Die Ergebnisse der Analyse der Gefängnissuizidzahlen von 2000 bis 2011 lassen darauf schließen, dass in diesem Zeitraum Suizid die häufigste singuläre Todesursache in deutschen Gefängnissen gewesen ist. Demzufolge sind Gefangene in Deutschland eine Hochrisikogruppe für Suizid. Bei Untersuchungsgefangenen waren im Untersuchungszeitraum die höchsten Suizidraten zu beobachten, was den Bedarf an suizidpräventiven Maßnahmen in dieser Inhaftierungsphase unterstreicht. Von 2000 bis 2013 sind die Suizidraten der männlichen Gefangenen unabhängig vom Alter zurückgegangen, die Suizidraten der weiblichen Gefangenen dagegen angestiegen. Die Ursachen für diese gegenläufigen Trends sind nicht bekannt, es gibt Hinweise darauf, dass die intramurale Gesundheitsversorgung stark auf die Bedürfnisse der männlichen Mehrheit ausgerichtet ist. Ein nicht bedarfsgerechtes Behandlungsangebot für inhaftierte Frauen könnte eine institutionelle Einflussgröße für die hohen Suizidraten weiblicher Gefangener darstellen. Die Suizidraten älterer Gefangener waren höher als die Suizidraten jüngerer Gefangener, Hinweise darauf, dass die Prävalenz psychiatrischer Erkrankungen in dieser Gruppe erhöht war, ergaben sich nicht. Ein Vergleich der Gefängnissuizidraten mit den Suizidraten deutscher Maßregelvollzugskliniken zeigte keine signifikante Differenz, aber Anhaltspunkte dafür, dass bei Gefangenen, die im Justizvollzug an Suizid versterben, die Prävalenz psychiatrischer Erkrankungen unterschätzt wird. Die hohen Suizidraten von Gefangenen könnten deshalb auch Ergebnis unpassender oder fehlender Betreuungsangebote sein. Die Einführung eines Suizidscreenings in den Justizvollzugsanstalten zur Identifizierung von Personen mit hohem Suizidrisiko ist mit den vorhandenen Ressourcen möglich. Der Einsatz eines standardisierten intramuralen Suizidscreenings kann dann als sinnvolle Maßnahme eingeschätzt werden, wenn diese eine (persönlich-)klinische Untersuchung ergänzt und der Zeitaufwand moderat ist. Zusammengefasst konnte in den Untersuchungen zur Suizidalität bei deutschen Gefangenen die Annahme einer hohen Suizidgefährdung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung bestätigt werden und es ergaben sich Hinweise auf eine multifaktorielle Genese.

Die primäre hochdosierte intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) des lokalisierten und lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms stellt eine onkologisch gleichwertige Therapiealternative zur radiaklen Prostatektomie dar, mit insgesamt günstigem Nebenwirkungsprofil. Inwiefern die Blasenfüllung während der Bestrahlungstherapie Einfluss auf die Entwicklung von urogenitaler (UG) Akuttoxizität hat, ist bisher nicht untersucht. In der vorliegenden Arbeit wird untersucht, ob die Blasenfüllung während jeder Fraktion der primären Bestrahlungsbehandlung des lokalisierten und lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms mittels Hochdosis-IMRT einen Einfluss auf die Ausbildung von UG Akuttoxizitäten hat.

Übergewicht und Adipositas sind gesellschaftliche Gesundheitsprobleme und von großer Bedeutung. Insbesondere die bariatrisch-metabolische Chirurgie hat sich dabei in der Therapie als effektiv erwiesen. Grundlegende wissenschaftliche Beiträge haben den Vorteil von vor allen zwei chirurgischen Verfahren (Roux-en-Y Magenbypass, Sleeve-Gastrektomie) aufgezeigt. Der Fokus der bariatrischen Forschung richtet sich neben den pathophysiologischen Aspekten vor allem auf die Langzeiteffekte der Verfahren und die Prävention von postoperativen Komplikationen. Die vorliegende Habilitationsschrift thematisiert anhand von sechs ausgewählten Publikationen die Evaluation kurz- und langfristiger Effekte einer Sleeve-Gastrektomie. Damit verbunden werden neuartige Strategiekonzepte typischer SG-spezifischer Früh- und Spätkomplikationen betrachtet. Das Thema wird aktuell viel diskutiert, da es einerseits nach wie vor nur wenige Langzeitdaten zur anhaltenden Wirksamkeit der Sleeve-Gastrektomie auch im direkten Vergleich zum Roux-en-Y-Magenbypass gibt und andererseits das frühzeitige Erkennen sowie die Therapie von Komplikationen wesentliche Ziele im postoperativen Management darstellen.

Asthma is the most common chronic childhood disorder with symptoms often beginning in early in life. Although it is unknown exactly how allergic asthma is initially triggered, epidemiological studies have demonstrated that environmental influences during the prenatal time period can greatly influence asthma susceptibility. For instance, prenatal exposure to a traditional farming environment is protective against childhood asthma development, whereas maternal antibiotic use as well as maternal asthma exacerbation during pregnancy increases offspring asthma risk. To study the mechanisms behind this phenomenon, we have designed several proof-of-concept mouse models employing these prenatal environmental influences to demonstrate protection against or risk for asthma in the next generation. Our mouse models demonstrate that maternal exposures to environmental factors during pregnancy act via several mechanisms including activation of the maternal immune system and disruption of the maternal gut microbiota to alter asthma susceptibility in the offspring. These influences likely operate by altering offspring lung and immune system development at sensitive points during the pre- and postnatal time periods.

Schmerzmessung bei Neugeborenen mittels Schmerzskalen stellt Behandlungsteams vor große Herausforderungen. Neben den klassischen, multimodalen Fremdbeurteilungsskalen, welche in der Regel eine Erfassung von Vitalparametern mittels Monitoring erfordern, stellt der adaptierte Einsatz der pädiatrischen Schmerzskala „Faces Pain Scale – Revised“ eine einfache Alternative dar. Größter Vorteil ist hier der mögliche Verzicht auf das vor allem im ambulanten Setting umständliche Messen der Vitalparameter. • Neugeborene, die unmittelbar nach der Geburt im Kreißsaal versterben, erhalten signifikant weniger Opioide im Rahmen einer Sterbebegleitung als Kinder, die auf neonatologischen oder pädiatrischen Intensivstationen sterben. Dieser Unterschied ist nicht in einer generellen medizinischen Unterversorgung begründet, sondern in andersartigen Sterbeprozessen aufgrund unterschiedlicher zum Tode führender Erkrankungen bzw. physiologischer Zustände (z.B. extreme Unreife bei Frühgeborenen). Dem Einsatz nicht-pharmakologischer Maßnahmen der Symptomkontrolle kommt daher im Rahmen einer primären Palliativversorgung von Neugeborenen unmittelbar nach der Geburt eine große Rolle zu. Die Hauptbelastung für medizinisches Fachpersonal im Rahmen einer Palliativversorgung im Kreißsaal liegt in der psychologischen Betreuung der Eltern und nicht in der medizinischen Betreuung der Kinder. Dies sollte bei der Erarbeitung von Weiterbildungskonzepten für medizinisches Kreißsaalpersonal berücksichtigt werden. • Konzeptionell ist zwischen zwei unterschiedlichen Gruppen neonatologischer Palliativpatienten zu unterscheiden: (1) Von Geburt an palliativ betreute Kinder (von denen rund ein Drittel kurz nach der Geburt schon im Kreißsaal versterben); (2) zunächst mit kurativer Intention betreute Kinder, bei denen es während des klinischen Verlaufs auf der Neugeborenen-Intensivstation zu einer Therapiezieländerung kommt. In beiden Fällen findet die palliative Betreuung im Krankenhaus statt, sei es im Kreißsaal oder auf der Neugeborenen-Intensivstation. Die in anderen Bereichen der Pädiatrie verwandte TfSL-Klassifikation („Together for Short Lifes“) wird vor allem den primär palliativ betreuten Neugeborenen nicht gerecht, so dass die Schaffung einer eigenen Kategorie für perinatologische Palliativpatienten sinnvoll erscheint. Eine Verlagerung des Versterbens und der palliativmedizinischen Betreuung in die Häuslichkeit wird für diese Patienten nur in wenigen Ausnahmefällen möglich bleiben. • Persönliche medizinethische Einstellung von ärztlichen Entscheidungsträgern und Aspekte der praktischen Patientenversorgung unterliegen einem steten Wandel über die Zeit. Dies ist auch nachweisbar für hochkomplexe Themen wie „Ethische Entscheidungsfindung in End-Of-Life-Situationen auf neonatologischen Intensivstationen“ und „Einbezug betroffener Eltern in Entscheidungsprozesse am Lebensende“. Internationale wissenschaftliche Projekte wie die EURONICS Studie Mitte der 90er-Jahre haben entscheidend zum Nachdenken über „schwierige“ bzw. „offene“ medizinethische Probleme in der Fachöffentlichkeit beigetragen. Offener gesellschaftlicher Diskurs, das Erarbeiten und Einführen von nationalen medizin-ethischen Leitlinien sowie die stetige Anpassung von Ausbildungscurricula haben in Folge das Potential, wichtige Impulse für die gesellschaftlich geforderte Umorientierung auf eine individuelle „patientenzentriertere Medizin“ zu geben.

Die Alterung von Gesellschaften stellt neben Klimawandel und Infektionserkrankungen mit mikrobieller Resistenzentwicklung eine der größten Herausforderungen der Neuzeit dar. Komplementärmedizinische Therapieverfahren (KAM), insbesondere auch die nichtmedikamentösen Verfahren, könnten hier eine sinnvolle Anwendung in Prävention, Therapie und Rehabilitation erfahren, wurden bisher jedoch nur unzureichend wissenschaftlich auf Wirksamkeit, Nutzen und Sicherheit hin untersucht. Die Inanspruchnahme von KAM durch Senioren ist in Deutschland mit 61 % hoch, eine Mehrzahl der Senioren befürworten eine Kombination von konventioneller Medizin mit KAM. Evaluationen erster Integrationsprojekte, wie Seniorenheime, in denen die Kneipp-Therapie integriert wurde, zeigen, dass KAM integrierbar ist und die Zufriedenheit von Bewohnern und Therapeuten hoch ist. Im Rahmen von Stakeholder-Engagement und Pilotstudien mit explorativen Mixed Methods-Evaluationen können Interventionen Setting-gerecht und gemeinsam mit Patienten, Angehörigen und Therapeuten entwickelt und geprüft werden. Dies macht insbesondere für multimorbide und pflegebedürftige Senioren Sinn, um pragmatische alltagsrelevante Interventionen zu entwickeln, was in zwei Studien zur Intentionalen Berührung und zur Musiktherapie im Hospiz gezeigt werden konnte. In einer Cluster-randomisierten pragmatischen Pilotstudie mit Patienten in Senioren-Wohngemeinschaften zeigten sich Hinweise, dass eine komplexe KAM Therapie, bestehend aus Sport und Bewegungstraining, Modifikation der Arzneitherapie, naturheilkundlicher Pflege und Ergänzung der Ernährung durch Säfte die Alltagsfähigkeit und Lebensqualität erhöht. Komplexe KAM Interventionsstrategien, die auf Alltagsfähigkeit und Lebensqualitätssteigerung ausgerichtet sind, könnten eine sinnvolle Intervention in Senioreneinrichtungen darstellen und sollten weiter in pragmatischen randomisierten Studien untersucht werden. Letztlich zeigt sich die Evidenz und der Nutzen von KAM am besten in großen randomisierten prospektiven Studien mit konfirmatorischem Design. In einer randomisierten Studie konnte eine Yoga- und Qi Gong Intervention bei Senioren mit chronischen Rückenschmerzen der LWS keine Überlegenheit gegenüber einer Kontrollgruppe ohne diese zusätzliche Therapie belegen. KAM Therapien könnten einen Beitrag zum „erfolgreichen Altern“ liefern und sollten in größerem Umfang wissenschaftlich auf ihren Nutzen, ihre Wirksamkeit und ihre Sicherheit hin bei Senioren untersucht werden.

Bildgebende Verfahren sind ein unerlässlicher Teil der kieferorthopädischen Therapie und kommen maßgeblich in Diagnostik und Therapiekontrolle zum Einsatz. Seit langer Zeit eingesetzte zweidimensionale fotografische wie radiologische Verfahren sind zur Zeit noch Standard, wobei eine Umstellung auf dreidimensionale fotografische und auch radiologische Bildgebung intensiv vorangetrieben wird. Im Zusammenhang mit radiologischer 3-D-Bildgebung spielt insbesondere die höhere Belastung durch ionisierende Strahlung eine entscheidende Rolle.

In den hier vorgelegten kieferorthopädischen Studien kamen unterschiedliche bildgebende Verfahren zum Einsatz: Mittels FRS-Analyse wurden die Funktionsweisen zweier neuartiger, Minischrauben-verankerter Total-Arch-Distalization-Mechaniken nachvollzogen; die Effektivität konnte für beide Mechaniken nachgewiesen und das jeweilige biomechanische Bewegungsmuster nachvollzogen werden. In einer weiteren Untersuchung wurde ebenfalls mittels FRS-Analyse für eine andere maxilläre Total-Arch-Distalization-Mechanik exzellente Stabilität des Behandlungs-ergebnisses nachgewiesen. Hieraus ist ersichtlich, dass auch modernste kieferorthopädische Behandlungsmethoden erfolgreich mittels konventioneller zweidimensionaler Röntgendiagnostik überprüft werden können. Die dritte hier vorgelegte Studie konnte zweifelsfrei nachweisen, dass FRS in typischen Frühbehandlungssituationen bei 5- bis 8-jährigen Patienten keine Auswirkungen auf die Therapieentscheidungen von Kieferorthopäden hatten. Daraus konnte gefolgert werden, dass routinemäßige FRS-Aufnahmen zur Kurzbehandlung besonders junger Patienten unnötig sind, was zu einer künftigen Reduktion der Strahlenbelastung in dieser Altersgruppe beiträgt. Die vierte hier vorgelegte Studie konnte anhand von DVT-Aufnahmen nachweisen, dass nach beidseitiger sagittaler Spaltung und Verlagerung des Unterkiefers bei Klasse-III-Patienten die Kondylenköpfe der Kiefergelenke in anteroposteriorer sowie in mediolateraler Richtung adaptive Remodellierungs-prozesse durchlaufen, die die Kondylenverlagerung teilweise kompensieren. Lediglich bei Abwärtsverlagerung der Kondylen, also Distraktion der Kiefergelenke, wurden dennoch Resorptionen an den Oberseiten der Kondylen gefunden. Diese Studie belegt den Wissenszugewinn, den dreidimensionale radiologische Bildgebung für kieferorthopädische Therapien bedeutet. In der fünften vorgelegten Studie wurden in einem 10-Schritte-Verfahren digitale Kiefermodelle äußerst präzise in stereophotogrammetrische Gesichtsscans integriert; die dann vorgenommenen Messungen wurden mit Messungen in den zugehörigen DVT-Aufnahmen verglichen und zeigten nur minimale Abweichungen. Hierdurch wurde die Weiterentwicklung der Verarbeitung dreidimensionaler intra- und extraoraler Oberflächenscans zu einem möglichen Teilersatz dreidimensionaler radiologischer Bilder vorangebracht, wie auf dieser Untersuchung aufbauende neuere Studien zeigen. In der sechsten Studie wurde die extraorale Erkennbarkeit intraoraler Diskrepanzen an Gesichtsscans überprüft; nur sagittale Diskrepanzen waren erkennbar. Das hieraus resultierende Infragestellen der Ersetzbarkeit radiologischer durch 3-D-fotografische Methoden in der Kieferorthopädie ist ein wichtiger Teilschritt in der Weiterentwicklung kieferorthopädischer Bildgebung, da begrenzte Möglichkeiten klar festgestellt werden müssen, bevor eine Entscheidung fallen kann, ob ältere durch modernere Methoden ersetzt werden sollten.

Alles in allem haben die hier vorgelegten Studien die ungeminderte Bedeutung bisher gebräuchlicher bildgebender Methoden untermauert, einen Beitrag zur Senkung der bildgebungsbedingten Strahlenbelastung von Patienten im Kindesalter geleistet, zusätzliche Vorteile dreidimensionaler radiologischer Bildgebung bewiesen und das Nutzenspektrum dreidimensionaler Oberflächenscans erweitert, aber auch deren Indikationen begrenzt. Folglich haben diese Studien bedeutend zur Weiterentwicklung der Bildgebung in der Kieferorthopädie beigetragen.

Das Ziel dieser Arbeit war, die Evolution der Runt-Gene in der Stammesgeschichte der Chordata zu rekonstruieren, sowie die Runt-Genfunktion bei der Skelettbildung und T-Zellentwicklung besser zu verstehen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde gezeigt, dass in der Stammart der Chordata nur ein Runt-Gen vorhanden war und der Runt-Lokus in der Evolution der Vertebraten tripliziert wurde. Beim Lanzettfischchen als Vertreter der Chordata mit ursprünglichen Merkmalen war ein molekulares Netzwerk für Skelettbildung, unter Beteiligung von SoxE, Hedgehog- und Runt-Genen, im Kiemendarm exprimiert. Dieses molekulare Netzwerk wurde in der Evolution der Vertebraten nach Genduplikationen diversifiziert und diente als molekulares Entwicklungsmodul für Knorpel, Knochen, Placoidschuppen und Zähne. In diesem Netzwerk ist Runx2 essentiell für die Knochenbildung und im Rahmen dieser Habilitation konnten durch ein Expressionsscreening in einem Runx2-Knockout Mausmodell bereits bekannte und neue Transkripte mit Relevanz für die Knochenbildung entdeckt werden. Für eines dieser Gene mit damals unbekannter Funktion, TMEM119 (Transmembrane Protein 119) wurde inzwischen eine wichtige Rolle bei der Differenzierung von Osteoblasten beschrieben. Des Weiteren wurde die Bedeutung von Runx1 in der T-Zellentwicklung anhand eines Runx1-Knockout Mausmodells erforscht. Dabei lag der Schwerpunkt auf der Hochdurchsatzsequenzierung von TCR-Genumlagerungen. Zur zuverlässigen Herstellung der Amplikon-Libraries wurde eine zweistufige PCR-Methodik entwickelt, welche durch einen eingebauten Kontaminationsschutz Kreuzkontaminationen von der ersten zur zweiten PCR-Stufe verhindert. Unsere Analysen zeigten, dass aufgrund des Runx1-Knockouts TCR-Genumlagerung nur in sehr reduziertem Umfang stattfanden und wir konnten Veränderungen der V(D)J-Struktur nachweisen. Die T-Zellentwicklung war stark reduziert und die Thymusstruktur (Cortex und Medulla) ging verloren. Weiterhin konnten wir zeigen, dass Runx1 an Runx1-Bindungsstellen an der Initiationsstelle der TCR-Genumlagerungen bindet. Zusammen mit publizierten Daten, die eine direkte Bindung von Runx1 an das Rekombinations-aktivierende Protein 1 in sich entwickelnden T-Zellen zeigten, spricht dies dafür, dass Runx1 neben der Rolle als Transkriptionsfaktor auch eine Rolle als Rekombinase-Kofaktor hat. Unsere Analysen sprechen weiterhin dafür, dass RUNX1 nicht nur bei TCR-Genumlagerungen (physiologischen Deletionen), sondern auch bei pathologischen Deletionen als Rekombinase-Kofaktor beteiligt ist. Denn RUNX1-Bindungsstellen sind an rekurrenten Deletionsrändern bei der ALL mit einer ETV6-RUNX1 Translokation signifikant angereichert und wir konnten zeigen, dass eine RUNX1-Bindungsstelle im CDKN2A/B Bruchpunkt funktionell relevant ist. Dies zeigt, dass Mechanismen wie TCR-Genumlagerungen, welche in der Evolution der Vertebraten zu einem sehr effektiven Immunsystem führten, bei einer fehlgeleiteten Rekombinationsmaschinerie Risiken mit sich bringen, z.B. bei der Entstehung von pathologischen Deletionen bei der ETV6-RUNX1 ALL.

Im onkologischen Bereich wird die Computertomographie von der Primärdiagnostik, über die Ausbreitungsbeurteilung, bis hin zur Verlaufseinschätzung unter Therapie eingesetzt. Ziel der, im Rahmen dieser Arbeit zusammengefassten, Originalarbeiten war die Optimierung der untersuchungstechnischen CT-Parameter für die onkologische Bildgebung. Die Anwendung iterativer Rekonstruktion ist dabei der Fokus der ersten Originalarbeit. Insbesondere bei hochdifferenzierten Tumorformen erhalten Patienten mit neuroendokrinen Tumoren teils über lange Zeiträume regelmäßige CT-Untersuchungen mit entsprechend hohen Kumulativstrahlendosen. Ziel von Originalarbeit 1 war daher die Evaluation iterativer Bildrekonstruktion zur Strahlendosisreduktion bei diesen Patienten (n=28). Es erfolgte ein intraindividueller Vergleich von applizierter Strahlendosis, qualitativen bzw. quantitativen Bildqualitätsmarkern und resultierender, diagnostischer Sicherheit. In den Ergebnissen konnte gezeigt werden, dass mittels iterativer Rekonstruktion eine Reduktion des Dosismittelwertes von 37,6%, gegenüber dem Standard der gefilterten Rückprojektion möglich ist, ohne Bildqualität bzw. diagnostische Sicherheit zu gefährden. Die Technik erscheint somit geeignet, um die Kumulativstrahlendosis im untersuchten Patientenkollektiv deutlich zu reduzieren. In den vier folgenden Originalarbeiten wurde der Einsatz der spektralen CT in der onkologischen Bildgebung evaluiert. Zunächst sollte in Originalarbeit 2 untersucht werden, ob die spektrale CT bei Patienten mit hypervaskularisierten, abdominellen Tumoren dosisneutral durchführbar ist. Außerdem wurde analysiert, inwieweit die Beurteilung virtuell monoenergetischer Bilddatensätze in der klinischen Routine, hinsichtlich Bildqualität und diagnostischer Sicherheit, zielführend und effizient möglich ist. In einem Patientenkollektiv (n=41) mit hypervaskularsierten, abdominellen Tumoren (hepatozelluläre Karzinome, neuroendokrine Tumoren, Nierenzellkarzinome) wurden zum intraindividuellen Vergleich insgesamt 451 CT-Bilddatensätze analysiert. In den Ergebnissen fanden sich keine signifikanten Unterschiede der Dosismittelwerte zwischen der arteriellen Kontrastmittelphase in spektraler und der portalvenösen Phase in Standardtechnik (SCT arterielle Phase: 9,6±4,7mGy, Standardtechnik portalvenöse Phase: 10,5±5mGy). In virtuell monoenergetischen Bilddaten mit niedrigen Energieleveln stieg u.a. der Mittelwert der Kontrastverhältnisse zwischen Tumor und Leber signifikant (p<0,001) an. Der Kontrastanstieg wurde auch in der subjektiven Auswertung bestätigt und resultierte in einer höheren diagnostischen Sicherheit hinsichtlich hypervaskularisierter Tumorläsionen. Die geschätzte Befundungszeit stieg jedoch ebenfalls auf das 11-fache des Standardverfahrens. Zusammenfassend ist die spektrale CT dosisneutral durchführbar und monoenergetische Bilddaten können die diagnostische Sicherheit bezüglich hypervaskularisierter Tumoren steigern. Eine Betrachtung aller Datensätze ist jedoch aufgrund der deutlich höheren, potentiellen Befundungszeit keine effiziente Option für die klinische Routine. Die Jodkonzentration bildet einen Parameter der spektralen CT, welcher in der Literatur vielfach eingesetzt wurde, um u.a. zur Entitätsdifferenzierung, Identifikation von Lymphknotenfiliae und Verlaufsbeurteilung unter Therapie beizutragen. Aufgrund theoretischer Überlegungen und technischer Gegebenheiten ist jedoch insbesondere bei der Abdomen-CT von Abweichungen in den Jodkonzentrationsbestimmung auszugehen. Die Existenz relevanter Einflussgrößen auf die Genauigkeit von Jodkonzentrationsmessungen zu bestätigen, potentielle Messfehler zu quantifizieren und eine in der klinischen Routine praktikable Lösung zur Fehlerrelativierung zu identifizieren, waren daher die Ziele von Originalarbeit 3. Mithilfe von Messungen an zwei verschiedenen Phantomen konnte gezeigt werden, dass die Position des Zielvolumens und die applizierte Dosis einen signifikanten Einfluss auf die Ergebnisse der Jodkonzentrationsmessung haben. In Patientenuntersuchungen (n=38) mit Referenzkörper wurde für die Jodkonzentrationsmessung der Mittelwert des relativen Fehlers mit 19,6±5,6% bestimmt. Außerdem konnten Korrelationen zwischen Patientenkörpermaßen, applizierter Dosis und gemessener Jodkonzentration nachgewiesen werden. Zusammenfassend sind CT-basierte Jodkonzentrationsmessungen abdominell mit Vorsicht zu interpretieren. Die Platzierung eines Referenzkörpers kann diesbezüglich eine praktikable Lösung zur Messfehlerrelativierung in der klinischen Routine darstellen. Basierend u.a. auf den ersten Ergebnissen der Originalarbeiten 2+3 für abdominelle Tumoren wurde in den folgenden Arbeiten die spektrale CT hinsichtlich onkologischer Anwendung im Thorax evaluiert. Ziel von Originalarbeit 4 war dabei zu untersuchen, ob die spektrale CT zur Differenzierung von benignen/malignen pulmonalen Raumforderungen bzw. Lymphknoten, Subtypen von nicht-kleinzelligen Lungentumoren und zur Entitätsbestimmung von Nebennierenraumforderungen beitragen kann. Als Nebenergebnis wurde zudem die Visualisierung thrombotisch bedingter, pulmonaler Perfusionsdefizite analysiert. In die Studie wurden 113 Patienten mit gesicherten nicht-kleinzelligen Lungentumoren eingeschlossen. Nach Anfertigung einer spektralen CT des Thorax wurden virtuell monoenergetische Bildserien, daraus abgeleitete Schwächungskurven inkl. deren Anstiege, virtuell native Bildserien und Jodkarten inkl. (normalisierter) Jodkonzentrationen analysiert. In den Ergebnissen konnte gezeigt werden, dass der Mittelwert der normalisierten Jodkonzentrationen bei Adenokarzinomen (19,37±8,11) signifikant (p=0,035) höher war als in Plattenepithelkarzinomen (12,03±6,04). Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen pulmonalen Metastasen und benignen Lungenbefunden beobachtet. In der Betrachtung von insgesamt 126 Lymphknoten zeigten Metastasen einen signifikant niedrigeren Jodkonzentrationsmittelwert als benigne Lymphknoten (2,08±1,05 mg/ml bzw. 2,58±1,13 mg/ml; p=0,023). Zusammenfassend kann die spektrale CT zur Differenzierung von Subtypen nicht-kleinzelliger Lungentumoren und Lymphknotenmetastasen beitragen. Des Weiteren konnten in der Studie mittels virtuell nativer Bildserien 23 adrenale Adenome mit hoher Sensitivität (91%) und Spezifität (100%) identifiziert werden. Als Nebeneffekt eignen sich Jodkarten zur Visualisierung emboliebedingter, pulmonaler Perfusionsdefizite. Auf den dargestellten Ergebnissen aufbauend, widmet sich Originalarbeit 5 der Frage, ob mittels spektraler CT bei Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungentumoren nach Radiochemotherapie Hinweise auf vitales Resttumorgewebe gefunden werden können bzw. das resultierende Tumorverhalten im Verlauf vorhergesagt werden kann. Außerdem wurde analysiert, inwiefern die spektrale CT auch in der posttherapeutischen Situation zur Entitätsbeurteilung von Lymphknoten genutzt werden kann. Es wurden bei insgesamt 83 Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungentumoren nach Radiochemotherapie neben dem Therapieansprechen anhand der RECIST 1.1-Kriterien, Jodkonzentrationen und Schwächungskurven der Primarien analysiert. Messungen sowohl für den gesamten Tumor als auch für separate Jodkonzentrationshotspots erfolgten auf der Ebene der maximalen, diametralen Tumorausdehnung. Des Weiteren wurden insgesamt 61 mediastinale Lymphknoten betrachtet. In den Ergebnissen zeigte sich nach Radiochemotherapie eine komplette Remission bei 24 (29%), ein stabiler oder partiell regredienter Befund bei 34 (41%) und eine Erkrankungsprogression bei 25 (30%) Patienten. Die Mittelwerte der (normalisierten) Jodkonzentrationen der Tumorhotspots waren dabei bei progredientem Krankheitsverlauf signifikant höher als bei Fällen mit stabiler Erkrankung oder partieller Remission (p<0,001). Nach initial stabiler Erkrankung zeigten 10 Patienten (12%) zudem einen Progress im weiteren Verlauf von bis zu 18 Monaten nach der spektralen CT. In diesen Fällen war ebenfalls der Mittelwert der Hotspotjodkonzentration signifikant (p<0,001) höher als bei Patienten mit stabiler Erkrankung im Verlauf. Auch posttherapeutisch zeigten vergrößerte Lymphknoten signifikant niedrigere Mittelwerte der (normalisierten) Jodkonzentrationen und Schwächungskurvenanstiege (p=0,003-0,029). Zusammenfassend könnte die spektrale CT bei nicht-kleinzelligen Lungentumoren nach Radiochemotherapie helfen Rezidive vorherzusagen. Residuale Vaskularisationen als Indikator für vitales Tumorgewebe konnten mit Hilfe der Hotspotanalyse identifiziert werden. Zudem könnte die spektrale CT auch posttherapeutisch bei der Identifikation von Lymphknotenmetastasen helfen. Insgesamt betrachtet können in mehreren Bereichen der onkologischen CT-Bildgebung durch Optimierung untersuchungstechnischer Parameter Vorteile erzielt werden. Neben Dosisreduktionen können durch geeignete Parameterauswahl die Bildqualität und diagnostische Sicherheit positiv beeinflusst werden. Durch Kombination mit iterativer Rekonstruktion ist der Einsatz spektraler CT u.a. auch in der onkologischen Bildgebung dosisneutral möglich und bietet Möglichkeiten den Informationsgehalt einer CT-Untersuchung zu steigern. Dabei ist jedoch auf potentielle Fehlerquellen und eine effiziente Anwendung zu achten. Anhand der bisherigen Ergebnisse kann die spektrale CT bei Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungentumoren Beiträge zur Entitätsdifferenzierung, zum Staging und der Verlaufsbeurteilung nach Radiochemotherapie liefern. Zum breiten Einsatz der spektralen CT in der onkologischen Routine müssen jedoch eine bessere Datenlage und weitreichende Standardisierungen erreicht werden, um Ergebnisse vergleichbar zu machen.

G-Protein-vermittelte Signalwege spielen eine zentrale Rolle bei einer Vielzahl physiologischer und pathologischer Prozesse. Der Fokus dieser Arbeit liegt auf den G-Protein-Familien Gq/G11 und G12/G13 und deren Funktion im Kontext kardiovaskulärer Erkrankungen. Untersucht wurden die Zelltyp-spezifischen Funktionen der entsprechenden Signalwege in Thrombozyten, Kardiomyozyten, glatten Gefäßmuskelzellen und Endothelzellen. Obwohl Gq/G11 und G12/G13 durch zahlreiche kardiovaskuläre G-Protein-gekoppelte Rezeptoren nach Bindung der endogenen Liganden wie beispielsweise Angiotensin II, Endothelin-1 oder Thrombin parallel aktiviert werden, scheinen sie das Krankheitsbild der Atherosklerose gegensätzlich zu beeinflussen. Während die Gq/G11-vermittelte Signaltransduktion in Gefäß-ständigen Zellen pro-atherogen wirkt, zeigte sich die G12/G13-vermittelte Signaltransduktion atheroprotektiv. Vor diesem Hintergrund erscheint eine selektive Inhibition von Gq/G11 vielversprechender als eine komplette Blockierung des Rezeptors und sämtlicher nachgeschalteter Signalwege durch konventionelle Rezeptor-Antagonisten. So wäre basierend auf dem Konzept des „ligand-biased signaling“ eine Inhibition nur des Gq/G11-vermittelten Signalwegs durch funktionell-selektive Rezeptor-Liganden („biased ligands“) ohne Beeinträchtigung der G12/G13-vermittelten Signaltransduktion als therapeutischer Ansatz zur Behandlung der Atherosklerose denkbar.

In der vorliegenden Arbeit konnten mehrere Aspekte der zerebralen Retinoidhomöostase im adulten ZNS aufgezeigt werden. Zunächst konnte experimentell nachgewiesen werden, dass humane neuronale Zellkulturen sowie murine Mikroglia in funktionell relevantem Ausmaß CYP450-Isozyme exprimieren, welche sowohl hemm- als auch induzierbar sind und einen relevanten Beitrag zum Abbau endogener Retinsäuren leisten. Während die zentrale Funktion von CYP450 Isozymen in neuronalen Zellen nicht abschließend geklärt ist, konnte hier am Beispiel der Retinoidhomöostase exemplarisch aufgezeigt werden, dass sich Änderungen der CYP-Aktivität in Neuronen als auch Mikroglia über differenziellen Abbau endogener Liganden wie der Retinsäure auf neuronale Funktionen auswirken können (Hellmann-Regen et al. 2012). Auch ein direkter, funktionell relevanter Einfluss von Licht unterschiedlicher Wellenlängen auf die chemischen und biologischen Eigenschaften von Retinoiden konnte dargestellt werden (HellmannRegen et al. 2013a). Ferner konnte gezeigt werden, dass eine Modulation des CYP450-vermittelten Abbaus von Retinsäure sich signifikant auf die Retinoidhomöostase auswirkt und somit das CYP450-System als therapeutisches Target im ZNS in Frage kommt (Hellmann-Regen et al. 2013b). Abschließend konnte zunächst am Beispiel des pleiotropen, antientzündlichen Minocyclins sowie am Beispiel des ebenfalls antientzündlichen Fluoxetins aufgezeigt werden, dass beide Substanzen über eine signifikante Hemmung spezifischen und unspezifischen Retinsäurekatabolismus zu einer Steigerung lokaler Retinsäurespiegel führen (Regen et al. 2014, Hellmann-Regen et al. 2015, Regen et al. 2015, Regen et al. 2016). Es liegt somit nahe, dass über eine lokale pharmakokinetische Interaktion am CYP450-System eine relevante Beeinflussung des Katabolismus endogener Substrate wie beispielsweise der Retinoide stattfindet und der lokale Abbau endogener Retinoide ein vielversprechendes therapeutisches Target darstellen könnte.

Einleitung: Dysfunktionale Signalwege des muskarinergen Acetylcholinrezeptor Typ 3 (mAChR3) könnten durch eine Beeinträchtigung der biliären Bikarbonatsekretion an der Pathogenese von chronisch-entzündlichen Gallengangserkrankungen wie der primär biliären Cholangitis (PBC) und der primär sklerosierenden Cholangitis (PSC) beteiligt sein. Ziel der vorliegenden Studie war, die mögliche Bedeutung der bekannten Einzelpunktmutationen (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) rs11578320, rs6690809, rs6429157, rs7548522 und rs4620530 im Gen des mAChR3 (CHRM3) bei Patient*innen mit PBC, PSC, chronischer Hepatitis C (CHC), sowie einer Kontrollkohorte mit gesunden Proband*innen zu untersuchen. Methoden: Bei 306 Patient*innen mit PBC, 205 Patient*innen mit PSC, 208 Patient*innen mit CHC und 240 gesunden Proband*innen der Universitätskliniken Berlin und Leipzig wurden mittels Polymerasekettenreaktion und Schmelzkurvenanalyse die Genotypen der CHRM3-SNPs bestimmt. In der PBC-Kohorte wurden zusätzlich Daten bezüglich der allgemeinen klinischen und paraklinischen Charakteristika erhoben, sowie das Therapieansprechen auf Ursodesoxycholsäure (UDCA) nach 12 Monaten in Relation zu dem zugrundeliegenden CHRM3-Genotyp untersucht. Desweiteren wurden mAChR3-Expressionsanalysen in explantiertem Lebergewebe von Patient*innen mit PBC und PSC durchgeführt, um die Expression des mAChR3 in Abhängigkeit des CHRM3-Genotyps zu untersuchen. Ergebnisse: Die Untersuchungen zu SNP rs4620530 des CHRM3-Gens zeigten sowohl signifikante Unterschiede hinsichtlich der Verteilung der Genotypen zwischen PBC-Patient*innen und der gesunden Kontrollgruppe (p=0,008), als auch zwischen PBC- und den PSC- und CHC-Patient*innen (p=0,005 beziehungsweise p=0,009). Dies ließ sich auf Unterschiede im Vorkommen des T-Allels zurückführen, welches in PBC-Patient*innen zu 49,3%, bei PSC-Patient*innen zu 39,8%, bei CHC-Patient*innen zu 35,7% und in den gesunden Kontrollen zu 40% nachgewiesen werden konnte. Das CHRM3 rs4620530 T-Allel war dabei mit dem Vorkommen einer PBC assoziiert (odds ratio [OR] =1,461, 95% confidence interval [CI] 1,147-1,861, p=0,002). Bei den PBC Patient*innen zeigten jedoch initiale Laborparameter, Komorbiditäten und Einjahres-Therapieansprechen auf UDCA anhand von etablierten Kriterien keine signifikanten Unterschiede zwischen den verschiedenen Genotypen des CHRM3 rs4620540. In Immunblots an Gewebe explantierter Lebern von PBC- und PSC-Erkrankten konnte die Expression des mAChR3 speziell in den Gallengängen nachgewiesen werden. Das Expressionsmuster zeigte jedoch keine spezifischen Veränderungen im Vergleich der verschiedenen Genotypen des CHRM3 rs4620540. Schlussfolgerung: Das T-Allel des SNP rs4620530 im CHRM3-Gen scheint ein potentieller genetischer Risikofaktor für die PBC zu sein.

Einleitung: Schlafentzug und seine Folgen wie erhöhte Tagesmüdigkeit, Konzentrationsschwäche sowie Sekundenschlaf werden nicht nur bei Patienten mit Schlafstörungen, sondern auch bei Schichtarbeitern beobachtet. Diese Arbeit untersucht, welche spezifischen Auswirkungen jeweils eine eintägige Schlafrestriktion und eine Schlaffragmentierung auf objektive und subjektive Schlafparameter hat. Des Weiteren wird der Unterschied zwischen beiden Interventionen sowie der Erholungsbedarf berücksichtigt. Methoden: 20 männliche Probanden wurden in einem randomisierten Cross-Over-Studien-Design in einem Schlaflabor untersucht. Einer Baseline-Nacht folgten eine Interventionsnacht (Schlaffragmentierung oder Schlafrestriktion) und zwei Erholungsnächte. In der fragmentierten Nacht schliefen die Probanden 8 Stunden und wurden einmal pro Stunde geweckt. In der Restriktionsnacht wurde der Schlaf auf 5 Stunden gekürzt. Beide Interventionswochen wurden durch eine zehntägige Wash-Out-Phase getrennt. Die objektiven Schlafparameter wurden mithilfe der Polysomnographie (PSG) und des psychomotorischen Vigilanztests (PVT) erfasst. Zur Messung subjektiver Parameter wurden Abend/Morgen-Protokolle verwendet. Ergebnisse: Die Schlaffragmentierung hatte keine signifikanten Effekte auf die objektiven und subjektiven Schlafparameter. Im Gegensatz dazu verursachte die Schlafrestriktion deutliche Veränderungen in der Schlafarchitektur. Nach der Restriktionsnacht nahm der prozentuale Anteil der Wachphase an der Total Sleep Time signifikant ab und die Schlaflatenz zum REM-Stadium verkürzte sich. Das Wohlbefinden der Probanden nahm nach der Restriktionsnacht signifikant ab. Während der Restriktionsnacht gab es einen geringeren prozentualen Anteil an S1, REM-Schlaf und Wachphase sowie einen höheren Anteil an Tiefschlaf als in der Fragmentierungsnacht. PVT-Ergebnisse zeigten nur tendenzielle Effekte. Schlussfolgerung: Eine Schlafrestriktion hat einen größeren Einfluss auf objektive und subjektive Schlafparameter als eine Schlaffragmentierung. Ein tendenzieller Erholungseffekt wird bis zu zwei Tage nach der Schlafrestriktion erkennbar. Für weitere Forschung in diesem Feld sollte eine stärkere Form der Fragmentierung durchgeführt werden. Darüber hinaus werden sensitivere Tests zur Messung von subjektiven und objektiven Schlafparametern benötigt.

Einleitung: Das peritoneal metastasierte Magenkarzinom hat unter herkömmlicher Therapie mit systemischer Chemotherapie und bestmöglichen unterstützenden Behandlungsmaßnahmen (engl.: best supportive care) eine infauste Prognose. Hierbei werden Überlebenszeiten von 4-6 Monaten im Median erreicht. Bei der Behandlung durch zytoreduktive Chirurgie (CRS) und hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) konnte bereits in mehreren Studien gezeigt werden, dass für ausgewählte Patienten Langzeitüberleben erreicht werden kann. Insbesondere das Ausmaß der präoperativen Tumorausdehnung und der nach CRS verbleibende Tumorrest scheinen für das Überleben eine herausragende Bedeutung zu spielen. Standardisierte Auswahlkriterien wurden bisher jedoch nicht etabliert. In der vorgelegten Arbeit werden unsere Erfahrungen mit CRS und HIPEC beim peritoneal metastasiertem Magenkarzinom beleuchtet und Überlebenszeiten sowie das Auftreten von postoperativen Komplikationen in Abhängigkeiten von prognostischen Faktoren untersucht. Methoden: Die Daten von, den im Zeitraum von 2008 bis 2015 an der Charité Campus Mitte Universitätsmedizin Berlin aufgrund eines peritoneal metastasierten Magenkarzinoms mit CRS und HIPEC behandelten Patienten, wurden gesammelt und retrospektiv analysiert. Die präoperative Bestimmung der Ausdehnung der Metastasierung erfolgte mittels Peritoneal Carcinomatosis Index (PCI). Die nach CRS verbleibende Tumorlast wurde über den Completeness of Cytoreduction Score (CC-Score) ermittelt. Die Klassifikation der postoperativen Mortalität erfolgte nach Clavien-Dindo und die Schätzung der Überlebenszeiten nach Kaplan-Meier. Die statistische Aufarbeitung des Datensatzes erfolgte mit IBM SPSS´Statstics 20.0 (IBM Business Machines Corp. Armonk NY, USA). Ergebnisse: Wir konnten 47 Patienten in unsere Studie einschließen. Postoperative Komplikationen traten bei 19 Patienten (40 %) auf und es wurde eine mediane Überlebenszeit von 10 (0-60) Monaten erreicht. Das Auftreten von Komplikationen zeigte sich abhängig von der Anzahl der Organresektionen und Anastomosen sowie der OP-Zeit. Einfluss auf das Überleben hatten postoperative Komplikationen, das OP Jahr, das pT-Stadium und der PCI. Der PCI und das Auftreten von postoperativen Komplikationen konnten in einer multivariaten Analyse als hochgradig signifikante Einflussfaktoren für das Gesamtüberleben bestätigt werden. Patienten bei denen keine postoperativen Komplikationen auftraten, hatten einen Überlebensvorteil von 16 (0-60) gegenüber 9 (0-24) Monaten (p=0,012). Patienten mit einem PCI≤13 hatten mit 13 (0-60) Monaten eine beinahe doppelt so lange mediane Überlebenszeit wie Patienten welche einen PCI>13 aufwiesen und nur 7 (0-38) Monate überlebten (p=0,018). Schlussfolgerung: Da für ausgewählte Patienten auch beim peritoneal metastasierten Magenkarzinom Langzeitüberleben nach der Therapie mit CRS und HIPEC erreicht werden kann, müssen international vereinheitlichte Auswahlkriterien etabliert werden mit denen diese Patienten ausfindig gemacht werden können. Der hochsignifikante Einfluss des präoperativ bestimmbaren PCI auf das Überleben unserer Patienten bestätigt die Ergebnisse anderer Autoren und sollte als Auswahlkriterium etabliert werden.  

Einleitung und Fragestellung: Die minimalinvasive Chirurgie der Leber hat in den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen und stellt bei malignen Raumforderungen eine Alternative zur konventionell-offenen Chirurgie dar. Da gutartige Raumforderungen der Leber meist nicht behandlungsbedürftig sind, ist der Stellenwert der minimalinvasiven Chirurgie bisher unzureichend geklärt. In der vorliegenden Forschungsarbeit soll die laparoskopische Leberresektion (LLR) mit der konventionell offen-chirurgischen Leberresektion (OLR) bei benignen Lebertumoren und -läsionen hinsichtlich postoperativer Sicherheit und Effektivität verglichen werden. Methodik: Im Zeitraum von Januar 2009 bis Dezember 2017 wurden retrospektiv 182 Patienten mit gutartigen Lebertumoren und -läsionen identifiziert, welche eine Leberresektion erhielten. Nach Exklusion von 15 Patienten verblieben 167 Patienten in der Studie und wurden in eine LLR-Gruppe bzw. OLR-Gruppe aufgeteilt und in Hinblick auf präoperative Patientencharakteristika sowie perioperative Verläufe verglichen. Um einen möglichen Selektionsbias zu verringern, wurde ein 1:1 Propensity Score Matching (PSM) durchgeführt. Ergebnisse: Vor dem PSM zeigten sich keine signifikanten Unterschiede der präoperativen Patientencharakteristika zwischen der LLR-Gruppe (n=54) und der OLR-Gruppe (n=113). In der OLR-Gruppe wurden signifikant mehr Major-Resektionen durchgeführt, welche in einer anschließenden Subgruppenanalyse gesondert verglichen wurden (OLR, n=59, 52,2%; LLR, n=8, 14,8%). Nach dem PSM verblieben jeweils 35 Patienten in der Matched-LLR und Matched-OLR Gruppe. Ein hoher chirurgischer Schwierigkeitsgrad lag in 25,7% (n=9) bei Matched-LLR und in 20,0% (n=7) bei Matched-OLR vor (p=0,317). Die Konversionsrate lag bei 3,1% (n=1). Die Rate an Major-Komplikationen lag bei 11,4% nach Matched-LLR und bei 2,9% nach Matched-OLR (p=0,375). Die Matched-LLR Gruppe hatte dennoch eine signifikant kürzere Verweildauer auf der Intensivstation (Matched-LLR, 1d, 0-4d; Matched-OLR, 1d, 0-3d; p=0,009) als auch im Krankenhaus im Vergleich zu Matched-OLR-Gruppe (Matched-LLR, 7d, 4-14d; Matched-OLR, 10d, 5-16d; p<0,001). In einer Subgruppenanalyse der Major-Resektionen zeigte sich eine signifikant längere Operationsdauer bei Major-LLR (Major-LLR, 403min, 240-501min; Major-OLR, 221,5min, 111-529min; p<0,001). Die Komplikationsrate nach Major-LLR lag bei 0% (Major-OLR 16,9% (n=10), p=0,207), was in einer signifikant kürzeren Krankenhausverweildauer der Major-LLR-Gruppe resultierte (Major-LLR, 7d, 5-14d; Major-OLR, 9d, 7-129d; p=0,013). Schlussfolgerung: Die minimalinvasive Leberchirurgie stellt unabhängig vom Resektionsausmaß eine sichere und effektive Alternative zur konventionell-offenen Chirurgie gutartiger Tumore und Läsionen dar. Vorteile der minimalinvasiven Chirurgie zeigen sich vor allem in einer schnelleren Erholungsphase und kürzerer Intensivstations- bzw. im Krankenhausverweildauer im Vergleich zur konventionell-offenen Chirurgie.

Hintergrund Im Jahr 2015 sind in Deutschland 15.190 Menschen an einer Leberzirrhose verstorben, davon 7.936 an einer äthyltoxischen Leberzirrhose. Die Mortalität bei Leberzirrhose kann kardialer Ursache sein, da die Leberzirrhose eine zirrhotische Kardiomyopathie (ZKM) verursachen kann. Patienten mit Leberzirrhose im Endstadium und erforderlicher Lebertransplantation (LTX) haben bei Vorliegen einer ZKM ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen. Aufgrund des eindeutigen Zusammenhangs zwischen ZKM und Morbidität sowie Mortalität ist es von bedeutender Wichtigkeit diagnostische Verfahren im klinischen Alltag einzuführen, die eine frühzeitige Erkennung der ZKM ermöglichen. Die Speckle-Tracking-Analyse des rechten Ventrikels (RV) sowie des rechten Atriums (RA) in der transthorakalen Echokardiographie ist eine neue, schnelle und kostengünstige Methode, um das Remodeling des rechten Herzens zu erfassen. Die neuesten Studien halten fest, dass der RV global longitudinal strain (RV GLS) als objektiver Index zur Bewertung der systolischen RV-Funktion und damit verbundener Prognose verwendet werden kann. Zielsetzung Ziel dieser Studie ist es, die Rechtsherz-Funktion bei Patienten mit äthyltoxischer Leberzirrhose im Endstadium mittels Speckle-Tracking-Analyse zu untersuchen. Methoden In dieser retrospektiven Querschnittsstudie wurden insgesamt 67 Patienten mit äthyltoxischer Leberzirrhose (MELD-Score = 13,5 ± 8,9), die für eine LTX vorgesehen waren, mit 36 Kontrollen nach Geschlecht und Alter gematcht und mittels t-Test sowie Mann-Whitney-U-Test (α = 0,05) untersucht. Ebenfalls wurden die erhobenen Variablen mittels Spearman-Korrelation analysiert. Bei der Bewertung der Überlebenszeit wurde das Kaplan-Meier-Verfahren sowie die Cox-Analyse angewandt. Ergebnisse Es wurde gefunden, dass der RV GLS und RV free wall longitudinal strain bei Patienten mit Leberzirrhose reduziert ist (p = 0,001), obwohl etablierte Parameter wie Fractional Area Change des RV oder Ejektionsfraktion des linken Ventrikels normwertig waren. Ebenfalls konnte nachgewiesen werden, dass der reservoir strain sowie die strain rates des RA signifikant unterschiedlich sind (p < 0,026). Es konnte nachgewiesen werden, dass die Transaminasen, die Alkalische Phosphatase und das Bilirubin mit dem Strain signifikant korrelieren. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der conduit strain des RA für die 12-Monats-Überlebenswahrscheinlichkeit nach LTX ein sensitiverer Prädiktor (Hazard Ratio = 2,8: 95 %-KI: 1,08 – 7,29; p = 0,034) als der MELD-Score ist. Damit zeigt die Speckle-Tracking-Analyse des RV und RA bei Patienten im Endstadium Leberzirrhose kardiale Dysfunktionen an. Schlussfolgerung Im Rahmen einer LTX kann die Speckle-Tracking-Analyse zusätzliche Informationen in Hinblick auf Outcome und Therapiemanagement liefern. Die Integration der Speckle-Tracking-Analyse des rechten Herzens ist zumindest bei spezifischen Fragestellungen im klinischen Alltag in Erwägung zu ziehen.

Exekutive Funktionen wie Verhaltensflexibilität werden herkömmlich mit dem präfrontalen Kortex als essenziellem neuronalen Substrat assoziiert. Neuere Erkenntnisse legen jedoch nahe, dass auch subkortikale Hirnareale maßgeblich an visuell-räumlicher Aufmerksamkeitsausrichtung und daraus resultierender adaptiver Willkürmotorik beteiligt sind: So zeigten Patienten mit fokalen Läsionen im thalamischen Nucleus centromedianus-parafascicularis (CM-Pf) Defizite im Wiconsin Card Sorting Test, einem neuropsychologischen Standardtest für Verhaltensflexibilität, während andere kognitive Funktionen kaum beeinträchtigt waren. In der vorliegenden Studie wurden zwei neue Regeländerungs-Paradigmen mit zentraler oder exzentrischer Stimuluspräsentation etabliert, um eine gestörte Verhaltensflexibilität möglichst selektiv zu erfassen. Diese Paradigmen stellen im Gegensatz zu gängigen Testinstrumenten mi-nimale Anforderungen an andere kognitive Teilleistungen. Beide Paradigmen wurden mit zwei verschiedenen motorischen Antwortmodalitäten (Knopfdruck, Sakkade) durchgeführt. Für die Studie wurde eine Patientengruppe mit selektiven thalamischen Läsionen rekrutiert und mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Bereits in der neuropsychologischen Testung zeigte die Patientengruppe Defizite in einem spezifischen Test für gestörte Verhaltensflexibilität. In den neu entwickelten Paradigmen zeigten sich zusammenfassend vor allem für die zentrale Stimuluspräsentation und manuelle Antwortmodalität signifikante und zwischen den Gruppen unterscheidbare Regeländerungskosten (erhöhte Reaktionszeiten bzw. verminderte Akkuratheit nach einer Regeländerung) als Maß für eine gestörte Verhaltensflexibilität in der Patientengruppe. Einige Patienten zeigten darüberhinaus eine Lateralisierungstendenz der motorischen Antworten zur kontralateralen Effektorseite. Eine ergänzende Analyse der Pupillomotorik ergab eine differenzielle Modulation der Pupillenweite in Abhängigkeit des vorherigen Feedbacks, welche sich zwischen Patienten- und Kontrollgruppe nicht unterschied. Der CM-Pf degeneriert bereits in frühen Krankheitsstadien des Morbus Parkinson und wird hier sowie bei anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen bereits als Ziel von tiefer Hirnstimulation genutzt. Eine weitere experimentelle Zuordnung der Rolle des CM-Pf für kognitive Teilfunktionen scheint insofern klinisch unmittelbar relevant, um regelhaft bei Morbus Parkinson auftretende kognitive Defizite besser charakterisieren und andererseits mögliche Nebenwirkungen der tiefen Hirnstimulation sensitiv erkennen zu können.

Einleitung: Der akute Myokardinfarkt gehört zu den weltweit führenden Todesursachen. Die Ischämie und therapeutische Reperfusion des Myokards kann durch Induktion einer Zytokinproduktion und Freisetzung Schädigungs-assoziierter Moleküle (DAMPs) zu einer sterilen Inflammationsreaktion führen. Therapeutische Hypothermie (TH) hat sich bereits zur Neuroprotektion etabliert und stellt, wie in vitro- und in vivo-Studien belegen, auch eine vielversprechende kardioprotektive Interventionsmöglichkeit dar. Die zellulären Mechanismen der TH sind jedoch noch unzureichend erforscht. In der vorliegenden Arbeit wurden daher sowohl der Effekt intraischämisch applizierter moderater TH (33,5 °C) auf die Zellviabilität primärer Kardiomyozyten während einer simulierten Ischämie (Oxygen-glucose-deprivation, OGD) und anschließenden Reperfusion (OGD/R), als auch die Initiierung der sterilen Inflammationsreaktion untersucht.

Methoden: Primäre murine Kardiomyozyten wurden einer 2-, 4- oder 6-stündigen OGD (0,2% O2, Mangelmedium ohne Glucose und Serum) ausgesetzt, gefolgt von einer 6-stündigen Reperfusion (21% O2, Vollmedium). Moderate TH (33,5 °C) wurde intraischämisch 1 Stunde nach Versuchsbeginn induziert und für den gesamten Versuch aufrechterhalten, während eine normotherme Versuchsgruppe bei 37 °C inkubiert wurde. Eine normoxische, normotherme Gruppe diente als Kontrolle. Der nekrotische Zelltod wurde anhand der LDH-Freisetzung in den Zellkulturüberstand quantifiziert, der apoptotische via Caspase-3-Aktivierung in Western-Blot-Analysen. Ebenso wurde die Genexpression der pro-inflammatorischen Zytokine IL-1ß, IL-6 und TNF-α, der iNOS als Mediator für oxidativen Stress, der anti-apoptotischen Kälteschockproteine RBM3 und CIRBP via quantitativer RT-PCR nach 6-stündiger OGD und 12 bzw. 24 Stunden Reperfusion untersucht. Die Freisetzung der DAMPs HMGB-1, CIRBP und Hsp70 in den Zellkulturüberstand wurde via Western-Blot bestimmt. In Vorversuchen wurden murine RAW 264.7-Makrophagen mit dem Zellkulturüberstand OGD/R-geschädigter Kardiomyozyten inkubiert und inflammatorische Marker via quantitativer RT-PCR analysiert.

Ergebnisse: Mit zunehmender OGD-Dauer ist ein Übergang von Apoptose zu Nekrose nachweisbar. TH reduziert beide Zelltodmechanismen signifikant. Die iNOS-Genexpression und die Freisetzung der untersuchten DAMPs nehmen korrelierend mit der Nekrose während der OGD-Phase zu und können durch TH verringert werden. Während der OGD/R ist die Genexpression weder von IL-1ß, IL-6 noch von TNF-α signifikant reguliert. In der Reperfusion steigt die Genexpression von RBM3 und CIRBP signifikant. Die Inkubation von RAW 264.7-Makrophagen mit dem Zellkulturüberstand OGD/R-geschädigter Kardiomyozyten zeigt in Vorversuchen keine Regulation inflammatorischer Marker.

Schlussfolgerungen: OGD/R-geschädigte primäre Kardiomyozyten können durch Freisetzung von DAMPs zur Initiierung einer sterilen Inflammationsreaktion beitragen. Moderate TH erhöht die Zellviabilität im Vergleich zur normothermen Versuchsgruppe, induziert anti-apoptotische Kälteschockproteine, verringert die DAMP-Freisetzung und ist somit ein vielversprechender Ansatz zur Kardioprotektion.

Das Ziel der Studie war die Evaluierung der Erfassung von Zahngesundheitsdaten im Rahmen der Prätests der Nationalen Kohorte in Berlin. Es wurde untersucht, ob eine Studienassistentin ohne zahnmedizinischen Hintergrund zahnmedizinische Untersuchungen verlässlich durchführen kann, um ärztliches Personal in diesem Studienabschnitt zu entlasten. Außerdem wurde erprobt, ob eine digitale Erfassung von Daten Vorteile für die Studiendurchführung bringt. Material und Methode Eine medizinische Studienassistentin des Studienzentrums MDC Berlin Buch wurde über zahnmedizinische Grundlagen und deren Erfassungsmethoden in zwei Schulungstagen geschult. 51 Probanden im Alter von 22 bis 68 Jahren wurden in Doppeluntersuchungen durch die Studienassistentin und zahnmedizinisch trainiertes Personal (Zahnmedizinstudenten) als Kontrolle anhand eines Standard Operation Protocols auf deren Zahnstatus, zahnärztliche Versorgungen, Karies und Parodontitis im Split-Mouth-Verfahren untersucht. Die Erfassung von Parodontaldaten erfolgte manuell, metrisch im SOP und digital in Kategorien mittels Parodontalem-Screening-Index in die Software Parostatus.de. Die metrischen Daten wurden zur weiteren Auswertung in die Kategorien der digitalen Erhebung überführt. Aus den Daten wurde die prozentuale Übereinstimmung zwischen Studienassistentin und zahnmedizinisch trainiertem Personal errechnet. Zur Bewertung der Übereinstimmungen wurde ein Kappa (k) und Konfidenzintervall errechnet. Ergebnisse Die Studienassistentin erkannte den Zahnstatus (vorhandene Zähne, fehlende Zähne, ersetzte Zähne, Wurzelreste, Implantate) mit moderater Genauigkeit, Übereinstimmungsgrad 93,1% (k=0,534 (95%CI 0,421 - 0,646)). Ebenfalls wurde der Versorgungszustand der Zähne mit Füllung/Inlay/Teilkrone, Krone, Brücke und Prothese moderat erkannt, Übereinstimmungsgrad 76,7% (k=0,605 (95%CI 0,554 - 0,656)). Karies trat in 33,3% der Probanden auf. Karies wurde größtenteils nicht richtig erkannt, so dass die Übereinstimmung als unzureichend einzustufen war, Übereinstimmungsgrad 91,1% (k=0,0268 (95%CI -0,0589 – 0,112)). Die Parodontalmessungen unterschieden sich stark. Dabei waren die Abweichungen buccal +-1-2 mm und mesial +-2-3 mm. Die Übereinstimmung der erhobenen Parodontaldaten waren sowohl bei der manuellen Erfassung (74,8%; k = 0,194 (95%CI 0,116- 0,272)), als auch bei der digitalen Erfassung (82,8%; k = 0,161(CI 95% 0,0669 – 0,255)) als unzureichend einzustufen. Die Übereinstimmungen der Erfassung des Parodontalzustands der Probanden durch die Studienassistentin war insgesamt 79,9%; k = 0,171 (95%CI 0,107- 0,235). Ein zeitlicher Übungseffekt war zu erkennen. Die digitale Erfassung war schneller. Zusammenfassung Der Schulungsaufwand genügte nicht, um die Studienassistentin ausreichend auf die Untersuchungen vorzubereiten. Eine vereinfachte Erfassung des Zahnstatus und der Versorgung wäre mit intensivem Training denkbar. Karieserkennung und Parodontitismessung durch die Studienassistentin bedürfen intensive Schulung und Training. Ob eine Studienassistentin mit zahnmedizinischem Hintergrund verlässlich diese Daten erheben kann, muss weiter untersucht werden. Die Digitalisierung der Datenerhebung bringt Vorteile und sollte daher implementiert werden.