Synapses serve as critical information hubs in inter-neuronal communication. However, preserving their optimal capacity for information processing and storage exhibits a significant challenge in ensuring successful brain aging. Our previous research demonstrated that the protein scaffolds forming presynaptic release sites are subject to dynamic plastic remodeling with aging, a process we term “PreScale”. This remodeling plays a pivotal role in managing the delicate trade-offs among survival, sleep, and memory formation and mediating brain resilience during an early, malleable stage of drosophila brain aging. In this investigation, we disclose a reciprocal coupling between mitochondrial functional status and PreScale in the early aging brain of drosophila. The neuronal stimulation of PGC1 transcription co-activator protected the premature brain from aging-related mitochondrial dysfunction, as indicated by enhanced oxidative phosphorylation and increased ATP levels, and concurrently suppressed the aging associated PreScale. On the contrary, neuronal attenuation of ATP synthase subcomponent Ⅴsince adulthood deteriorated mitochondrial functionality during premature brain aging and simultaneously propelled PreScale. Neuron-specific fine tuning of mitochondrial metabolism by PGC1 significantly prolonged the lifelong time of individual drosophila, mitigated ROS accumulation and bolstered the organism's overall capacity to withstand oxidative stress in later stages. whereas, the elimination of blw (ATP5A) within neurons led to outcomes diametrically opposed to PGC1. Collectively, the salutary health-promoting effects resulting from brain rejuvenation of mitochondrial dysfunction via neuronal activation of PGC1 in the early phases of brain aging opens up a novel anti-ageing paradigm for the future. In our mechanistic exploration, ROS emerged as the molecular messenger for mitochondria in regulating the plastic change of age-dependent PreScale. Pharmacological administration of ROS agents acutely induced PreScale within 6 hours, while neuronal overexpression of antioxidants Cat and SOD2 relaxed the need to undergo age-driven PreScale. Therefore, it’s tempting to speculate that, contrary to its traditional damaging identity, ROS more likely serves as a signaling carrier, modulating age-associated PreScale in early-aging fly brain. Subsequently, in the following chapter, we progressed to confirm, comparably to autophagic impairment, MB-specific PGC1 overexpression and blw attenuation tuned in the metaplastic change of brain-wide PreScale. Furthermore, silencing ATP5A within MB neurons since adulthood led to a notable decrease in brain-wide short neuropeptide Y (sNPF) level. Given the significance of sNPF signaling in regulating PreScale, we suggest that sNPF might be the connector, linking mitochondrial functional status within MB to the spreading phenotype of PreScale throughout the entire brain. Conversely, we proceeded to explore mitochondrial plasticity in the context of genetically-engineered PreScale. artificially-installed PreScale suffices to transform the brain metabolic state into an energy-conserving mode, as evidenced by a decrease in both brain oxidative phosphorylation and ATP levels. Thus, PreScale, potentially via modifying mitochondrial performance, seemly acts as a precursor in regulating the brain's metabolic state. Subsequent analysis suggests that mitochondrial Ca2+ influx as feedback signals, might potentially modulate the adaptation of the mitochondrial state to align with the background of genetically installed PreScale.
Synapsen fungieren als kritische Informationszentren in der inter-neuronalen Kommunikation. Die Erhaltung ihrer optimalen Kapazität für Informationsverarbeitung und -speicherung stellt jedoch eine bedeutende Herausforderung dar, um ein erfolgreiches Altern des Gehirns zu gewährleisten. Unsere vorangegangene Forschung hat gezeigt, dass die Proteingerüste, die präsynaptische Freisetzungsstellen bilden, einem dynamischen plastischen Umbau mit dem Altern unterliegen, den wir als "PreScale" bezeichnen. In dieser Untersuchung enthüllen wir eine reziproke Kopplung zwischen dem mitochondrialen Funktionsstatus und PreScale im frühen alternden Gehirn der Fruchtfliege Drosophila. Die neuronale Stimulation des PGC1-Transkriptions-Koaktivators schützte das vorzeitige Gehirn vor altersbedingter mitochondrialer Dysfunktion, wie durch eine gesteigerte oxidative Phosphorylierung und erhöhte ATP-Spiegel angezeigt wurde, und unterdrückte gleichzeitig den mit dem Altern verbundenen PreScale. Im Gegensatz dazu verschlechterte die neuronale Dämpfung des ATP-Synthase-Untereinheitskomplex Ⅴ seit dem Erwachsenenalter die mitochondriale Funktionalität während des vorzeitigen Gehirnalterns und trieb gleichzeitig PreScale voran. Die neuronenspezifische Feinabstimmung des mitochondrialen Stoffwechsels durch PGC1 verlängerte signifikant die lebenslange Zeit einzelner Drosophila, milderte die ROS-Akkumulation und stärkte die Gesamtkapazität des Organismus, oxidative Stress in späteren Phasen zu widerstehen. Im Gegensatz dazu führte die Eliminierung von blw (ATP5A) innerhalb von Neuronen zu Ergebnissen, die diametral zu PGC1 waren. Insgesamt eröffnen die heilenden gesundheitsfördernden Effekte, die sich aus der Gehirnverjüngung bei mitochondrialer Dysfunktion durch neuronale Aktivierung von PGC1 in den frühen Phasen des Gehirnalterns ergeben, ein neuartiges Anti-Aging-Paradigma für die Zukunft. In unserer mechanistischen Exploration tauchten ROS als molekularer Botenstoff für Mitochondrien auf, der die plastische Veränderung des altersabhängigen PreScale reguliert. Die pharmakologische Verabreichung von ROS-Agenten induzierte akut PreScale innerhalb von 6 Stunden, während die neuronale Überexpression von Antioxidantien Cat und SOD2 die Notwendigkeit des altersbedingten PreScale reduzierte. Daher liegt die Vermutung nahe, dass ROS entgegen seiner traditionellen schädlichen Identität eher als Signalträger fungiert und den altersbedingten PreScale im früh alternden Gehirn der Fliege moduliert. Anschließend gingen wir im folgenden Kapitel dazu über, vergleichbar zur autophagischen Beeinträchtigung, die MB-spezifische PGC1-Überexpression und die Reduzierung von blw in die metaplastische Veränderung des gehirnweiten PreScale zu bestätigen. Des Weiteren führte das Abschalten von ATP5A innerhalb der MB-Neuronen seit dem Erwachsenenalter zu einem bemerkenswerten Abfall des gehirnweiten Spiegels des kurzen Neuropeptids Y (sNPF). Angesichts der Bedeutung der sNPF-Signalgebung bei der Regulation von PreScale legen wir nahe, dass sNPF als Bindeglied fungieren könnte, das den mitochondrialen Funktionsstatus innerhalb der MB mit dem sich ausbreitenden Phänotyp von PreScale im gesamten Gehirn verbindet. Im Gegensatz dazu machten wir uns daran, die mitochondriale Plastizität im Kontext des genetisch modifizierten PreScale zu erforschen. Künstlich installierter PreScale reicht aus, um den Stoffwechselzustand des Gehirns in einen energiesparenden Modus zu transformieren, wie durch eine Abnahme der oxidativen Phosphorylierung und der ATP-Spiegel im Gehirn belegt wurde. Somit scheint PreScale, möglicherweise durch Modifizierung der mitochondrialen Leistung, als Vorläufer bei der Regulation des Stoffwechselzustands des Gehirns zu fungieren. Eine anschließende Analyse legt nahe, dass ein mitochondrialer Ca2+-Einstrom als Rückkopplungssignal potenziell die Anpassung des mitochondrialen Zustands an den Hintergrund des genetisch installierten PreScale modulieren könnte.
