In dieser Habilitationsarbeit wurden hochspezifische pathophysiologische Konzepte im Kontext verschiedener klinischer Präsentationen einiger ausgewählter neuromuskulärer Erkrankungen untersucht. Dabei kam ein Spektrum von experimentellen, morphologischen und klinischen Techniken zum Einsatz, um verschiedene Aspekte der jeweiligen Erkrankung zu untersuchen. Im Kontext inflammatorischer (IBM, SSc) und hereditärer (MADD, Danon-Erkrankung) Myopathien konnten morphologische und molekulare Muster herausgearbeitet werden, die mit der klinischen Präsentation korrelieren. Darüber hinaus wurde das bisherige pathophysiologische Verständnis der IBM erweitert und das darauf basierende Konzept der IBM-Spektrumserkrankung eingeführt. Im Rahmen dieser Arbeiten wurden auch mögliche Kandidaten für einen neuen IBM-Biomarker identifiziert. Zudem wurden sowohl im Kontext hereditärer (Danon-Erkrankung), wie auch erworbener Myopathien (IBM/PM-Mito) relevante mitochondriale Veränderungen identifiziert, denen ein bislang nicht ausreichend verstandener Anteil an der Pathophysiologie und dem Phänotyp der Erkrankungen zukommt. Schließlich wurde das klinische Spektrum der TTR-Amyloidose erweitert und die ATTRwt neben der ATTRv als behandelbare Ursache für Polyneuropathien in höherem Lebensalter identifiziert. Zusammengefasst stellen die hier präsentierten klinischen und experimentellen Arbeiten die Grundlage für weitere Forschungsprojekte dar, die, gleichberechtigt zum wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn, die Verbesserung der Versorgung von Patient*innen mit neuromuskulären Erkrankungen zum Ziel haben werden.
Weniger anzeigenMigräne tritt bei Frauen zwei- bis dreimal häufiger auf als bei Männern. Zudem sind Migräneattacken bei Frauen länger und schwerer, was insgesamt zu einer stärkeren Beeinträchtigung im Vergleich zu Männern führt. Die Ursachen für solche geschlechtsabhängigen Unterschiede sind vielschichtig und betreffen sowohl psychosoziale als auch biologische Aspekte. Ein tiefergehendes Verständnis geschlechtsabhängiger Mechanismen ist notwendig, um die Versorgung von Migränepatient:innen zu verbessern, spezifische therapeutische Ansätze zu entwickeln und die Lebensqualität der Betroffenen zu steigern. Die in dieser Habilitationsschrift vorgestellten Studien tragen dazu bei, wichtige geschlechtsspezifische Aspekte in der Pathophysiologie, Diagnostik, Behandlung und sozialer Wahrnehmung von Migräne zu charakterisieren. Ein zentrales Neuropeptid in der Migränepathophysiologie ist Calcitonin Gene-Related Peptid (CGRP). In einer prospektiven Kohortenstudie konnten wir erstmalig unterschiedliche CGRP-Konzentrationen bei Frauen mit Migräne und gesunden Kontrollprobandinnen, basierend auf ihren Sexualhormonprofilen, nachweisen. Höhere perimenstruelle CGRP-Konzentrationen bei Migränepatientinnen im Vergleich zu gesunden Frauen weisen auf eine verstärkte perimenstruelle Freisetzung von CGRP hin. Diese Ergebnisse bieten somit eine mögliche pathophysiologische Erklärung für die erhöhte Anfälligkeit für Migräneattacken in dieser Zyklusphase. CGRP spielt auch in der Pathophysiologie der Endometriose, einer häufigen Komorbidität bei Frauen mit Migräne, eine bedeutende Rolle. In einer weiteren Kohortenstudie konnten wir die Hypothese einer hormonbedingten Fehlregulation des CGRP-Signalweges bei komorbiden Patientinnen bestätigen. Obwohl keine signifikanten Unterschiede in den absoluten CGRP-Spiegeln festgestellt wurden, zeigte sich, dass Frauen mit beiden Erkrankungen während der Menstruation einen Anstieg der CGRP-Konzentrationen aufwiesen, was auf eine besondere pathophysiologische Relevanz von CGRP bei komorbiden Patientinnen hinweist. Ein weiterer geschlechtsspezifischer Aspekt in der Behandlung von Frauen mit Migräne betrifft die Verwendung von hormonhaltigen Kontrazeptiva, die den Migräneverlauf beeinflussen können. Eine deutschlandweite Umfrage unter Gynäkolog:innen ergab, dass diese nahezu immer das Vorhandensein von Migräne vor einer Verschreibung von Kontrazeptiva berücksichtigen. Die Zurückhaltung bei der Verschreibung von östrogenhaltigen Kontrazeptiva bei Migräne mit Aura entspricht den gültigen Leitlinien. Angesichts der Tatsache, dass Gynäkolog:innen ebenfalls therapeutische Entscheidungen für Patientinnen mit Migräne treffen, betont diese Studie die Notwendigkeit einer guten Zusammenarbeit zwischen beiden Disziplinen. Veränderungen des hormonellen Zustandes während der Schwangerschaft können zu Änderungen von Kopfschmerzeigenschaften führen. Unsere klinische Datenerhebung zeigte, dass Migräne die häufigste Ursache für kopfschmerzbedingte Vorstellungen in der Rettungsstelle der Charité während der Schwangerschaft ist. Dennoch wurde bei über 40% der Patientinnen eine sekundäre Kopfschmerzursache diagnostiziert. Diese Ergebnisse unterstreichen die Notwendigkeit einer gründlichen Anamnese, klinischen und neurologischen Untersuchung sowie gegebenenfalls weiterer Diagnostik, um potenziell lebensbedrohliche Kopfschmerzursachen nicht zu übersehen. Abschließend konzentrierte sich eine prospektive Befragung auf die Wahrnehmung von stereotypen Migränebildern in den Medien. Die Ergebnisse zeigen, dass solche Bilder von Patient:innen mit Migräne und Mitarbeitenden im Gesundheitswesen als nur mäßig realistisch wahrgenommen werden. Insbesondere Bilder mit jungen Frauen wurden als am wenigsten realistisch empfunden, was die dringende Notwendigkeit einer Überarbeitung und Verbesserung solcher Darstellungen verdeutlicht.
Die vorgestellten Arbeiten tragen neue Erkenntnisse zu zahlreichen geschlechtsabhängigen Unterschieden in der Pathophysiologie, Diagnostik und gesellschaftlichen Wahrnehmung von Migräne bei. Sexualhormone sind entscheidend an der Migränepathophysiologie beteiligt, und künftige Arbeiten werden sich darauf konzentrieren, hormonabhängige entzündliche, vaskuläre und neuronale Prozesse der Migränepathophysiologie genauer zu charakterisieren. Die Berücksichtigung geschlechtsspezifischer Aspekte im biopsychosozialen Modell der Migräne ist von herausragender Bedeutung, um dieses komplexe Krankheitsbild gründlicher zu verstehen und eine optimale Versorgung von Patient:innen aller Geschlechter in jeder Lebensphase zu gewährleisten.
Weniger anzeigenPrimärer Leberkrebs – hepatozelluläres (HCC) und cholangiozelluläres Karzinom (CCA) - ist die Tumorerkrankung, die nach dem Lungenkarzinom für den Verlust der meisten Lebensjahre weltweit verantwortlich gemacht wird. Unter einem Drittel der Patienten kann kurativen Therapien, wie der Leberresektion zugeführt werden, aber ihr Outcome ist durch eine hohe perioperative Morbidität und Mortalität sowie hohe Rezidivraten limitiert, sodass ein hoher Bedarf besteht, präoperativ PatientInnen besser zu stratifizieren. In dieser Habilitationsschrift wurden prognostische Parameter für primäre Lebertumoren nach einer Leberteilresektion in kurativer Intention untersucht. Hierbei lag ein Fokus auf dem selteneren, und gerade in Europäischen Kollektiven unterrepräsentiertem, Cholangiokarzinom. Bisherige prognostische Parameter haben einen starken Fokus auf Tumor-Parameter, wie Genmutationen und pathologische Kriterien gelegt. Einzelnukleotidpolymorphismen können sich sowohl auf Prozesse der Wirtszellen, als auch auf die Interaktion des Wirtes mit dem Tumor auswirken, zum Beispiel in Bereichen der Immunologie und Neoangiogenese. Hierbei fanden wir für IL-1b, IL-8, und den IL-8 Rezeptor, Polymorphismen, die hochgradig mit der onkologischen und allgemeinen Prognose assoziiert war. Somit kann die Analyse von Genopymorphismen die Abschätzung onkologischer Outcomes auch für das CCA unterstützen.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde anhand präoperativer Computertomographie (CT)-Bilder die Körperzusammensetzung basierend auf dem Muskel-und Fettkompartiment. Wichtige Erkenntnisse hierbei waren, dass während isolierte konventionelle Parameter wie die Sarkopenie oder die viszerale oder subkutane Fettleibigkeit keinen isolierten prognostischen Stellenwert hatten, hatten Patient*innen mit Sarkopener Obesität ein dramatisch verkürztes Überleben. Somit konnten unsere Daten eine – gerade im Kontext der weltweiten Übergewichtsepidemie immer prävalenter werdende – Hochrisikogruppe aufzeigen, die bei konventioneller klinischer Betrachtung durch BMI nicht aufgefallen wäre.
Zusammenfassend konnte diese Arbeit angeborene als auch akquirierte Wirtfaktoren als prognostisch relevant für das chirurgisch therapierte Cholangiokarzinom herausstellen. Unsere Ergebnisse können dank ihrer präoperativen Erhebbarkeit (Einzelnukleotidpolymorphismen aus peripherem Blut, body composition aus präoperativen CT Bildern) prognostisch unterstützend wirken und in Zukunft helfen, vulnerable Patient*innengruppen aufzeigen.
Weniger anzeigenDie Erzeugung und Aufrechterhaltung der synaptischen Übertragung zählen zu den energieaufwändigsten Phänomenen in der Biologie. Das Gehirn ist deswegen auf ein ununterbrochenes Angebot an Glukose und Sauerstoff angewiesen. Störungen in der Nutrientenversorgung von Neuronen führen zu chronischer Neurodegeneration und/oder zum akuten neuronalen Tod. Die in dieser Habilitation zusammengefassten Studien untersuchten den Energieverbrauch der synaptischen Übertragung studiert und den Einfluss von Anästhetika auf den Neurometabolismus. Ein besseres Verständnis über den energetischen Preis einzelner synaptischen Prozesse könnte uns helfen, neue neuroprotektive Therapien zu entwickeln. Anästhetika rufen stärkste reversible Effekte in der synaptischen Übertragung hervor und senken dadurch den neuronalen Energiebedarf. Die neurometabolischen Effekte der Anästhetika sind vielfaltig, nicht eindeutig verstanden und sowohl neuroprotektiver als auch neurotoxischer Natur. In mehreren experimentellen Studien untersuchten wir die Effekte von drei gängigen Narkosemitteln (Propofol, Isofluran und Sevofluran) ex vivo und in vivo im Gehirn von Wistar-Ratten. Zu diesem Zweck wurden elektrophysiologische Messungen, Sauerstoffmessungen, Autofluoroszenzmessungen, molekularbiologische Techniken und Computermodellierung kombiniert. 40 Im Ergebnis konnten wir feststellen, dass nur hohe Konzentrationen der Anästhetika bzw. eine sehr tiefe Narkose die oxydative Phosphorylierung im neuronalen Gewebe senken. Für Propofol waren diese Effekte teilweise mit einer direkten Hemmung von mitochondrialen Enzymen verbunden. Bei Isofluran und Sevofluran wurde die Senkung des Energieverbrauchs vor allem durch eine Hemmung der synaptischen Übertragung bzw. der Netzwerkaktivität hervorgerufen. Isofluran hatte von allen getesteten Narkotika die stärkste Wirkung auf den Neurometabolismus. Wir haben des Weiteren zum ersten Mal eine spezifische Hemmung der Natrium-Pumpe im Hirngewebe durch Isofluran beschrieben. Dies könnte nicht nur der Grund für den starken Effekt von Isofluran auf den neuronalen Energieverbrauch sein, sondern auch eine Störung der Ionhomöostase im Gehirn während einer tiefen Narkose erklären. Ein neuroprotektiver oder neurotoxischer Effekt von Anästhetika lässt sich in unseren Untersuchungen nicht eindeutig feststellen. Da schwerwiegende Effekte im Metabolismus und Gewebehomöostase nur unter hohen Konzentrationen bzw. bei der tiefen Anästhesie beobachtet werden sollte diese durch Neuromonitoring vermieden werden. Eine Senkung des Metabolismus im Gehirn zwecks Neuroprotektion ist möglich aber die notwendige Narkosetiefe birgt Risiken durch weitere unspezifische Effekte auf die Neuronen.
Weniger anzeigenDie chirurgische Resektion von Leber- und Lungentumoren ist das einzige Therapieverfahren mit gesicherter kurativer Zielsetzung. Allerdings kann nur eine Minderheit der Patienten einer chirurgischen Therapie zugeführt werden. Bei In-situ-Ablationsverfahren wie der Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) und der Radiofrequenzablation (RFA) werden Tumoren mit einem nadelförmigen Applikator punktiert und mittels thermischer Energie in-situ zerstört. Limitiert wird der sichere klinische Einsatz der Ablationsverfahren bislang durch die fehlende Kenntnis der Lichtausbreitung im Gewebe, um eine Vorhersage über das Ausmaß der entstehenden Thermoläsionen zu treffen und die geeigneten Applikationsparameter für eine vollständige Tumorzerstörung im Vorfeld der Behandlung festlegen zu können. Ferner ist aus onkologischen Gründen die Induktion ausreichend großer Läsionen mit vollständiger Tumordestruktion erforderlich. Ziel dieser Habilitationsarbeit war es daher, den genannten Limitationen der LITT und RFA durch die experimentelle und klinische Evaluation neuer Applikationsmodi und Planungsmöglichkeiten an der Leber, Lunge und Schilddrüse entgegen zu wirken und damit das Spektrum der Therapiemöglichkeiten auszuweiten. Der erste Schritt bestand in der Evaluation der optischen Gewebeparameter kolorektaler Lebermetastasen und deren Primärtumoren im nativen und koagulierten Zustand von Patienten mit einem synchron hepatisch metastasierten Kolonkarzinom. Trotz gleicher Histologie zeigten sich keine Übereinstimmungen der optischen Parameter von Primärtumor und Lebermetastase, was auf eine Modifikation durch die Metastasierung hindeutet. Ferner kam es infolge der thermischen Gewebekoagulation zu einer Veränderung der optischen Parameter von Kolonkarzinom- und Lebermetastasengewebe. Mit diesem Projektteil konnten erstmalig die optischen Gewebeparameter kolorektaler Lebermetastasen und deren Primätumoren vorgelegt werden. Die Daten machen deutlich, dass für eine effektive Anwendung der LITT eine Anpassung der Bestrahlungsparameter mit zunehmender Applikationsdauer erforderlich ist. Zur Behandlung auch größerer Lebermetastasen wurde im zweiten Arbeitsschritt eine Optimierung der LITT angestrebt. Hierbei wurde die LITT in Kombination mit einer Unterbrechung der Leberperfusion hinsichtlich ihrer Effektivität im Vergleich zur normalen Perfusion bei Patienten mit irresektablen, hepatischen Metastasen untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die LITT in Kombination mit einer Perfusionsunterbrechung zu einer Erhöhung der Läsionsvolumina führt. Bei gleicher Komplikationsrate im Vergleich zur LITT ohne Perfusionsunterbrechung können auf diesem Wege bedeutend größere Thermoläsionen erzielt werden. Die geringe Invasivität machen die In-situ-Ablationsverfahren auch für die Therapie von Tumoren anderer parenchymatöser Organe, wie der Lunge und der Schilddrüse, interessant. In einem weiteren Arbeitsschritt wurde die LITT zunächst an der Lunge evaluiert. Hierbei wurde die an Schweinelungen ex-vivo mittels eines perkutanen als auch offenen Punktionssystems induzierten Thermoläsionen in Abhängigkeit der verwendeten Applikationsdauer und -leistung untersucht, um so den Leistungsbereich für die Induktion möglichst großer Läsionen zu bestimmen. Es konnten erstmals Daten für eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für die LITT an Lungengewebe gewonnen werden. Sowohl das perkutane als auch das offene Applikationssystem der LITT induziert reproduzierbare, klinisch relevante Läsionen in der Lunge. In den letzten hier dargestellten Arbeiten galt es, die LITT sowie die RFA in Hinblick auf die Größe induzierbarer Läsionen in Relation zur Applikationsdauer und –leistung an der Schilddrüse zu evaluieren. Die vorliegenden Arbeiten beschreiben erstmalig die Grundlagen der LITT sowie der RFA an der Schilddrüse. Es gelang mit beiden Ablationsverfahren reproduzierbare Thermoläsionen von relevanter Größe in der Schilddrüse zu induzieren. Zudem wurden beide Ablationsverfahren erstmalig hinsichtlich ihrer Effektivität miteinander verglichen. Ein Vergleich beider Verfahren ist hierbei prinzipiell schwierig, da die LITT und RFA auf unterschiedlichen Technologien mit verschiedenen Energiequellen und –absorptionsraten beruhen. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass in unserem experimentellen Ansatz mit der LITT größere Läsionsvolumina zu erzielen sind. Wesentlicher Vorteil der LITT gegenüber der RFA ist hierbei das Fehlen von Impedanzproblemen, zum Nachteil einer manuell aufwendigeren Punktion. Im Ergebnis konnten wir mit der in dieser Arbeit erfolgten experimentellen und klinischen Evaluation neuer Applikationsmodi und Planungsmöglichkeiten Lösungswege aufzeigen, die geeignet sind, den bisherigen Limitationen im Einsatz der LITT und RFA entgegen zu wirken. Durch die im Rahmen dieser Arbeit erfolgte Bestimmung der optischen Gewebeparameter von Lebermetastasen und deren kolorektalen Primärtumoren wurden die Grundlagen für die Entwicklung und erste Evaluation eines Dosimetrie-Modells für die LITT an der Leber geschaffen, wodurch es möglich ist, die Applikationsparameter für eine sichere und vollständige Tumorzellzerstörung prätherapeutisch zu ermitteln. Die Kombination der LITT mit einer Unterbrechung der Leberperfusion bietet darüber hinaus die Möglichkeit, den effektivitätshemmenden Kühleffekten der Leberdurchblutung zu reduzieren und somit die onkologische Effektivität zu verbessern. Durch die Untersuchungen zur Dosimetrie der LITT und RFA an der Lunge sowie der Schilddrüse wurden zudem wesentliche Grundlagen für eine klinische Ausweitung der In-situ-Ablationsverfahren auf weitere parenchymatöse Organe neben der Leber geschaffen. Es bedarf jedoch weiterer Untersuchungen, in denen insbesondere der Einfluss von Perfusion und Ventilation auf die In-situ- Ablationsverfahren während einer in-vivo-Anwendung evaluiert werden sollten.
Weniger anzeigenIn den Originalarbeiten dieser Habilitationsschrift wurde untersucht inwieweit quantitativ messbare Veränderungen verschiedener Aspekte der menschlichen Wahrnehmung Aufschluss über die Pathophysiologie von Schmerzsyndromen und Bewegungsstörungen geben oder gar als diagnostischer Marker für spezifische Erkrankungen herangezogen werden können. Hierzu wurden Verfahren zur Erfassung der somatosensorischen Funktion und von internen prämotorischen Signalen genutzt. Wir konnten für das CRPS zeigen, dass die Druckschmerzschwellen nicht nur über der Muskulatur der betroffenen Extremität, sondern auch über den distalen Gelenken erniedrigt waren. Darüber hinaus korrelierte die erniedrigte Druckschmerzschwelle mit dem erhöhten periartikulären Knochenmetabolismus in der Spätphase der Drei-Phasen-Szintigraphie, was die Validität dieser psychophysikalischen Messung unterstreicht. Die Druckhyperalgesie über den Gelenken war hochspezifisch und sensitiv für das CPRS, so dass diese Untersuchung in Zukunft als diagnostische Ergänzung zu den rein klinischen Diagnosekriterien des CRPS genutzt werden könnte. Weiterhin phänotypisierten wir Patient:innen mit molekulargenetisch gesicherter hereditärer Erythromelalgie bei Mutationen im SCN9A Gen. Bemerkenswerterweise zeichneten die Betroffenen neben den für die Erkrankung klassischen paroxysmalen Schmerzattacken in den Extremitäten auch einen Dauerschmerz auf. Dieser könnte mit der Funktionsstörung der kleinkalibrigen Nervenfasern zusammenhängen, die wir in diesem Kollektiv mittels quantitativ sensorischer Testung detektierten. Bei isolierten fokalen Dystonien fanden wir wider Erwarten keinerlei Veränderung in behavioralen Markern als Korrelate für die kortikale Somatotopie in dystonen und nicht-betroffenen Arealen. Hier könnte eine zu geringe Sensitivität der Methode zur Detektion von Veränderungen in Bezug auf die untersuchte Körperregion eine Rolle gespielt haben. Ergänzend stellten wir fest, dass eine physikalische Dehnung der Haut, wie sie bei abnormen Körperhaltungen bei der Dystonie vorkommt, zu einer veränderten Wahrnehmung der Distanz zwischen zwei taktilen Reizen führt. Dies deutet darauf hin, dass keine korrigierenden top-down-Mechanismen existieren, welche zu einer Größenkonstanz taktiler Reize trotz Dehnung der Haut führen würden. Schließlich demonstrierten wir bei Patient:innen mit Tourette-Syndrom eine durch die Erkrankung beeinträchtigte Entwicklung der Fähigkeit zur Diskrimination interner prämotorischer Signale. Die gestörte Signaldetektion könnte zur Aufrechterhaltung der Erkrankung beitragen, aber auch einen möglichen Ansatzpunkt für behaviorale Therapien darstellen.
Weniger anzeigenAntiestrogen therapy is an integral part of the treatment of estrogen receptor α (ERα)-positive breast cancer, since it inhibits ERα-dependent tumor growth. In addition, over recent years, ERα signaling has been implicated in the mechanisms of breast cancer metastasis, which might add a new mode of action to antiestrogen therapy. Data from in vitro studies suggest that ERα-dependent downregulation of the expression of the cell-cell adhesion protein E-cadherin crucially promotes breast cancer metastasis. However, clinical studies show that E-cadherin expression only poorly predicts the risk of breast cancer metastasis in vivo. In addition to E-cadherin expression, cell-cell adhesion and thus the metastatic potential of breast cancer cells are essentially regulated by the complex interaction between E-cadherin and the cortical actomyosin cytoskeleton at the adherens junction (AJ) protein complex. In my thesis, I studied the impact of the clinical antiestrogen Fulvestrant on AJs using the MCF-7/vBOS breast cancer cell line. ERα inhibition by Fulvestrant did not change E-cadherin expression but induced a distinct reorganization of E-cadherin-mediated AJs. The effect of Fulvestrant and other antiestrogens on AJ organization could be specifically attributed to ERα inhibition. Furthermore, AJ reorganization depended on the cortical actomyosin cytoskeleton which might be the primary target of ERα inhibition. Investigating the functional consequences, I could show that the reorganization of AJs does not represent an impairment of AJ-mediated cell-cell adhesion. On the contrary, reorganized AJs were more stable as indicated by decreased cleavage of E-cadherin. Moreover, cells in a confluent cell monolayer were less motile, suggesting an increase in cell-cell adhesion. Studying breast cancer tissue sections, I observed that AJs were diversely organized in vivo. Here, an irregular organization of AJs correlated with low ERα activity, substantiating the data I obtained from the in vitro experiments with MCF-7/vBOS cells. Taken together, these results suggest that antiestrogen therapy might affect AJ organization, thereby increasing cell-cell adhesion and preventing the metastatic spread of breast cancer cells. However, further studies are required to assess the clinical relevance of AJ organization in vivo. Altering the organization of AJs could represent a novel mode of action of antiestrogen therapy. Moreover, AJ organization might serve as a diagnostic tool to predict the metastatic risk of breast cancer. Consequently, this could improve the diagnosis, therapy, and prognosis of breast cancer patients.
Weniger anzeigenSevere-acute-respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the causative agent of coronavirus disease 2019 (COVID-19), rapidly became a pandemic and has caused 6.6 million deaths since the outbreak started. Although the development and administration of vaccines provided a substantial improvement by decreasing both the number of transmission events and disease severity of infected individuals, emerging viral variants still pose a threat due to their potentially increased transmissibility, immune evasion and virulence. Therefore, there is an ongoing need to better characterize SARS-CoV-2 pathogenicity and the underlying mechanisms to develop alternative strategies for prevention and treatment of COVID-19. This dissertation is based on two publications investigating interferon (IFN) autoantibodies in patients with autoimmune polyendocrine type I (APS-1) and hospitalized COVID-19 patients, respectively. Despite the known production of neutralizing IFN autoantibodies (IFN-AABs) by patients with autoimmune disorders -like APS-1- and well-characterized, key role of IFNs in immune responses during viral infections, the contribution of IFN-AABs to disease in viral infections have been rarely addressed. With the emergence of the COVID-19 pandemic, several studies revealed presence of IFN-AABs in a proportion of patients with severe COVID-19 and pointed towards a link between IFN-AABs and disease severity. Firstly, we conducted a prospective study on a small cohort of patients with APS-1. We hypothesized that these patients have a disposition to develop severe COVID-19 in case of a SARS-CoV-2 infection due to pre-existing IFN-AABs. Contrary to our hypothesis, patients within our cohort that reported an infection with SARS-CoV-2, reported mild disease, showing an incomplete clinical penetrance of IFN-AABs to severe COVID-19. Secondly, we performed a large scale, cross-sectional, multi-cohort study on hospitalized patients with COVID-19. Here, we aimed to identify clinical parameters that co-present with neutralizing IFN-AABs. We propose a novel clinical algorithm for rapid identification of neutralizing IFN-AAB-positive patients that can benefit from specific alternative therapies.
Weniger anzeigenGuanine-rich sequence binding factor 1 (Grsf1) is a heteronuclear ribonucleoprotein that binds to RNA and thus, takes part in the regulation of gene expression. Gene expression is regulated at different levels and involves transcriptional, post-transcriptional, translational and post-translational mechanisms. These regulatory networks enable cells and whole organisms to adapt to changing environmental conditions. Grsf1 has previously been reported to upregulate translation of glutathione peroxidase 4 (Gpx4) mRNA[1]. Since this enzyme plays an important role in embryonic brain development and as anti-oxidative enzyme, Grsf1 has also been implicated in these processes. In fact, studies on in vitro mouse embryogenesis have shown that RNAi-induced knockdown of Grsf1 expression leads to hypoplastic brain development but the molecular basis for these observations remains elusive. Although it has been hypothesized that Grsf1 might interact with other regulatory proteins, identification of Grsf1 binding proteins has been still pending. Moreover, due to the lack of Grsf1 knockout mice, it has not been explored whether the reported in vitro data on the biological functions of Grsf1 could be reproduced in vivo. This situation resulted in two major questions for the present dissertation, which have been worked on simultaneously. 1. Which intracellular proteins might function as putative Grsf1 binding partners? 2. Does systemic inactivation of the Grsf1 gene alter the phenotype of mice? To answer the first question, we employed the yeast 2-hybrid system and identified three different proteins as putative Grsf1 binding proteins: I) tetratricopeptide 7B (TTC7B), II) selenocysteine-binding protein 2 (SBP2) and III) SNF8 subunit of ESCRT-II (SNF8)]. Co-immunoprecipitation experiments using co-transfected human embryonic kidney cells (HEK) confirmed the postulated protein-protein interaction. To address the second question, we first generated floxed Grsf1 transgenic mice, in which exons 4 and 5 of the Grsf1 gene were flanked by recognition sequences for Cre-recombinase. These floxed Grsf1 mice were crossed with deleter mice expressing the Cre-recombinase under the control of the CMV promoter [B6.C-Tg(CMV-cre)1Cgn/J]. Offsprings expressed heterozygously a truncated version of the Grsf1 gene and the resulting dysfunctional Grsf1 mRNA was targeted for nonsense mediated decay. Intercrossing the resulting Grsf1+/- mice we obtain homozygous Grsf1-/- mice, in which the Grsf1 gene was inactivated in all tissues. Inactivation of the Grsf1 gene was demonstrated by quantification of the Grsf1 mRNA in a number of organs and by Western blot analysis in testis. We found that Grsf1-/- mice developed normally and did not show major phenotypic abnormalities. Although we observed subtle growth retardation in male Grsf1-/- mice, female individuals developed normally. The reproduction behavior of Grsf1-/- mice was normal and we did not detect restricted mobility or life expectancy. In the future, these Grsf1-/- mice can be tested in different animal disease models to explore the biological role of Grsf1 protein in mouse models of human diseases.
Weniger anzeigenHintergrund: Die Anwendung von Fast-Track (FT) Anästhesieverfahren zeigte positive Auswirkungen auf Morbidität und Mortalität mit Reduktion der Beatmungs- und Intensivstationsliegedauer, sodass FT-Prozeduren in der Herzchirurgie zunehmend an Bedeutung gewinnen. Hinsichtlich der sicheren Anwendbarkeit in der minimalinvasiven Mitralklappenchirurgie (MIMVS) liefert die Studienlage noch keine umfassenden Daten. Zu diesem Zwecke analysierten wir 491 MIMVS-Patienten und -Patientinnen unter FT-Anästhesieverfahren, um Ausmaß, Charakteristika und assoziierte Risikofaktoren des Fast-Track-Failures (FTF) zu evaluieren. Methoden: Im Deutschen Herzzentrum der Charité (DHZC) wurden retrospektiv 491 Patienten und Patientinnen, die sich zwischen 2014 und 2020 einer MIMVS mit FT bei Mitralklappeninsuffizienz Carpentier Typ I und/oder II unterzogen, in die Studie eingeschlossen. Es wurden uni- und multivariable Analysen durchgeführt, um unabhängige prä- und perioperative Assoziationsfaktoren für das Scheitern des FT-Protokolls zu identifizieren. Unsere Definition des FTF beinhaltet vier Elemente: (1) >10 Stunden Beatmung und/oder (2) >24 Stunden Aufenthalt auf der Intensivpflegestation (IPS) und/oder (3) Reintubation nach erfolgter Extubation und/oder (4) IPS-Wiederaufnahme. Ergebnisse: Ein FTF lag bei 237 (48.3%) unserer Gesamtpopulation aus 491 Patienten und Patientinnen vor. Die häufigsten Ursachen waren ein IPS-Aufenthalt über 24 Stunden in 155 Fällen (65.4%) und eine Beatmungsdauer von über 10 Stunden (142, 59.9%). Die mittlere Operationsdauer beträgt 150 Minuten und die des kardiopulmonalen Bypasses (CPB) 101 Minuten. Eine Notwendigkeit für Erythrozytentransfusionen bestand in 69 Fällen (14.1%) und die einer operativen Revision aufgrund einer Blutung in 29 Fällen (5.9%). Die multivariable logistische Regressione zeigten eine unabhängige Assoziation zum Fast-Track-Failure für folgende Faktoren: Revision aufgrund einer Blutung (OR 8.36, KI [2.81 – 36.01]; p = <0.001), chronische Nierenerkrankung (GFR <85 ml/min/1,73m2) (OR 2.03, KI [1.14 – 3.70]; p = 0.018), koronare Herzkrankheit (OR 1.90, KI [1.13 – 3.23]; p = 0.016), präoperativer NYHA III oder IV (OR 2.05, KI [1.38 – 3.08]; p = <0.001) und die Operationsdauer in Minuten (OR 1.01, KI [1.01 – 1.01]; p = <0.001). Zusammenfassung: Die Inzidenz des FTF ist in der von uns untersuchten Population von Patienten und Patientinnen mit Carpentier Typ I und/oder II Mitralklappeninsuffizienz und minimalinvasiver Mitralklappenreparatur nicht zu vernachlässigen. Als nicht-modifizierbare, mit dem FTF assoziierte Faktoren, identifizierten wir einen NYHA-Status III und IV, eine vorbestehende chronische Nierenerkrankung und eine begleitende koronare Herzkrankheit. Hinsichtlich potenziell modifizierbarer Faktoren identifizierten wir postoperative Blutungen, die eine chirurgische Revision bedürfen sowie die Dauer des Eingriffs als Assoziationen für einen FTF bei minimalinvasiver Mitralklappenreparatur.
Weniger anzeigenThe high variability in remission rates highlights the importance of optimizing treatment response in depression. Interventional psychiatry treatments are an option for patients who have been unable to achieve remission with established therapies. Their efficacy could be further improved by identifying subgroups of individuals more likely to respond based on specific features. Moreover, interventional therapies could boost classical behavioral interventions. The aim of the present dissertation was to investigate antidepressant-response predictors to interventional psychiatry techniques and the potential of neuromodulation to enhance the effect of psychotherapy while providing a better understanding of the neural mechanisms and treatment- related effects on brain structure. In the first study we used voxel-based morphometry to investigate structural predictors of response in 33 depressed patients treated with a single sub-anesthetic ketamine infusion. We found that greater baseline gray matter volume (GMV) of the bilateral rostral anterior cingulate cortex (rACC) significantly predicts symptom reduction after ketamine. It could be speculated that ketamine acts by enhancing a well-preserved rACC, thus promoting adaptive self-referential processing and cognitive control. In the second study, we applied multivariate pattern analysis techniques to baseline data of 71 patients treated with ECT. sMRI-based classification of ECT responders and non-responders reached an accuracy of 69 %, with a cluster in the right anterior parahippocampal gyrus (aPHCr) contributing the most to the classification. A post-hoc regression- based prediction analysis on continuous symptom improvements showed a significant relationship between smaller GMV on the aPHCr and treatment response. These results are in line with previous reports that ECT acts by promoting neurogenesis in temporal structures. Finally, we conducted a double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial to investigate whether the efficacy of cognitive behavioral therapy (CBT) can be enhanced by concurrent transcranial direct current stimulation (tDCS). We set three groups: 53 patients to CBT alone, 48 to CBT+tDCS, and 47 to CBT+sham-tDCS. The interventions showed to be safe and reduced depressive symptoms with a significant effect over time. However, we found no significant interactions between group and time. The findings suggest structural predictors may be specific to treatment mechanisms (such as enhancing well-preserved structures or facilitating neurogenesis). A better understanding of these would enable the design of further synergistic interventions that target specific neurobiological processes. Using a combination of clinical variables, functional brain imaging, laboratory data, and genetic data, it may be possible to gain a systematic understanding of treatment effects.
Weniger anzeigenWeltweit stellt die Präeklampsie (PE) eine der Hauptursachen für mütterliche Morbi-dität und Mortalität dar [1, 2]. Die PE kann dabei zu diversen akuten Organschäden führen, zu den bekanntesten zählen die Proteinurie und das HELLP-Syndrom (Hämo-lyse, erhöhte Leberenzyme, niedrige Thrombozytenzahl). Allerdings steht auch das Herz unter dem Einfluss der PE, denn sowohl kardiale Veränderungen während der Schwangerschaft als auch ein erhöhtes Langzeitrisiko für kardiovaskuläre Probleme nach der Schwangerschaft können Folge einer PE sein. [3, 4]. Die genauen patho-physiologischen Mechanismen sind dabei noch immer unbekannt. Es wurde aber gezeigt, dass eine Dysregulation des lokalen und zirkulierenden Renin-Angiotensin-Systems (RAS) Teil der Pathophysiologie ist [5-7] und eine mögliche Ursache für die mangelhafte uteroplazentare Durchblutung darstellt [8]. Die Blockade des RAS wäre daher ein vielversprechendes therapeutisches Ziel in der Schwangerschaft und ein wichtiges Medikament auch für die Therapie der Schwangerschaftshypertonie. RAS-Inhibitoren können allerdings die Plazentaschranke passieren [9] und sind wegen ihrer Fetotoxizität während der Schwangerschaft streng kontraindiziert [9, 10]. Zu diesem Zwecke wurde im Rahmen dieses Versuchs die Wirksamkeit eines Peptid Antagonisten gegen den Angiotensin II Rezeptor Typ 1 (AT1 R) im transgenen Rattenmodell getestet. In der Telemetrie konnte bei PE-Tieren, welche mit Peptid-Antagonisten behandelt wurden (PE + Peptid), im Vergleich zu PE-Tieren, die mit dem Vehikel behandelt wurden (PE), eine Verringerung des Blutdrucks an Tag 15 bis 20 festgestellt werden. Die kardiovaskulären Veränderungen wurden am Ende der Schwangerschaft (Tag 21) mittels Echokardiographie, Immunhistochemie und Gen-expressionsanalyse am linken Ventrikel sowie mittels BNP ELISA (brain natriuretic peptide Enzyme-linked Immunosorbent Assay) im Plasma untersucht. Echokardio-graphisch konnten wir zeigen, dass PE + Peptid Tiere höhere negative Werte für den globalen longitudinalen Strain (GLS) im Vergleich zu PE-Tieren aufwiesen. Weiterhin zeigten PE + Peptid Tiere immunhistochemisch eine deutlich reduzierte linksventri-kuläre Hypertrophie, perivaskuläre Fibrose und mediale Wandverdickung sowie eine reduzierte Makrophagenanzahl im Myokard. Auf der Ebene der Genexpression führte die Behandlung mit dem Peptid-Antagonisten zu einer Herunterregulierung der Genexpression des Fibrosemarkers Ctgf (connective tissue growth factor) und zu einer Verbesserung der Herzfunktion, welche sich durch eine erhöhte Genexpression von Myh6 (myosin heavy chain 6) und eine verringerte Genexpression von Myh7 zeigte.
Weniger anzeigenDie Lithiumaugmentation gilt in internationalen Leitlinien immer noch als das Vorgehen der ersten Wahl bei therapieresistenter Major Depression. Eine häufige Nebenwirkung von Lithium ist die zum Teil ausgeprägte Gewichtszunahme, deren Ursachen bisher nur unvollständig geklärt sind. Es wird ein Zusammenhang mit dem Proteohormon Leptin diskutiert, das im Hypothalamus eine zentrale Rolle bei der Steuerung des Hungergefühls und des Fettstoffwechsels spielt. Die Gewichtszunahme wird von Patient*innen als besonders belastend empfunden und führt zu Non-Adhärenz und gesundheitlichen und wirtschaftlichen Negativfolgen. Ziel dieser Arbeit ist es potenzielle genetische Prädiktoren für diese Gewichtszunahme zu identifizieren, um das Risiko individuell bewerten zu können. Basierend auf einer Literaturrecherche zur Lithium- beziehungsweise psychiatrischer Medikation -assoziierten Gewichtszunahme wurde die Hypothese aufgestellt, dass der Leptinserumspiegel und Polymorphismen im Leptin Genlocus mit der Gewichtszunahme während Lithiumaugmentation assoziiert sind und es wurden vier Single-Nukleotid-Polymorphismen (rs2278815, rs10487506, rs11760956, rs6979832) zur Analyse identifiziert. In einer Kohorte von 185 Patient*innen mit Major Depression wurde der Body-Mass-Index vor und nach vier Wochen Lithiumaugmentation bestimmt. Für 61 Patient*innen lag der Body-Mass-Index außerdem nach vier Monaten und für 66 Patient*innen nach sieben Monaten vor. Von 89 Patient*innen war der Leptinserumspiegel vor und nach 4 Wochen Lithiumaugmentation bekannt. In gemischten linearen Modellen wurde die Assoziation des Leptinserumspiegels und der Polymorphismen mit dem Body-Mass-Index bestimmt, ebenso die Assoziation der Polymorphismen mit dem Leptinserumspiegel. Der Body-Mass-Index stieg über den Beobachtungszeitraum signifikant an, für den Leptinserumspiegel ließ sich ein nicht-signifikanter Trend beobachten. Der Leptinserumspiegel und rs2278815, rs10487506 und rs6979832 zeigten einen signifikanten Effekt auf den Body-Mass-Index. Rs2278815 und rs6979832 waren außerdem mit dem Verlauf des Body-Mass-Index während der Lithiumaugmentation assoziiert, mit einer signifikant geringeren Gewichtszunahme bei rs2278815-AA- und rs6979832-GG-homozygoten Patient*innen. Ein genetischer Effekt auf den Leptinserumspiegel konnte für keinen der Polymorphismen gezeigt werden. Das A-Allel von rs2278815 und das G-Allel von rs6979832 waren außerdem mit einer signifikant erhöhten Expression von Leptin mRNA in Fibroblasten assoziiert. Das G-Allel von rs2278815 und das A-Allel von rs6979832 können als Risiko-Allele für eine verstärkte Gewichtszunahme während der Augmentation mit Lithium gedeutet werden. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass Polymorphismen im Leptin Genlocus eine Rolle bei der Lithium-induzierten Gewichtszunahme spielen und somit auch als potenzielle Prädiktoren dienen könnten, um patientenindividuell eine mögliche Gewichtszunahme einschätzen zu können.
Weniger anzeigenInfektionen der Lunge und der Atemwege durch Antibiotika-resistente Bakterien wie Acinetobacter baumannii (A. baumannii) stellen eine zunehmende Bedrohung für Patienten und Gesundheitssysteme dar. Bakteriophagen eliminieren Krankheitserreger mit hoher Wirtsspezifität und Effektivität. Um eine erfolgreiche Therapie im klinischen Kontext zu ermöglichen, ist eine genauere Charakterisierung der Wirksamkeit und der angeborenen Immunantwort erforderlich. In Vorbereitung künftiger klinischer Studien, bei der aerosolisierte lytische Phagen gegen gramnegative Bakterien bei Patienten mit chronischen Atemwegsinfektionen eingesetzt werden, wurde in dieser Arbeit die Wirksamkeit und Verträglichkeit eines aufgereinigten Phagenpräparats gegen A. baumannii in vivo in immunkompetenten Mäusen und ex vivo in humanem Lungengewebe untersucht. Der charakterisierte Phage vB_AbaM_Acibel004 wurde anhand seiner lytischen Aktivität gegen den Infektionsstamm ausgewählt und als aufgereinigte Lösung hergestellt. Mäuse und humanes Lungengewebe wurden infiziert, einmalig mit Phagen oder Lösungsmittel behandelt und der Einfluss auf die bakterielle Last, sowie die klinischen und proinflammatorischen Reaktionen untersucht. Mäuse, die durch intratracheale Phagen-Applikation behandelt wurden, erholten sich schneller von der infektionsbedingten Hypothermie und wiesen eine geringere bakterielle Last im Lungengewebe sowie eine geringere Permeabilität der pulmonal-vaskulären Barriere und keine erhöhte Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren auf. Die histopathologische Untersuchung der Lungen zeigte bei den mit Phagen behandelten Tieren eine geringere Entzündung, ohne dass die Rekrutierung von Entzündungszellen beeinflusst wurde. Die Anwendung von Phagen reduzierte die bakterielle Belastung in ex vivo infizierten menschlichen Lungen. In keinem der Modelle wurden unerwünschte Wirkungen festgestellt. In dieser Arbeit wurden zum ersten Mal Wirksamkeit und Verträglichkeit eines gereinigten Phagenpräparats gegen A. baumannii in immunkompetenten Mäusen und in der humanen Lunge dokumentiert. Diese Ergebnisse unterstützen das Konzept der Entwicklung von Phagen-basierten Therapien gegen pulmonale A. baumannii-Infektionen
Weniger anzeigenEinleitung: Nicht-ischämische Kardiomyopathien bilden eine große und heterogene Gruppe unterschiedlicher Erkrankungen des Herzmuskels. Aufgrund der variablen Symptompräsentation und Ursachen der Erkrankungen stellen sie im klinischen Alltag eine diagnostische Herausforderung dar und werden nicht immer frühzeitig erkannt. Dennoch sind schwere Komplikationen wie plötzlicher Herztod, chronische Herzinsuffizienz oder die Notwendigkeit einer Herztransplantation mögliche schwerwiegende Komplikationen, die es zu verhindern gilt. In dieser Studie wurde daher die Anwendung der Magnetokardiographie als neue, zusätzliche diagnostische Methode zur Erkennung nicht-ischämischer Kardiomyopathien untersucht. Methodik: In diese prospektive kontrollierte Studie wurden zwischen Januar 2019 und August 2020 141 Patient*innen mit nicht-ischämischer Kardiomyopathie und 91 gesunde Proband*innen eingeschlossen. Die Kohorte der Patient*innen wurde retrospektiv in die Subgruppen inflammatorische Kardiomyopathie (n = 58), Amyloidose (n=17), dilatative Kardiomyopathie (n = 13), hypertrophe Kardiomyopathie mit Obstruktion (n = 7), „heart failure with preserved ejection fraction“ (HFpEF) ohne spezifische Ätiologie (n = 4) und andere Formen der Kardiomyopathie (n = 42) eingeteilt sowie nach Geschlecht, Alter, BMI und LVEF untersucht. Patient*innen und Proband*innen erhielten eine MKG-Messung über 60 Sekunden in Ruhe. Anschließend erfolgte die Bestimmung des MKGVektor-Wertes und seiner Ausrichtung. Die Abwesenheit von Kardiomyopathie bei den Proband*innen, die in der Kontrollgruppe analysiert wurden, wurde mittels Anamnese und Echokardiographie überprüft. Ergebnisse: Eine Grenzwertbestimmung erbrachte einen optimalen Cut-off-Wert für den MKG-Vektor von 0,051 (p < 0,01; Sensitivität 0,53; Spezifität 0,92). Alter, Geschlecht und BMI hatten keinen relevanten Einfluss auf den Grenzwert. Die Subgruppen inflammatorische Kardiomyopathie, Amyloidose und andere Kardiomyopathien unterschieden sich anhand dieses Grenzwertes hochsignifikant (p ≤ 0,001) von den gesunden Proband*innen. Die Einbeziehung der Vektorausrichtung führte im Vergleich zur alleinigen Betrachtung des MKG-Vektor-Wertes zu einem signifikanten Vorteil bei der Unterscheidung zwischen gesunden und kranken Patient*innen. Schlussfolgerung: Die Analyse des MKG-Vektor-Wertes und dessen Ausrichtung stellt eine zuverlässige Methode zur Unterscheidung zwischen gesunden und erkrankten Patient*innen dar und könnte zukünftig eine nützliche diagnostische Ergänzung zur frühzeitigen Erkennung des heterogenen Krankheitsbildes der nicht-ischämischen Kardiomyopathie im klinischen Alltag sein.
Weniger anzeigenHintergrund: Solitäre fibröse Tumoren (SFT), früher als Hämangioperizytome (HPC) bezeichnet, sind sehr seltene, aggressive, gefäßreiche Tumoren, die von den Zimmermanschen Perizyten ausgehen. Sie treten am häufigsten in den Extremitäten, dem Becken und Retroperitoneum, Kopf-Hals-Bereich sowie den Meningen bzw. dem ZNS auf. Die Therapie der Wahl ist eine möglichst vollständige Tumorresektion. Jedoch ist das Rezidivrisiko auch nach radikaler Operation hoch. Deshalb wird in mehreren Einrichtungen nach subtotaler (STR), aber auch nach vollständiger Resektion (GTR) eine postoperative Bestrahlung (PORT) mit unterschiedlichen Techniken und Strahlendosen durchgeführt. Allerdings sind die Ergebnisse retrospektiver Studien zum Nutzen der PORT widersprüchlich. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle der Strahlentherapie und deren Einfluss auf das Überleben ohne Lokalrezidiv (LRFS), das progressionsfreie Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) zu untersuchen. Methodik: In diese retrospektive Studie wurden alle Patienten mit SFT-/HPC-Diagnose eingeschlossen, die im Zeitraum von 1982 bis 2021 an der Charité – Universitätsmedizin Berlin behandelt worden sind. Bestimmt wurden LRFS, PFS und OS in Abhängigkeit von prognostischen Faktoren wie PORT, GTR und STR, die mit der Kaplan-Meier-Methode getestet wurden. Die Signifikanz wurde mit den Log-Rank-Test berechnet. Ergebnisse: 44 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien. Das mediane Follow-up betrug 167,8 Monate. 24 Tumoren waren meningeal bzw. intrakraniell und 20 extrakraniell lokalisiert: HNO (9), Extremitäten (5), WS (2), Abdomen (3), Thorax (1). Bei 25 Patienten wurden die Tumoren vollständig und bei zwölf subtotal reseziert. Bei zwei Patienten wurde eine Biopsie durchgeführt. Elf Patienten erhielten postoperativ eine Bestrahlung. Das 5- und 10-Jahres-LRFS aller Patienten betrug 67 % bzw. 48 %, die mediane LRFS- Zeit 120 Monate (KI: 72 bis 121). LRFS nach GTR war signifikant besser als nach Biopsie + STR (p = 0,0405). Der Tumorsitz (intra- vs. extrakraniell) wirkte sich nicht auf das LRFS aus. Diesbezüglich hatte die PORT bei intrakraniellen HPC (p = 0,1829) ebenfalls keinen Einfluss. Da nur zwei Patienten mit extrakraniellem Tumor bestrahlt wurden, wurde der Einfluss der PORT hier nicht betrachtet. Das 5- und 10-Jahres-PFS aller Patienten war identisch mit dem LRFS. Weder Lokalisation des Tumors (intra- vs. extrakraniell) (p = 0,5635) noch PORT (p = 0,1829) beeinflussten das PFS signifikant. Das 5- und 10-Jahres-OS aller Patienten betrug 90 % bzw. 69 % und die mediane Überlebenszeit 243 Monate (KI: 129 bis > 400). Weder Tumorsitz (p=0,8266) noch PORT (p=0,2968) beeinflussten das OS. In Subgruppenanalysen konnte die PORT das OS nach GTR (p = 0,6140) und nach Biopsie + STR (p = 0,3502) nicht verbessern. Schlussfolgerung: Das LRFS nach GTR war im Vergleich zur Biopsie + STR signifikant besser. Dagegen zeigte die PORT keinen signifikanten Einfluss auf LRFS, PFS und OS. Unsere Daten weisen darauf hin, dass bei SFT/HPC eine GTR angestrebt werden sollte.
Weniger anzeigenDie Risikofaktoreneinstellung bei Patient:innen mit koronarer Herzerkrankung (KHK) in Europa ist unzureichend und zeigt deutliche regionale Unterschiede. Frühere Studien haben Assoziationen zwischen individuellen Faktoren und der Risikofaktoreneinstellung bei KHK-Patient:innen sowie zwischen regionalen Faktoren und KHK-Morbidität und -Mortalität berichtet. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob der Erfolg der Risikofaktoreneinstellung bei KHK-Patient:innen anhand individueller und regionaler Faktoren abgeschätzt werden kann und welchen Beitrag regionale Faktoren für diese Abschätzung leisten können. Im Rahmen unserer Studie erstellten wir Analysen für Blutdruckkontrolle, LDL-Cholesterinkontrolle sowie Rauchentwöhnung.
Wir verknüpften und analysierten EUROASPIRE V-Daten (individuelle Patient:innendaten) und Eurostat-Daten (regionale Daten basierend auf der Systematik der Gebietseinheiten für die Statistik (NUTS)). Nach einer deskriptiven Analyse und multiplen Imputation wurden mittels logistischer Regressionsanalysen jeweils vier Modelle für die Abschätzung des Erfolgs der Risikofaktoreneinstellung erstellt: rein auf individuellen Variablen basierende Basismodelle, Basismodelle mit zusätzlichem zufälligem Effekt für NUTS 3-Region, auf individuellen und regionalen Variablen basierende erweiterte Modelle sowie erweiterte Modelle mit zusätzlichem zufälligem Effekt für NUTS 3-Region. Die Modellleistung wurde mittels Kalibrierungsplots und c-Indizes evaluiert. Eine interne Validierung erfolgte mittels Bootstrapping. Für Modelle mit zufälligen Effekten wurde eine Heterogenitätsanalyse durchgeführt.
Insgesamt wurden 2.562 Patient:innen aus 16 Ländern in die Analyse eingeschlossen. Die Basismodelle für Blutdruckeinstellung, LDL-Cholesterineinstellung und Rauchentwöhnung erbrachten intern validierte c-Indizes von 0,69, 0,70 und 0,76. Die Basismodelle mit zufälligem Effekt für NUTS 3-Region, die erweiterten Modelle sowie die erweiterten Modelle mit zufälligem Effekt für NUTS 3-Region zeigten gleichermaßen geringe Verbesserungen gegenüber den Basismodellen. Die intern validierten c-Indizes der erweiterten Modelle lagen bei 0,72, 0,71 und 0,78. Die Standardabweichungen der zufälligen Effekte in den Basismodellen betrugen 0,60, 0,46 und 0,42 für Blutdruckkontrolle, LDL-Cholesterinkontrolle und Rauchentwöhnung. Die entsprechenden Standardabweichungen in den erweiterten Modellen betrugen für alle Zielvariablen 0,00.
Die Resultate weisen darauf hin, dass die Abschätzung des Erfolgs der Risikofaktoreneinstellung bei KHK-Patient:innen basierend auf individuellen Daten mit guter Vorhersageleistung möglich ist. Die Berücksichtigung regionaler Unterschiede kann die Vorhersage leicht verbessern und regionale Variablen scheinen regionale Unterschiede abbilden zu können. Im Rahmen zukünftiger Arbeiten müssen die Modelle vereinfacht und mittels externer Validierung auf ihre Generalisierbarkeit geprüft werden.
Weniger anzeigenPatients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) exhibit an inflammatory response as well as increased markers of coagulation. For a better understanding of the disease, it is necessary to investigate the relationship between thrombogenicity, inflammation and disease severity. For this purpose, patients hospitalized due to acute respiratory diseases with or with-out Polymerase Chain Reaction (PCR) confirmed Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus type 2 (SARS-CoV2) infection were enrolled in this study. Platelet reactivity induced by thrombin receptor activator peptide 6 (TRAP), adenosine diphosphate (ADP), or arachidonic acid (AA) were examined by impedance aggregometry. A leukocyte subtype spectrum and platelet-leukocyte aggregates were determined by flow cytometry. Cytokines were measured by flow cytometry using a bead-based immuno-assay and thrombin-antithrombin complexes were measured by an Enzyme-linked Immunosorbent Assay. Values for TRAP-, ADP-, and AA-induced platelet reactivity were significantly higher in SARS-CoV2-positive patients (COVpos, n=50) compared to SARS-CoV2-negative patients (COVneg, n=37). The Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score as a measure of disease severity was higher in COVpos than in COVneg. The SOFA score within COVpos is higher for deceased patients (COVdeceased) than for survivors (COVsurvi-vors). There was a positive correlation between SOFA score and mean platelet volume and TRAP-induced platelet aggregation in COVpos. Furthermore, a greater proportion of classical and intermediate monocytes, and Cluster of differentiation 4pos T cells were bound to platelets. Interleukin (IL)-1 receptor antagonist (RA) and IL-6 were higher in COVpos than in COVneg and again higher in COVdeceased compared to COVsurvivors. IL-1RA and IL-6 also correlated with SOFA score values in COVpos but not in COVneg. In conclusion, there is evidence of an association between markers of platelet reactivity, a typical inflammatory profile, and disease severity in moderate-to-severe COVID-19 but not in other acute infectious respiratory diseases. A strong inflammatory response as well as platelet reactivity seems to be associated with a poor clinical outcome. Further studies in this field are needed to identify patients who may benefit from targeted antithrombotic therapy.
Weniger anzeigenHintergrund: Durch neue Erkenntnisse in der wissenschaftlichen Forschung hat sich die Prognose von Patient:innen mit einem Sarkom zum Positiven entwickelt. Weiterhin gilt eine systemische Chemotherapie in einer metastasierten Erkrankungssituation als Goldstandard. Eine intensive Chemotherapie kann aber auch zu mehr behandlungsbedingten Komplikationen führen, wodurch Patient:innen ein höheres Risiko für eine intensivmedizinische Behandlung haben. Bisher gibt es nur wenige Daten zu den Charakteristika und dem klinischen Outcome von Patient:innen mit einem Sarkom auf ITS.
Methodik: Es wurde eine retrospektive Studie mit Schwerpunkt auf einer explorativen, deskriptiven Statistik durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patient:innen ≥18 Jahre mit histologisch gesichertem Sarkom, die im Zeitraum von 2005-2022 auf einer ITS der Charité-Universitätsmedizin zu Berlin behandelt wurden.
Ergebnisse: Eine Kohorte von 66 Patient:innnen (51,5% weiblich, 48,5% männlich) mit einem medianen Alter von 57 Jahren (Range 19-92) wurde eingeschlossen. Infektionen waren die führenden Gründe für eine ITS-Aufnahme. Insgesamt sind n=17 Patient:innen (25,8%) auf einer ITS verstorben. Die meisten von ihnen hatten multiple Fernmetastasen (82,4%) und die Mehrheit (94,1%) wurde in einer palliativen Behandlungsabsicht therapiert. In einer logistischen Regressionsanalyse wurden folgende Risikofaktoren für ein ITS-Versterben identifiziert: Anstieg des SOFA-Scores (OR:1,3; p<0.01) und der Leukozyten (auf Werte >11,0/nl) (OR:1,45; p=0.03) und der Abfall von Thrombozyten (auf Werte < 150/nl) (OR:0,97; p=0.047). In der univariaten Kaplan-Meier-Analyse ging ein höherer SOFA-Score (p=0.004) (SOFA >5), und ein höherer SAPS II-Score (p=0.007) (SAPS II >50) mit einer Reduktion des medianen ITS-Überlebens einher. Als negative Prädiktoren für das Gesamtüberleben wurden das männliche Geschlecht (p=0.03), eine Tumorlokalisation außerhalb der Extremitäten (p=0.02), eine palliative Behandlungsabsicht (p=0.02), eine fortgeschrittene Chemotherapielinie (p<0.001) sowie eine höhere Punktzahl (>50) im SAPS II-Score (p=0.03) und im (>5) SOFA-Score (p=0.02) identifiziert.
Schlussfolgerung: Unsere Studie bestätigt die Relevanz des SOFA- und des SAPS II-Scores, um das ITS-Überleben und das Gesamtüberleben für Patienten mit Sarkomen einzuschätzen. Für das Gesamtüberleben scheinen klinische Charakteristika, wie z.B. die Primärlokalisation und das Behandlungskonzept besonders relevant zu sein. Daher sollten insbesondere neben den genannten Scores die klinischen Parameter als Entscheidungsgrundlage für die weitere Behandlung berücksichtigt werden.
Weniger anzeigenAtopic diseases, i.e. allergic asthma, atopic dermatitis, food allergy and allergic rhinitis represent a big health problem in the Western world. Atopy is the propensity to become allergic and produce allergen specific IgE-antibodies. 20-25% of the German population are considered to be atopic, showing an increased prevalence when compared to the 1970s or the end of the 20th century. A second wave was observed recently in the beginning of the 21st century regarding the increase of food allergies, especially in young children. Allergic diseases are accompanied by a severe loss of quality of life and cause a tremendous financial burden for health insurances and economy. Several epidemiological studies have shown an association between vitamin D3 deficiency and an increased prevalence of immunological dysfunctions. However, there is also data showing the opposite, meaning that findings are rather controversial. The present study investigates the association between serum vitamin D3 levels during infancy and the development of atopic diseases at school-age in a randomized placebo- controlled trial, which included children with a high-risk for atopic diseases (PAPS Follow up). The measurement of vitamin D3 and specific IgE to food and inhalant allergens in serum samples (283 children) was performed. In total, an examination of 402 children at age 6-13 years, 192 girls and 210 boys, was completed. In 132 participants an insufficient vitamin D3 level was found: < 20 ng/ml. In this present study neither children with allergic diseases nor children without atopic manifestations showed any difference in vitamin D3 levels. The homogeneity of the study group, the fact that a blood sample was only taken once, as well as an incomplete history regarding vitamin D3 intake and sun exposure could all be perceived as significant weaknesses of this study. Additional information should be gained in future trials with a more focused study design. Furthermore, it would be interesting to look at the association between vitamin D3 blood concentrations and allergic airway disease during adolescence as we are aware of a sex-shift during puberty from androtropism to gynaetropism regarding the prevalence of atopic diseases and asthma. This would require an additional follow-up at a later age of the study participants or alternative long-term follow-up trials.
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