Obstetrics has been plagued by challenges in clinical care, not only historically, but also up to this day. With a combined approach, using technology as a tool, a holistic approach to problem solving, adopting concepts from other fields of science and, along with new educational training concepts for medical professionals, we can meet some of the challenges of classic obstetric problems with new innovative thinking and solutions. By focusing on developing synergistic strategies throughout the antenatal, intrapartum, and postpartum periods of pregnancy, targeting specific perinatal pathologies and complications, we can improve maternal and neonatal outcomes. With this concept in mind and by aiming solutions to specific patient populations and obstetric scenarios, a reduction in the incidence of complications can be realized in the short and long term. Specific targets include the following; (i) improving the management of twin pregnancies with the leading twin in breech position through the use of external cephalic version (ECV) and with the new concept of stimulating fetal primitive reflexes under sonographic control, (ii) identifying the uterine anomalies that are present in breech pregnancies at term which would benefit from delivery planning and follow up care in the short and long term, (iii) using ultrasound intrapartum to improve the safety of rotational deliveries in the second stage of labor thereby avoiding late secondary cesarean section (CS) and improving maternal outcomes, (iv) applying the mathematical concept of vector forces to facilitate improved umbilical cord traction by retained placenta delivery and thereby reducing postpartum bleeding risk and complications leading to invasive surgical measures, and finally (v) the use of high-fidelity simulation training to improve the recognition of common mistakes made by health care professionals in the management of postpartum hemorrhage so that the risk of complications and maternal mortality is reduced. There is no other time in life when a woman or a baby is at greater risk of death or significant morbidity than at and around the time of birth. Since the beginning of recorded history, this has been documented and despite the advances in care and interventions to improve outcomes, it continues, even though to a certain extent reduced, to remain a continuous challenge.

Epithelien bilden die Grenzschicht unseres Körpers und schützen die inneren Organe. Sie fungieren als physikalische Barrieren, die durch die Proteine der Tight Junction (TJ) zusammengehalten werden. Das gastrointestinale Epithel adulter Säugetiere erhält die Integrität der Darmmukosa durch eine hohe Zellumsatzrate. Eine dynamische Regulation der Barrierefunktion führt zu unterschiedlichen Transport- und Barriereeigenschaften, welche u.a. Schutz vor mechanischen Schäden und pathogenen Mikroorganismen bieten. Eine Störung der epithelialen Darmbarriere kann molekular durch Veränderungen der TJ-Proteine, wie Claudine analysiert und klinisch an Symptomen wie Diarrhö erkannt werden. Der anaerobe Sporenbildner Clostridioides difficile (C. difficile) ist der häufigste Auslöser von Antibiotika- assoziierten und nosokomialen Durchfallerkrankungen (C. difficile Infektion, CDI). Die Symptome der CDI sind vielfältig und schwere Verläufe werden durch hypervirulente Stämme begünstigt. Die akute Phase von CDI hängt von toxinogenen Proteinen ab, die von C. difficile produziert werden. Als Hauptvirulenzfaktoren gelten die Rho-glykosylierenden C. difficile Toxine A (TcdA) und B (TcdB), bei denen es sich um große Toxine handelt, die eindeutig mit Diarrhö und Kolitis in Verbindung gebracht werden. Es fehlen jedoch noch funktionelle Studien zur Störung der intestinalen epithelialen Barrierefunktion durch die Clostridientoxine, sowie eine molekulare Charakterisierung der Zusammensetzung der TJ-Proteine in Darmzellmodellen von CDI-Patienten. In der vorliegenden Arbeit wurde deshalb der Einfluss von TcdA und TcdB auf TJ-Proteine und die daraus resultierende Störung der Darmbarriere mit Hilfe eines neu etablierten Kolonorganoid-Monolayermodells (organoid-derived monolayer, ODM) untersucht, um den Pathomechanismus von C. difficile näher zu beleuchten und patientenorientiert Therapien zu entwickeln. Beide Toxine lösen in sublethalen Konzentrationen eine Barriereschädigung in unserem neuartigen Modell aus, indem der TER in den ODMs reduziert und die parazelluläre Permeabilität von 332 Da Fluorescein und 4 kDa Fluorescein-Isothiocyanat-Dextran erhöht wurde. Zusätzlich wurde die Expression und Lokalisation von TJ-Proteinen durch die Toxinexposition beeinflusst, wodurch sowohl der pore pathway als auch die parazelluläre Leckage beeinflusst wurden. Diese Expressions- und Lokalisationsänderung der TJ-Proteine wurde mittels Western Blot-Analyse quantifiziert und mit konfokaler Laser-Scanning Mikroskopie visualisiert. Des Weiteren wurde die beobachtete Barrierestörung über die TJ vermittelt, da alle eingesetzten Toxinkonzentrationen keinen Zelltod durch Nekrose auslösen. Als letzten entscheidenden Mechanismus im Hinblick auf die Clostridientoxin-induzierte Störung der Barrierefunktion konnte eine aus der Toxin-Interaktion resultierende Zusammenfassung VIII Immunantwort des Epithels gezeigt werden, die wiederum die epitheliale Barriere schwächen kann und somit den Teufelskreis des Leaky Gut-Phänomens mit weiterem Antigeneinstrom hervorrufen kann. Die Zytokinfreisetzung aus den Epithelzellen wurde mittels einer Durchflusszytometrie-Analyse gemessen. RNA-Sequenzierungsdaten der mit Toxin behandelten Kolonepithelzellen der HT-29/B6-Zelllinie, die mit der Ingenuity Pathway Analysis (IPA)-Software analysiert wurden, bestätigten Barriere-relevante Zytokine als aktivierte Upstream Regulatoren, welche auch eine zentrale Rolle in der Progression von CDI spielen (Gene, die auch in CDI-Patienten hochreguliert sind). Mit diesem neuartigen Organoidmodell war es möglich definierte Wirkungen von TcdA und TcdB auf die TJ-Proteine aufzuzeigen. In zukünftigen Studien kann dieses Modell auch verwendet werden, um ein Co-Kultur-Modell mit Immunzellen zu etablieren, sodass zum einen mögliche immunologische Aspekte des Leaky Gut-Konzepts für die Chronifizierung der Kolitis charakterisiert werden. Zum anderen können Barriere-fördernde Substanzen zur patientenorientierten Therapie bei CDI gescreent und identifiziert werden.

The many tectonic plates and distinct interacting units within the Alps lead to dramatic changes in geology over a relatively small area. This poses a unique scientific challenge where understanding the evolution of the Alps and the active seismotectonics is vital to inform seismic hazard models in the highly populated greater Alpine region. Despite a long tradition of study, fundamental questions about present-day geological structure, particularly in the Eastern Alps, remain unanswered. Diverse results from separate seismological studies have often led to conflicting interpretations of the Alpine structure, and thus to dissimilar models of Alpine orogeny.

To gain a deeper understanding of the Alps, the multidisciplinary AlpArray initiative was founded. The core dataset of AlpArray was gathered with the AlpArray Seismic Network, which consisted of 628 seismic stations in the wider Alpine area. This network was supplemented by several complementary deployments; among these was the SWATH-D network, which delineates the region of the Eastern Alps that is the focus of this thesis. Thus, with a total of 168 densely spaced stations straddling Austria and Italy, SWATH-D was ideally located to investigate the Eastern Alps and provides the bulk of the seismic data that we investigate. We used three distinct methods to analyse the seismic data; the autocorrelation of ambient seismic noise, migration receiver functions, and the probabilistic inversion of surface waves and P-wave tomography.

In the field of seismic interferometry, autocorrelations can be used to extract the Green's function from ambient noise data at a single station. With this autocorrelation variation of the method, we are, in principle, able to retrieve zero-offset reflections in a stratified Earth (like cross-correlations for pairs of stations). These reflections are valuable as they do not require an active seismic source and, being zero-offset, are better constrained in space than passive earthquake-based measurements. By applying a depth-velocity stacking scheme to the autocorrelations and receiver functions together, we can resolve the ambiguity between these parameters. Their application to temporary AlpArray stations showed some success in identifying reflections from the Moho (boundary between the crust and mantle) in the (structurally simpler) Alpine foreland, thereby demonstrating that the method is also applicable for temporary seismometer deployments.

By migrating receiver functions from SWATH-D stations to depth, we produced a high-resolution Moho depth map of the Eastern Alps. This was facilitated by the joint analysis of receiver function images of direct conversions and multiple reflections for both the SV (radial) and SH (transverse) components. This combination of multiples and components enabled us to map overlapping and inclined discontinuities. We observed the European Moho to be underlying the Adriatic Moho from the west up to the eastern edge of the Tauern Window. East of the Tauern Window, there is a sharp transition from underthrusting European crust to a flat and thinned crust. This thinner crust is associated with Pannonian extension tectonics and is underthrust by both European crust in the north and Adriatic crust in the south. The Adriatic lithosphere underthrusts northward below the Southern Alps and becomes steeper and deeper toward the Dinarides, where it dips towards the north-east. These observations suggest that the steep high-velocity region in the mantle below the Eastern Alps, observed in tomographic studies, is likely to be of European origin.

Probabilistic inversion with multiple geophysical observations is a natural progression from the observations that we make with receiver functions. Rather than the standard inversion for seismic velocity, we employ petrophysical constraints to directly invert for lithology and temperature within the crust in a probabilistic manner through Markov-chain Monte Carlo. The application of this method leads to a deeper understanding of the intracrustal structure, temperature, and petrophysical properties. Changes in these quantities across geological boundaries can help reconstruct tectonic history. A further significant advantage of this method is in interpretation, where the probabilities of certain lithologies being present allow for a more seamless integration of qualitative geological data and a reduction in interpretation biases compared to when only seismic velocities are presented. We show the strength of this approach by deriving the temperature, structure, and lithological probabilities for a transect of seven SWATH-D stations crossing a major tectonic fault and observe an associated change in both temperature and composition.

All three of these techniques and their application in the Alps required the simultaneous advancement and development of new seismological methods. AlpArray and its complementary seismic networks are used in conjunction with these methods to produce more complete and higher resolution images of the subsurface and to probe deeper into the properties of the crust. These advancements and associated observations contribute to answering the geological questions posed by AlpArray.

Seit Jahrhunderten reisen Muslime aus Westafrika in arabische Länder, um dort ihr Wissen über den Islam zu erweitern. Diese religiös konnotierte Bildungsreise ist unter dem Begriff ṭalab al-ʽilm bekannt. In der Arbeit wird die ṭalab al-ʽilm in ihrer historischen Entwicklung und zeitgenössischen Ausprägung am Beispiel des westafrikanischen Staates Togo seit der Unabhängigkeit 1960 betrachtet. Die Bildungsmigration erscheint dabei als eine transformative Reise, die in hohem Maße dazu beiträgt, islamische Eliten zu formen. Sie ist aber aufgrund ihrer Einbettung in zeitgenössische gesellschaftliche und politische Kontexte nie gleichförmig. Mit dem Ansatz, die Reise mit einer translokalen Perspektive zu betrachten, rücken die Akteure ins Zentrum, die reflektieren, in welcher Weise die Bildungsmigration sie selbst geprägt hat und dann wiederum in die Herkunftsgesellschaft reflektiert. Die Absolventen werden aufgrund ihrer formal erworbenen akademischen Bildungsabschlüsse wie auch aufgrund ihrer Wahrnehmung durch die Herkunftsgesellschaft, als islamische Gelehrte, ʽulamāʼ bezeichnet. Die Hauptziele der ṭalab al-ʽilm aus Togo waren lange Mekka und Medina in Saudi-Arabien und die Azhar-Universität in Ägypten. Im 20. Jahrhundert haben sich durch die Errichtung neuer Universitäten in weiteren arabischen und arabisch-afrikanischen Ländern neue Studiengelegenheiten ergeben. Die Arbeit nimmt verschiedene Generationen von Bildungsmigranten aus Togo in den Blick, die seit Anfang der 1980er Jahre aus dem arabischen Ausland zurückkehrten. In Interviews und Gesprächen reflektierten die Akteure den Verlauf ihrer Bildungsmigration, das Erleben der Gastgesellschaft und die Erfahrungen an der islamischen Bildungsinstitution, die besucht wurde. Die Bildungsmigration wird als ein translokaler Prozess betrachtet, in dem die Reisenden den Kontakt über lange Distanzen und Zeiten halten und eine transformative Auseinandersetzung mit und zwischen verschiedenen Akteuren, Institutionen und Gesellschaften passiert. Der Prozess der Rückkehr ins Heimatland und die ihn beeinflussenden Faktoren wurden mit Pierre Bourdieus Konzept von verschiedenen Formen des Kapitals analysiert. Während der Feldforschung untersuchte ich, welche Berufsfelder und Betätigungsmöglichkeiten Rückkehrern von islamisch-arabischen Universitäten im westafrikanischen Togo offenstehen. Die Rückkehrer beanspruchen Autorität in religiösen Fragen. Anhand des Prozesses der ṭalab al-ʽilm greife ich auf, welche Faktoren zur Konstitution religiöser Autorität beitragen. Rückkehrer haben seit den 1980er Jahren den islamischen Bildungssektor in Togo, wie auch in anderen westafrikanischen Ländern, ausgebaut und Reformprozesse vorangetrieben. Durch dieses Engagement entfalteten die Rückkehrer eine Wirkung darauf, wie Islam in Togo gelehrt und gelebt wird. Damit unmittelbar verknüpft ist das Ziel einer stärkeren gesellschaftlichen und politischen Teilhabe der muslimischen Community innerhalb des säkularen togolesischen Staates.

Die equine rezivierende Uveitis (ERU) gilt als eine der schwerwiegendsten Augenerkrankungen und wird als Hauptursache für Visusverlust beim Pferd beschrieben. Die Ätiologie ist bislang noch nicht vollständig geklärt. Jedoch wird die ERU, vor allem national, als Folge einer intraokularen Infektion mit Leptospira spp. angesehen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Proben von Pferden mit ERU sowie augengesunden Pferden einer Kontrollgruppe retrospektiv ausgewertet. Ziel dieser Arbeit war es, die Prävalenz innerhalb der Patientenpopulation der Klinik für Pferde der FU Berlin auszuwerten sowie Patienten mit Leptospiren-assoziierter Ätiologie zu identifizieren und die angewandte Diagnostik hinsichtlich ihrer Aussagekraft zu evaluieren.

Bezogen auf die Klinikpopulation wurden 1,8 % (n = 143/8086) der vorstellig gewordenen Pferde im Zeitraum von Februar 2015 bis einschließlich Dezember 2021 mit ERU diagnostiziert. 4- bis 7-jährige Pferde waren signifikant häufiger an ERU erkrankt als Pferde anderer Altersklassen. Weiterhin waren Islandpferde (n = 13/365; 3,6 %) sowie Pferde der Rassen mit möglicher homozygoten LP-Mutation („Tigerschecken“; n = 12/88; 13,6 %) signifikant überrepräsentiert. Der Anteil der deutschen Warmblutpferde mit ERU war, innerhalb der Klinikpopulation, nicht signifikant erhöht (n = 55/3644; 1,5 %). Bei 53/80 Patienten (66,3 %) mit ERU wurde mittels Berechnung des Goldmann-Witmer-Koeffizienten sowie PCR eine intraokulare Infektion mit Leptospira spp. nachgewiesen. Es gilt anzumerken, dass ein GWC ≥ 3 bei 53/80 Pferden (66,3 %) vorlag, während ein positives PCR-Ergebnis bei 16/80 Pferden (20,0 %) ermittelt wurde. Dabei wurde bei allen Pferden mit positivem PCR-Ergebnis ein GWC ≥ 3 ermittelt. Ein bei 42/80 Pferden zusätzlich durchgeführter ELISA detektierte keine intraokulare Leptospireninfektion, die nicht bereits mittels Berechnung des GWC und/oder PCR diagnostiziert wurde. Verglichen mit dem GWC, erwies sich die Berechnung des C-Values mit einer Sensitivität von 70,7 % (C ≥ 4) und 81,2 % (C ≥ 2) sowie die Bestimmung eines Antikörpertiters mittels MAT bei einem Grenzwert ≥ 1:100 (im Serum Sensitivität 70,4 %; im Kammerwasser Sensitivität 83,7 %) als nicht geeignet zur Diagnostik intraokularer Infektionen mit Leptospira spp. ERU-Patienten mit Leptospirenbeteiligung waren signifikant jünger als Pferde mit nicht-Leptospiren-assoziierter Genese. Obgleich eine intraokulare Infektion mit Leptospira spp. seltener bei Tigerschecken, verglichen mit Pferden anderer Rasse, diagnostiziert wurde, konnte in der vorliegenden Studie kein signifikanter Zusammenhang zwischen einer intraokularer Leptospireninfektion sowie Rasse und Geschlecht der an ERU erkrankten Patienten verzeichnet werden. Im Rahmen dieser Studie wurden Kammerwasser- und Serumproben von Pferden mit ERU als auch augengesunden Pferden biochemisch auf Harnstoff-, Totalprotein-, Albumin- und Bilirubingehalt untersucht und die Ergebnisse der verschiedenen Gruppen miteinander verglichen. Dabei wurde für Pferde mit ERU ein signifikant höherer Harnstoff-, Protein- sowie Albumingehalt im Kammerwasser ermittelt, verglichen mit den Pferden der Kontrollgruppe (p = 0,04; p < 0,001; p < 0,001). Sowohl der Protein- als auch Albumingehalt waren bei Pferden mit Leptospiren-assoziierter Genese signifikant höher gegenüber den entsprechenden Werten derer mit nicht Leptospiren-assoziierter ERU. Wenngleich zwischen Patienten- und Kontrollgruppe kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des Bilirubingehaltes nachgewiesen wurde, so war dieser bei Pferden mit Leptospiren-assoziierter ERU, verglichen mit jenen Patienten mit nicht Leptospiren-assoziierter ERU, signifikant erhöht (p = 0,04). Der Vergleich der Serumproben erbrachte für keinen der analysierten Parameter einen signifikanten Unterschied zwischen den jeweiligen Gruppen. Weiterhin wurden Kammerwasserproben von Pferden mit ERU und augengesunden Pferden der Kontrollgruppe refraktometrisch untersucht. Dabei wurde eine signifikante Erhöhung des spezifischen Gewichts (p < 0,001), des Brechungsindex (p < 0,001) sowie des Proteingehaltes (p = 0,001) bei Patienten mit ERU verglichen mit den Pferden der Kontrollgruppe ermittelt. Der Vergleich innerhalb der Gruppe der Pferde mit ERU, unterteilt in Pferde mit Leptospirenassoziierter ERU und ERU anderer Genese, erbrachte hingegen keine signifikanten Unterschiede. Insgesamt verdeutlichen die marginalen Unterschiede bei der Refraktion des Kammerwassers zwischen Pferdeaugen mit Leptospiren-assoziierter ERU und nicht Leptospiren-assoziierter ERU die Komplexität der Diagnosestellung und die Notwendigkeit einer umfassenden Betrachtung verschiedener diagnostischer Parameter in der Veterinärmedizin. Die Erkenntnis, dass sowohl die biochemische Analyse als auch die Refraktometrie des Kammerwassers möglicherweise nicht ausreichen, um eine präzise Diagnose der Leptospiren-assoziierten ERU bei Pferden zu stellen, hat direkte Auswirkungen auf die klinische Praxis. Es erfordert weitere Forschung, um andere diagnostische Parameter zu identifizieren oder zu entwickeln, die spezifischer auf die Ätiologie dieser Augenerkrankung hinweisen.

Basierend auf den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit, ist, neben einer vollständigen Anamnese und klinischen Untersuchung zur Diagnosestellung einer ERU nach den Leitlinien des ACVO/ECVO, die Labordiagnostik zur Ermittlung des GWC zu empfehlen. Bei einem GWC < 3 ist, in Abhängigkeit des Signalements des betroffenen Patienten, weitere Diagnostik (z.B. Glaskörperdiagnostik, sowie PCR, ELISA, Betrachtung der vorkommenden Immunglobulinisotypen) einzuleiten.

1. Systematisation of the existing data (catalogue of the archaeological sites and findings) Comprehensive data from Georgia is available and includes published, as well as unpublished, sites. For findings from Azerbaijan, Armenia and Turkey existing publications have been used.

2. Classification of the archaeological sites Trialeti Culture is represented by two kinds of archaeological sites: graves and settlements. Graves are divided in two groups: burial mound graves and flat graves. Burial mound graves are divided into five types according to their characteristics. The following questions have been raised: “Which burial type is related to which topographical environment?”, and “Is there any link between burial type and grave goods?” Study has shown that there is a connection between topography and burial type. Burial mounds with below ground burial chambers are observed only on the high mountain plateau’s of Trialeti and Zurtaketi. Burial mounds with above ground burial chambers are found in similar locations. It is presumed that both burial types are associated with the privileged society of Trialeti culture. Significant archaeological findings are related with these grave types; amongst them various precious metal artifacts. On the contrary, burial mounds with pits can be found in all regions; in river valleys, at low level elevations, as well as on high mountain plateau‘s. Catacomb burials and flat graves are usually present at lower elevations - typically below 1050 m. However, there are exceptions in Armenia. Burial mounds with stone constructed burial chambers are mainly observed on high mountain plateaus.

3. Classification of archaeological findings Archaeological findings are classified according to the material they are made of. They are then divided by kinds, types and versions. Kinds of clay vessels differ from each other by proportion index (height correlation to rim diameter). The following question has been raised: “Which archaeological findings are related to which grave type?” Data obtained from burial mounds with below ground burial chambers is incomplete, as grave goods have frequently been robbed out during past times. To a lesser extent, the same situation exists for burial mounds with above ground burial chambers. But, for the latter more data is available as famous artifacts of Trialeti culture have been found in these graves. Comparatively speaking, more information is available for burial mounds with burial pits. Most recovered ceramics are large in size (pitchers, jars). Smaller size pottery, such as plates and cups, are relatively less in quantity. The majority of metal weapons originate from these burials. In contrast, catacomb burials contain mostly small size pottery, rather than pitchers and large jars. These graves also contain a small number of metal and stone artefacts. In burial mounds with below ground stone burial chambers, pitchers are found in large numbers, followed by bowls and plates and small numbers of jars and cups. In flat graves, the majority of recovered artifacts comprise of pitchers, followed by almost similar quantities of bowls, plates, jars and cups. According to the above observations, it can be deduced that each specific grave type has its own distinct range of grave goods.

4. Regional division Observations have been made on all burial types as well as on the territorial distribution of recovered archaeological findings. Some regional differences have been observed but, according to available data, there is insufficient evidence to clearly distinguish them as a local version of the Trialeti Culture. On the fringes of the Trialeti Culture (East, North-East and South) foreign influence is noticeable due to contact with neighboring cultures.

5. Chronology a) Seriation. Computer seriation was used to study data from fourteen burial mounds in the Trialeti region. Two different chronological groups were determined. Other monuments of Trialeti culture can be compared and reviewed simultaneously with these two groups. b) Comparative chronology. Based on the results of seriation, information from other regions and new C14 dates, it can be concluded that: in Trialeti Culture two different chronological groups are determined. In addition, there are fifteen burial mounds (according to E. Gogadze - I Group) with a very small quantity of grave goods. In the scientific literature, this group of burials is thought to be older, but according to the available evidence it is difficult to conclusively prove this. C14 dates are not available for these burials and archaeological findings are small in quantity. Seriation shows that this group of burials is placed at the end of the seriation table, thus demonstrating that they are older. However, there is insufficient evidence to separate this group. Fourth stage of the Middle Bronze Age is also discussed. The majority of burials from this group should be the same age as the late burial mounds of Trialeti. In our work we have tried to determine characteristic features for both chronological groups and based on these divide the monuments of Trialeti culture into two groups;- Burial mounds of Trialeti number IX, VIII, V, VI, XVII, XVIII, XVI, XXIX and Tetri Kvebi 1, 3, Mravaltskali 12, Gokhebi, Lilo 1, Artashavan 5, Karashamb belong to an early group. Burial mounds of Trialeti XV, I, VII, Akhchia 1, 3, Dalis Mta 12, Kirovakan, Lori Berd 77 and flat graves of Samtavro and Kvasatala cemeteries belong to a later group.

c) Absolute Chronology C14 analysis was performed on six animal bones originating from sites of Trialeti Culture. Four bones correspond to an early group of seriation and its absolute ate is 2134 – 1910 BC. Two bones correspond with youth group of seriation 1878 – 1695 BC.

6. Inter-regional connection Aegean. In Trialetti Culture there are several artefacts which have analogous in the Bronze Age Aegean region. But the same analogies are also present in other regions. Despite this, Trialeti and Aegean artefacts are different from a chronological point of view. Based on this, it is unlikely that a direct link between these two regions at the end of 3rd millennium and beginning of 2nd millennium BC can be established. Most probably, contact between these two regions could have been instigated through a third region. a) Mesopotamia. There is an argument to suggest contact between Trialeti culture and Southern Mesopotamia, but here too, it is difficult to confirm the exact origin of the imported artefacts. Presumably, there were cultural influences. Beginning of Trialeti culture chronologically corresponds with the 3rd Dynasty of Ur (2112 – 2004 BC). During this period, Mesopotamia was involved in intense trade contact with the near east. It is reasonable to assume that contact had also been established with the south Caucasus. b) Other regions. Questions regarding whether the south Caucasus was connected to Karum Kanesh trade system at the beginning of 2nd millennium BC, cannot be answered at this stage, due to insufficient evidence

Fluorinated compounds are ubiquitous in modern society and effective strategies for their synthesis are needed on both laboratory and industrial scales. Electrochemical fluorination on nickel anode immersed in anhydrous HF (Simons process) was first reported in the middle of the last century and has been applied ever since on an industrial scale. Despite that, its mechanism is not yet fully understood. This thesis explores the structure and reactivity of nickel fluorides in the context of the Simons process by first-principles calculations. It is divided into two main parts; part A deals with the unknown structures of nickel fluorides formed on the nickel anode in the Simons process and part B delves into the reactivity and the fluorination process itself. All the investigations were done by means of periodic density functional theory (DFT). \\ In part A two of the experimentally synthesised binary nickel fluorides with unknown crystal structures were investigated, NiF4 and Ni2F5. Both of them were proposed to be involved in the Simons process. Furthermore, a previously not calculated mixed valent Ni(II)Ni(IV) polymorph of NiF3 was calculated. In collaboration with the experimental in situ XANES study of the nickel anode subjected to Simons-type conditions, the first direct proof of higher-valent nickel centres on the anode was reported. \\ From a previous first-principles study of NiF2 and its surfaces, a suitable surface, the twice oxidised NiF2 (001) surface, was identified to study fluorination reactions in part B. This surface is stabilised by the external potential applied in the Simons process and features nickel in higher oxidation state together with an [F2]^- unit readily available to aid fluorination. Three of the smallest carbon-containing molecules were chosen to model the fluorination. Methane as the smallest hydrocarbon, carbon monoxide as the smallest molecule containing a carbon oxygen bond, and ethene as the smallest hydrocarbon containing a carbon double bond. The adsorption of these three molecules on the surface was modelled together with the co-adsorption of one HF molecule for CH4 and one or two HF molecules for CO. The results were able to reproduce most of the experimentally observed products. These are the first theoretical studies of fluorination in the Simons process and pave the way for further investigations aimed at understanding electrochemical fluorination on the nickel anode.

Entzündlich-rheumatische Gelenkerkrankungen stellen hohe Anforderungen an die bildgebende Diagnostik, da sie sowohl akute Entzündungsprozesse als auch chronisch-strukturelle Veränderungen erfassen müssen. Die multiparametrische Dual-Energy CT bietet hierbei neue Möglichkeiten, entzündliche Aktivität, Gewebecharakteristika und biomechanische Veränderungen in einem Untersuchungsgang zu erfassen. Im Rahmen dieser Habilitationsschrift wird die Einsatzfähigkeit der multiparametrischen Dual-Energy CT und deren Beitrag zur differenzierten Arthritisdiagnostik untersucht. Mehrere Studien vergleichen kontrastmittelgestützte Dual-Energy CT-Techniken (CT-Subtraktion, Iodine Maps) mit MRT und Ultraschall als Referenzstandard. Dabei zeigt sich eine hohe diagnostische Genauigkeit bei der Detektion von Synovialitis und Tenosynovialitis, wobei die CT-Subtraktion am besten mit dem Ultraschall korreliert. Virtuell monochromatische Subtraktionen zeigen keinen zusätzlichen Vorteil. Ergänzend wird das Potenzial suszeptibilitätsgewichteter MRT-Sequenzen (SWI) zur Erosionsdetektion sowie der Einsatz der 4D-CT zur Analyse dynamischer Handgelenkspathologien evaluiert. Darüber hinaus werden die Möglichkeiten der Dual-Energy CT zur nichtinvasiven Quantifizierung der Kollagendichte in Bändern sowie der Einfluss iodhaltiger Kontrastmittel auf die Harnsäuredetektion untersucht. Die Ergebnisse dieser Habilitationsschrift leisten einen wesentlichen Beitrag zur Etablierung der multiparametrischen Dual-Energy CT in der Arthritisdiagnostik. Als präzise und vielseitige Weiterentwicklung der CT-Bildgebung ermöglicht sie bei Patient:innen mit entzündlich-rheumatischen Gelenkerkrankungen eine differenzierte Beurteilung entzündlicher und struktureller Veränderungen. Fortschritte in der Strahlenreduktion fördern zudem eine zunehmend breitere Anwendung in der klinischen Praxis.

This PhD thesis investigates Hodge structures on a particular class of complex algebraic varieties known as character varieties. Our objective is to integrate a powerful result stemming from motivic integration and the proofs of the Weil conjectures, with classical representation-theoretic point-counting techniques. In this work, we develop a hybrid approach combining arithmetic and geometric methods to compute the Deligne-Hodge polynomials of SL2 (C)- character varieties associated with the fundamental group of a circle bundle - referred to as a Seifert group - over an orbifold with a single ramified point. Additionally, using an orbifold version of the non-abelian Hodge correspondence, we derive certain topological properties of the moduli space of trace-free Higgs bundles, with fixed determinant, over the same base orbifold.

Histone deacetylase 7 (HDAC7), a member of the class IIa HDAC, is the predominant HDAC expressed in CD8+ T cells. Loss of Hdac7 impairs CD8+ T cells survival and functionality, leading to heightened apoptosis, increased exhaustion, and impaired anti-tumor activity both in vitro and in vivo. However, the molecular mechanisms underlying these phenotypic alterations in Hdac7ko CD8+ T cells have not been fully elucidated.

In this study, we demonstrated that HDAC7 undergoes activation-induced nuclear export in CD8+ T cells, suggesting a dynamic regulatory mechanism in response to stimulation. We further identified the extrinsic apoptotic pathway as a primary contributor to the increased cell death observed in Hdac7ko CD8+ T cells. Mitochondrial dysfunction, evidenced by altered mitochondrial membrane potential, was also detected. Transcriptional profiling using bulk RNA-sequencing, validated by RT-qPCR, revealed differential expression of genes associated with cellular metabolism, including components of the mTOR and c-Myc signaling pathways, as well as several amino acid transporters such as Slc1a4, Slc1a5, Slc7a1, Slc7a5. The upregulation of glutamine transporters in Hdac7ko CD8+ T cells was accompanied by enhanced glutamine uptake, suggesting a shift in metabolic programming. Additionally, transcriptional analysis indicated a tendency for Hdac7ko CD8+ T cells to adopt a terminally exhausted phenotype, a state typically associated with reduced responsiveness to immune checkpoint blockade therapies.

Collectively, these findings identify Hdac7 as a critical regulator of CD8+ T cell fate and metabolic fitness, shaping their capacity for anti-tumor responses. This work advances our understanding of Hdac7’s role in adaptive immunity, underscores potential adverse consequences of non-selective HDAC inhibition, and highlights the need for developing HDAC inhibitors with greater target specificity as therapeutic agents.

The quantum Hall effect is a fundamental phenomenon in condensed matter physics, characterized by a quantized Hall resistance and zero longitudinal resistance in two-dimensional conductors under a high perpendicular magnetic field. This effect is important for both metrology and fundamental physics, while its microscopic nature is still a subject of controversial discussions.

The textbook explanation of the quantum Hall effect is the Landauer-Büttiker picture, which explains it assuming scattering-free current in compressible one-dimensional edge channels and an insulating bulk state. The screening theory, which accounts for the Coulomb interaction between the charge carriers, challenges this model and predicts that the current flows inside incompressible strips. While the incompressible strips are narrow edge channels near the low magnetic field side of a quantized Hall plateau, they widen as the magnetic field is increased and cover the bulk region of the Hall bar near the high magnetic field end of the plateau. Scanning probe experiments, which measure the Hall potential distribution, support the screening theory and conflict with the Landauer-Büttiker picture.

In this thesis, using a Hall bar with an additional contact in its center, we show direct experimental evidence for scattering-free bulk transport, in agreement with the screening theory. Simultaneously, multiterminal current measurements and model calculations reveal that the current flow is chiral for the quantized Hall resistance plateaus. In contrast, between plateaus, our measurements agree with the Drude model, which predicts a homogeneous current density distribution given a uniform mobility and carrier density. Furthermore, experiments on a sample featuring two overlapping metallic gates demonstrate the possibility of tuning quantized Hall plateaus by adjusting the confinement potential of the two-dimensional electron system in the Hall bar.

Our findings not only demonstrate the importance of Coulomb interactions between charge carriers for the quantum Hall effect but also deepen our understanding of the nature of the current distribution in the quantized Hall regime while opening new possibilities for controlling and manipulating quantized Hall states.

Asymmetric organoelectrocatalysis has emerged as an attractive tool for advancing asymmetric synthesis. Under mild reaction conditions, chiral target compounds can be prepared in high enantiopurity without requiring stoichiometric amounts of harsh oxidants or reductants. Starting from organocatalysts, this dissertation is divided into two research themes: 1. Iodine-enabled organoelectrocatalysis for α-sulfenylation of aldehydes. By integrating electrochemistry with organocatalysis, we developed an iodine mediated α-sulfenylation of aldehydes that eliminates the need for additional stoichiometric oxidants or pre-synthesized “S+” precursors. Mechanistic investigations revealed iodine’s two roles as a catalytic mediator: it facilitates redox transformations while also participating in the formation of sulfenyl iodide (RSI) intermediates derived from electrochemically generated disulfides. This metal-free protocol provides a sustainable and efficient platform to access a wide array of α-sulfenylated aldehydes with good to excellent enantioselectivities, offering an environmentally friendly and scalable synthetic strategy. 2. Synthesis and evaluation of chiral P(V)-stereogenic organocatalysts integrating squaramide or thiourea motifs. Phosphorus (P)-stereogenic compounds have presented prominent utility both as ligands in metal-catalyzed reactions and as organocatalysts in asymmetric synthesis. In this dissertation, we delved into the synthesis methods for diaryl P(V)-stereogenic compounds and their applications as organocatalysts. Based on this foundation and through scaffold evaluation, we engineered a novel chiral catalyst by combining a P(V) stereogenic motif with a squaramide or thiourea linker. The catalytic performance of these hybrid scaffolds was then assessed in asymmetric transfer hydrogenation reactions and asymmetric Mukaiyama-Mannich reactions.

Generating equilibrium samples from the Boltzmann distribution of biomolecular systems, such as proteins, remains a fundamental challenge in computational biochemistry and statistical physics. Conventional approaches, including molecular dynamics and Markov chain Monte Carlo, rely on iterative sample generation and can become prohibitively expensive for large systems or long timescales, limiting their utility in applications like drug discovery. This dissertation investigates how machine learning models, particularly normalizing flows, can accelerate this sampling. Normalizing flows are invertible deep‐generative models that produce novel configurations while providing exact likelihoods. We introduce several normalizing flow architectures that embed the intrinsic rotational, translational, and permutation symmetries of molecular systems into both their structure and training objectives. We prove that these equivariant flows generate samples whose distributions inherit the same symmetries as the target Boltzmann distribution. Moreover, we introduce equivariant optimal transport flow matching, a novel training objective for equivariant continuous normalizing flows that leverages the symmetry of the target energy for simulation‐free training and yields near-optimal transport paths at inference. We propose two complementary sampling strategies for the different models: independent sample generation with so called Boltzmann Generators, enabling importance reweighting against known energy functions for unbiased observable estimation, and long‐range, proposal‐based moves within Markov chain Monte Carlo methods, achieving time jumps up to six orders of magnitude over standard molecular dynamics. Additionally, and somewhat orthogonally, we also leverage our models to generate force estimates for training machine learned coarse‐grained force fields. Our methods are validated on both many‐particle systems (e.g., Lennard‐Jones clusters) and small peptides (alanine dipeptide and di‐ and tetrapeptides), showing accurate reproduction of free‐energy landscapes, high effective sample sizes, and transferability across temperatures and small peptide sequences. These advances suggest a promising path toward scalable, machine learning driven sampling tools that can significantly reduce the computational burden of molecular simulations, paving the way for faster, more efficient exploration in drug discovery and beyond.

Die Jahre 1850 bis 1890 prägten die britische Literaturlandschaft als das goldene Zeitalter des Kinderbuches, die Glanzzeit der damaligen Kinderbuchproduktion. Sie brachte Kinderbuchillustratoren hervor, die sich auch heute noch einer großen Beliebtheit erfreuen. Zu ihnen gehört der englische Kinderbuchillustrator Arthur Rackham, welcher heute zu den einflussreichsten Illustratoren seiner Zeit gehört und die britische Kinderbuchillustration in das sogenannte „Golden Age“ des illustrierten Kinderbuches führte. Dieses goldene Zeitalter war der Höhepunkt einer Entwicklung in der man begonnen hatte, Geschichten zu schreiben, die ausschließlich an Kinder gerichtet waren und einen festen Zusammenhang zwischen Text und Bild herzustellen, um die Protagonisten nun in all ihrer im Text beschriebenen Vielfältigkeit bildnerisch darzustellen. In dieser Zeit stieg die Zahl der veröffentlichten Kinderbücher um ein Vielfaches an, da die Verlagshäuser – nicht zuletzt unterstützt durch zahlreiche technische Verbesserungen der Drucktechniken - nun jährlich tausende neuer Kinderbücher veröffentlichten und dadurch einen neuen Markt und ein neues Zusammenspiel von Angebot und Nachfrage schufen. In dieser Entwicklung nimmt Arthur Rackham eine besondere Stellung ein, da er mehr noch als seine künstlerischen Vorläufer und Zeitgenossen das Talent besaß, die Geschichten in seinen Bildern zum Leben zu erwecken und gleichzeitig die verschiedenen künstlerischen Stile seiner Zeit in seine Kinderbuchillustrationen mit einfließen zu lassen. So gelang es ihm, neben einer Darstellungsweise, die stark von den japanischen Ukiyo-e Holzdrucken der Edo-Zeit beeinflusst war, kleine Elfen in japanisch-anmutende Gewänder zu kleiden, sie mit einer für den Jugendstil typischen geschwungenen Linienführung in Blumenranken sitzen oder durch das Bild tanzen zu lassen. Gleichzeitig übernimmt er Darstellungselemente aus weiteren Kunststilen, um alles in seinen Kinderbuchillustrationen zu vereinen. Um jedoch die Größe von Rackhams besonderer Leistung als Kinderbuchillustrator verstehen und den immerwährenden Zauber seiner Illustrationen als eigenständige Kunstwerke auf sich wirken lassen zu können, bedarf es eines umfassenden Einblicks in die Geschichte der britischen Illustration und ihrer Entwicklung, die Arthur Rackham zu dem prägenden Kinderbuchillustrator machte, der er noch heute ist. Es war die Zeit der Industriellen Revolution, welche zu vielen Umbrüchen führte, die gleichzeitig die Entstehung von schlimmster Armut und großem Elend zur Folge hatten. Für viele Kinder war an Fantasiegeschichten und erfreulichem Zeitvertreib nicht zu denken. Vielmehr bestanden ihre Tage aus Arbeit und dem Überlebenskampf der gesamten Familie. Die kleinen Erwachsenen hatten sich in den Fabriken und Werkstätten, auf den Straßen und in den Slums der Industriestädte den harten Lebensbedingungen anzupassen und ihre Zeit nicht mit Bildung zu verschwenden. Erst durch zahlreiche Reformen konnten diese Missstände in der britischen Gesellschaft stetig verdrängt werden. Doch nicht nur das Recht auf Freizeit und Schulbildung gehörte zu den Errungenschaften dieser Zeit. Vielmehr wurde die Bedeutung von Kindheit neu entdeckt und die kindliche Unschuld sowie die damit verbundenen Freiheiten zum Ideal ernannt, was Individualität, Emotionalität und Harmonie völlig neue Bedeutungen zuschrieb. Dies führte zum Cult of the Child, der zu einer Vermischung von Realität und Fiktion führte, welche sich in der Glorifizierung von Kindheit manifestierte und zu der Überzeugung führte, dass sowohl Schönheit als auch Unschuld als tragende Begriffe der Kindheit zu bewahren seien. Gleichzeitig bemühte sich die Mittelklasse der britischen Gesellschaft um eine Ästhetisierung aller Lebensbereiche und damit der Schaffung eines Gesamtkunstwerkes im häuslichen Bereich, einer Synthese von Kunst und Leben, welche die Kunst in das Kinderbuch führte. Diese Arbeit unternimmt den Versuch zu zeigen, dass Rackhams Illustrationen als Erzeugnisse der Vereinigung von Kunst und Kinderbuchillustration das Maß in der Buchillustration seiner Zeit wurden, die gleichzeitig sowohl seine Zeitgenossen als auch folgende Generationen von Illustratoren des 20. Jahrhunderts beeinflussten.

Im Mittelpunkt der vorliegenden Dissertation steht die Erweiterung eines Zweiphotonenmikroskops mit adaptiven Optiken zur qualitativen Untersuchung des Potenzials der spektralen und räumlichen Phasenanpassung. Zunächst wurde das Zweiphotonenmikroskop, das ich während meiner Diplomarbeit in Form eines Proben-Scanning-Aufbaus realisierte, eingehend hinsichtlich der mechanischen Bauteile und des optischen Aufbaus charakterisiert. Hierzu wurden die Schrittmotoren der Probenbewegung in allen drei Raumrichtungen (x, y und z) bezüglich der Präzision und Stabilität untersucht und die Auflösung des Zweiphotonenmikroskops mit Hilfe von fluoreszierenden Mikrosphären gemessen. Es zeigte sich, dass die Probenbewegung eine hohe Stabilität, Genauigkeit und Wiederholbarkeit aufweist, die die Anforderungen an die Positionierung für Messungen im Beugungslimit der Zweiphotonenmikroskopie erfüllen. Darüber hinaus ergab die Messung der Auflösung, dass der Fokus des optischen Aufbaus beugungsbegrenzt ist. Im Weiteren habe ich die grundsätzliche Funktionsweise des Zweiphotonenmikroskops in konkreten Anwendungen nachgewiesen. In ersten 4D-Messungen an biologischen Proben konnte ich die Struktur der Epidermis visualisieren sowie die Zellkörper von gefärbten Keratinozyten aus einer Zellkolonie identifizieren und vermessen. Mit der Integration sowohl des zeitlichen Laserpuls-, als auch des Wellenfront- Formers wurde das Zweiphotonenmikroskop zu einem einzigartigen System weiterentwickelt, das die simultane Manipulation der spektralen Phasen und der Wellenfront der Femtosekunden-Laserpulse erlaubt. Ultrakurze Laserpulse unterliegen in optischen Aufbauten spektralen sowie räumlichen Aberrationen, die sich negativ beispielsweise auf die Intensität im Fokus auswirken. Dabei handelt es sich grundlegend um Phasenänderungen, die das Interferenz- Verhalten des Spektrums bzw. derWellenfront im Fokus beeinflussen. Ich konnte zeigen, dass die Messung und Pre-Kompensation der spektralen und räumlichen Phasen am Ort der Probe in Anwesenheit einer künstlich eingeführten optischen Störung die Rückgewinnung eines zwei-photonischen Signals bei unverändertem Fokusvolumen erlaubt. Meine Studien-Ergebnisse zur räumlichen und zeitlichen Laserpuls-Formung in der Zweiphotonenmikroskopie konnte ich im Journal „Review of Scientific Intruments“ unter dem Titel „A stage-scanning two-photon microscope equipped with a temporal and a spatial pulse shaper: Enhance fluorescence signal by phase shaping“ [1] veröffentlichen.

Regulation of ion channel and transporter activity is necessary to preserve cellular and organellar homeostasis. Among the various regulatory mechanisms, including posttranslational modifications, second messengers, and feedback loops, auxiliary β-subunits play a particularly important role. Within the CLC family of chloride channels and transporters, several members associate with β-subunits, which modulate their stability, localization, and function.

In this work, we identified and characterized TMEM9 and TMEM9B proteins as obligatory β-subunits of ClC-3, ClC-4, and ClC-5 chloride/proton exchangers. We demonstrated that these proteins form complexes with vesicular CLCs and are mutually required for protein stability in vivo. Despite earlier reports suggesting predominantly lysosomal localization of both TMEM9 isoforms, we showed that TMEM9 proteins are instead located in the same vesicular compartments as the CLCs they interact with.

Functionally, both TMEM9A and TMEM9B regulate the intracellular trafficking of the CLCs and, importantly, they strongly suppress CLC-mediated ion transport. Fine-tuned control of the transporters’ activity is necessary, as evidenced by loss-of-function or gain-of-function mutations in CLCs associated with various diseases. Thus, we dissected key regulatory motifs localized in the C-termini of TMEM9 proteins, which are essential for both proper localization and function of CLC/TMEM9 complexes. Specifically, we demonstrated that the phosphorylated acidic cluster is necessary to properly regulate the endocytosis and recycling of CLC/TMEM9 complexes, while the C-terminal inhibitory domain is needed to inhibit the ion transport mediated by the respective CLCs. Disruption of the TMEM9-mediated inhibition leads to a pathological increase of ClC-3–5 ion transport activity. Moreover, we suggested the possible relevance of phosphorylation for both trafficking and inhibitory roles of TMEM9 proteins.

Taken together, our findings establish TMEM9 and TMEM9B as obligatory β-subunits of ClC-3, ClC-4, and ClC-5, which regulate both their localization and function. This regulation may be dynamically controlled by phosphorylation of TMEM9 proteins, and its disruption contributes to the disease-related overactivity of transporters.

Bacterial adhesion to host tissues is a critical step in the pathogenesis of infections, particularly in the case of urinary tract infections (UTIs), where carbohydrate-lectin interactions mediate pathogen binding. This thesis presents the design, synthesis, and characterization of multivalent mannosylated polymer and supramolecular architectures aimed at inhibiting bacterial adhesion through targeted molecular interactions. The work focuses on dendritic polyglycerol (dPG)-based nanogels (NGs) and supramolecular assemblies as potential therapeutic agents. A series of novel dPG-based macromonomers were synthesized to develop three-dimensional (3D) and two-dimensional (2D) NGs. The synthesis of 3D-NGs demonstrated precise control over size and long-term stability, enabling scalable production while maintaining essential physicochemical properties. Mannosylation of these NGs achieved near-theoretical efficiency, preserving their structural integrity and enhancing their bioactivity in lectin binding studies. The 2D-NGs, synthesized using a graphene template, exhibited well-defined sheet-like architectures with controlled surface chemistry, providing a robust platform for carbohydrate-based recognition systems. The differences in structural organization between 3D- and 2D-NGs directly influenced their binding behaviour, with 2D-NGs demonstrating superior specificity in FimH interactions, while 3D-NGs exhibited enhanced multivalent interactions with ConA. Beyond nanostructured polymeric architectures, this thesis explores supramolecular assemblies of mannosylated amphiphiles in combination with benzene-1,3,5-tricarboxamide (BTA)-based polymers. Novel mannosylated amphiphiles were synthesized and characterized to study their selfassembly and biological interactions. The synthetic strategies included click chemistry and protecting group manipulations for the targeted introduction of mannose motifs. These self-assembled systems were systematically characterized, revealing that alkyl chain length and mannosylation patterns significantly impact aggregation behaviour and bioactivity. While successful co-assembly with BTA fibers was achieved, biological evaluation indicated that supramolecular organization did not always present mannose residues in an optimal conformation for FimH-mediated adhesion-inhibition. The study highlights key structure-activity relationships in carbohydrate-based multivalent interactions, providing insights into the design of nextgeneration anti-adhesive materials. Future directions include optimizing synthetic strategies for enhanced stability, evaluating binding kinetics under physiological conditions, and exploring multiligand functionalization for advanced targeting applications. This research advances the understanding of architecture-dependent bacterial adhesion-inhibition and lays the foundation for developing carbohydrate-based therapeutics against pathogen infections.

In nature, protein function is coordinated by complex protonation dynamics. Observing protons directly during protein reactions is central to understanding of basic physiology, yet few techniques provide such molecular detail. Infrared spectroscopy enables the identification of functional groups involved in protonation events and can be coupled with various accessories to facilitate chemical reactions. This technique provides insights into the chemistry of amino acid side chains and protein cofactors with high specificity. This study applies infrared spectroscopy to Complex IV of the mitochondrial respiratory chain, cytochrome c oxidase (CcO). This membrane protein contributes to the proton motive force required for ATP synthesis by reducing molecular oxygen to water and helps limit mitochondrial reactive oxygen species. Given its function as a proton pump, infrared spectroscopy is ideal for investigating CcO’s reaction mechanism, offering insights into mitochondrial physiology and potential therapeutic applications. The catalytic cycle of CcO is often analyzed through artificial transitions between states that resemble physiological intermediates. These transitions typically involve altering the redox states of CcO’s heme cofactors, which causally control enzymatic catalysis and are tightly linked to structural changes and proton pumping via proton-coupled electron transfer. Physiologically relevant information can be inferred from the non-natural transitions using reaction-induced infrared spectroscopy. This work explores the interconversion between different reduced states of CcO during the reductive phase of the catalytic cycle, as well as their interconversion into relevant states in the oxidative phase. These reactions are observed using multiple techniques, each offering control over distinct reaction coordinates. Carbon monoxide serves as an environmental probe due to its sensitivity to the vibrational Stark effect. Specifically, spectroelectrochemistry resolves heme-specific redox effects by scanning different potentials, in situ infrared spectroscopy monitors complete enzyme oxidation by molecular oxygen, and time-resolved infrared spectroscopy tracks electron flow upon photolysis of ligated states, mimicking early catalytic intermediates. The resulting reaction-induced difference spectra reveal minute molecular changes of CcO on the level of single bonds. A major finding is that the protonation state of E286, a glutamic acid residue implicated in preventing proton backflow, is controlled solely by the redox state of heme a. This residue also undergoes H-bonding rearrangements between the oxidized and two-electron reduced states, likely toggling between a proton uptake pathway and a shared water cluster near the P-side of the protein. These results clarify E286’s role in proton-coupled electron transfer immediately after enzymatic reduction. Additionally, the role of heme a3 propionate groups as a potential proton-loading site is analyzed in light of experimental observations. The use of nanodiscs as a biomimetic system was investigated, demonstrating that protein activation results in specific spectral features that could serve as useful reporters for membrane-protein interactions beyond CcO. These signals were monitored in a time-resolved fashion and by direct oxidation with molecular oxygen. Results show that different phospholipid compositions do not hinder enzymatic activity, and the presence of ligands also has negligible effects when the enzyme undergoes multiple catalytic cycles.

In Entwicklungsländern sowie in einigen industrialisierten Ländern sind thermophile Campylobacter spp. die häufigsten Verursacher für bakterielle Gastroenteritiden. Campylobacter spp. wurden auch mit dem Guillain-Barré-Syndrom, der reaktiven Arthritis und dem Reiter Syndrom in Verbindung gebracht. Geflügel stellt eines der hauptsächlichen natürlichen Reservoire dar. Die Infektion des Menschen erfolgt vor allem durch unzureichend erhitztes Geflügelfleisch und -produkte. Vor diesem Hintergrund wurde zunächst die Prävalenz von Campylobacter spp. bei 51 Hähnchenherden in der Mast untersucht. Anschließend erfolgte eine Beprobung von Herden dieser Bestände an festgelegten Stationen während der Schlachtung bis hin zu den Innereien und Endprodukten. Zusätzlich wurden Prozeßwässer vor Schlachtbeginn und nach Durchlauf der Herden auf Kontaminationen mit Campylobacter spp. untersucht. Der Schwerpunkt der Untersuchung lag auf der Verfolgung herdenspezifischer Klone von der Mast über die Schlachtung bis hin zu den Endprodukten unter Anwendung der Pulsfeld- Gelelektrophorese. In der Mast konnte ein saisonales Auftreten von Campylobacter spp. mit hohen Prävalenzen während der Sommermonate festgestellt werden. Darüber hinaus zeigte sich die weite Verbreitung von Campylobacter spp. in den Masthähnchenbeständen mit 23 positiven Herden (45,1%). Pro Herde wurden ein bis drei unterschiedliche Klone ermittelt, wobei ein bis zwei Klone in Mast und Schlachtung dominierten. Dieses Ergebnis zeigte, daß sich einige Campylobacter-Stämme widerstandsfähiger gegenüber Streßfaktoren erwiesen als andere. Während der einzelnen Mastperioden traten eng verwandte Klone in verschiedenen Herden gleichzeitig auf. Es konnten auch gleiche Klone in mehreren Betrieben während unterschiedlicher Mastperioden detektiert werden. Damit zeigte sich, daß bestimmte Klone auch über größere geographische Distanzen hinweg sowie über längere Zeiträume genetisch stabil bleiben können. Im Schlachtbetrieb lagen die Isolierungsraten an den untersuchten Stationen zwischen 91,1% und 100%. Sämtliche Innereienproben (100%) und 96,7% der Endprodukte waren nach Schlachtung der positiven Herden mit Campylobacter spp. kontaminiert. Die untersuchten Prozeßwässer (Transportkistenwaschwasser, Betäubungsbad, Brühwasser und Wasser aus der Leber-Magen-Wanne) waren teilweise schon vor Schlachtbeginn und generell nach Durchlauf positiver Herden kontaminiert. Über die genotypische Feindifferenzierung von ausgewählten Isolaten mit der Pulsfeld- Gelelektrophorese gelang die Verfolgung herdenspezifischer Klone von der Mast über die Schlachtung bis hin zu den Endprodukten. Zusätzlich konnten bei in direkter Folge geschlachteten Herden gleiche Klone detektiert werden. Dieses Resultat ließ Kreuzkontaminationen während der Schlachtung vermuten. Für die epidemiologische Fragestellung hat sich die Pulsfeld- Gelelektrophorese als Genotypisierungsmethode bewährt.

This thesis studies singular stochastic (partial) differential equations in particular in the scaling-critical and -supercritical regime.

In the first chapter, we show well-posedness of energy solutions to stochastic differential equations (SDEs) driven by Brownian motion and supercritical distributional drifts, both in the periodic setting and on the full space. Energy solutions are certain martingale problems which describe singular stochastic partial differential equations (SPDEs) and we employ this theory in the finite-dimensional setting to show existence of solutions. We further analyze the corresponding Kolmogorov backward equation (KBE) via PDE and semigroup techniques and use an interplay between the regularities of the KBE and the process to establish Markov duality between these two objects and thus well-posedness. In this way, we also extend the theory of energy solutions by generalizing the structure of the underlying equation in several directions and by weakening the notion of solution. Moreover, we show more properties on -or related to- energy solutions: We prove resolvent bounds for the generator, derive weak convergence rates for approximations and analyze the regularity of the occupation time measure of the solution.

In the second chapter we develop a well-posedness framework for solutions to certain critical singular SPDEs. We first analyze the regularity of KBEs in an abstract Hilbert space setting from the PDE and semigroup perspective. Then, we introduce the martingale problem for cylinder functions, which is closely related to energy solutions, in a slightly less abstract setting and provide a general uniqueness result. We apply this theory to show well-posedness of such solutions to fractional stochastic surface quasi-geostrophic equations and fractional stochastic Burgers equations, both in the critical and full subcritical regimes and we analyze certain infinite-dimensional SDEs with infinite interaction. Also in the SPDE case we generalize the usual equational structure and setting of energy solutions. Moreover, we derive further interesting properties such as the non-Gaussianity of solutions at stationarity, certain regularity of the law of the solution and the resolvent coming from scaling-invariance and existence of Markovian solutions in the supercritical regime. In a rather independent part of the chapter we also provide a partially alternative proof of a recent weak coupling result for the anisotropic Kardar-Parisi-Zhang equation in two dimensions.