Tumorprotein (WT1) ist ein Transkriptionsfaktor, der in der Organogenese eine wichtige Rolle einnimmt. WT1 kontrolliert unter anderem die Expression von Genen, die für Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren, Transkriptionsfaktoren, extrazelluläre Proteine und Zellzyklusregulatoren kodieren. WT1 wird während der Embryonalentwicklung in einer Vielzahl von Geweben exprimiert, unter anderem in den Nieren, Gonaden, der Leber, dem Herzen und dem Mesothel. Mutationen im WT1-Gen werden mit verschiedenen Krankheiten in Verbindung gebracht, darunter Wilms-Tumor, Denys-Drash-, Frasier- und WAGR-Syndrom. Neben seiner Rolle in der Entwicklung wurde die WT1 Expression auch in erwachsenen Geweben und Zellen beobachtet, hauptsächlich in den Nieren und im Knochenmark. Aufgrund seiner möglichen Rolle in der Tumorgenese ist WT1 als Ziel therapeutischer Interventionen Gegenstand umfangreicher Forschungsarbeiten. WT1 wird spezifisch in Vorläuferzellen des viszeralen, nicht aber des subkutanen weißen Fettgewebes exprimiert. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass thermogene Gene, die im braunen Fettgewebe exprimiert werden, vor allem im subkutanen weißen Fettgewebe induziert werden können. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass WT1 dieses thermogene Programm in weißen Fettzellen unterdrückt. WT1 zeigt eine starke Expression in hämatopoetischen Stammzellen und Vorläuferzellen. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Bildung und Differenzierung dieser Zellen, indem es die Genexpression während der Zelldifferenzierung reguliert. Mutationen im WT1-Gen wurden mit einer Reihe von Blutkrankheiten in Verbindung gebracht, darunter akute und chronische myeloische Leukämie. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass WT1 ein direkter transkriptioneller Aktivator des Erythropoietin-Rezeptor Gens ist und hierdurch die Erythropoese beeinflusst. WT1 reguliert mehrere Schritte der Gonadenentwicklung. Fehlt bei Mäusen die WT1 Expression, dann wird die Gonadenbildung eingeleitet, jedoch degeneriert das Gewebe aufgrund von Apoptose. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass WT1 ein direkter transkriptioneller Aktivator des A Disintegrin-Like And Metalloprotease With Thrombospondin Type 1 Motif 16 (Adamts16) Gens ist und wie sich diese Aktivierung auf die Entwicklung der Gonade auswirkt. WT1 hat sich als wichtiger Regulator der Nierenentwicklung erwiesen, der eine entscheidende Rolle bei der Differenzierung und Erhaltung von Nierenvorläuferzellen spielt. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass WT1 ein transkriptioneller Regulator der kupferhaltigen Aminoxidase 1 (Aoc1) ist. AOC1 ist ein Regulator des Polyaminsystems, so dass WT1 über die Regulation des Polyaminsystems Einfluss auf die Nierenentwicklung nimmt. Zudem konnte gezeigt werden, dass Aoc1 bei verschiedenen experimentellen Nierenschädigungen Aoc1 in hohem Maße verstärkt exprimiert wird, was zu einer erheblichen Verringerung des Putrescin-Gehalts der Niere führte. Zudem konnte eine bemerkenswert ähnliche Veränderung der Polyamin regulierenden Enzyme in den meisten Nierenpathologien festgestellt werden. Hier zeigte sich eine verringerte Expression von Enzymen, die an der Polyaminsynthese beteiligt sind, zusammen mit einer erhöhten Expression von Polyamin-abbauenden Enzymen. In dieser Arbeit wurden wichtige Erkenntnisse über die Rolle von WT1 bei der Regulation von Genen gewonnen, die für die Entwicklung verschiedener Gewebe und Organe von Bedeutung sind. Die Ergebnisse dieser Studie können dazu beitragen, die Grundlagen der Organogenese besser zu verstehen und neue Ansätze zur Behandlung von Erkrankungen zu entwickeln, die mit Mutationen im WT1 Gen in Verbindung gebracht werden.
Weniger anzeigenDas OSCC ist eine Tumorerkrankung mit hoher (Therapie-assoziierter) Morbidität und Mortalität. Viele Aspekte der Ätiologie und Pathogenese sind noch wenig verstanden. Die in diese Habilitationsschrift einbezogenen fünf Originalarbeiten lassen sich in zwei Themenblöcke gliedern und befassen sich mit der Verbesserung des Verständnisses der Biologie des OSCC und dem Ziel, die Behandlung für Betroffene im Sinne einer risikoadaptierten Diagnostik und individualisierten Therapie weiter zu verbessern.
Neben den bekannten Risikofaktoren wie z.B. Nikotin- und/oder Alkoholabusus scheinen weitere Faktoren an der Krankheitsentstehung beteiligt zu sein. Bisherige Erkenntnisse legen nahe, dass die Bedeutung des HPV-Status in der Pathogenese des OSCC, im Gegensatz zum OPSCC, nur von geringer Bedeutung ist. Auch das im OPSCC etablierte Konzept des Surrogatmarkers p16 für eine HPV-Infektion ist nicht ohne weiteres auf das OSCC übertragbar und unterstreicht die unterschiedliche Biologie dieser in klinischen Merkmalen ähnlichen Erkrankungen. Ob die Expression von p16 eine unabhängige Rolle im OSCC als prognostischer Parameter spielt, wie z.B. in der einbezogenen Originalarbeit in Kapitel 2.1 in einem Subkollektiv von Patient*innen mit adjuvanter Therapie gezeigt, ist noch nicht abschließend geklärt und bedarf weiterer Studien. Im Gegensatz hierzu konnte die in dieser Habilitationsschrift dargestellte Originalarbeit in Kapitel 2.2 erstmals überhaupt einen prognostischen Wert des ERα für das OSCC zeigen. Dieser Zusammenhang könnte, zumindest für ein Subkollektiv des OSCC, zum besseren Verständnis der Krankheitsentstehung führen. Neben einer Risikostratifizierung steht hier ein potentielles Therapieziel zur Verfügung, sodass ein Einsatz von bereits bei anderen Tumorerkrankungen etablierten Medikamenten möglich sein könnte.
Die Individualisierung der Behandlung kann zur Reduktion der Therapie-assoziierten Morbidität sowie zum verbesserten onkologischen Outcome im OSCC führen und stellt das zweite zentrale Ziel dieser Habilitationsschrift dar. Die Ergebnisse der in Kapitel 2.3 dargestellten Originalarbeit in Kombination mit der Diskussion der aktuellen Literatur in Kapitel 3.2.1 legen eine risikoadaptierte Anwendung der (pan-)endoskopischen Untersuchung im Rahmen der prätherapeutischen Ausbreitungsdiagnostik für OSCC Patient*innen nahe. Hierdurch können nicht notwendige Untersuchungen vermieden und somit auch Ressourcen geschont werden. Vor allem im Hinblick auf die kontinuierliche Weiterentwicklung verschiedener bildgebender Verfahren, sollte zusammenfassend die Indikation zurückhaltend gestellt und nur im Sinne eines Risikogruppen-adaptierten Vorgehens bei symptomatischen Patient*innen, bei vorliegenden Risikofaktoren und/oder bei unklarer/auffälliger Bildgebung durchgeführt werden.
Das Management der Halslymphknoten von OSCC-Patient*innen ohne klinischen und radiologischen Hinweis auf Metastasierung wird seit Jahrzehnten kontrovers diskutiert. Es zeigt sich ein Vorteil der END vs. „watch and wait“ hinsichtlich des OS und RFS in der randomisiert kontrollierten Studie von D’Cruz et al. aus dem Jahr 2015. Dennoch bleibt bis heute unklar, ob bzw. wie viele Patient*innen mit END letztlich von der Ausräumung der Lymphknoten an sich profitieren oder ob dieser Effekt (vorwiegend) auf die frühe adjuvante Therapie beim Nachweis von okkulten Lymphknotenmetastasen zurückzuführen ist. Da viele Patient*innen mit cN0-Hals, vor allem in den frühen Tumorstadien T1 und T2, keine okkulten Metastasen aufweisen, stellt die weniger invasive Intervention der SLNB eine Alternative zur END dar, um die Morbidität bei gleicher onkologischer Sicherheit zu verringern. Die Ergebnisse der beiden kürzlich veröffentlichten randomisierten Studien von Garrel et al. und Hasegawa et al. sind vielversprechend und bilden die Grundlage dafür, dass die SLNB einen festen Stellenwert in der Behandlung des OSCC auch in Deutschland in den nächsten Jahren erhalten wird. Die Nutzung neuartiger Tracer, wie in der Originalarbeit in Kapitel 2.4 gezeigt, bergen das Potenzial, die Methode weiter zu verbessern.
Für das Management der Halslymphknoten von OSCC-Kollektiven seltener Lokalisationen wie beispielsweise des Oberkiefers gibt es nur wenig (aktuelle) Literatur, wodurch eindeutige Handlungsempfehlungen bei cN0-Status aufgrund mangelnder Evidenz in der deutschen Leitlinie fehlen. In der in Kapitel 2.5 dargestellten Originalarbeit konnten wir eine Übersicht über das zervikale Metastasierungsverhalten des OSCC der oberen Mundhöhle zeigen und verschiedene klinische/histopathologische Parameter identifizieren, die der/dem Behandler*in eine Entscheidungshilfe für das Management der Halslymphknoten geben. Aufgrund der hohen Rate an okkulter Metastasierung, vor allem in höheren Tumorstadien, sollte auch beim OSCC des Oberkiefers bzw. der oberen Mundhöhle ein elektives Vorgehen bevorzugt werden. Auch hier könnte die SLNB perspektivisch die END ersetzen.
Weniger anzeigenDie Studien der vorliegenden Arbeit analysierten Untersuchungsmethoden für die Segmentspaltverknöcherung nach Unterkieferrekonstruktionen mit Fibulatransplantaten, sowie die biomechanischen Eigenschaften von etablierten und alternativen Osteosynthesen. Mit der volumetrischen Messung der Segmentspaltverknöcherung konnte eine zuverlässige und objektive Methodik neu eingeführt werden; eine mit dieser Bewertungsmethode durchgeführte retrospektive Untersuchung an Patienten identifizierte den anterioren Segmentspalt bei Unterkieferrekonstruktionen mit einem Fibulatransplantat und der Osteosynthese mit einer CAD/CAM Rekonstruktionsplatte als unabhängigen Risikofaktor für eine Pseudarthrose. Hierdurch wurde ein klarer Hinweis auf die Relevanz der Biomechanik für die Verknöcherung nach Unterkieferrekonstruktionen geliefert, was zusätzlich durch FEA dieser Arbeit untermauert werden konnte. Klinisch sollte der anteriore Spalt daher zukünftig bei Fragen rund um eine mögliche dentale Rehabilitation inklusive Materialentfernung besonders intensiv betrachtet werden. Mittels biomechanischer Untersuchungen an einem Unterkieferrekonstruktionsmodell konnte eine erhöhte IOM von konventionellen und CAD/CAM Miniplatten im Vergleich zu einer CAD/CAM Rekonstruktionsplatte zur Osteosynthese von Fibulatransplantaten nachgewiesen werden. Vor dem Hintergrund von postoperativ reduzierten Kaukräften, der Notwendigkeit einer gewissen axialen Belastung des Segmentspaltkallus und klinisch erhöhten Pseudarthroseraten bei CAD/CAM Rekonstruktionsplatten scheint eine mäßige IOM wie bei Osteosynthesen mit Miniplatten vorteilhaft zu sein. Weitere FEA zeigten, dass der kombinierte Einsatz von CAD/CAM Miniplatten im anterioren Bereich und einer kleinen posterioren CAD/CAM Rekonstruktionsplatte sowohl aus biomechanischer als auch aus klinischer Sicht günstig sein dürfte. Hingegen beeinflusst offenbar eine Veränderung des Schraubensystems die IOM nicht maßgeblich. Osteosynthesen mit alternativen Materialien wie PEEK oder PLA scheinen allgemein nicht für Unterkieferrekonstruktionen geeignet zu sein, sodass weitere Materialalternativen wie Magnesium, Zink oder Seide von Interesse sind. Für eine zukünftige biomechanische Optimierung der Osteosynthese mit dem Ziel der Verringerung der Pseudarthroserate sind weitere Studien auf biomechanischer und klinischer Ebene erforderlich, insbesondere weil sich die Biomechanik im Segmentspalt durch die Osteosyntheseart, Kaukräfte, und die Anatomie der Rekonstruktion maßgeblich verändert.
Weniger anzeigenDie Katheterablation von Vorhofflimmern stellt einen essenziellen Bestandteil der rhythmuserhaltenden Therapie von Vorhofflimmern dar. Die alleinige Pulmonalvenenisolation zeigt vor allem bei Patienten mit länger persistierendem Vorhofflimmern noch suboptimale Therapieergebnisse, was auf extrapulmonal auftretende arrhythmogene Trigger und eine Zunahme des extrapulmonalvenösen atrialen Narbensubstrates zurückgeführt wird. Zahlreiche Kaheterablationsstrategien zur Identifikation und Modifikation dieses extrapulmonalvenösen arrhythmogenen Substrates von Vorhofflimmern wurden entwickelt. Für die Katheterablation extrapulmonalvenöser Ziele ist ein differenziertes elektroanatomisches Mapping des Vorhofes essenziell. Es ermöglich eine detailgenaue Darstellung anatomischer Strukturen, wie auch die Integration elektrischer Signalinformationen, die als Surrogatparameter für das zugrundeliegende Substrat herangezogen werden. Eine häufig angewandte extrapulmonale Ablationstechnik ist die Ablation linearer Läsionen im Linken Vorhof. Eine der meist angewendeten linearen Läsionen wird im Bereich des Mitralklappenannulus abladiert, wo die anterior am LA-Septums vor dem Vorhofohr geführte Ablationslinie eine gute Alternative zur teilweise technisch aufwendiger zu abladierenden posterioren Mitralisthmuslinie ist. Bei Ablation linearer Läsionen ist die Erreichung eines sicheren elektrischen Leitungsblockes entlang der Ablationslinien zur Verhinderung von Rezidiven nach Ablation essenziell. Eine simple Methode der Echtzeit Beat-to-beat Beurteilung des Leitungsblockes entlang der anterioren Mitralanuluslinie besteht in der Beurteilung der Erregung in das linke Vorhofohr, welche sich typischerweise mit Erreichen eines Leitungsblockes plötzlich sprunghaft verlängert. Zunehmend werden extrapulmonale Ablationsziele wie beispielsweise linksatriale lineare Läsionen nicht mehr empirisch therapiert, sondern individualisiert an das jeweilige arrhythmogene Substrat des Vorhofes angepasst, abladiert. Vor allem das intraprozedurale Low Voltage Mapping stellt eine vielversprechende Möglichkeit dar, Narbenareale zu identifizieren und individualisiert durch Ablation zu modifizieren. Das Ausmaß der linksatrialen Narbenareale korreliert mit dem Erfolg der Pulmonalvenenisolation, weshalb die Kenntnis der Vorhofvernarbung bereits bei Prozedurplanung oder vor möglichen Re-Ablationseingriffen sinnvoll ist. Eine einfache Möglichkeit ausgeprägte linksatriale Vernarbungen vorherzusagen ohne ein komplettes linksatriales Low Voltage Map zu erstellen, besteht in der Ableitung der Signalamplituden des Koronarvenensinuskatheters. Dieser Katheter wird bei nahezu allen elektrophysiologsichen Untersuchungen eingesetzt. Die mittlere Signalampitude korreliert mit dem Ausmaß der Low-Voltage Areale. Neben der invasiven Vorhersage besteht darüber hinaus als einfache und überall verfügbare nicht-invasive Messmethode die Analyse der P-Wellenamplitude des 12-Kanal-EKGs. Starke Verringerungen der P-Wellenamplitude in Ableitung I korrelieren mit einer ausgeprägten Vorhofvernarbung im Low Voltage Map. Das Ausmaß der abgeleiteten Low Voltage Areale im bipolaren Voltage Map hängt von zahlreichen Faktoren wie Grundrhythmus, ableitender Elektrodengröße und Elektrodenabstand des jeweiligen Mappingkatheters ab. Zur Optimierung der Mappingdauern kann es sinnvoll sein, das Voltage Mapping unter konstanter Vorhofstimulation mit multipolaren Mappingkathetern durchzuführen. Technisch werden zunehmend hochauflösendere Mappingkatheter entwickelt und klinisch eingesetzt, die unter Verwendung von multiplen Mikroelektroden detaillierte elektroanatomische Rekonstruktionen des linken Vorhofes ermöglichen. Im Zusammenhang des Low-Voltage Mappings fehlen derzeit noch klare Standards und Grenzwerte für die Definition von Low-Voltage Arealen in Abhängigkeit dieser neuen Mappingkatheter. Sowohl eine Mapping Standardisierung als auch eine Standardisierung der Art der Low-Voltage Modifikation mittels Katheterablation werden in zukünftigen Studien eine wichtige Rolle spielen.
Weniger anzeigenIn dieser Arbeit wurde die Rolle der Computertomographie (CT) zur Detektion von Infektquellen bei Patient:innen mit Sepsis untersucht. Die vorliegende Arbeit charakterisiert zunächst den aktuellen Stand der Diagnostik septischer Patient:innen mittels CT-Bildgebung. Die CT wird auf Basis der durchgeführten Untersuchungen als relevantes diagnostisches Verfahren zur Infektfokussuche bestätigt, das bspw. durch die Mikrobiologie komplementiert wird. Für unterschiedliche Settings wie die Rettungsstelle, die Normalstation und die Intensivstation konnte die wenige verfügbare Literatur ergänzt werden um Informationen zur Häufigkeitsverteilung bildgebend detektierter Infektfoci. Weiterhin konnte ermittelt werden, dass eine klinische und/oder auf Basis von Laborwerten generierte Einschätzung in allen untersuchten Settings nicht hinreichend prädiktiv für das Auftreten eines im CT detektierbaren Infektfokus ist. Es wurde festgestellt, dass sich in Abhängigkeit von der CT-Befundsicherheit vorhersagen lässt, ob die im CT registrierten Infektfoci den finale Foci, d.h. den im Arztbrief angegebenen Entlassdiagnosen, entsprechen. In einem relevanten Anteil der Patient:innen mit nachgewiesenem Infektfokus wurden zudem therapeutische Konsequenzen identifiziert, die sich auf die Diagnostik zurückführen ließen. In den Studien wurden die Morbidität und die Mortalität von Patient:innen mit Sepsis unter Berücksichtigung der CT-Bildgebung ausführlich untersucht und assoziierte Faktoren beschrieben. Um prognostisch relevante bildgebende Faktoren zu charakterisieren, untersuchten wir außerdem cerebrovaskuläre Ereignisse, die bei Patient:innen mit Sepsis gehäuft auftreten. Dabei konnten wir erstmalig die Prävalenz cerebrovaskulärer Ereignisse bei Sepsis beschreiben und die Relevanz für das Patient:innen-Outcome analysieren. Ein weiterer wichtiger Schritt in der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Qualität der bildgebenden Diagnostik von Patient:innen der Intensivstation. Hierbei konnte der Nutzen des interdisziplinären Austauschs in MDCs mit strukturiertem Feedback gezeigt werden. So stellten wir eine Reduktion des Auftretens von QM-Ereignissen fest nach Einführung eines neuen, regelmäßigen und strukturierten Konferenzformats.
Weniger anzeigenDie molekulare Bildgebung umfasst unterschiedliche Technologien und Methoden und sie unterliegt einem kontinuierlichen Fortschritt, wobei ihr ursprüngliches Herzstück – die „patient centered care“ – nicht vergessen werden darf. In der vorliegenden Habilitationsschrift konnte nachgewiesen werden, dass die Innovationen in der Gerätetechnik das Potenzial haben, die Patient*innenzufriedenheit signifikant zu verbessern, ohne dabei die Aussagekraft der Untersuchung einzuschränken. Die Translation zwischen verschiedenen Akquisitionstechniken ermöglichen neue Perspektiven im Gebiet der Radionomics sowie eine personalisierte Behandlung der Patienten*innen. Zudem können Optimierungen von Behandlungsprotokollen die untersuchungsbedingte Belastung für Patient*innen signifikant senken und sowohl der Patient*innensicherheit als auch einer zielgerichteten Ressourcenallokation gerecht werden können. Somit sollte sich die molekulare Bildgebung nicht auf Bildbetrachtung oder Bildinterpretation reduzieren lassen. Vielmehr müssen die Patient*innenzufriedenheit sowie -sicherheit, die Optimierung von Untersuchungsprotokollen, die Definition von Aufnahme- sowie Rekonstruktionsparametern und Ressourcenallokation weiter verbessert werden; um dieses in den richtigen Kontext einer optimalen Therapieentscheidung einzuordnen.
Weniger anzeigenNeurobehaviorale Erkrankungen wie Depressionen oder chronische Schmerzen sind verantwortlich für einen beachtlichen Anteil der globalen Krankheitslast. Eine große Herausforderung bei der Behandlung dieser Erkrankungen ist die hohe Variabilität der Behandlungsergebnisse. Während einige Patient:innen gut auf bestimmte Behandlungen ansprechen, ist dieselbe Behandlung bei anderen Patient:innen mit ähnlichen Beschwerden wenig oder gar nicht wirksam. Deshalb wird zunehmend davon ausgegangen, dass sich hinter der jeweiligen Diagnose eine Vielzahl von Subgruppen verbirgt, die mutmaßlich von unterschiedlichen Behandlungsansätzen profitieren würden. Die Identifikation dieser Subgruppen würde eine bessere Stratifizierung erlauben. Dieses Konzept der Präzisionsmedizin hat sich bei einigen kardialen oder onkologischen Erkrankungen bereits etabliert. Bei den neurobehavioralen Erkrankungen bestehen jedoch zusätzliche Hürden. Unter anderem sind viele der Konstrukte, die zur Stratifizierung eingesetzt werden könnten, nicht direkt messbar. Die Arbeiten in dieser Habilitationsschrift beschäftigen sich deshalb mit ausgewählten Aspekten der Messung von Konstrukten, welche die Stratifizierung neurobehavioraler Erkrankungen erleichtern könnten. Während sich eine Arbeit mit der Verbesserung der Genauigkeit von Messungen individueller Zustände am Beispiel der Persönlichkeitsstruktur beschäftigt, werden in einer weiteren Arbeit Faktoren untersucht, welche die Genauigkeit von Veränderungsmessungen beeinflussen können. Zwei weitere Arbeiten beschäftigen sich damit, wie auf der Basis von Patient-Reported Outcomes (PROs) und Ecological Momentary Assessments (EMAs) Subgruppen identifiziert werden können, die relevant für den Verlauf der Behandlungen sind. Die letzte Arbeit beschäftigt sich mit der internationalen Standardisierung von PROs, die eine weitere Voraussetzung für die Implementierung von Präzisionsmedizin bei neurobehavioralen Erkrankungen darstellt. Die Ergebnisse der Arbeiten bieten Ansatzpunkte für die Verbesserung der Messungen als Voraussetzung für Präzisionsmedizin bei neurobehavioralen Erkrankungen. Insbesondere die Kombination unterschiedlicher Ansätze, wie dynamische Messungen von Symptomen und Computer-adaptives Testen könnten zukünftig zur besseren Stratifizierung, Erfassung der Behandlungsverläufe und Vorhersage der Outcomes beitragen.
Weniger anzeigenImplant prosthodontics refers to rehabilitating partially or edentulous patients with removable or fixed prostheses anchored to one (or more) dental implant(s). The workflow, intended through data collection to transfer the implants’ intraoral position to the dental lab in order to create a prosthesis, was once completely analog. To this day, various digital technologies have been applied to the reconstructive process, both in the clinic and the lab. However, many aspects still require investigation. To date, to install a single implant in the posterior area, full-arch CBCT scans are used and display anatomical structures outside of the region of interest. According to the results of Manuscript 1, the radiographic FOV reduction does not affect the accuracy of registration for single tooth gaps in the posterior area and in the absence of sources of artifacts. Improvements are needed to further decrease patients´ radiation dose for virtual implant planning purposes. After registration of the radiographic and surface scans, the ideal implant must be selected. Prefabricated titanium thread–shaped implants are founded on long-term data from the literature. An alternative option for immediate implant installation is offered by RAIs. CAD/CAM custom-made RAIs reproduce the shape of the dental root(s) based on the digitally segmented 3D radiographic dataset and are fabricated before surgery. In the included retrospective investigation (Manuscript 2), clinical outcomes and PROMs from a patient cohort rehabilitated with FDPs supported by custom-made RAIs were collected and analyzed. An optimal esthetic outcome and favorable results in terms of peri-implant soft tissues were reported after a mean follow-up of 19 months. Data regarding marginal bone loss (1.20 ± 0.73 mm after 12.1 ± 6.9 months) and survival rate (94.4% after 18.9 ± 2.4 months), however, were 123 comparable or inferior to data on threaded stock implants. It also appears that the implementation of RAIs bears, at this moment, no relation to the necessary expenses and production efforts. In addition, Natural Dental Implants (NDI Berlin), the company marketing the evaluated implant system, ceased operations at the end of January 2020. For accurate implant installation, a surgical guide can be used. In Manuscripts 3 and 4, a protocol to create economic and sterilizable surgical guides by ME was described. Comparable results in terms of the trueness of the final implant position to market-available surgical guides created by SLA were assessed (Manuscript 3). In the second manuscript, the impact of variables (e.g., implant planning software and surgical guide designs) on the accuracy, intended as trueness and precision, of implant positioning was evaluated (Manuscript 4). Both evaluated variables revealed a significant influence on the outcome, but low mean deviations of ≤ 0.32 mm and ≤ 2.63° were assessed. Moreover, the cytotoxicity of the biopolymer used to create the surgical guides was tested in vitro in Manuscript 5 and confirmed the biocompatibility for short-term intraoral use. The last study in the present thesis (Manuscript 6) investigated the feasibility of scanning a one-piece ZrO2 implant without a scan body, revealing comparable accuracy to a two-piece titanium implant with a scan body. Furthermore, a digital reconstruction tool was applied to complete incomplete scans. The use of one-piece implants is limited due to surgical and prosthetic limitations. Nevertheless, scan body–free digitization might also be applicable to two-piece implants at some point. For reconstructive purposes, CAD systems might rely on the implant shoulder and internal conformation rather than the scan body geometry in the future.
Weniger anzeigenHINTERGRUND Demenzerkrankungen -und damit auch die Lebensqualität der Betroffenen und Angehörigen- gewinnen in den alternden Gesellschaften der Industrienationen zunehmend an Bedeutung. Der Einfluss von Sexualität und Partnerschaft auf Demenzerkrankungen, und damit auch der mögliche modulierende Effekt von Sexualität und Partnerschaft auf die Lebensqualität demenzbetroffener Paare, sind bislang unzureichend untersucht. METHODE: Es wurden 26 Paare (N=26; Mittelwert(Alter)=72,5; 46,2% Frauen; jeweils ein*e Partner*in an Demenz erkrankt) aus zwei Berliner gerontopsychiatrischen Abteilungen mit dem „Sexualmedizinischen Fragebogen bei chronischen Erkrankungen“ befragt zu soziodemographischen Daten, Veränderungen in der Partnerschaft und im sexuellen Erleben und Verhalten, sowie der professionellen Betreuung im Bereich Sexualität und Partnerschaft. Die Veränderungen konnten durch Erhebung zweier Zeitpunkte quasi-längsschnittlich erfasst werden. ERGEBNISSE: Sowohl die Kommunikation über Sexualität als auch das sexuelle Verlangen und die sexuelle Aktivität nehmen in ihrer Häufigkeit seit Beginn der Demenzerkrankung bei den untersuchten Paaren ab, jedoch bleiben 60% der befragten Paare auch nach Beginn der Demenzerkrankung sexuell aktiv. Die Wichtigkeit der beziehungsorientierten Dimension nimmt bei den Betroffenen signifikant zu, was als eine mögliche Kompensationsstrategie und damit Ressource gewertet werden kann. Das Auftreten sexueller Funktionsstörungen nimmt sowohl bei den Demenzbetroffenen als auch den gesunden Partner*innen seit Beginn der Demenz signifikant zu. Die partnerschaftliche Zufriedenheit sinkt bei den pflegenden Angehörigen mit Beginn der Demenzerkrankung signifikant, bei den Betroffenen steigt sie leicht an, sie ist bei beiden Partner*innen positiv mit der Lebensqualität korreliert. Dabei bleiben die Wichtigkeit gemeinsamer Aktivitäten und der Austausch über Gefühle für beide Partner unverändert bestehen, kommunikative und körperliche Interaktionen nehmen insgesamt ab. Es zeigt sich kein Hinweis auf Dynamisierung sexueller Präferenzen durch die Demenzerkrankungen. Das Auftreten sexuell unangemessenen Verhaltens im Rahmen der Demenz liegt in der untersuchten Stichprobe bei 11,5%. Es besteht eine Diskrepanz zwischen dem Wunsch der Paare nach Information von professionellen Helfern zu diesem Thema und der Realität, in der diese bislang unzureichend implementiert zu sein scheint. ZUSAMMENFASSUNG: Sexualität und Partnerschaft Demenzbetroffener und ihrer Partner*innen unterliegen Veränderungen, die einerseits mit verminderter Aktivität und Interaktion einhergehen, gleichzeitig aber auch auf eine mögliche Ressource insbesondere hinsichtlich der beziehungsorientierten sexuellen Dimension hindeuten. In der medizinischen und psychologischen Betreuung sind Informationen hierüber bislang unterrepräsentiert. Es sind weitere hypothesengestützte konfirmative Studien mit größeren Stichproben nötig, um den Einfluss von Demenzerkrankungen auf Sexualität und Partnerschaft und damit verbundenen Problemen und Ressourcen weiter zu untersuchen.
Weniger anzeigenDerzeit sind fünf Millionen Menschen in Deutschland pflegebedürftig. Sie werden überwiegend in der eigenen Häuslichkeit versorgt oder in Einrichtungen der vollstationären Langzeitpflege betreut. Versorgungsforscher:innen bezeichnen den derzeitigen Stand der Forschung zur Versorgungssituation älterer pflegebedürftiger Menschen als nicht zufriedenstellend. Vor dem Hintergrund einer zunehmenden Zahl an pflegebedürftigen Menschen ist das übergeordnete Ziel dieser Habilitationsschrift setting- und zielgruppenspezifische Herausforderungen in der Versorgungsforschung mit dieser Zielgruppe zu bearbeiten, methodisch-methodologische Fragen zu beantworten und kritisch zu reflektieren. In der Diskussion wird zudem der Bezug zum aktuellen Diskurs der Versorgungsforschung hergestellt. Abschließend werden Implikationen für die zukünftige Forschung gegeben.
Weniger anzeigenErgebnisse zu pathomechanistischen, klinischen und therapeutischen Aspekten von chronischen urtikariellen Hauterkrankungen werden in vorliegender Arbeit dargestellt und diskutiert.
Das zentrale Nervensystem (ZNS) ist ein stark spezialisiertes Organ mit hochgradig differenziertem neuronalem Gewebe aus schlecht regenerationsfähigen, postmitotischen Zellen. Die Anzahl vorhandener Stammzellen ist gering und auf den Gyrus dentatus sowie die subventrikuläre Zone zur Regeneration von olfaktorischen Neuronen beschränkt (Bjorklund & Lindvall, 2000). Die traumatische Rückenmarkläsion ist, wie andere Läsionen im ZNS, gekennzeichnet durch einen primären, sofortigen, irreversiblen Verlust von Zellen und Nervenfasern im Bereich der Läsionszone. Stunden später kommt es zu einem sekundär auftretenden Zelltod umliegender Areale, welcher den primären Zelltod bei weitem übertrifft und für den zu erwartenden Funktionsverlust viel schwerwiegender ist (Bechmann et al., 2005). Wir wissen, dass neuronales Wachstum und Regeneration ein komplexes Zusammenspiel von intra- und extrazellulären Molekülen wie Wachstumsfaktoren, Neurotransmittern und extrazellulärer Matrix (ECM) Proteine benötigt (O ́Donnell et al., 2009). Obwohl unser Wissen bezüglich der zugrunde liegenden Mechanismen ständig zunimmt, gibt es immer noch keine effektive Therapie nach einer Querschnittslähmung (Filli & Schwab, 2012), weder um durchtrennte Bahnen wieder herzustellen, die entstehende Narbe zu hemmen oder den sekundär auftretenden Schaden zu minimieren, welcher prinzipiell reversibel sein sollte (Peng et al., 2009). Ein durchtrennter kortikospinaler Trakt im Rückenmark (RM) resultiert in der Querschnittlähmung des Patienten mit all seinen psychologischen, ökonomischen und lebensverändernden Folgen.
Weniger anzeigenHyperemesis gravidarum (Hg) gilt als klassisches Beispiel für ein Zusammenspiel somatischer und psychosozialer Ursachenfaktoren, der genaue Pathomechanismus ist bislang jedoch nicht bekannt. Bisher unklar sind auch Auswirkungen einer Hg auf fetale Entwicklung und perinatales Outcome. Mit einer Untersuchung stationärer Hg-Fälle und des späteren Geburtsausgangs werden Unterschiede zwischen Patientinnen mit und ohne Migrationshintergrund (MH) eruiert, sowie der Einfluss von Hg auf das Geburtsoutcome betrachtet. Methodik: Retrospektive quantitative Datenanalyse stationär behandelter Patientinnen mit Hg 1997-2015; mit Erfassung zahlreicher Parameter zu Patientin, Schwangerschaft und Hg. Zudem retrospektive Erfassung der Perinataldaten einer Subgruppe der untersuchten Patientinnen (2005-2016), Erstellung einer Vergleichsgruppe („matched pairs“) auf der Basis der Geburtenbucheintragungen. Zuordnung zu drei Patientinnengruppen (Frauen ohne Migrationshintergrund (MH), mit türkischem MH, mit anderem MH) erfolgte mittels Namensanalyse. Die Daten wurden mit Chi-Quadrat, Mann-Whitney-U-Test und Kruskal-Wallis Test ausgewertet und signifikante Ergebnisse mit Regression potenziellen Confoundern angepasst. Ergebnisse: 1103 Frauen mit Hg wurden stationär behandelt, bei 434 Frauen konnte auch auf geburtshilfliche Daten zurückgegriffen wreden. Der Anteil von Frauen mit MH war in Relation zur Vergleichsgruppe überproportional hoch (OR 3,36). Frauen mit MH bekommen früher in der Schwangerschaft eine Hg, sind allerdings seltener psychosozialem Stress (laut anamnestischen Angaben) ausgesetzt. Hg-Patientinnen sind jünger, haben häufiger Mehrlingsschwangerschaften, die Neugeborenen sind leichter (-70g), haben allerdings weniger kongenitale Fehlbildungen (aOR 0,32) und müssen seltener post natum auf der Neugeborenenstation behandelt werden (aOR 0,59). Schlussfolgerung: Schwangere mit MH sind eine spezielle Risikogruppe für Hg, möglicherweise auf Grund von Akkumulationsstress. Kulturelle und psychosoziale Sensibilität sind bei Behandlung von Hg besonders wichtig. Bei schwerer Hg sind keine negativen Auswirkungen auf die weitere Schwangerschaft zu erwarten.
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