Der Schweregrad einer hämodynamischen Einschränkung ist bei einem Verschluss der Arteria carotis interna Risikofaktor für einen ischämischen Hirninfarkt. Die therapeutische Stimulation der Arteriogenese ist mit einer Verbesserung der hämodynamischen Erholung in einem Tiermodell der chronischen zerebralen Hypoperfusion assoziiert und birgt somit das Potenzial, das Risiko eines Hirninfarkts zu senken. Zur Verbesserung der Translation neuartiger Therapiekonzepte werden unter Berücksichtigung des 3R-Prinzips (engl. replace, reduce, refine) valide und nicht-invasive Methoden zur Messung der Gefäßdichte in vivo benötigt. In dieser Arbeit wird die kontrastverstärkte Magnetresonanztomographie (CE-MRI, engl. contrast-enhanced magnetic resonance imaging) in einem Tiermodell der chronischen zerebralen Hypoperfusion beschrieben und validiert. Zur Induktion einer chronischen zerebralen Hypoperfusion wurde an C57BL/6J Mäusen eine unilaterale Okklusion der Arteria carotis interna oder eine Scheinoperation als Kontrolle durchgeführt. Nach 21 Tagen erfolgten mithilfe der CE-MRI nicht-invasive Messungen der neokortikalen Gefäßdichte in vivo. Aus T2*-gewichteten Sequenzen vor und nach Gabe von superparamagnetischen Eisenoxidnanopartikeln wurden Subtraktionsangiographie und zerebrales Blutvolumen im engl. Steady State (ss-CBV, engl. steady state cerebral blood volume) bestimmt. Zur Validierung wurde das ss-CBV mittels Koregistrierung mit dem Blutvolumen basierend auf der dynamischen Suszeptibilitätskontrast Magnetresonanztomographie (DSC-MRI, engl. dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging) und der Histologie verglichen. Nach 21 Tagen chronischer zerebraler Hypoperfusion zeigte sich in CE-MRI Subtraktionsangiographien visuell eine höhere Gefäßdichte. Ein semiautomatischer Gefäß-Tracking-Algorithmus zur Quantifizierung der Gefäßdichte im Neokortex erwies sich für das untersuchte Tiermodell jedoch nicht als valide Methode. Im Gegensatz dazu konnte das ss-CBV durch einen Vergleich mit DSC-MRI und Histologie als Surrogatmarker der neokortikalen Gefäßdichte validiert werden. Das CE-MRI-basierte zerebrale Blutvolumen ist unter Berücksichtigung des 3R-Prinzips ein valider und nicht-invasiver Surrogatmarker der neokortikalen Gefäßdichte in vivo.
The degree of hemodynamic impairment determines the stroke risk in patients with internal carotid artery occlusion. Therapeutic stimulation of arteriogenesis was associated with improved hemodynamic recovery in a model of chronic cerebral hypoperfusion and therefore has the potential of reducing the stroke risk. Valid and non-invasive methods to quantify the vessel density in vivo are required to improve the translation of new therapeutic concepts while also taking the 3R-principle (replace, reduce, refine) into account. In this study, we described and validated contrast-enhanced magnetic resonance imaging (CE-MRI) in an animal model of chronic cerebral hypoperfusion. Chronic cerebral hypoperfusion was induced by unilateral internal carotid artery occlusion in C57BL/6J mice. The control group underwent sham surgery. After 21 days, non-invasive measurements of neocortical vessel density were performed in-vivo using CE-MRI. Subtraction angiography and steady state cerebral blood volume (ss-CBV) were calculated from T2*-weighted sequences before and after administration of superparamagnetic iron oxide nanoparticles. Validation analysis was performed by co-registering ss-CBV maps with dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging (DSC-MRI) and histology. Based on CE-MRI subtraction angiographies, a higher vessel density was visually observed on day 21 after induction of chronic cerebral hypoperfusion. Whereas a direct blood vessel tracking algorithm was found to be error-prone in our animal model, ss-CBV was validated as a surrogate marker of neocortical vessel density by comparison with DSC-MRI and histology. Considering the 3R-principle, CE-MRI-based cerebral blood volume serves as a valid and non-invasive surrogate marker of neocortical vessel density in vivo.
