Einleitung: Mehrere klinische Algorithmen für die Patientinnenselektion zur sekundär zytoreduktiven Therapie im rezidivierenden Ovarialkarzinom (rOC) wurden bereits entwickelt. Das gemeinsame Ziel dieser Kriterien besteht darin, möglichst alle Patientinnen, welche makroskopisch tumorfrei und somit signifikant prognoseverlängernd operiert werden können, zu identifizieren. Die Suche nach prognostischen Markern zur potenziellen Erweiterung der aktuell gültigen Selektionskriterien stellt daher eine der herausforderndsten Fragestellungen der modernen Gynäkoonkologie dar. Die drei vorliegenden Studien haben zum Ziel, molekulare sowie klinisch-pathologische Faktoren in ihrer Entwicklung vom Primär- zum multiplen Rezidivstadium zu untersuchen und deren Einfluss auf die Tumorausbreitung, den Therapieerfolg und das Überleben der Patientinnen darzustellen.
Methodik: Klinisch-pathologische Informationen sowie gepaarte Tumorproben von Patientinnen mit OC wurden aus der Primär- und mindestens einer Rezidivoperation innerhalb europäischer akreditierter Zentren zusammengeführt. In den ersten beiden Studien wurden mittels Immunhistochemie Expressionsmuster der molekularen Marker CD133 sowie ALDH1 und CD31 sowie VEGF-A evaluiert, während die Patientinnen in der dritten Studie basierend auf dem bestehenden BRCA-Mutationsstatus unterteilt wurden. Anschließend wurde die Auswirkung dieser Merkmalsausprägungen auf den klinischen Krankheitsverlauf, chirurgischen Therapieerfolg und das Überleben der Patientinnen analysiert.
Ergebnisse: Die ersten beiden Studien analysierten 112 bzw. 111 Patientinnen. Alle Patientinnen mit CD133+-Expression im pOC wurden im FIGO-Stadium III bzw. IV diagnostiziert (p=0.006) und zeigten mit 51 vs. 71 Monaten (p=0,02) ein signifikant verkürztes Gesamtüberleben (OS) sowie Progressions-freies Intervall (PFI, 9 vs. 17 Monate, p=0,04). Basierend auf der CD31-Expression wurde die Mikrogefäßdichte (MVD) der Präparate bestimmt. MVDhigh pOC-Gewebeproben zeigten eine signifikant höhere Expression von CD3+- (p=0,029) und CD8+- (p=0,013) Lymphozyten und waren mit einem signifikant längeren OS assoziiert (67 vs. 46 Monate, p=0,019). Die dritte Studie analysierte insgesamt 190 Patientinnen. BRCA-positive (BRCAmut) Patientinnen waren bei Erstdiagnose durchschnittlich vier Jahre jünger (p=0,018) und konnten in allen Krankheitsstadien häufiger makroskopisch tumorfrei operiert werden. Im rOC konnte der BRCA-Status in der mul-tivariaten Analyse als einziger signifikanter prognostischer Marker für die Komplettresektion bestätigt werden. BRCAmut Patientinnen zeigten ein um 24,3 Monate verlängertes OS (p=0,003) gegenüber der BRCA-negativen Vergleichsgruppe.
Schlussfolgerung: Es konnten mehrere Faktoren ermittelt werden, welche erheblichen Einfluss auf die Tumorausbreitung, den Krankheitsverlauf sowie den Therapieerfolg im pOC und rOC zeigten. Insbesondere die Eignung des BRCA-Status als klinischer Parameter sollte bezüglich einer möglichen Implikation in bestehende Selektionskriterien für die chirurgische Therapie im rOC dringend überprüft werden.
Introduction: Several models for selection of patients eligible for secondary cytoreductive therapy in recurrent ovarian cancer (rOC) have been developed in recent years. The currently existing models, however, are still not able to identify all patients who can be operated macroscopically tumor-free and thus achieve favorable prognosis. The search for prognostic markers to potentially extend the currently valid selection criteria is therefore one of the most challenging questions in modern gynecological oncology. The three presented studies aim to investigate molecular and clinicopathological factors in their development from the primary to the multiple recurrence stage and to demonstrate their influence on tumor dissemination, surgical outcome, and patient survival.
Methods: Clinicopathologic information and paired tumor tissue samples from patients with OC were gathered from primary and at least one recurrent surgery within european high volume centers. In the first two studies, immunohistochemistry was used to evaluate expression patterns of the molecular markers CD133, ALDH1, CD31 and VEGF-A, while in the third study, patients were subdivided based on BRCA mutation status. Subsequently, the impact of these characteristics on the clinical course of the disease, surgical success and survival of the patients was analyzed.
Results: The first two studies analyzed 112 and 111 patients, respectively. All patients with CD133+ expression in pOC were diagnosed at FIGO stage III or IV (p=0.006) and showed significantly shorter overall survival (OS) and progression-free interval (PFI, 9 vs. 17 months, p=0.04) at 51 vs. 71 months (p=0.02), respectively. Based on CD31 expression, microvessel density (MVD) of the preparations was determined. MVDhigh pOC tissue samples showed significantly higher expression of CD3+ (p=0.029) and CD8+ (p=0.013) lymphocytes and were associated with significantly longer OS (67 vs. 46 months, p=0.019). The third study analyzed a total of 190 patients. BRCA-positive (BRCAmut) patients were on average four years younger at initial diagnosis (p=0.018) and were more likely to undergo macroscopic tumor-free surgery at all disease stages. In rOC, BRCA status was confirmed in multivariate analysis as the only significant prognostic marker for complete resection. BRCAmut patients showed a 24.3-month prolonged OS (p=0.003) compared to the BRCA-negative comparison group.
Conclusion: Several factors with significant influence on tumor dissemination, disease progression and treatment success in pOC and rOC were identified. Especially the suitability of BRCA status as a prognostic parameter should be urgently reviewed in further prospective studies with regard to a possible implication in existing selection criteria for surgical therapy in rOC.
