Die Leberzirrhose ist eine Erkrankung mit häufig progredientem Verlauf. Patienten entwickeln vermehrt Zirrhose-assoziierte Komplikationen (dekompensierte Leberzirrhose) und sterben letztendlich häufig am sogenannten akut-auf-chronischen Leberversagen mit Multiorganversagen. Bakterielle Infektionen und eine systemische Inflammationreaktion wind wesentliche Faktoren, welche den Verlauf der Erkrankung bestimmen. Allerdings sind die diagnostischen und therapeutischen Optionen bisher unzureichend, um die hohe Letalität der Zirrhose im Endstadium zu verbessern. Ziel der hier gezeigten Habilitationsarbeit war es daher, prognostische Parameter für Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose zu evaluieren und damit eine Grundlage für die Anpassung von Management-Strategien für Patienten zu liefern. Über den Prognosescore CLIF-C ACLF Score war es möglich Patienten mit besonders hohem Sterberisiko und Dringlichkeit zur Anpassung der Behandlung zu identifizieren. Es zeigte sich, dass eine Dysfunktion der peritonealen neutrophilen Granulozyten für die hohe Rate an infektiösen Komplikation, insbesondere im Peritoneum, verantwortlich sein können und dass eine übermäßige Aktivierung von Neutrophilen und Monozyten mit Sequestration von Mikropartikeln im Aszites Ausdruck einer allgemeinen Immunaktivierung und schlechter Prognose sind. Zudem konnten neue PCR (polymerase chain reaction) basierte Methoden etabliert werden, über die eine rasche Identifikation und Charakterisierung von bakteriellen und fungalen Infektionen möglich ist. Auf Grundlage dieser Ergebnisse sollte nun in Zukunft evaluiert werden, ob gezielte Anpassung der Diagnostik und Therapie die Prognose von Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose verbessern kann.

Die zytoreduktive Chirurgie und HIPEC ist eine Behandlungsmethode, die die radikale Entfernung des parietalen Peritoneums tumorbetroffener Anteile beinhaltet und für Erkrankungen wie Pseudomyxoma peritonei, peritoneale Mesotheliome, peritoneal metastasierte Ovarial- und Kolorektalkarzinome etabliert ist. Für die Behandlung dieser Patient*innen ist eine ausgesprochene interdisziplinäre Expertise notwendig, die die Patient*innenauswahl, operative Therapie, sowie das postoperative Komplikationsmanagement beinhaltet. Diese Arbeit unterstreicht die Wichtigkeit eines Zentrums mit regelmäßigen und zahlreichen Behandlungen dieser Patient*innen. Für seltene Erkrankungen, wie beispielsweise das peritoneale Mesotheliom konnten durch eine monatliche nationale Video-Tumorkonferenz zufriedenstellende Ergebnisse in der Patient*innenselektion und -behandlung in Großbritannien und Irland erreicht werden. Ähnlich positive Erfahrungen konnten durch Daten des deutschen Studien-, Dokumentations- und Qualitätszentrum der Deutschen Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie in der Behandlung des peritoneal metastasierten Magenkarzinoms demonstriert werden. Hier können in speziellen Zentren mit viel Erfahrung und hohem Patient*innenaufkommen exzellente Überlebenszahlen, Raten von kompletten Zytoreduktionen und dabei niedriger postoperativer Morbidität und Mortalität erzielt werden. Mit der Behandlung von großen Patient*innenkohorten wird natürlich auch ein Erfahrungsschatz an seltenen Erkrankungen, die mit peritonealen Metastasen einhergehen gesammelt

Die Behandlung von Patienten mit Schwindelsyndromen ist vielschichtig und die Mortalität dieser Patientengruppe im Vergleich zu Nichtbetroffenen erhöht. Neben dem individualmedizinischen Aspekt haben vor allem chronische Schwindelerkrankungen eine überragende epidemiologische, sozialmedizinische und ökonomische Bedeutung. Die in dieser kumulativen Habilitationsschrift zusammengefassten Studien befassen sich mit dem Aspekt der Diagnosefindung bei Patienten mit unklarem chronischen Schwindel und der Epidemiologie der akuten unilateralen peripheren Vestibulopathie. Daneben werden Arbeiten über akuten Schwindel in der Notaufnahme, über zwei unterschiedliche Methoden des mittelohrchirurgischen Vorgehens bei der akuten Ertaubung sowie die prä- und postoperative Schwindelproblematik bei der Cochlear Implantation einbezogen.

Bei „unklarem Schwindel“ steht die korrekte Diagnosestellung immer am Beginn aller therapeutischen Optionen. An 150 Patienten, die im Rahmen eines von uns entwickelten stationären interdisziplinären Konzepts untersucht wurden, konnten wir zeigen, dass „unklarer Schwindel“ selten unklar bleibt. In 94% der Fälle wurde eine Ursache für die oft jahrelangen Beschwerden gefunden. Bei 77% der Patienten fand sich eine weitere und bei 33% mindestens zwei weitere, den Schwindel begründende Diagnosen. Als Hauptdiagnose wurde bei einem Viertel der Patienten eine Neuropathia vestibularis gefunden. Zudem finden sich bei einem Fünftel der Patienten ein funktioneller Schwindel als Hauptdiagnose und mit 63% der Fälle eine erhebliche Prävalenz als Komorbidität (Münst et al. 2021). Chronische Schwindelsyndrome sind überwiegend multifaktoriell bedingt und haben eine weibliche Prädominanz. Häufig sind sie Resultat einer primär nicht ausreichend diagnostisch eingeordneten, peripher-vestibulären Störung und einer unzureichenden zentralen Kompensation. Eine unzureichende Kompensation der primären Störung, z.B. durch Vermeidung von Bewegung kann eine „Chronifizierung“ der Schwindelwahrnehmung zur Folge haben. Eine entsprechende Angstsymptomatik kann sich entwickeln, die dann zur Diagnose eines „Funktionellen Schwindels“ führt. In schwierigen Fällen ist bei Patienten mit chronischen Schwindelsyndromen eine ambulante Abklärung unzureichend und verzögert den Zugang zu einer diagnosespezifischen Therapie. Hier bietet ein stationäres Konzept an einem Zentrum Vorteile, denn neben einer qualitativ hochwertigen apparativen Diagnostik, ist die nicht-zeitversetzte interdisziplinäre Betrachtung des Patienten durch mehrere, bezüglich Schwindelerkrankungen erfahrene Untersucher auch aus anderen Fachgebieten möglich.

Es ist geplant, dass die Möglichkeit bzw. Empfehlung zur stationären Abklärung von chronischen Schwindelerkrankungen sich in der aktuell in der Abschlussphase befindenden S2k-Leitlinie „Vestibuläre Funktionsstörungen“ der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. wiederfindet. Inwiefern sich durch den Erkenntnisgewinn nach abgeschlossener Diagnostik eine Therapie anschließt, die zu einer objektiv messbaren Verbesserung der Defizite sowie zu einer Steigerung Lebensqualität betroffener Patienten führt, wird Gegenstand weitergehender Untersuchungen sein müssen. Ebenso vermag die vorliegende Arbeit nicht abschließend zu beurteilen, inwiefern durch das Diagnostikkonzept Kosteneinsparungen im Gesundheitswesen erzielt werden können, zumal es in Deutschland keine umfassende Datenbasis gibt, die eine suffiziente gesundheitsökonomische Gesamtbetrachtung ermöglichen würde.

In Deutschland existiert kein zentrales „Krankheitsregister“, das alle ambulanten und stationären Behandlungsfälle eines Behandlungszeitraumes nicht-redundant einschließt. Die Kombination aus mangelnder zentraler Datenerfassung und einer Krankheitsentität wie z.B. der Neuropathie vestibularis, die je nach Ausprägung von verschiedenen Fachgebieten stationär, ambulant, sekundär oder gelegentlich auch gar nicht behandelt wird, erschwert die Generierung valider epidemiologischer Daten. In der bisherigen Literatur wurden Prävalenzen von 3,6/100.000 (Sekitani et al. 1993) bis 162/100000 (Hülse et al. 2019) angeben. Die zweite in diese Habilitationsschrift einbezogene Arbeit berechnet die Prävalenz der Neuropathia vestibularis über die Auswertung von Daten der Gesundheitsberichtserstattung (die sich auf stationäre Behandlungsfälle bezieht) auf 36,7/100.000 Fälle im Jahr 2017. Ferner konnten wir für den Zeitraum 2000 bis 2017 eine jährliche stationäre Fallzahlsteigerung der Neuropathie vestibularis von durchschnittlich 10% berechnen, während im Vergleich dazu die Steigerung stationärer Fälle gesamthaft lediglich 1% betrug. Der Aufbau nationaler krankheitsbezogener Register würde die Generierung epidemiologischer Daten vereinfachen (von Bernstorff et al. 2021).

Im Vergleich zum chronisch-vestibulären Syndrom wird behauptet, dass sich das akute vestibuläre Syndrom in der Rettungsstelle klarer darstelle und somit einfacher zur diagnostizieren sei. Unsere an 315 Rettungsstellenpatienten durchgeführte Studie zeigt diesbezügliche diagnostische Schwierigkeiten auf. Zwar stehen den Untersuchern neben der Anamnese mit den Bedside-HINTS (HINTS: horizontaler Head-Impuls-Test, Nystagmus, „Test of skew“) bzw. HINTS plus sensitive Untersuchungsmethoden zur Verfügung, allerdings sind diese nicht in allen Fällen eindeutig. Der Videokopfimpulstest (vKIT), der auch verborgene Sakkaden zu erkennen vermag und hier Zusatzinformationen liefern könnte, ist an Rettungsstellen mangels gerätetechnischer Ausstattung nicht flächendeckend verbreitet. Wir berechneten, dass eine „Pseudoneuritis vestibularis“, die einer „maskierten“, ischämiebedingten zentral-vestibulären Störung entspricht und somit potentiell lebensbedrohlich ist, in ca. 2% der Fälle vorkommt. Diese Fehleinschätzung passierte auch dann, wenn der Patient unabhängig vom Neurologen und HNO-Arzt untersucht wurde. Der Zusatznutzen des vKIT in der oben beschriebenen nicht-eindeutigen Situation ist derzeit Gegenstand laufender Untersuchungen. Das diffusionsgewichtete cMRT, das aber nicht allerorts zeitgerecht zur Verfügung steht, bleibt zunächst der aktuelle Goldstandard (Pudszuhn et al 2020).

Schwindel kann als Begleitsymptom bei einer akuten Ertaubung auftreten. In dieser Situation stehen die Differentialdiagnosen Rundfenstermembranruptur bzw. nachrangiger eine „Fissula ante fenestram“ im Raum. Diese Patienten werden als Notfall mit aufgeschobener Dringlichkeit zunächst konservativ mit intravenösen Glucocortikoiden in absteigender Dosierung behandelt. Wenn sich dann innerhalb von Tagen -der genaue Zeitraum ist bisher nicht definiert- nach Ausschluss einer retrocochleären Störung keine Hörverbesserung zeigt, wird die Indikation zur diagnostischen Tympanoskopie gestellt. Bei dieser Operation wird in Glucocortikoidlösung getränktes Bindegewebe zur Abdichtung ins Mittelohr eingebracht. Es ist nachgewiesen, dass die Lösung vom Mittelohr ins Innenohr diffundiert. Die vierte in diese Habilitationsarbeit aufgenommene Studie vergleicht zwei Operationsmethoden: Dabei zeigte sich, dass bezüglich des Hörgewinns die zusätzliche Abdichtung der ovalen Nische im Vergleich zur isolierten Abdichtung der Rundfenstermembran keinen Vorteil bezüglich des Endpunkts Hörgewinn brachte. Retrospektiv zeigte das operative Vorgehen insgesamt keinen eindeutigen Hörgewinn im Vergleich zu den in der Literatur berichteten Spontanheilungsraten auf. Zur weiteren Bewertung bedarf es randomisierter prospektiver Studien, die wegen der Seltenheit des akuten hochgradigen sensorineuralen Schwerhörigkeit multizentrisch geplant werden sollten (Hofmann et al. 2021).

Zur Rehabilitation ertaubter Patienten werden deutschlandweit jährlich ca. 5000 Cochlea-Implantationen durchgeführt. Die Operation, sowie der gesamte Rehabilitationsprozess sind in einem 2018 von der Deutschen Gesellschaft für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Kopf- und Halschirurgie e.V. herausgegebenen „Weißbuch Cochlea Implantat(CI)-Versorgung“ zusammengetragen worden. Im Hinblick auf bereits angekündigte gesetzliche Entwicklungen („Implantatgesetz“), wurde ein Register sowie ein Zertifizierungsprozess entwickelt, der im Sommer 2021 gestartet werden wird. Die Cochlea-Implantation hat einen signifikanten Einfluss auf das Gleichgewichtsorgan und die Entwicklung von Schwindelsymptomen. Daher ist gemäß „Weißbuch“ sowohl im Kapitel „Präoperative Prozessbeschreibung“ als auch ggf. postoperativ eine Vestibularisdiagnostik vorgesehen. Unsere 2018 publizierte Metaanalyse (Hänsel et al. 2018) zeigt die Altersabhängigkeit des Risikos nach Cochlea-Implantation dauerhaft Schwindelsymptome zu entwickeln. Auch die Operationstechnik scheint das Ergebnis zu beeinflussen. So entwickeln Patienten, die via Rundfensterzugang operiert wurden seltener Schwindel, als Patienten die ihr Cochlear Implantat über eine Cochleostomie erhalten haben. Jüngere Patienten kompensieren nach Cochlear Implantation eine vestibuläre Dysfunktion besser. Die konsequente Durchführung perioperativer und postoperativer apparativer Schwindeluntersuchungen ist erforderlich, um eine postoperative vestibuläre Störung und subjektive Beschwerden besser zu korrelieren. Die Aufnahme der Vestibularisdiagnostik ins Weißbuch stellt, in Kombination mit dem Register, eine gute Ausgangslage nicht nur zur Qualitätssicherung, sondern auch zur weiteren wissenschaftlichen Begleitung dar.

Therapeutische und diagnostische Fortschritte der letzten Jahre haben in Kombination mit einer patientenindividuellen, Biomarker-stratifizierten Therapie das Überleben von Patienten mit metastasiertem Lungenkarzinom zum Teil erheblich verbessert. Hierzu zählen zielgerichtete Behandlungen des onkogen alterierten Lungenkarzinoms sowie eine Immuntherapie mit Pembrolizumab bei PD-L1 hochexprimierenden Tumoren (≥50%). Mitunter mangelt es jedoch weiterhin an im klinischen Alltag verwendbaren prädiktiven Biomarkern, um im Vorfeld der Behandlung den zu erwartenden Nutzen besser einschätzen zu können. Für den diagnostischen Biomarker TTF-1 wurde in Abhängigkeit der verwendeten platinbasierten Erstlinienchemotherapie eine zusätzliche prädiktive Wertigkeit bei TTF-1 negativen Adenokarzinomen erarbeitet. Diese biologisch wie klinisch pulmonalen Plattenepithelkarzinome ähnelnden Tumore sind mit Pemetrexed-freien Behandlungsregimen deutlich effektiver zu behandeln, was im aktuellen Therapiealgorithmus mit indizierter Immunchemotherapie für alle Patienten mit einer PD-L1 Expression <50% von anhaltend hoher Relevanz ist. Bei erwartbar gutem Ansprechen auf eine Monotherapie mit Pembrolizumab bei einer PD-L1 Expression ≥50% zeigt die klinische Realität mitunter einen leider teils nur kurz anhaltenden Effekt. Eine genauere Einschätzung des potentiellen Therapieerfolgs ist möglicherweise durch die Hinzunahme des KRAS- und TP53-Mutationsstatus möglich. Beide Mutationen zeichnen sich nicht nur durch eine insgesamt höhere PD-L1 Expression aus, sondern korrelieren auch mit einer höheren Tumormutationslast und einem immunologisch aktiven Tumormicroenvironment. Ein langanhaltender Therapieeffekt bei Patienten mit KRASG12C/TP53-Komutationen kontrastiert mit teils erheblich reduziertem Überleben im Falle anderer molekularer Konstellationen. Eine prognostische Einschätzung scheint somit durch ein fokussiertes Genpanel möglich zu sein, welches bereits jetzt im Rahmen der im Stadium IV etablierten Paneldiagnostik weitgehend flächendeckend zur Verfügung steht. Was ein gutes Ansprechen auf Immuntherapie erwarten lässt ist beim onkogen alterierten Lungenkarzinom nachteilig. Hier lösen TP53-Komutationen die onkogene Abhängigkeit zum Teil auf und reduzieren die Wirksamkeit einer zielgerichteten Behandlung. So waren progressionsfreies und Gesamtüberleben in einer Auswertung des deutschen Härtefallprogramms mit dem Drittgenerations-ALK/ROS1-Inhibitor Lorlatinib deutlich reduziert. Dies gilt jedoch unabhängig von der verwendeten Substanz, da TP53-Mutationen beim zielgerichtet behandelbaren Lungenkarzinom wahrscheinlich einen generellen, unabhängigen Resistenzmechanismus darstellen. Inwiefern sich angesichts rigider Ein- und Ausschlusskriterien für klinische Studien die abgeleiteten Ergebnisse auf alle Patienten übertragen lassen ist eine Frage von regelmäßiger klinischer Relevanz. Während eine Erstlinienbehandlung mit Pembrolizumab bei tumorbedingt reduziertem Allgemeinzustand und bei asymptomatischer ZNS-Metastasierung durchaus effektiv sein kann, bestimmt das Ausmaß an Komorbiditäten die Gesamtprognose, die bei den Betroffenen auch durch eine weniger toxische Immuntherapie nicht wesentlich verbessert werden kann. Das unter Steroiden zu Behandlungsbeginn beobachtete deutlich verkürzte Überleben reflektiert eine aggressive Tumorerkrankung und ausgeprägte Komorbidität und keinen Kausalzusammenhang. Patienten mit synchroner oligometastasierter Erkrankung können potentiell kurativ behandelt werden. Die Hinzunahme zusätzlicher lokalablativer Behandlungsverfahren verbessert das Überleben dieser insgesamt prognostisch günstigeren Kohorte nochmals erheblich. Der Stellenwert einer Biomarker-stratifizierten Systemtherapie bei der OMD, bzw. das optimale Verhältnis von Lokal- und Systemtherapie sind noch nicht hinreichend geklärt. Eine integrale und flächendeckende molekulare Tumorcharakterisierung könnte künftig in Kombination mit den entsprechenden klinischen Daten weitere aufschlussreiche Hinweise zur effektiven Behandlung des metastasierten Lungenkarzinoms ergeben. Weiterhin ist die Sammlung klinischer Routinedaten für in Studien nicht oder unzureichend repräsentierte Patientengruppen von besonderer Bedeutung, für die ansonsten in Ermangelung entsprechender Evidenz keine belastbare Aussage zum Therapieerfolg möglich ist. Zusätzlich sollten jedoch alle Anstrengungen unternommen werden, diese Patienten tatsächlich auch im Rahmen klinischer Prüfungen behandeln zu können.

In den folgenden Publikationen wurden folgende Fragestellungen systematisch untersucht: 1. Der Stellenwert der präoperativen Bildgebung für die chirurgische Strategie bei der portosystemischen Shunt-Chirurgie. 2. Die Machbarkeit der Lebertransplantation ohne Kältekonservierung 3. Die Assoziation zwischen der Rekurrenz des hepatozellulären Karzinoms nach Lebertransplantation mit Episoden akuter Abstoßung 4. Der Einfluss der Teil-Leber-Lebendspende auf die Lebensqualität des Spenders und Untersuchung postoperativer Ergebnisse 5. Der Stellenwert eines biologischen Netzes beim Bauchwandverschlusses in mehreren Etappen nach pädiatrischer Lebertransplantation bei Kleinkindern

In den hier vorgestellten Forschungsarbeiten widme ich mich den Freisetzungsstellen für chemische Transmitter in zwei Modellsystemen, Maus chromaffinen Zellen und der Neuromuskulären Endplatte von Drosophila melanogaster Larven. In der ersten Studie (2.1) entwickelte ich ein neues quantitatives mathematisches Modell, das detaillierte Einblicke in die Reaktionsgeschwindigkeiten und molekularen Abhängigkeiten der Transmitterfreisetzung lieferte. In diesem Model wurde die Hypothese getestet, ob sequenzielle, Kalziumkatalysierte Reaktionen der Vesikelreifung ursächlich für die beobachtete biphasische Transmitterfreisetzung sein können, was der Fall ist. Im Vergleich zu klassischen Modellen mit zwei unabhängigen (parallelen) Fusionsreaktionen mit unterschiedlicher Geschwindigkeit waren beide Modelle ähnlich gut geeignet, um die Transmitterfreisetzung aus wildtypischen Maus chromaffinen Zellen zu beschreiben. Allerdings konnten durch das neue, sequenzielle Modell, Effekte der Mutation des vesikulären SNARE Proteins Synaptobrevin-2 etwas leichter (durch die Anpassung weniger Parameter) interpretiert werden und die Kalzium-beschleunigte Wiederauffüllung der freisetzbaren Vesikel nach einem Stimulus genauer vorhergesagt werden. In der zweiten Studie (2.2) identifizierten wir die molekulare Identität von synaptischen Freisetzungsstellen an der glutamatergen neuromuskulären Endplatte von Drosophila melanogaster Larven. Diese Freisetzungsstellen limitieren die Neurotransmitterfreisetzung. Obwohl ihre Existenz über 50 Jahre bekannt war, war ihre molekulare Identität unbekannt geblieben. Mit Hilfe von genetischen Experimenten, elektrophysiologischen Messungen, Lebendmikroskopie und hochauflösender Mikroskopie beschreiben wir eine essentielle Rolle des evolutionär konservierten (M)Unc13 Proteins hierfür. In der dritten Studie (2.3) identifizierten wir eine hierarchische Sequenz molekularer Reaktionen, die eine homöostatische Erhöhung der Neurotransmitterfreisetzung ermöglichen. An der Drosophila melanogaster neuromuskuläern Endplatte zeigen wir, dass diese Potenzierung von (M)Unc13 abhängt. Mit Hilfe hochauflösender Mikroskopie und neuer Algorithmen zur Untersuchung der Ultrastruktur von Synapsen entdeckten wir, dass Synapsen hierfür schnell umgestaltet werden können und zeitlich zwei Potenzierungsphasen unterschieden werden können: Die schnelle Potenzierung beruht zunächst auf dem verfügbaren präsynaptischen Material. Aber dann erfolgt innerhalb von Minuten die zusätzliche Inkorporation mehrerer Proteine ins Zentrum der Synapsen. Dies ist erforderlich, um die Potenzierung über einen Zeitraum von Stunden bis Tagen aufrechtzuerhalten. Wir zeigten, dass sowohl die akute als auch die langanhaltende Potenzierung von (M)Unc13 abhängen und dass die selektive Manipulation (M)Unc13s im Fliegenhirn die Gedächtnisbildung stört, was darauf hindeutet, dass dieses Protein in mehreren Formen der Plastizität fungiert, einschließlich derjenigen, die zum Lernen benötigt werden. In der vierten Studie (2.4) stellten wir das erste schnelle und lichtinduzierte Lipid-Uncaging des Signallipids PI(4,5)P2 vor. Dies wurde mit schnellen elektrophysiologischen Aufzeichnungen der Neurosekretion kombiniert. Wir zeigten eine rasche Regulation (<1 s) der Transmitterfreisetzung durch PI(4,5)P2 und identifizierten in genetischen Experimenten die Proteine Synaptotagmin und (M)Unc13 als essentiell dafür. In der fünften Studie (2.5) untersuchten wir quantitativ die Verteilung der Distanzen zwischen synaptischen Freisetzungsstellen und spannungsgesteuerten Kalziumkanälen. Wir konnten zeigen, dass die Verteilung stark heterogen ist und dass dies direkte Effekte auf die sogenannte Kurzzeitplastizität hat, die schnellen Veränderungen synaptischer Antworten. Mittels stochastischer Simulationen wurden unterschiedliche Modelle der Kurzzeitplastizität untersucht und mit Experimentaldaten verglichen. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass die Variabilität synaptischer Antworten und deren Kurzzeitplastizität am ehesten durch eine schnelle Regulation der partizipierenden synaptischen Freisetzungsstellen erklärbar sind. Durch die hier vorgestellten Studien wurden viele Erkenntnisse zum molekularen Aufbau, der Funktion und Regulation synaptischer Freisetzungsstellen gewonnen. Anders als zunächst erwartet, zeichnet sich zum jetzigen Zeitpunkt ab, dass Freisetzungsstellen hochdynamisch durch Kalzium und Signallipide reguliert werden können. Zukünftige Studien können physiologisch wichtige Erkenntnisse zu den molekularen Mechanismen liefern und wie diese synaptische Transmission auf verschiedenen Zeitskalen für Signalverarbeitung, Homöostase und Gedächtnisbildung modulieren.

In der vorliegenden Arbeit wurden experimentelle, physikalisch-technische und translationale Entwicklungen der DBS zur Behandlung von Bewegungsstörungen beschrieben. In einer tierexperimentellen Studie konnten wir zeigen, dass die DBS neben den bekannten unmittelbaren Effekten auf Motorsymptome ein neuromodulatives und neuroprotektives Potential in sich trägt, welches möglicherweise über die Beeinflussung von neurotrophen Faktoren vermittelt wird. Die Ergebnisse dieser Studie geben Anhalt zu der Annahme, dass die DBS zukünftig in einer Reihe weiterer neurodegenerativer Erkrankungen wirksam krankheitsmodulierend eingesetzt werden könnte. In einer zweiten bildgebenden Studie wurde verdeutlicht, dass im Zuge jüngster Verbesserungen in der MRT Auflösung heute morphometrische Merkmale erkrankter Gehirne erkennbar geworden sind, die möglicherweise Rückschlüsse auf die jeweilige Krankheitspathogenese zulassen. So konnten wir in einer Kohorte von Dystonie-PatientInnen Volumenveränderungen der Basalganglien und Signalalterationen beschreiben, die Hinweise auf regionale Überaktivität und Degeneration geben. Eine dritte Studie zur Einführung eines intraoperativen Computertomographen verdeutlicht, wie technische und strukturelle Weiterentwicklungen zur Beschleunigung und Rationalisierung intraoperativer Abläufe in der stereotaktischen Chirurgie geführt haben. In den letzten beiden Publikationen zu den Impulsgebern zeigten wir auf, dass das IPG-Nachfolgermodell des gegenwärtigen Marktführers eine kürzere Batterielaufzeit aufweist als das Vorläufermodell, und legten technische Parameter dar, die die Batterielaufzeit beeinflussen. Die Verkürzung der IPG-Lebensdauer hatte sowohl für die behandelten PatientInnen, als auch für unser Gesundheitssystem erhebliche Nachteile zur Folge gehabt. Hier wurde die Abhängigkeit der funktionellen Neurochirurgie von industrieller Entwicklung und Produktion deutlich. Die hier vorgelegten Arbeiten stehen beispielhaft für die rasanten technischen Entwicklungen der DBS über das vergangene Jahrzehnt und weisen ferner darauf hin, dass die Technik neben dem therapeutischen Nutzen ein ungeahntes Potential, weitere Einblicke in die Elektrophysiologie und die funktionelle Vernetzung des Gehirns zu erhalten, in sich birgt.

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die häufigste chronische Lebererkrankung im Kindes- und Jugendalter und ätiologisch mit der Adipositas und der einhergehenden metabolischen Dysregulation assoziiert. Das Erkrankungsspektrum der NAFLD umfasst die benigne nicht-alkoholische Fettleber (NAFL) und die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), welche potentiell eine fortschreitende Leberfibrose bis hin zur NASH-assoziierten Leberzirrhose bedingen kann. In der vorliegenden Arbeit wurden genetische, lipidomische und radiologische Merkmale der pädiatrischen NAFLD untersucht. In einer Studie zur genetischen Prädisposition wurden 14 aus der Erwachsenenmedizin bekannte Einzelnukleotid-Polymorphismen in einer pädiatrischen Kohorte evaluiert. Hier wurde die Bedeutsamkeit der PNPLA3 148M Risikovariante sowohl für die Entwicklung der NAFLD als auch für den histologischen Schweregrad bei Kindern und Jugendlichen bestätigt. In der Untersuchung lipidomischer Profile aus dem Lebergewebe zeigte sich eine positive Assoziation bioaktiver Epoxyeicosanoide mit dem Grad der Steatose, während die Aktivität der Cytochrom P450 Epoxygenasen, als entscheidender enzymatischer Bildungsweg der Epoxyeicosanoide, mit steigendem Grad der Fibrose eingeschränkt war. Die Elastographie als radiologische Modalität zur Leberfibrosemessung wurde sowohl Ultraschall- als auch Magnetresonanz-basiert angewandt. Beide Methoden ergaben eine hohe diagnostische Genauigkeit in der Detektion moderater oder fortgeschrittener Fibrose. Weiterhin wurde ein neuer histologischer Score unter Einbeziehung der zonalen Verteilungsmuster der pädiatrischen NAFLD entwickelt. In der Zusammenschau zeigen die Ergebnisse der Arbeiten Beispiele für eine präzisere klinische Risikostratifizierung, ein nicht-invasives Monitoring und neue Konzepte zur therapeutischen Intervention der NAFLD im Kindes- und Jugendalter auf.

In meiner Arbeit habe ich fünf Publikationen vorgestellt, die sich mit der Spender*innen-Auswahl und der Transplantationsvorbereitung für die allogene Stammzelltransplantation im Kindesalter beschäftigen. In der pädiatrischen Stammzelltransplantation liegt die Besonderheit in der Vielfältigkeit der Grunderkrankungen, die einer allogenen Stammzelltransplantation bedürfen. Jede Erkrankung bedarf eines anderen wohlabgestimmten Therapieansatzes, der sowohl Komorbiditäten als auch Outcome-Prioritäten mit einbezieht. Ein grundlegender Unterschied besteht zwischen malignen und non-malignen Erkrankungen. Für die Transplantation der ALL im Kindesalter konnten wir mit der Bestimmung des KIR-Profils von Spender*innen und Empfänger*innen in einer Kohorte nach haploidenter Stammzelltransplantation eine signifikant reduzierte Rückfallrate nach Transplantation von einem*r Spender*in mit aktivierendem KIR-Profil nachweisen. Der entwickelte KIR B content score wurde in den Auswahlalgorithmus mit aufgenommen. In einer weiteren ALL Kohorte konnten wir auch für die Transplantation von einer*m Geschwister- oder Fremdspender*in einen Überlebensvorteil in Assoziation mit dem c/t KIR score nachweisen. Die KIR-Aktivität kann letztlich als NK-Zell vermittelte GvL-Aktivität verstanden werden. HLA-DPB1 und PIRCHE sind weitere Algorithmen, die die HLA und HLA-Epitop bedingte Alloreaktivität einer Stammzelltransplantation abschätzen sollen. In der von uns untersuchten Kohorte konnte zum einen das GvHD Risiko mit dem PIRCHE Score korreliert werden, zum anderen eine tendenziell höhere Rückfallrate für HLA-DPB1 gematchte Transplantationen ausgemacht werden. Das Problem der immunologischen Gleichheit/verminderten Alloreaktivität findet sich auch in der Transplantation der non-malignen Erkrankungen, insbesondere der Sichelzellkrankheit, wieder. Im Vergleich der MSD und MUD-Transplantation sind die Geschwistertransplantationen zwar mit einer deutlich geringeren Komplikationsrate, aber auch höheren Zahlen an gemischten Chimärismen und drohenden Abstoßungen verknüpft. Darüber hinaus ist die Verfügbarkeit einer*s Geschwister- oder auch Fremdspenders*in insgesamt deutlich zu gering, um einer ausreichenden Anzahl an Patient*innen eine kurative Therapie zu bieten. Die haploidente Transplantation zeigt zunehmend bessere Ergebnisse und bietet den Vorteil einer besseren und schnelleren Spender*innen-Verfügbarkeit. Sie birgt jedoch auch neue Risiken und stellt insbesondere höhere Ansprüche an die Transplantationsvorbereitung. Viren, wie HHV-6 können den Transplantationsverlauf massiv verkomplizieren. Eine erweitere Spender*innen-Voruntersuchung und Empfänger*innen-Vorbereitung ist unerlässlich. Da die Sichelzellkrankheit mit einer chronisch-progredienten Organtoxizität einhergeht, sind für ältere Patient*innen schwerwiegendere Komplikationen zu erwarten. Konzepte zur optimierten Vorbereitung (inklusive Erythrozyten-Austausch, HLA-Antikörperelimination, Darmdekontamination) sollten als essentieller Bestandteil der Transplantation verstanden werden. Außerdem wird versucht, die Transplantationstoxizität zu verringern. Ob eine Antikörper-basierte Konditionierung in Kombination mit einer korrigierenden Gentherapie die Antwort sowohl auf die Frage der Toxizitätsreduktion als auch der Spender*innen-Auswahl ist, wird die Zukunft zeigen.

Originalarbeit 1 zeigt, dass das Risiko für schwere CVD-Ereignisse bei gleicher Arteriosklerose-Belastung durch das Vorliegen einer obstruktiven CAD nicht signifikant beeinflusst wird. Dies darauf hin, dass die prognostischen Informationen der obstruktiven CAD in erster Linie durch ihre Korrelation mit der Arteriosklerosebelastung und nicht durch die Stenosen an sich verursacht werden. Während umfangreiche Evidenz gezeigt hat, dass CAC=0 mit einer ausgezeichneten Prognose verbunden ist, müssen in Zukunft mehrere Fragen bezüglich CAC=0 angegangen werden. Die in der MESA Studie durchgeführte Originalarbeit 2 umfasste 3116 Teilnehmer mit einem CAC=0 zu Studienbeginn und Nachuntersuchungen über einen Verlauf von über 10 Jahren. Bei einem „testing yield“ von 25% variierte die geschätzte Garantiezeit von CAC>0 je nach Geschlecht und Rasse/Ethnie zwischen 3 und 7 Jahren. Ungefähr 15% schritten in 5 bis 8 Jahren zu CAC>10 fort, während eine Progression nach 10 Jahren zu CAC > 100 selten war. Das Vorliegen von Diabetes war mit einer deutlich kürzeren Garantiezeit verbunden, während Familienanamnese und Rauchen geringe Auswirkungen hatten. Die Ergebnisse der Originalarbeit 3 weisen darauf hin, dass bei jungen Erwachsenen zwischen 20 und 45 Jahren selbst eine minimale Verkalkung mit einem erheblich höheren Risiko für CAD-Ereignisse verbunden ist und dass traditionelle Risikofaktoren eine wichtige Rolle bei der Modulation dieses Risikos spielen, wenn Hinweise auf eine koronare Atherosklerose vorliegen. Möglicherweise könnte das CAC Scoring in Zukunft als synergistisches Instrument zur Vorhersage von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und von nicht-kardiovaskulären Ereignissen verwendet werden. Die Diskussion von CAC als Maß für das „biologische Alter“ führt zu der Idee, dass CAC als Risikomarker zur Risikobestimmung von altersbedingten Krankheiten wie Malignomen und neurodegenerativen Erkrankungen verwendet werden kann. Wie in den Originalarbeiten 4 und 5 präsentiert, ist das Sterberisiko durch Nicht-CVD-Ursachen mit hohen CAC Werten verbunden. Im Gegensatz dazu scheint CAC=0 sowohl gegen CVD- als auch gegen Nicht-CVD-Ereignisse zu schützen. Irgendwann wird wahrscheinlich das Multi-Krankheits-Screening zur Norm, wie die Kombination von Screening auf subklinische Lungenerkrankungen und subklinische kardiovaskuläre Erkrankungen mit CAC-Scoring. Da Tumorerkrankungen neben CVD die häufigste Todesursache darstellen, ist der Zusammenhang zwischen CAC Scoring und dem Tumormortalitätsrisiko von besonderem Interesse. Zukünftige Leitlinien werden wahrscheinlich versuchen, CVD- und Nicht-CVD-Ereignisse nach CAC Scans vorherzusagen. Für Ärzte und Patienten verfügbare Risikorechner mit integriertem CAC würden dazu beitragen, den Patienten das kardiovaskuläre Risiko zu vermitteln und ein hilfreiches Instrument bei gemeinsamen Entscheidungsgesprächen zwischen Klinikern und Patienten darstellen.

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Anwendung blutbasierter Biomarker bei Herzinsuffizienz (HI) mit erhaltener systolischer LV-Funktion (HFpEF). Die historische Entwicklung von der Beschreibung der Biomarker bei der HI hin zur Verankerung ihrer Nutzung in den internationalen medizinischen Leitlinien und zunehmend der biomarkerbasierten Festigung der klinischen Diagnose HI und HFpEF wird dargestellt. Mit dem Verständnis von HFpEF als systemisches Syndrom, rücken neben den verschiedenen Verwendungsmöglichkeiten der Biomarker als Werkzeuge des Screenings, der Diagnose, der Risikostratifizierung und als therapeutisches Surrogat auch unterschiedliche Krankheitsdimensionen oder durch Biomarker repräsentierte pathophysiologische Achsen zunehmend in den Mittelpunkt der Betrachtung. Dies wird durch vorgelegte Originalarbeit am Beispiel des diagnostischen und prognostischen Mehrwertes von Galectin-3, dem auf Basis von Metabolomics und Lipidomis identifizierten und validierten Cardiac Lipid Panel Multi-Biomarker-Scores, dem Nachweis von Auto-Antikörpern gegen den Beta-1-Adrenergen-Rezeptor mittels eines neuen ELISA, einer vergleichenden Biomarker Studie zu natriuretischen Peptiden und Copeptin in der akuten Herzinsuffizienz sowie einer biomarker-basierten Therapiestudie mit den Endpunkt des kardialen Fibrosesurrogates exemplarisch dargestellt und diskutiert. Die klinischen Konsequenzen sind in der adäquaten Auswahl der anzuwendenden Biomarker und der Betrachtung verschiedener Krankheitsdimensionen und Stadien des Syndroms HFpEF zu sehen. Multi-Biomarker Strategien und serielle Bestimmungen sind mit der Verfügbarkeit von high sensitivity multiplex assays im Kontext der HI künftig zu erwarten.

Patienten, die noch vor wenigen Jahrzehnten kaum Überlebenschancen hatten, sind heute in allen Versorgungssektoren anzutreffen. Möglich machen dies erweiterte Behandlungsmöglichkeiten sowie eine häufig dauerhafte technische Unterstützung zur Erhaltung lebenswichtiger Funktionen – etwa in Form einer invasiven Langzeitbeatmung. Seit Ende der 1990er Jahre haben sich dabei entsprechende Versorgungsstrukturen und -angebote für invasiv langzeitbeatmete Patienten in Deutschland ausdifferenziert. Dazu gehören insbesondere auch Angebote der häuslichen intensivpflegerischen Versorgung in der eigenen Häuslichkeit oder in betreuten Wohngemeinschaften. Sie sind für jene Patienten konzipiert, die aufgrund ausgeprägter Selbstversorgungsdefizite und eines latent lebensbedrohlichen Gesundheitszustands umfangreiche Unterstützung benötigen. Diese Unterstützung kann bis hin zur ständigen Anwesenheit einer Pflegefachperson reichen. Sich in den differenzierten Versorgungsstrukturen und -angeboten zu orientieren, fällt Patienten, Angehörigen und Fachleuten schwer. Zudem mehrten sich in den letzten Jahren Anzeichen für bestehende Defizite in der Integration, Qualität, Effizienz sowie Patientenorientierung und -sicherheit in diesem Feld. Vor diesem Hintergrund wurden in pflegerischen Versorgungsforschungsprojekten mit qualitativen Designs Situationsbeschreibungen und -analysen in dem bislang kaum untersuchten Feld der häuslichen intensiv-pflegerischen Versorgung invasiv langzeitbeatmeter Patienten erarbeitet. Die in die vorliegende Schrift eingeschlossenen Publikationen untersuchen die Situation dieser spezifischen Versorgung mit Blick auf Strukturen und Prozesse. Dies schließt eine gesundheitsökonomische Betrachtung und die Beleuchtung von Aspekten der Patientensicherheit ein. Hinzu kommt eine Eruierung von Aufgaben, Herausforderungen und damit verbundenen Qualifizierungsanforderungen, denen Pflegende hier begegnen. Die präsentierten bisherigen Forschungsaktivitäten hatten überwiegend explorativen Charakter. Sie verfolgten das Ziel, Ist-Stände zu erheben und zu analysieren. Im Ergebnis wurden mehrperspektivisch vertiefende Einblicke in die intensivpflegerische Versorgung langzeitbeatmeter Patienten in häuslichen Settings und damit zusammenhängende Aspekte der Gestaltung von Versorgungsstrukturen und -prozessen, der Gewährleistung von Patientensicherheit sowie der Pflegebildung möglich. Unter Berücksichtigung der Limitationen der durchgeführten Arbeiten, sind in den Ergebnissen eine Reihe nicht zu ignorierender, multifaktorieller Problembereiche erkennbar geworden; von ihnen ausgehend wurden entsprechende Praxisentwicklungs- und weitere Forschungsbedarfe abgeleitet. Die bisherigen Arbeiten lassen sich als grundlagenorientierte, pflegerische Versorgungs- und Bildungsforschung charakterisieren und als ein Forschen ÜBER die Versorgung und die in die Versorgung eingebundenen Personen beschreiben. An die in den bisherigen Forschungsarbeiten im Feld der häuslichen intensiv-pflegerischen Versorgung erarbeiteten Erkenntnisse sowie erworbenen Kompetenzen und Erfahrungen der Forschenden anknüpfend, sind nun daraus abgeleitete Forschungs- und Entwicklungsaufgaben zu bearbeiten. Dabei sollten zukünftige Arbeiten einen deutlicher entwicklungsorientierten Charakter erhalten und einem stärkeren Forschen IN der Versorgung im Zusammenwirken mit den an der Versorgung Beteiligten (insbesondere Patienten, Angehörige und Pflegende) entsprechen. Von einem solchen interventionellen und partizipativen Vorgehen sind besondere Impulse zur dringend angezeigten personenzentrierten Praxisentwicklung zu erwarten. Dieses Vorgehen dürfte zugleich zur Stärkung der Rolle und Leistung professionell Pflegender in einer interprofessionell zu erbringenden, qualitativ hochwertigen, sicheren, effektiven und personenzentrierten Gesundheitsversorgung beitragen.

The research work summarized in this thesis is largely focused on the role of KRAS and BRAF mutation status in determining prognosis and guiding management among patients with resectable CRLM. The decision to focus our investigation on these two biomarkers reflects both their central importance in colorectal carcinogenesis and the availability of relevant data which are collected as part of routine practice in most institutions. The publications presented in this work follow a well-defined continuum that traces the evolution of a number of interconnected ideas on the impact and possible role of available genetic data in the clinical management of patients with CRLM. This intellectual journey begun in 2015 with our first report confirming the prognostic role of KRAS mutation status in CRLM. Subsequently, we proceeded to demystify the impact of BRAF mutations on outcomes which at the time were considered synonymous with poor survival. While we confirmed that BRAF mutation status was indeed a potent predictor of poor prognosis, we were also able to identify distinct subgroups with favorable outcomes (i.e., patients with non-V600E mutations) and ultimately dispel the idea that these patients do not benefit from operative management. Despite these discoveries, when we sought to improve prognostication among patients with CRLM by introducing genetic biomarkers into contemporary risk scores, we found ourselves obligated to employ KRAS, rather than BRAF, due to the much higher incidence of KRAS mutation in CRLM cohorts. The result of this effort was the GAME score, which has gradually emerged as the most robust and accurate of a series of “hybrid” prognostic models that combine genetic and clinicopathologic variables. More so than its successes, the limitations of the GAME score and its predecessors proved of vital importance to future research endeavors by identifying persistent deficits in prognostication among patients with CRLM. One such example was the realization that contemporary survival models offered a static picture of projected outcomes at the time of surgery, failing to reflect clinical developments in a dynamic fashion. Conditional survival analysis helped address this limitation, confirming the prognostic discrepancies between patients with different BRAF codon mutations and highlighting the long-term importance of traditional variables such as surgical margin. The idea that tumor biology could impact tumor growth patterns and thus dictate surgical technique most likely to result in disease control led us to identify the possible utility of anatomical hepatectomy among patients with KRAS mutations. While definitive proof of efficacy will need to await dedicated clinical trials, this work initiated a debate on the potential of “precision surgery,” which remains active to this date. Lastly, having largely explored the prognostic implications of KRAS mutation status among patients with CRLM, we employed this variable to help reconcile disparate reports on the effect of tumor laterality on outcomes, paving the way for the utilization of this powerful prognostic factor in future risk scores.

Phantome haben zentrale Bedeutung in der Bewertung von Computertomographie (CT)-Bildgebung. Phantome bieten als Referenzobjekte definierter Grundwahrheit reproduzierbare Untersuchungsbedingungen und können bedenkenlos Röntgenstrahlung ausgesetzt werden. Im Rahmen dieser kumulativen Habilitationsschrift wurden Methoden entwickelt und untersucht, um Anatomie und Pathologien des Menschen durch neuartige Phantome in der CT zu simulieren. Es wurde gezeigt, dass Tintenstrahl- und Laserdruckverfahren geeignet sind, um Gewebekontraste in der CT zu erzeugen und dass mittels papierbasierter 3D-Druckverfahren realistische CT-Phantome hergestellt werden können. Durch die Manipulation von Bilddaten konnten Pathologien in Phantome eingefügt und zur Auswertung in der CT verwendet werden. In diesem Zusammenhang wurden Phantome mit Niedrigkontrastläsionen entwickelt und verwendet, um durch systematische Kombination von Aufnahme- und Rekonstruktionsparametern CT-Halsprotokolle hinsichtlich Dosis und Detektierbarkeit von Läsionen zu vergleichen. Darüber hinaus wurden durch Anpassung des Herstellungsverfahrens Phantome entwickelt, mit denen CT-gestützte Eingriffe simuliert werden konnten. Anhand der CT-gestützten periradikulären Therapie wurde die Simulation evaluiert und es wurden Empfehlungen für den zielgerechten Einsatz der Simulation für Ausbildungszwecke abgeleitet. Realistische Phantome bieten neue Möglichkeiten, um klinische CT-Bildgebung zu bewerten. Zu den zukünftigen Einsatzgebieten gehört die Evaluation von Bildgebung für zuverlässige qualitative und quantitative Diagnostik in der CT.

Die Arbeit gliedert sich in drei Teile. Der erste Teil umfasst drei Arbeiten zur Grundlagenforschung. Im Vordergrund steht die Expression und Aktivität von Matrix Metalloproteinasen, untersucht in Tiermodellen mit experimenteller Herzinsuffizienz und myokardialer interstitieller Fibrosierung. Zusätzlich werden die Effekte von AT1- und ß1- adrenergen Rezeptorantagonisten auf das interstitielle Remodeling in einem transgenen Mausmodell mit TGF-ß1 induzierter myokardialer Fibrosierung beschrieben. Diese Arbeiten wurden ausschließlich an männlichen Mäusen durchgeführt. Rückschlüsse auf mögliche Geschlechterunterschiede können aus den Daten somit nicht gezogen werden. Der Hauptteil der Arbeit umfasst die klinischen Forschungsarbeiten zur Diagnostik der arteriellen Gefäßfunktion und zu geschlechterspezifischen Indikatoren für kardiovaskuläre Ereignisse fünf Jahre nach der Diagnose einer nicht-obstruktiven koronaren Herzerkrankung. Die nicht-invasive Messung der Pulswellenreflexion steht bei den klinischen Studien im Vordergrund. Diese Methode erlaubt es, große Kohorten zu untersuchen und somit eine ausreichende Fallzahl von Frauen und Männern einzuschließen. Eine Voraussetzung, um statistisch signifikante Aussagen zu Geschlechterunterschieden bei der Pulswellenreflexion treffen zu können. Die erste klinische Arbeit beschäftigt sich mit der Prävalenz der arteriellen Gefäßsteifigkeit bei Frauen, um die Relevanz des Forschungsthemas mit Blick auf die Translation in die Präventions- und Versorgungsforschung abschätzen zu können. Von 965 untersuchten asymptomatischen Berlinerinnen, wiesen 45% eine arterielle Funktionsstörung auf und 30% eine diastolische Dysfunktion. Untersucht wurden auch die Indikatoren, wie die Pulswellengeschwindigkeit >9,7m/s und der Taillenumfang >80cm, die in dieser Kohorte mit einer LV diastolischen Dysfunktion assoziiert waren. Für die Beantwortung der Fragestellung nach den Geschlechterunterschieden bei der arteriellen Pulswellenreflexion, wurde die Kohorte der Berliner Altersstudie II (BASE-II) umfangreich untersucht. Bei einem gleichen Anteil von 50% Frauen und Männern wurden zunächst die Referenzwerte der kardiovaskulär gesunden jungen und älteren Kohorte bestimmt. Die Tatsache, dass der AIx bei Frauen in beiden Altersgruppen höher lag als bei den Männern, führte dazu, dass sich eine Datenanalyse zur Wirkung von exogenen Sexualhormonen auf die Parameter zur Beurteilung der endothelialen Dysfunktion der kleinen und mittleren Arterien (AIx) und dem Verlust der Gefäßelastizität der großen Arterien (PWV) an der weiblichen Subkohorte anschloss. Das 3-fach erhöhte Risiko unter der Einnahme der oralen Kontrazeption einen Anstieg des AIx zu messen, ist eine Kenntnis, die zu weiteren Studien im Bereich der Prävention führen sollte. Eine weitere kardiovaskuläre Erkrankung, die eine höhere Prävalenz bei Frauen im Vergleich zu Männern aufweist, ist die nicht-obstruktive koronare Herzerkrankung (NobCAD oder INOCA). Funktionelle Störungen sowohl der epikardialen als auch der mikrovaskulären koronaren Arterien stehen hier im Vordergrund. Unklar ist, welches kardiovaskuläre Risiko für die Patientinnen und Patienten im weiteren Follow-up nach Diagnosestellung besteht und ob es Geschlechterunterschiede bei den Risikofaktoren und deren Effektstärken gibt. Untersucht wird eine Subkohorte der LIFE Heart Studie, eine umfangreiche Bevölkerungsstudie aus Leipzig. Die Erhebung erfolgt fünf Jahre nach der Erstdiagnose NobCAD und fokussiert auf major und minor klassifizierte kardiovaskuläre Ereignisse, eine detaillierte Befragung nach anhaltenden Symptomen und den Risikofaktoren, die im Follow-up Zeitraum neu aufgetreten sind. Dieses Studiendesign wurde gewählt, um Prädiktoren und deren Effektstärke, die eine Assoziation zur NobCAD zeigen, getrennt nach dem Geschlecht zu analysieren. Der letzte Teil der Arbeit widmet sich der Integration des geschlechtersensiblen Wissens in die Lehre. Die Entwicklung einer innovativen eLearning Plattform mit Lehrinhalten zu Lernzielen der geschlechtersensiblen Medizin basierend auf der Lernform des integrierten Lernens, wurde systematisch aufgebaut und erfolgreich ergänzend zu der Lehre der drei Hauptvorlesungen im 9. Semester Modellstudiengang Humanmedizin eingesetzt. Die Inhalte wurden in deutscher und englischer Sprache angeboten, so dass auch internationale Studierende profitieren. Die Kenntnisse zu den geschlechtersensiblen Fakten zur diastolischen Dysfunktion, Pulswellenreflexion und NobCAD waren beispielhaft Bestandteil der geschlechtersensiblen Lehre an der Charité und haben zu einem besseren Verständnis der pathophysiologischen Grundlagen bei der Entstehung kardiovaskulärer Krankheiten beigetragen. Die zweite Arbeit zur Lehrforschung beantwortet die Frage nach der Quantität und der Qualität der Lerninhalte zu Sex und Gender in den Vorbereitungsmaterialien für das medizinische Staatsexamen in Deutschland und den USA. Identifiziert wurde eine Diskrepanz zwischen dem Wissen zu Geschlechterunterschieden in den einzelnen Fachgebieten und dem angebotenen Lehrmaterial. Die Publikation bietet u.a. Beispiele zu geschlechtersensiblen Lehrinhalten an.

Hintergrund Die Decision Impact Studie ist eine prospektive Studie, welche den Einfluss des Oncotype DX® auf die Therapieentscheidung für oder gegen eine Chemotherapie untersucht und die erste Studie, welche über prospektive Daten über den Einsatz einer Genexpressionsanalyse bei Frauen mit nodalpositivem frühen Mammakarzinom in Deutschland berichtet. Der Oncotype DX® ermittelt unter Einbeziehung von 21 Genen einen sogenannten Recurrence Score (RS), welcher die individuelle Rezidivwahrscheinlichkeit beim Mammakarzinom erfasst. Weiterhin befasst sich die Studie mit der Frage des Vertrauens der Ärzte und der Patientinnen in die Therapie vor und nach dem Ergebnis des Oncotype DX® und untersucht die tatsächlich durchgeführte Therapieänderung nach Testung. Methoden und Materialien Insgesamt wurden 366 Patientinnen mit einem ER+, HER2/neu negativem, N0/N+ Mammakarzinom im Frühstadium aus 15 Zentren aus Deutschland eingeschlossen. In 66,7 % (n= 244) lag ein N0 Status vor, 33,3 % (n= 122) wiesen einen N+ Status auf. Das mittlere Alter des Kollektivs war 56 Jahre. In 76,8 % der Fälle handelte es sich um einen G2 Tumor, die mittlere Tumorgröße betrug 18 mm und der mittlere Ki-67 Wert 12 %. Die Verteilung des Recurrence Score Ergebnis zeigte sich folgendermaßen: <18 (niedriges Risiko) 198 Frauen (54,1 %), 18–30 (mittleres Risiko) 139 Frauen (38,0 %) und ≥ 31 (hohes Risiko) 29 Frauen (7,9 %). Vor der Anwendung des Oncotype DX® wurde 155 Frauen (42,4 %) eine alleinige Hormontherapie (HT) und 207 Frauen (56,6 %) eine kombinierte Chemo-Hormon-Therapie (CHT) empfohlen. Bei knapp einem Drittel der Patientinnen (33,1 %, n= 121) kam es nach Durchführung der Testung zu einer Änderung der Therapieempfehlung, überwiegend von einer Chemo-Hormon-Therapie zu einer alleinigen Hormontherapie (n=80). Bei niedrigem RS führte die Testung in 34,8 % (n= 69) zu einer Empfehlung der Therapieänderung von einer Chemo-Hormon-Therapie zu einer alleinigen Hormontherapie. Im mittleren und hohen RS Bereich wurden in 22,3 % (n= 31) beziehungsweise 20,7 % (n= 6) die Empfehlung für eine Chemotherapie ausgesprochen. Insgesamt folgten 12,3 % (n= 45) der Patientinnen nicht der Empfehlung einer Therapieänderung nach dem Oncotype DX®. Mit der Durchführung des Tests stieg das Vertrauen der Patientinnen in die Therapieempfehlung. Außerdem zeigte sich eine Vertrauenssteigerung der Ärzte nach Anwendung des Gentests. Schlussfolgerung Die Anwendung des Oncotype DX® führte bei einem Drittel der Patientinnen zu einer Änderung der Behandlungsempfehlung entsprechend dem individuellen Rezidivrisiko und zu einer Reduzierung der Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie.  

Die obstruktive Schlafapnoe ist eine verbreitete Erkrankung unserer Zeit. Symptome wie nächtliche Atemaussetzer, Tagesmüdigkeit, geringere Belastbarkeit sowie Begleiterkrankungen des Herz-Kreislaufsystems schränken die Betroffenen ein. Eine schnelle und valide Diagnostik ist essenziell für die Einleitung adäquater Therapien, um den Leidensdruck der Betroffenen zu senken und hohe Kosten für das Gesundheitssystem zu verhindern. Die zur Diagnostik durchgeführte Polysomnographie wird aufgrund der zahlreichen Elektroden und Gurte vom Patienten als sehr unbequem erlebt. Derzeit erleben wir einen Boom von Mobilgeräten, wie Smartwatches, die über Bewegungsmessung Informationen über Schlaf- und Wachphasen liefern. In der Apnoe-Erkennung rückt die künstliche Intelligenz in den Mittelpunkt, welche beispielsweise auf Grundlage der Herzfrequenzen oder Herzfrequenzvariabilität die Atemaussetzer detektieren soll. So stehen wir an der Schwelle zu komfortableren Diagnostikmethoden. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, wie exakt die Herzfrequenz sein muss, damit daraus die Atemaussetzer und Schlafstadien detektiert werden können. Bei 419 Probanden wurde mit dem von der NAKO verwendeten Aktigraphen (SOMNOwatch) und zeitgleicher Polysomnographie in jeweils einer Nacht eine Herzfrequenzmessung und eine Schlafanalyse durchgeführt. Bei 108 Probanden wurde eine Schlafapnoe diagnostiziert. Es erfolgte ein Vergleich der von Polysomnographie und Somnowatch gemessenen Herzfrequenzen sowie eine Untersuchung der Herzfrequenzveränderungen in den Schlafstadien. Es zeigte sich, dass die von der SOMNOwatch gemessene Herzfrequenz sehr valide sowie wenig störungsanfällig ist. Bei den direkt aus dem Polysomnographiesystem ausgegebenen Herzfrequenzen und bei einer Berechnung der Herzfrequenzen über Detektion der RR-Intervalle wurden falsch-hohe Werte im Bereich des Kammerflatterns über 250 bpm (beats per minute) und falsch-niedrige Werte bis hinab zu 0,7 bpm verzeichnet. Die Korrelation der Herzfrequenz der SOMNOwatch mit der Herzfrequenz der Polysomnographie erwies sich nur hinsichtlich der Mittelwerte als stark mit r=0,997. In der Analyse der Herzfrequenzen in den Schlafstadien zeigte sich ein signifikantes Absinken beim Übergang von der Wachheit in das Schlafstadium N1 im Mittel um 4,6 bpm. Dies stellt bezüglich der Herzfrequenz in den Schlafstadien die ausgeprägteste Veränderung dar. Als grundlegendster Parameter der Herzfrequenzvariabilitätsbestimmung konnte für die Standardabweichungen der Schlag-zu-Schlag-Veränderungen ein signifikantes Absinken von der Wachheit bis in den Tiefschlaf, sowie ein signifikanter Anstieg der Werte beim Übergang in den REM-Schlaf verzeichnet werden. Es konnte gezeigt werden, dass die SOMNOwatch ein valides Messinstrument ist, um eine komfortable Aufzeichnung der Herzfrequenz zu ermöglichen. Die Herzfrequenzen sind geeignet, um Algorithmen zur Detektion von Atemaussetzern und zur Schlafstadienbestimmung anzuwenden. Es bedarf weiterer Forschung dies in einem Gerät zusammenzuführen und so eine für Patienten komfortable, schnelle und einheitliche Diagnostikmethode für schlafbezogene Atemstörungen zu entwickeln.

Zusammenfassung

Einleitung: Die Behandlung der HCV-Reinfektion nach Lebertransplantation hat sich in den vergangenen Jahren dynamisch entwickelt. Ziel ist die Elimination des Hepatitis-C-Virus, um eine progrediente Reinfektionshepatitis und damit die Entwicklung einer Transplantatfibrose bis hin zur erneuten Leberzirrhose zu verhindern. Die Ergebnisse hinsichtlich der Durchführbarkeit neuer antiviraler Therapiekonzepte und deren Effektivität und Sicherheit können dabei nicht ohne weiteres von nicht-transplantierten Patienten auf Patienten nach Lebertransplantation übertragen werden. Insbesondere Fragestellungen zum Erreichen einer nachhaltigen Virusfreiheit (SVR) sowie Wechselwirkungen mit den immunsuppressiven Medikamenten spielen eine zentrale Rolle. Welche Therapie für welchen Patienten nach einer Lebertransplantation die sinnvollste ist, kann aufgrund der geringen Patientenzahl an Hepatitis-C-positiven Transplantatempfängern nur retrospektiv anhand großer Patientenkohorten evaluiert werden.

Methodik: Ziel dieser Dissertation war die Untersuchung neuer antiviraler Therapieansätze in der post-Interferon-Ära. Dafür wurden aus 500 Patienten nach orthotoper Lebertransplantation 100 Patienten retrospektiv analysiert, welche eine orale antivirale Therapie mit direkt antiviralen Agenzien (DAA) erhalten hatten. Anhand dieser Patientenkohorte konnte dabei das Erreichen einer nachhaltigen Virusfreiheit sowie der Einfluss der Therapie auf die extrahepatischen Manifestationen der Hepatitis, insbesondere Nierenfunktionsstörungen und die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ II, untersucht werden. Des Weiteren sollte der Einfluss der antiviralen Therapie auf die Progression einer Transplantatfibrose, die genotyporientierte Therapie sowie der Stellenwert der Hinzunahme von Ribavirin evaluiert werden.

Ergebnisse: Mit einer sofosbuvir-basierten DAA-Therapie konnte in dem untersuchten Patientenkollektiv eine SVR von 100% erreicht werden. Eine Kombination von Sofosbuvir / Ledipasvir über 12 Wochen ist unabhängig vom Fibrosestadium sicher und effektiv durchführbar. Die tägliche Insulindosis zur Kontrolle eines Diabetes Typ II konnte unter der Therapie reduziert werden und es wurde im Rahmen der DAA-Therapie keine signifikante Verschlechterung der Nierenfunktion gesehen. Dabei sollte der Einsatz von Ribavirin aufgrund des Auftretens von zum Teil schweren Nebenwirkungen kritisch gesehen werden. Zur Behandlung einer Genotyp 3 Reinfektionshepatitis kann mit einer Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir eine rasche Viruselimination erzielt werden.

Schlussfolgerung: Direkt antivirale Agenzien (DAA) zur Behandlung der Hepatitis C sind bei Patienten nach Lebertransplantation sehr effektiv und sicher einsetzbar. Im Vergleich zur SVR nach Therapie mit pegylierten Interferonen (SVR ca. 30%) liegt die SVR nach DAA Therapie unabhängig vom Virustyp bei 100%. Die HCV–Reinfektionshepatitis ist somit heutzutage ohne den Einsatz von Interferon sehr gut therapierbar.

Unter Störungen, Unterschiede oder Varianten der Geschlechtsentwicklung (DSD) werden Diagnosen zusammengefasst, bei denen die Betroffenen nicht oder nur teilweise die typische weibliche oder männliche Geschlechtsentwicklung durchlaufen. Es werden drei Untergruppen unterschieden: „Geschlechtschromosom DSD“, „46,XY DSD“ und „46,XX DSD“. Die Gruppe „46,XY DSD“ (XY DSD) setzt sich aus Individuen zusammen, die einen männlichen Karyotyp besitzen und Störungen der testikulären Entwicklung, der Androgensynthese oder der Androgenwirkung aufweisen. Das Ziel dieser Arbeit ist, den physischen und subjektiven Gesundheitszustand von Individuen mit XY DSD zu erfassen. Methodik: Diese Arbeit wertete retrospektiv Daten aus, die im Rahmen der „dsd-LIFE“ Studie von Februar 2014 bis September 2015 in den Ländern Frankreich, Deutschland, Niederlande, Polen, Schweden und das Vereinigte Königreich erhoben wurden. Eine Förderung erfolgte durch das 7. Forschungsrahmenprogramm der Europäischen Union (FP7/2007– 2013; n°305373). Insgesamt wurden 1040 Individuen mit DSD eingeschlossen. Ich analysierte die Daten der XY DSD Kohorte. Der Schwerpunkt lag auf den Bereichen Metabolismus, Knochengesundheit, subjektiven Gesundheitszustand und Komorbiditäten. Die erhobenen Daten wurden mit Referenzwerten von Eurostat, der WHO und der DECODE Studie deskriptiv verglichen. Ergebnisse: Insgesamt umfasste die XY DSD Kohorte 222 Patienten. Das durchschnittliche Alter betrug 28,8±12,2 Jahre, die durchschnittliche Größe 175,3±7,7 cm, das durchschnittliche Gewicht 74,3±20,0 kg und der durchschnittliche BMI 24,1±6,0 kg/m2. Die Rate an Adipositas unter den Probanden war deskriptiv verglichen mit Referenzwerten von Eurostat nicht erhöht. Der durchschnittliche HOMA-IR betrug 2,3 ±1,7, während 14/175 (8,0%) der Individuen mit XY DSD ein metabolisches Syndrom aufwiesen. Die Individuen mit XY DSD erreichten bessere Werte im deskriptiven Vergleich mit Referenzwerten in den Kategorien Taillenumfang, Glukose, Triglyzeride, Gesamtcholesterin und HDL- Cholesterin. Im Bereich Knochengesundheit zeigte sich bei Probanden mit verfügbaren Knochenmineraldichtewerten, dass 19/122 (15,6%) an der Lendenwirbelsäule einen Z- Score ≤ - 2,0 aufwiesen, was auf eine erniedrigte Knochenmineraldichte an dieser Stelle hinweist. Vor allem bei Individuen mit kompletter Androgenresistenz konnte ein Z-Score ≤ - 2,0 an der Lendenwirbelsäule nachgewiesen werden (10/19; 52.6%), trotz intakter Gonaden, Estrogen - oder Testosteronsubstitution. Im Bereich der subjektiven Gesundheit berichteten weniger Individuen mit XY DSD von einer sehr guten oder guten allgemeinen Gesundheit verglichen mit der Referenzpopulation von Eurostat. Schlussfolgerung: Die Individuen mit XY DSD berichteten von einem schlechteren subjektiven Gesundheitszustand als die vergleichbare europäische Bevölkerung. Nichts desto trotz war ihr objektiver metabolischer Gesundheitszustand gut, ausgenommen einer erniedrigten Knochenmineraldichte der Lendenwirbelsäule bei Individuen mit kompletter Androgenresistenz.

Das 1-Jahres-Überleben von lebertransplantierten PatientInnen hat sich in den letzten 30 Jahren aufgrund der Einführung neuer Immunsuppressiva (IS) deutlich verbessert. Es besteht jedoch weiterhin eine gleichbleibend hohe Langzeitmortalität, welche insbesondere durch Nebenwirkungen der Immunsuppression bedingt ist. Mucosal associated invariant T (MAIT) Zellen erkennen mikrobielle Vitamin-B-Metabolite und reagieren auf inflammatorische Stimuli. Ihr Anteil an intrahepatischen T-Zellen beträgt bis zu 50%, sodass von einer wichtigen Rolle in der (Leber-)Immunität ausgegangen wird. Über den Einfluss nach Lebertransplantation (LTx) verwendeter IS auf MAIT Zellen ist bisher wenig bekannt. In dieser Arbeit zeigte sich nach in vitro Stimulation von peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) gesunder SpenderInnen durch einen Zytokinstimulus eine signifikant reduzierte Frequenz Effektormoleküle produzierender MAIT Zellen nach Vorinkubation mit Prednisolon (Pred). Bei antigenspezifischer Stimulation mit lysierten Escherichia coli war die MAIT Zell-Antwort nach Vorinkubation mit Pred sowie Calcineurininhibitoren beeinträchtigt. In durchflusszytometrischen ex vivo Analysen von MAIT Zellen lebertransplantierter PatientInnen zeigte sich eine deutliche Reduktion der MAIT Zell- Frequenz unabhängig von Art und Stärke der IS, welche auch nach Weaning der IS, bei „operational“ toleranten (tol) PatientInnen und in PatientInnen nach Nierentransplantation (NTx) bestand. Ex vivo konnte weiterhin ein aktivierter und PD-1-positiver MAIT Zell Phänotyp bei lebertransplantierten PatientInnen nachgewiesen werden. Darüber hinaus zeigte sich ex vivo eine von IS Regime und Stärke unabhängige Beeinträchtigung von MAIT Zell Effektorfunktionen und Polyfunktionalität lebertransplantierter PatientInnen. Bei tol PatientInnen und nach Weaning der IS waren eine weitestgehende Normalisierung des Phänotyps sowie eine leicht verbesserte Funktionalität nach Stimulation auffällig. Zusammenfassend betrachtet konnte in dieser Arbeit eine funktionelle und phänotypische Beeinträchtigung von MAIT Zellen durch IS und LTx gezeigt werden, welche nach Absetzen der IS nicht vollständig reversibel war. Insgesamt deuten die hier gezeigten Ergebnisse auf einen grunderkrankungsbedingten MAIT Zell Verlust bereits vor LTx hin und bieten einen weiteren Erklärungsansatz für gehäufte Infektionen unter IS nach LTx. Eine möglicherweise verminderte Rekonstitution der MAIT Zell Populationen nach LTx im Rahmen von Dysbiose sowie die Eignung von MAIT Zellen als Biomarker für Toleranzentwicklung sollte in weiteren Studien objektiviert werden.