Vorangegangene Pilotstudien konnten die Anwendbarkeit und Wertigkeit des LiMAx ® für eine postoperative Funktionsüberwachung nach Leberresektion und Lebertransplantation zeigen. In der hier präsentierten Arbeit sollte nun das klinische Potential des LiMAx ® funktionelle Lebergewebsveränderung zu detektieren und hieraus Implikationen für die Patientenbehandlung vor der Durchführung operativer Konzepte evaluiert werden. Zudem erscheint die Erweiterung des Einsatzes des LiMAx ® auf Fragestellungen der Hepatologie und Transplantationsmedizin sinnvoll.

Die Blockade des EGF Rezeptors ist fester Bestandteil in der Therapie von Kopf-Hals Plattenepithelkarzinomen. Trotz zahlreicher klinisch, translationaler und präklinischer Forschungen konnte bis zum heutigen Tag kein prädiktiver Biomarker für die Behandlung von Kopf-Hals Karzinomen validiert werden. Die dargestellten Arbeiten zeigen sehr gut die Chancen und gleichzeitig die Limitationen von translationaler Forschung mit dem Ziel der Definition prädiktiver Biomarker auf. Patientenproben sind in der Regel FFPE fixiert, bergen den Nachteil der z.T. langen Lagerung einhergehend mit Nukleinsäuredegradierung und sind nur für einen Teil interessanter Fragestellungen zu gebrauchen. Weiterhin findet in der Regel eine multimodale Behandlung statt, die den Stellenwert eines einzelnen biologischen Charakteristikums, wie in den Arbeiten beispielhaft an Amphiregulin oder EGFRvIII Expression gezeigt, in der Interpretation erschweren. Präklinische Modelle, die die Erkrankungssituation 1:1 widerspiegeln, gibt es nicht. Ein präklinisches Modell, dass nah am Ausgangstumor bleibt, ist das PDX Modell. Es konnte gezeigt werden, dass eine grosse Zahl von Kopf-Hals Tumor Xenograftmodellen sehr gut geeignet sind, Hypothesen zu generieren.

This work is focused on human T and B cell immunology in solid and hematopoietic malignancies. Human immunology has been suffering from insufficiencies to experimentally resolve the virtually unlimited richness of phenotypes and functional states within humans. To at least partially overcome technical limitations, this work presents methodologies for high-dimensional high-throughput determination of lymphocyte differentiation and specificities at the single cell level. The methodologies were applied to rectal cancer and multiple myeloma, which are prime examples for the prognostic impact of tumor-infiltrating T cells or in which the immune system (B cell compartment in multiple myeloma) is part of the malignancy. The included publications present the identification of characteristic-phenotype rectal cancer-infiltrating T cells and, with help of individually created TCR-recombinant reporter cell lines, define the spatial distribution of T cell target antigens within the colo-rectum. In multiple myeloma, the developed methodologies lead to the identification of a novel-phenotype non-plasma cell B lineage subset that is polyclonally expanded in active disease. Furthermore, the phenotypic range of malignant B lineage clones in multiple myeloma was not restricted to plasma cells but included rare normal-phenotype (memory) B cells. This work is novel and of high impact for the (human) immunology field as it i) provides the technical basis to study human lymphocyte biology at the single cell level in high-dimensional space, which is relevant beyond the presented studies on regulatory T cells, rectal cancer, and multiple myeloma. ii) determines accessibility of rectal cancer-infiltrating T cells in peripheral blood. iii) determines the spatial distribution of target antigens of rectal cancer-infiltrating T cells. iv) defines the phenotypic range of multiple myeloma at the single cell level providing a potential rationale for the therapeutic effect of CD19-targeting therapies in a presumably CD19- disease. v) determines the default differentiation pathway of the CD45RA- regulatory T cell subset during in vitro expansion, which is relevant for the design and adoptive transfer of functionally defined cell products.

The pathogenesis of two important inflammatory rheumatic diseases, RA and AS, is not clear. In both diseases an immune response against an unknown putative antigen could play a crucial role. T cell responses to antigens derived from bacteria such as klebsiella or to autoantigens derived from the cartilage such as proteoglycan have been tested, but no convincing evidence for their involvement in the pathogenesis has been obtained so far. In this study, I applied the more sensitive and more specific technique of antigen-specific cytometry to investigate the T cell response to h-hsp60 and y-19kd as well as various cartilage-derived autoantigens. Taking IFNg-secretion of CD4+ T cell as primary outcome parameter, I set out to quantify the antigen specific T cell response in peripheral blood and synovial fluid of patients with AS or RA, and controls to answer the questions which antigen-specific T cells are detectable in AS patients and compare this to RA patients and controls. The results indicate that a similar T cell response to h-hsp60 and y-19kd is present in patients with AS and RA compared to healthy controls, which suggests that these two antigens are not primarily involved in the pathogenesis of AS and RA. For cartilage-derived autoantigens, on the basis of the relative frequency of IFNg+ cells among CD4+ T cells, the results showed that the G1 domain of the proteoglycan aggrecan is recognized by almost two thirds of patients with AS (61.7%) and half of the investigated patients with RA (54.5%). In contrast, normal healthy individuals showed a reactivity only in a few cases (10%). No T cell responses to HC gp39 and collagen II was observed in AS-patients in the present study. Importantly, the response of synovial fluid CD4+ T cells to the G1-domain was shown to be significantly higher compared to PB. Further analysis indicated that two T cell epitopes of G1 domain were identified to be immunodominant in AS: AA residues 292 to 309 and 252 to 269. These data suggest that the G1 domain of aggrecan could be a target of the immune response in AS. A further aim of this study was to assess the possible effect of anti-TNFa treatment on the capacity of T cells and macrophages to produce cytokines. Treatment of active ankylosing spondylitis with the monclonal anti-TNFa antibody infliximab is clinically highly effective. The precise mechanism of action, however, is not known. I investigated the cytokine response in 20 active AS patients during infliximab therapy. The results indicated that infliximab could downregulate the T cell (but not macrophage) production of the proinflammatory cytokines IFNg and TNFa at week 6 and 12, but no effect on IL4- and IL10-production was seen. This downregulation of the proinflammatory cytokines is probably a relevant mechanism for the clinical efficacy.

Abstrakt Die Kernaussage dieser Arbeit betrifft den Nachweis, dass auch im Bereich der pädiatrischen Herzchirurgie eine deutliche Reduktion der Transfusionshäufigkeit von Fremdblut machbar und sinnvoll ist. Die in vielen Fällen unvermeidliche Transfusionsindikation ergibt sich vor allem aus dem eklatanten Missverhältnis zwischen dem Blutvolumen des zu operierenden Kindes und dem sicheren Mindestfüllvolumen einer herkömmlich dimensionierten Herz-Lungen-Maschine (HLM). Dabei wird das errechnete intravasale Blutvolumen durch das Füllvolumen der HLM häufig um mehr als das 2 bis 3fache überschritten. Dieses Vorgehen führt bei fremdblutfreier Vorbereitung der HLM unweigerlich zu einer kritischen Hämodilution. Eine daraus resultierende kritische Sauerstoffuntersättigung lässt sich nur durch die anteilige Zugabe von Fremderythrozyten verhindern. Wenn dagegen durch Miniaturisierung der HLM eine deutliche Reduktion des Füllvolumens erreichbar ist, werden fremdblutfreie Operation auch bei Neugeborenen mit einem komplexen Herzfehler ohne Vernachlässigung der Patientensicherheit möglich. Durch die routinemäßige Verwendung gewichtsadaptierter HLM-Sets in Kombination mit einem umfassenden fremdblutsparenden Konzept ergibt sich ein deutlich vermindertes Transfusionserfordernis für Kinder aller Altersgruppen. Der klinische Nutzen dieses Vorgehens wird in einer Analyse zur postoperativen Morbidität (Beatmungszeit und intensivstationäre Verweildauer) erhärtet. Bei Unvermeidbarkeit einer allogenen Bluttransfusion ist das Lagerungsalter der verwendeten Erythrozytenkonzentrate zu beachten und die Dauer von 6 Tagen nicht zu überschreiten. Zum anderen sollte die Fremdbluttransfusion möglichst nicht während der eigentlichen HLM-Phase erfolgen (Aggravierung unerwünschter Nebenwirkungen durch potentiell lagerungsgeschädigte Fremderythrozyten, transarterieller Transfusionsweg an der HLM). Als Fazit dieser Arbeit gilt die prinzipielle Machbarkeit einer fremdblutfreien HLM-Füllung für alle Altersklassen. Dieses Vorgehen ist seit 2014 Standard am Deutschen Herzzentrum Berlin. Dabei gilt als oberste Maxime, dass eine restriktive Transfusionsstrategie niemals zu einem Sauerstoffmangel der peripheren Organe und Gewebe führen darf. Daher ist im Grenzbereich zur kritischen Hämodilution, neben einem ausgedehnten obligatorischen Monitoring, der Einsatz der Nahinfrarotspektroskopie zur Überwachung einer jederzeit sicheren Gewebeoxygenierung absolut unverzichtbar. Angesichts der Vielzahl transfusions-assoziierter Nebenwirkungen ist eine zurückhaltende Einstellung zur Gabe von Fremdblut auch im Bereich der pädiatrischen Herzchirurgie sinnvoll. Umsetzbar ist dieses restriktive Transfusionsverhalten nur im Konsens mit allen beteiligten Fachdisziplinen. Der verantwortungsbewusste Verzicht auf allogene Transfusionen bedeutet neben ressourcenschonenden Aspekten auch eine direkte Kostenersparnis. Primär sehen wir in diesem Vorgehen neben dem direkten perioperativen Nutzen auch einen Vorteil für die sich anschließende weitere Lebensphase der herzchirurgisch zu versorgenden Kinder.

Das Ziel dieser Arbeit war das Verständnis der molekularen Pathophysiologie des Schlaganfalls, insbesondere bezüglich eines Zusammenhangs von Signalkaskaden des Glukosestoffwechsels und der Zelltodregulation, zu vertiefen und Voraussetzungen für eine, auf den untersuchten Mechanismen aufbauende Entwicklung neuer Therapien zu schaffen. Aus den hier diskutierten eigenen Arbeiten ergeben sich sowohl neue Ansätze für die experimentelle Schlaganfallforschung als auch für die Entwicklung neuer therapeutischer Targets für die Behandlung des Schlaganfalls. Einen konkreten und neuen Ansatz liefert dabei die Inhibition der pro-apoptotischen Oligomerisierung von Bak/Bak durch im Rahmen der eigenen Arbeiten entwickelte small molecule Protein-Protein-Interaktionsinhibitoren. Das Prinzip der Zelltodregulation durch Enzyme des Glukosemetabolismus, wie der in den eigenen Arbeiten untersuchten Hexokinase II, hat dabei eine über den Schlaganfall hinausreichende fundamentale biologische Bedeutung. Die aus dieser Arbeit abgeleiteten Mechanismen weisen auf einen grundlegenden biologischen Mechanismus in der Verbindung von Glukosemetabolismus und Zelltodregulation und haben nicht nur eine entscheidende Bedeutung für das Verständnis akuter und chronischer neurodegenerativer Erkrankungen, sondern sind darüber hinaus auch von zentraler Relevanz für die Regulation des Immunsystems, die Stammzellbiologie und für Tumorerkrankungen.

Die Dual-Energy-Computertomographie ist eine moderne Methode der CT-Bildgebung und erlaubt die bessere Charakterisierung von Geweben. In dieser kumulativen Habilitationsschrift werden die Methoden der Zwei- und Dreimaterialdifferenzierung für die muskuloskelettale Diagnostik mittels Dual-Energy-Computertomographie (DECT) in mehreren Originalarbeiten analysiert und für den Nachweis von Gichttophi und entzündliche und traumatische Veränderungen des Knochenmarkes angewendet. Mittels Phantommessungen konnte die Fähigkeit von DECT zur Unterscheidung von Kristallarthropathien ex-vivo und im Modell bestätigt und die Sensitivität für unterschiedliche Konzentrationen von Harnsäure in-vivo abgeschätzt und Protokolle hinsichtlich Sensitivität und Strahlenexposition optimiert werden. Nachdem in einer Fallserie die Machbarkeit der DECT im sequentiellen Einzelröhrensystem demonstriert worden ist, wurde die klinische Bedeutung der DECT erarbeitet, in dem sie mit der konventionellen Röntgen- und CT-Bildgebung, der Sonographie und der Arthrozentese verglichen wurde. So kann der Mehrwert der DECT in Hinblick auf die bisher übliche Diagnostik beschrieben und kritisch diskutiert werden. Im Bereich der Knochenmarksdiagnostik konnte erstmals die Sensitivität der DECT für entzündliche Knochenveränderungen im Rahmen rheumatischer Erkrankungen nachgewiesen werden und die DECT in sequentieller Volumentechnik über die räumlichen Beschränkungen des Detektors auf das Achsenskelett ausgeweitet werden. Darüber hinaus gibt die Arbeiten einen aktuellen Überblick über Anwendungsgebiete und Limitationen der Technik für die Diagnostik am muskuloskelettalen System.

Bei erwachsenen Patient*innen stellen intensivierte HD-Verfahren eine Option dar, die Morbidität und Lebensqualität der Betroffenen zu verbessern. Um zu untersuchen, ob diese positiven Effekte auch bei Kindern und Jugendlichen zu beobachten sind, wurde ein nächtliches intermittierendes HD-Programm als prospektive Beobachtungsstudie initiiert. Es wurde untersucht, welchen Einfluss die nächtlich intermittierende HD auf Urämie-assoziierte Parameter, auf die Medikamentenmenge und auf die Lebensqualität der Betroffenen im Vergleich zur konventionellen HD und zur PD hat. Des Weiteren wurde versucht, ob die nächtliche intermittierende HDF gegenüber der nächtlich intermittierenden HD die Dialysequalität weiter verbessert. Um zu analysieren, in wieweit intensivierte HD-Verfahren bereits im klinischen Alltag sowohl bei Kindern und Jugendlichen als auch bei Erwachsenen eingesetzt werden, und welche Einstellung die Behandler gegenüber diesen Verfahren haben, wurden Umfragen unter Erwachsenennephrolog*innen und Kindernephrolog*innen durchgeführt.

In den fünf in diese Habilitationsschrift eingebunden Arbeiten haben wir Ergebnisse vorgestellt, die dazu verwendet werden können, den Zugang zu rekanalisierenden Maßnahmen für Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall, d.h. zur intravenösen Thrombolyse und zur mechanischen Thrombektomie, zu verbessern. Wir haben die klinischen Auswirkungen von prähospitaler Triage auf Basis klinischer Schlaganfallschwereskalen abgeschätzt und mit dem Vorschlag, individualisierte variable Trennwerte anstatt eines festen Trennwertes zu verwenden, eine konzeptionelle Weiterbildung bestehender Algorithmen entwickelt. Zusätzlich wurden die Auswirkungen prähospitaler Triage unter Gesichtspunkten der Ressourcenallokation systembezogen untersucht und die kosteneffektive Einsetzbarkeit zukünftig zuerwartender technischer Neuerungen im Bereich der prähospitalen Triage einerseits sowie für die Reduktion der prähospitalen Behandlungsverzögerung durch Echtzeit-Detektion von ischämischen Schlaganfällen andererseits quantitativ abgeschätzt. Abgerundet wurde die Arbeiten in dieser Schrift mit einer Untersuchung zu Unterschieden der prähospitalen Behandlungsverzögerung in einer großen prospektiven Kohorte von prähospital behandelten Schlaganfallpatienten.

Im Rahmen dieser Habilitationsschrift werden Pilotstudien zur weiteren Charakterisierung der Computerspielabhängigkeit, unter anderem in Gegenüberstellung zum pathologischen Spielen vorgestellt. Beim pathologischen Spielen (Abhängigkeit von Glücksspielen mit Geldeinsätzen) handelt es sich um eine Störung, die im DSM-5 und ICD-11 erstmalig als eine nicht substanzgebundene Abhängigkeit klassifiziert wurde und deren diagnostische Kriterien der Computerspielabhängigkeit ähneln. Bei der Computerspielabhängigkeit handelt es sich um eine Unterkategorie der kontrovers diskutierten Störung Computerspiel- und Internetabhängigkeit. Das DSM-5, als auch das ICD-11, listen die sogenannte Internet Gaming Disorder bzw. Gaming Disorder, hier als Computerspielabhängigkeit bezeichnet, als eigenständige Diagnose, wobei das ICD-11 die Störung zusammen mit dem pathologischen Spielen als eine nicht substanzgebundene Abhängigkeit kategorisiert. Die Erforschung dieser Störung ist weiterhin von inkonsistentem Studiendesign und schwierig vergleichbaren sowie generalisierbaren Ergebnissen und uneinheitlicher Nomenklatur geprägt. Eine hier vorgestellte Originalarbeit beinhaltet die Ergebnisse unserer Online-Befragung bei einem nicht-klinischen Kampfspielerkollektiv zur Schätzung der Prävalenz der Computerspielabhängigkeit, disponierenden Faktoren wie anderen psychiatrischen Symptomaten sowie dem Persönlichkeitsmerkmal Alexithymie (Gefühlsblindheit). Alle weiteren hier vorgestellten Originalarbeiten beinhalten Ergebnisse einer bisher neuartigen Suche nach laborchemischen Biomarkern der Computerspielabhängigkeit in Gegenüberstellung zum pathologischen Spielen. Diese erfolgte mittels Messungen des appetitregulierenden Polypeptids Leptin, dem neurotrophen Protein BDNF und den Hormonen der HHN-Achse (Kortisol, ACTH und Copeptin als Surrogatmarker für AVP) im Blut aktiv spielender männlicher Patienten mit Computerspielabhängigkeit oder pathologischem Spielen, jeweils im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Für die genannten Botenstoffe sind Alterationen ihrer Blutwerte bei Patienten mit substanzgebundener Abhängigkeit vielfach belegt und werden im Sinne einer Beteiligung dieser Botenstoffe an der molekularen Pathophysiologie interpretiert. Die Hypothesen unserer Pilotstudien generierten sich aus der Annahme, dass die Computerspielabhängigkeit und das pathologische Spielen als nicht substanzgebundene Abhängigkeiten ähnliche molekulare Pathomechanismen aufweisen wie substanzgebundene Abhängigkeitserkrankungen und somit signifikant alterierte Blutwerte von BDNF, Leptin und Hormonen der HHN-Achse zu erwarten ließen. Bei den untersuchten männlichen Patienten mit Computerspielabhängigkeit zeigten sich homogene Negativbefunde hinsichtlich aller genannten Botenstoffe. Interessanterweise waren die Befunde bei männlichen Patienten mit pathologischem Spielen jedoch signifikant alteriert. So zeigten sich die BDNF-Serumwerte bei aktiven abhängigen Glücksspielern signifikant erhöht gegenüber gesunden Kontrollprobanden. Die Kortisolplasmawerte korrelierten mit der Erkrankungsschwere und Leptin war mit Copeptin positiv assoziiert. Die Untersuchung zur Prävalenz der Internetabhängigkeit, psychiatrischer Komorbidität und dem Vorliegen einer Alexithymie bei Spieler*innen eines Kampfrollenspiels im sozialen Medium Facebook© ergab signifikant höhere Anteile depressiver Symptome und alexithymer Persönlichkeiten bei den als internetabhängig klassifizierten männlichen Teilnehmern im Vergleich zu den anderen Teilnehmern. Zusammenfassend ließen sich alterierte Befunde der genannten Botenstoffe bei männlichen Patienten mit pathologischem Spielen finden, nicht jedoch bei männlichen Patienten mit Computerspielabhängigkeit. Zudem zeigte die klinische Charakterisierung eine deutliche Assoziation depressiver Symptomatik und alexithymer Persönlichkeit mit dem Vorliegen einer Computerspielabhängigkeit. Hypothetisch stellt sich bei diesem Ergebnis die Frage, ob nicht die psychiatrischen Komorbiditäten ursächlich für das problematische Spielverhalten sein könnten. Eine spekulative Gesamtinterpretation der hier subsummierten Pilotstudien wäre, dass das pathologische Spielen eine höhere Ähnlichkeit zu den substanzgebundenen Abhängigkeitserkrankungen besitzt als die Computerspielabhängigkeit. Da es sich bei den hier gezeigten Arbeiten jedoch um Pilotstudien handelt, deren Aussagekraft durch die geringen Fallzahlen sowie das Einpunktdesign deutlich eingeschränkt ist, werden zukünftige, größer ausgelegte Untersuchungen notwendig sein, um die Wertigkeit der hier vorgestellten Befunde zu überprüfen. Nichtsdestoweniger sind die hier vorgestellten Originalarbeiten aktuell die einzigen in dieser speziellen Fragestellung und ein erster Einstieg in die Suche nach Alterationen molekularer Pathomechanismen bei der Entstehung und Aufrechterhaltung einer Computerspiel- und Internetabhängigkeit auf laborchemischer Ebene.

Die vorliegende publikationsbasierte Promotion untersucht die neurobiologischen Grundlagen motivationaler und emotionaler Verarbeitungsprozesse bei Patienten mit Panikstörung (PS) mit und ohne Agoraphobie. Es soll eine Aussage darüber getroffen werden, ob Patienten mit PS Dysfunktionen in der Belohnungsverarbeitung aufweisen, die im Zusammenhang mit bestimmten Temperamentsmerkmalen stehen. Zum anderen soll untersucht werden, ob sich ihre Aktivierungsmuster bei emotionalen visuellen Reizen von Gesunden und anderen Diagnosegruppen unterscheiden. Außerdem ist es Ziel, für Patienten mit PS charakteristische funktionelle Aktivierungsmuster bei der Ankündigung Angstspezifischer Reize zu identifizieren. Es wurden Patienten mit Panikstörung sowie Kontrollgruppen mittels funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT), während der Darbietung affektiver Bilder und während der Durchführung eines Belohnungsparadigmas (Monetary Incentive Delay Task) untersucht. Bei dem Belohnungsparadigma wird den Teilnehmern in Aussicht gestellt, dass sie im nächsten Moment Geld gewinnen oder verlieren können. Währenddessen kann die Aktivierung im ventralen Striatum (VS) untersucht werden, einer Region des mesolimbischen Systems, welches eine zentrale Rolle im Belohnungssystem spielt. Zusätzlich wurde der Einfluss von den Temperamentdimensionen Schadensvermeidung und Neugierde-Verhalten (Das Temperament- und Charakter-Inventar, TCI) geprüft. Bei dem Experiment zur Emotionsinduktion wurden den Teilnehmern im Scanner positive und aversive Bilder dargeboten. Um Einblicke in die für Panikstörung mit und ohne Agoraphobie spezifische funktionelle Neuroanatomie zu gewinnen, wurde ein Experiment (Westphal-Paradigma) mit Agoraphobie-spezifischen Bildszenen durchgeführt, welche entweder angekündigt oder unangekündigt dargeboten wurden. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten mit PS, während der Erwartung eines Gewinns im Vergleich zu Gesunden eine verminderte Aktivität im ventralen VS aufweisen, während sie bei der Erwartung eines Verlusts stärkere Aktivierungen als die gesunden Kontrollprobanden zeigen. Dabei hatte auch eine spezifische Temperamentkomponente einen Einfluss: Patienten mit PS, die hohe Punktwerte in Schadensvermeidung aufweisen, hatten stärkere Aktivierungen im VS bei Verlust-Antizipation und niedrigere Aktivierungen bei Gewinn-Antizipation. Patienten mit PS unterschieden sich in ihrer Emotionsverarbeitung bei positiven oder aversiven Bildern nicht signifikant von gesunden Kontrollen oder Patienten mit anderen psychiatrischen Erkrankungen. Für die Angstbezogenen Bildinhalte zeigten sich Aktivierungen in rechter Insula, Precuneus (bilateral) und parahippocampalen Kortex. Die Aktivierung unterschied sich dabei in Abhängigkeit, ob eine agoraphobische Bildszene vorher angekündigt wurde oder nicht. Angekündigte Angst- Bilder evozierten eine verstärkte Amygdala-Aktivierung. Darüber hinaus zeigte sich während 3 der Antizipation eines folgenden Angstbildes eine signifikante Aktivierung in Insula und Amygdala. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Diagnosebezogene neuronale Dysfunktionen bei Patienten mit Panikstörungen die Antizipationsverarbeitung betreffen. Eine mögliche Implikation für die psychotherapeutische Behandlung könnte eine stärkere Fokussierung auf die Erwartungsprozesse der Patienten sein.

Hintergrund: Darmbakterien produzieren eine Vielzahl von Metaboliten, die durch den Wirt resorbiert werden und Auswirkungen auf dessen Physiologie haben. Kurzkettige Fettsäuren (engl. short-chain fatty acids, SCFA) wie z. B. Propionat (C3) sind Metabolite, die durch bakterielle Fermentierung aus nicht verdaulichen Polysacchariden (sogenannte Ballaststoffe oder Fasern) produziert werden. C3 ist durch seine Wirkung auf T-Zellen, insbesondere auf anti-inflammatorisch wirkende regulatorische T-Zellen (TREG), gekennzeichnet. Die essentielle Hypertonie (HTN) und der damit assoziierte kardiale Organschaden sind durch eine pro-inflammatorische Auslenkung der T-Zell-Homöostase charakterisiert. Experimentelle Strategien, welche die Funktion von TREG verbessern, vermindern bekanntermaßen den durch die HTN verursachten Endorganschaden. Die zugrundeliegende Hypothese ist somit, dass die SCFA C3 den hypertensiven kardialen Schaden positiv beeinflussen kann.

Methodik: Zur Induktion der HTN in 12 Wochen alten männlichen NMRI Mäusen erfolgte die Implantation einer subkutanen osmotischen Minipumpe, die über 14 Tage 1,44mg/kg/d Angiotensin (Ang) II freisetzt. Um die intestinale bakteriellen Produktion von SCFA zu supprimieren, erhielten die Mäuse ein faserarmes Futter. Um die Effekte von C3 spezifisch zu untersuchen, wurden die Tiere entweder mit Natriumpropionat oder Natriumchlorid als Kontrolle im Trinkwasser behandelt. Die Inflammation wurde mittels Durchflusszytometrie, die kardiale Schädigung, mittels Echokardiographie, Immunfluoreszenz, Genexpressionsanalyse und in vivo elektrophysiologischer Untersuchung quantifiziert. Eine Blutdruckmessung erfolgte kontinuierlich mittels Telemetrie. TREG wurden durch anti-CD25 Antikörper (PC61) in mit Ang II infundierten C3-behandelten Mäusen depletiert, um den Wirkmechanismus von C3 aufzuklären.

Ergebnisse: Die Behandlung mit C3 führte zu einem signifikant verbesserten Überleben nach 14 Tagen. C3 reduzierte sowohl die systemische inflammatorische Antwort auf Ang II, als auch die kardiale Hypertrophie und Fibrose. Begleitend kam es zu einer Reduktion der ins kardiale Gewebe infiltrierenden T-Helferzellen, zytotoxische T-Zellen und Makrophagen. Die Behandlung mit C3 bewirkte zudem einen reduzierten Anteil an Typ17-T-Helferzellen (TH17) in Herz und Milz. Dies führte zu einer reduzierten Anfälligkeit für ventrikuläre Tachyarrhythmien in C3-behandelten Mäusen. Die Verbesserung des kardialen Schadens und der Inflammation waren in TREG-depletierten Mäusen abgeschwächt. C3 führte außerdem unabhängig von der Wirkung auf TREG zu einer verzögert eintretenden, moderaten Reduktion des Blutdruckes.

Schlussfolgerung: Die Daten unterstreichen die Bedeutung von aus unverdaulichen Polysacchariden gewonnenen bakteriellen Metaboliten für die kardiale Gesundheit. Die Wirkung dieser Metabolite auf TREG spielt beim kardioprotektiven Effekt von C3 eine zentrale Rolle. Die orale Gabe von C3 sowie die Förderung der intestinalen Produktion von C3 könnten eine vielversprechende Option in der Behandlung der hypertensiven Herzkrankheit darstellen.

Hintergrund: Die Anforderungen an eine qualitativ hochwertige zukunftsfähige und für Berufseinsteiger attraktive Pflege(aus)bildung steigen seit Jahren sukzessive an und damit auch die Notwendigkeit einer qualitätssichernden Weiterentwicklung dieser. Um die Qualitätsentwicklung und -sicherung der Pflege(aus)bildung voranzutreiben erscheint es sinnvoll, einheitliche Qualitätskriterien und -niveaus zu schaffen. Methode: Die vorliegende Dissertation befasste sich anhand von drei Teilprojekten mit Aspekten der Pflegebildung. Mittels einer Befragung von Auszubildenden der Pflege wurde untersucht, welche Ausbildungsform Auszubildende der Pflege favorisieren und in welcher Form Fort- und Weiterbildungsbestrebungen vorliegen. Ziel der zweiten Untersuchung war der Vergleich der Ergebnisse der mündlichen, schriftlichen sowie praktischen Prüfungsergebnisse der Auszubildenden aller Gesundheits- und Krankenpflegeschulen im Land Berlin bezogen auf unterschiedliche Einrichtungen und Ausbildungsformen. Die dritte Studie untersuchte bei ambulanten Pflegediensten, ob es Zusammenhänge zwischen der Trägerschaft, der Größe eines ambulanten Dienstes und dessen regionaler Lage auf die Personalstruktur, den Stellenschlüssel, den Fortbildungsbedarf und das Auftreten von Pflegeproblemen gibt. Ergebnisse: Die Ergebnisse der ersten Untersuchung zeigten, dass sich 59% der Auszubildenden sicher waren, nach Abschluss der Ausbildung eine berufliche Weiterqualifikation anzustreben. Von den nicht-akademischen Weiterbildungsmöglichkeiten waren für die Lernenden die Fachweiterbildungen in der Anästhesie- und Intensivmedizin sowie die Weiterbildungen im OP-Bereich und zum Praxisanleiter am interessantesten. Die zweite Untersuchung zeigte, dass der Anteil der nichtbestandenen Abschlussprüfungen im Zeitraum von 2008-2013 bei 10,3% lag. Beim ersten „Versuch“ erreichten 89,7% der Auszubildenden einen erfolgreichen Abschluss aller Prüfungsteile, wobei in den Einrichtungen mit traditioneller Ausbildungsform 10,7% der Prüfungen nicht bestanden wurden. Im Vergleich dazu bestanden bei der generalistischen Ausbildungsform 7,4%, bei der akademischen Ausbildungsform 5,5% der Prüfungsteilnehmer die Prüfungen nicht. Im Rahmen der dritten Untersuchung fiel auf, dass je höher der Bedarf in Bezug auf das entsprechende Fortbildungsthemas eingeschätzt worden ist, desto höher wurde auch die Wichtigkeit eingeschätzt. In Bezug auf das eingesetzte Pflegefachpersonal zeigte sich, dass der Anteil von examinierten Pflegekräften mit einem Anteil von über 60% in ambulanten Diensten nicht-privater Trägerschaft höher war als in privaten Einrichtungen. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass bei Auszubildenden in der Pflege großes Interesse an beruflicher Weiterqualifikation besteht. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die Prüfungsergebnisse in Einrichtungen die modellhaft ausbildeten deutlich homogenere Ergebnisse erzielt wurden, was die Einführung zentraler Prüfverfahren für alle Prüfungsbereiche unterstützen könnte. Mit Blick auf eine gesicherte Patientenversorgung sollte unabhängig von Trägerschaft und Setting Pflegefachpersonal eingesetzt werden, welches eine Ausbildung mit vergleichbarem Inhalt und Niveau vorhalten kann, und deren Absolventen befähigt, Pflegeempfänger altersunabhängig und sektorenübergreifend zu versorgen.

Einleitung: Primäre intrazerebrale Blutungen (ICBs) verursachen 10-17% aller Schlaganfälle insgesamt und stellen eine Erkrankung mit einer sehr schlechten Prognose dar. Sowohl das Volumen der Blutung als auch das Ausmaß einer Hämatomexpansion sind Prädiktoren für eine erhöhte Mortalität und stehen im direkten Zusammenhang mit einer klinischen Verschlechterung des Patienten. Während die Bedeutung einer Therapie mit oralen Antikoagulantien gut untersucht ist, wird noch sehr kontrovers diskutiert, welchen Einfluss eine Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern (TAHs) auf das Volumen einer ICB hat. Methodik: Die Fragestellung wurde anhand einer retrospektiven Analyse untersucht. Diese umfasst alle Patienten, die zwischen 2005-2014 mit der Diagnose „ICB“ in der Klinik für Neurologie der Charité-Universitätsmedizin Berlin behandelt wurden. Ausgeschlossen wurden Patienten mit einer ICB sekundärer Ursache (Tumor, Trauma, antikoagulative Medikamente) oder einer fehlenden Bildgebung. Die Studienpopulation wurde anhand demografischer und klinischer Parameter, den Risikofaktoren und TAH-Einnahme untersucht. Des Weiteren erfolgte eine Volumenmessung mithilfe des initialen CT-Bildes und einer Verlaufsbildgebung (<72 Stunden) durch die ABC/2-Methode. Ergebnisse: Es wurden 343 Patienten mit ICB untersucht. Zum Zeitpunkt der Diagnose nahmen 29% TAHs ein. Das mediane Initialvolumen betrug 16 ml, 11% verstarben bereits während des Krankenhausaufenthaltes. 160 Patienten verfügten über eine Initial- und Verlaufsbildgebung. In 64% der Fälle kam es im Verlauf zu einer Hämatomexpansion. Patienten unter TAH-Therapie waren älter (p<0,001), verfügten seltener über einen prämorbide modifizierte Rankin- Skala (premRS) 2 (p<0,001), einen mRS2 nach Entlassung (p=0,017) und hatten ein häufigeres Auftreten zahlreicher Risikofaktoren. Eine Assoziation zwischen TAH-Einnahme und Blutungsvolumen fand sich nicht. Allerdings konnte festgestellt werden, dass Patienten mit TAH-Einnahme häufiger verstorben sind (p=0,001). Die TAH-Therapie stellt allerdings nach multivariater Analyse keinen Prädiktor für das Versterben dar. Das Alter und der NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale) sind hingegen Faktoren, die auf das Versterben Einfluss haben. Ein weiterer Prädiktor ist das Initialvolumen. Patienten mit einer Hämatomexpansion unterschieden sich durch ein größeres initiales Volumen (p=0,005). Auch hier konnte kein Einfluss einer TAH-Therapie identifiziert werden. Schlussfolgerung: In der Gegenüberstellung der Patientengruppen mit und ohne TAH-Therapie, stellen sich die Patienten unter Therapie als älter und prämorbider heraus. Unter Beachtung dieser Faktoren hat die TAH-Einnahme keinen Einfluss mehr auf die Mortalität. Auch in Bezug auf das initiale Blutungsvolumen sowie die Hämatomexpansion konnte kein Einfluss einer TAH-Therapie nachgewiesen werden.

Ziel: Während einer Langzeitbeobachtung des Stoffwechsel-Centrums der Charité wurden einheimische Patienten und Patienten mit Migrationshintergrund mit DM2 in einer Verlaufsstudie bezüglich des Auftretens von kardiovaskulären Folgeerkrankungen am Beispiel des zerebralen Schlaganfalls verglichen, um Ursachen eines möglichen Unterschieds der Inzidenz zu erklären. Methoden: Analysiert wurden die Daten von insgesamt 1916 Patienten mit DM2 über eine Dauer von elf Jahren. Nur Patienten mit einem Behandlungszeitraum von mindestens zwölf Monaten wurden in die Auswertung einbezogen, sodass die Daten von 943 Patienten ohne und 268 Patienten mit Migrationshintergrund verblieben. Beide Kollektive wurden unter Einbeziehung von Alter und HbA1c verknüpft. Einen Unterschied im Nikotinabusus gab es nicht. Ergebnisse: Die einheimischen Patienten waren fünf Jahre älter und hatten eine kürzere DM2-Erkrankungsdauer. Das Kollektiv der Migranten hatte zum Ende der Beobachtungsdauer einen höheren HbA1c-Wert (p < 0,01). In der Gruppe der einheimischen Patienten lag der diastolische Blutdruck bei Beobachtungsende höher (p = 0,01). Die Häufigkeit eines Schlaganfalls war in der Gruppe des deutschen Kollektivs erhöht (p < 0,05). Zusammenfassung: Das häufigere Auftreten eines Schlaganfalls in der Gruppe der einheimischen Patienten kann durch einen höheren diastolischen Blutdruck und ein höheres Alter erklärt werden. Andere Risikofaktoren wie sozioökonomische und psychosoziale Einflussgrößen sollten für eine Ausbildung einer Folgeerkrankung ebenfalls in Betracht gezogen werden.

Einführung Beckenbodenfunktionsstörungen wie Harninkontinenz sind häufig und können die Lebensqualität der Frauen stark beeinträchtigen. Die konservative Therapie gehört zu den ersten therapeutischen Maßnahmen. In den drei Studien dieser kumulativen Publikationspromotion bestand die Frage, welche abdominalen Muskeln bei maximalen und submaximalen Beckenbodenmuskelkontraktionen aktiv sind (Co-Kontraktion) und wie intraabdomineller Druck (IAD) und Blasenhalsposition beeinflusst werden. Im Interesse der zweiten Studie war die Auswirkung maximaler und submaximaler Beckenbodenmuskelkontraktion auf Ausdauerleistung und Atmung. In einer Interventionsstudie mit Fokus auf motorischer Kontrolle, unter Einsatz des perinealen Ultraschalls als Untersuchungs- (individuelle Dysfunktion) und visuelles Biofeedbackmedium wurden zuvor evaluierte Teilaspekte integriert und Symptome prä- und posttherapeutisch an 55 Frauen untersucht. Submaximale Beckenboden-muskelkontraktionen und deren Integration in Alltagssituationen waren Hauptbe-standteile der Therapie. Methoden: Gemessen wurde bei gesunden Frauen während der Durchführung verschiedener willentlicher Muskelkontraktionen (Beckenbodenmuskeln und M. transversus abdominis) und Manöver (Brace- und Valsalvamanöver, Kopfanheben) die Aktivität der Beckenboden- und Bauchmuskeln (intramuskuläre EMG-Messung), der IAD (Rektalkatheter) und die Blasenhalsposition (PUS). Die Ausführung der Muskelkontraktionen und Manöver erfolgte mit unterschiedlichen (gentle, moderat, maximal) Kontraktionsstärken (Studie 1). Mittels Urodynamikerweiterung um perinealen US, Atembewegungsmessung und Bauchmuskelaktivitäts-EMG wurden maximale und submaximale Beckenbodenkontraktionen bei gesunden und harninkontinenten Frauen gemessen. Fokus waren Dauer der Beckenboden-muskelkontraktion und adäquate Elevation des Blasenhalses (Studie 2). In einer Inter-ventionsstudie (Studie 3) kam bei harninkontinenten 55 Frauen die sog. „Blasenhals-effektive, kontrollierte, integrative Beckenbodenrehabilitation“ zum Einsatz. Ergebnisse wurden mit dem validierten Deutschen Beckenbodenfragebogen prä- und posttherapeutisch untersucht. Ergebnis: Bereits bei submaximalen Kontraktionen eleviert der Blasenhals adäquat und die Ausdauerleistung der Beckenbodenmuskeln ist signifikant besser als bei maximalen (33 vs. 10 Sekunden) und die Co-Kontraktion des M. transversus abdominis ist vorhanden. Der Einsatz von maximalen Beckenbodenmuskelkontraktionen erhöht den intraabdominellen Druck stark (ca. 50 cmH2O wie ein moderater Hustenstoß), was die Elevation des Blasenhalses limitiert (bei ca. 30 % der gesunden und inkontinenten Frauen kam es zu einer BH-Depression). V.a. die unter dem Rippenbogen liegenden Bauchmuskeln sind bei maximalen Beckenbodenmuskelkontraktionen aktiv, die Beckenbodenmuskeln müssen dem intraabdominellen Druck entgegenwirken. 67 % und 78 % der Frauen mit Belastungs- und Dranginkontinenz gaben Verbesserungen nach der Durchführung der „Blasenhals-effektiven, kontrollierten, integrativen Beckenbodenrehabilitation“ an, wobei im Schnitt 2 (1-6) Behandlungstermine notwendig waren. Subjektive Verbesserungen der Blasen-symptome wurden von 91 % der Frauen angegeben ebenso wie Lebensqualitäts-verbesserungen. Diskussion: Submaximale Kontraktionen der Beckenbodenmuskeln in Verbindung mit einer Co-Kontraktion des M. transversus abdominis haben einen positiven Einfluss auf die Position des Blasenhalses, die Ausdauer der Beckenbodenmuskelkontraktion, die Integration in den Alltag und auf die Symptomverbesserung bei Frauen mit Harn-inkontinenz.

The bleeding tendency of uraemic patients, which was first described by MORGAGNI in 1764, is nowadays essentially being considered as a thrombocytopathy conditioned by multiple factors, even if other causes such as renal anemia further increase this bleeding tendency . This is based on numerous studies involving animal and in-vitro testing that have been conducted since the 1950s. Only a very few studies have examined the structure of the fibrin clots which are formed in the plasma of uraemic patients and suggested that their structure might also be changed pathologically. On the basis of the results of their studies which compared the fibrin clot structure of patients with hepatic and renal failure and which was published in 1980, KLINGEMANN, EGBRING and HAVEMANN proposed that possibly urea has the effect of a wrong substrate for Factor XIII and in this way might disturb the fibrin crosslinking. In this study this idea was picked up, testing the coagulation of whole-blood in vitro with an artificially increased concentration of urea using ROTEM, a routinely well-established procedure to analyse the dynamic of coagulation and clot stability. Also Guanidinosuccinic Acid (GSA), creatinine and glucose were tested as control substances, applying EXTEM, FIBTEM, NATEM and a modified NATEM with thrombin additives as well as the class global tests (Quick, aPTT). In addition, the platelet function using the PFA-100-Epinephrine-test was examined. In diagnostic routine the PFA-100 is used amongst others to identify platelet-derived bleeding tendencies. The addition of the testing substances did not significantly influence the coagulation times either in ROTEM or in the global coagulation tests. In ROTEM, the fibrin polymerisation and clot stability was not significantly influenced by adding urea, GBS or the control substances creatinine and glucose. This study therefore could not confirm the hypothesis that urea has the effect of a wrong substrate for Factor XIII and hence disturbs the fibrin cross-linking. However more studies would be necessary to conclusively refute this hypothesis. During the PFA-100-epinephrine-test no changes to the closure time occurred after the above-mentioned substances were added. Possibly the PFA-100-ADP-Test would have been more sensitive. Finally, different causes of the uraemic bleeding tendency are being discussed, including the link between increased concentration of urea in the case of uremia and increased formation of GSA. The multiplied endothelial NO-production in the blood of uraemic patients due to the increased concentration of GSA seems to be one of the main reasons for the uraemic thrombocytopathy. In conclusion urea is possibly at least partially and indirectly responsible for the uraemic coagulopathy.

Introduction: The positive effect of exercise on general health has been widely known for years. Increasing evidence suggests effectiveness in the treatment of mental disorders as well, some studies even indicating equal effect sizes of exercise when compared to standard treatment. Following these findings, exercise as an additional therapy is recommended by national and international guidelines for the treatment of mental disorders . However, it remains unclear how well exercise is implemented in daily clinical practice of in-patient psychiatric wards. Aim: The aim of this study is to assess the current state of exercise as a treatment in in-patient psychiatric wards in Germany, and to identify groups of patients that are at risk to receive a worse standard of care. Methods: 4 of 13 initially contacted psychiatric hospitals with a known interest in exercise took part in the study. The amount of exercise offered by the participating hospitals was assessed using treatment plans, while retrospective information on the actual amount patients exercised in four given time periods in 2012 was collected using existing data from hospital information systems. As a control group occupational therapy, music therapy and arts therapy were likewise assessed. Results: Data of 2693 patients was analyzed, finding that only 23% of patients actually participated in exercise, compared to 46% in occupational therapy. The mean duration of exercise was 36min, whereas patients who participated in any exercise had a mean value of 161 min exercise per week, fulfilling WHO recommendations of 150min sports weekly. Significant differences in training duration and participation rates were found between clinics, with a significant correlation between the amounts of exercise offered and participated in. Patients with diagnosis schizophrenia, as well as patients with many comorbidities, where significantly less likely to participate in exercise and had lower mean training durations. No significant impact of gender, age or season were found. Contrary to prior hypothesis, high participation rates significantly correlated with a long stay in hospital. Conclusions: The majority of patients of psychiatric wards don&#39;t participate in exercise therapy at all, with a low mean training duration of 36min and a high heterogeneity between clinics. Risk groups for even worse access to exercise are patients with diagnosis schizophrenia and with high comorbidity . These findings are alarming, as exercise therapy already is recommended in guidelines and should be part of standard treatment. Future research should focus on ways to better implement exercise in standard clinical practice.

Introduction Glioblastoma multiforme is the most frequent malignant brain tumor. Despite all medical efforts, the 5 year-survival rate is still only 5%. Antiangiogenic therapies, which primarily target the vascular endothelial growth factor (VEGF), have demonstrated a positive impact on other tumor entities, yet they have not improved the overall survival of patients with glioblastoma multiforme so far. Increased activation of parallel angiogenic pathways, such as the receptor tyrosine kinase EphB4 and its ligand ephrinB2, probably take part in mediating antiangiogenic resistance.

Methods To assess the role of EphB4 in mediating resistance towards antiangiogenic treatment in glioblastoma, we coimplanted EphB4-overexpressing reporter cells (EphB4OE) or control reporter cells without effect (pLXSN) together with glioma cells orthotopically into nude mice. Subsequently, tumor growth was measured by means of small animal MRI on postoperative days 14, 21, 25 and 29. PLXSN and EphB4-overexpressing reporter cells were treated antiangiogenically with the VEGF-receptor 2 inhibitor Sunitinib or a placebo respectively for four days, starting on day 25 postoperatively. Thus, 4 groups emerged: control (pLXSN), treated control (pLXSN+Sun), EphB4-overexpression (EphB4OE) and treated EphB4-overexpression (EphB4OE+Sun). Immediately after the last MRI, the brains of the animals were harvested and immunohistochemically stained to determine vessel density, pericyte-endothelial interaction, tumor cell proliferation and apoptosis. In additional experiments, chronic cranial window operations were performed to subsequently conduct intravital microscopy. Thus vessel network characteristics such as total vessel density, functional vessel density, blood flow, vessel diameter and vessel permeability were examined to detect potential EphB4-mediated resistance mechanisms. Intravital microscopy was performed on days 12, 14 and 16 postoperatively. Again both control and EphB4-overexpressing tumors were either treated with Sunitinib or a placebo for four days, starting on postoperative day 12.

Results EphB4OE- tumors proved to grow significantly slower than the control group. Antiangiogenic treatment did not significantly inhibit tumor growth in EphB4OE-tumors compared to the untreated EphB4OE-tumors. On the contrary, tumor growth was significantly inhibited in treated pLXSN tumors compared to untreated pLXSN ones. While treated pLXSN tumors experienced significant reductions in vessel densities, the amount of proliferating cells and increased apopotic cell numbers, these parameters remained stable in the treated EphB4OE-tumors. Intravital microscopy revealed sustained functioning vessel networks in treated EphB4OE-tumors, while treated pLXSN tumors displayed reduced amounts of functioning vessels.

Conclusion EphB4 takes part in mediating antiangiogenic resistance by maintenance of functioning vascular networks, however it also acts as a tumor suppressive by decelerating tumor growth.