Hintergrund: Die operative Tumorresektion ist Hauptbestandteil der kurativen Therapie des kolorektalen Karzinoms (KRK). Vielversprechenden Heilungsraten nach operativer Entfernung der Tumore steht das Risiko postoperativer Komplikationen der viszeralen Resektionen gegenüber. Eine individuelle präoperative Risikoanalyse hat das Potential, das postoperative Outcome von Patient*innen zu verbessern. Der ACS NSQIP-Risikokalkulator ist ein webbasierter Risikokalkulator, der die präoperative Analyse postoperativer Komplikationsraten anhand individueller Risikofaktoren ermöglicht. Ziel dieser Studie ist es die Ergebnisse des ACS NSQIP-Risikokalkulators in der Analyse postoperativer Komplikationen bei Patient*innen nach Resektionen kolorektaler Karzinome an einer deutschen Universitätsklinik mit den tatsächlichen Komplikationsraten zu vergleichen und so seine Anwendbarkeit auf ein solches Kollektiv zu validieren. Material und Methoden: Es wurden konsekutiv Patient*innen in diese monozentrische retrospektive Studie eigeschlossen, bei denen im Zeitraum von Januar 2011 bis Dezember 2014 an der der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie der Charité – Universitätsmedizin Berlin eine onkologische Resektion eines KRK durchgeführt wurde (n=265). Es erfolgte eine Risikoanalyse für das postoperative Auftreten von Komplikationen insgesamt, schwerwiegender Komplikationen sowie zwölf konkreter Komplikationen unter Nutzung des ACS NSQIP-Risikokalkulators für das gesamte Studienkollektiv sowie für jede*n Patient*in individuell. Die Ergebnisse des ACS NSQIP-Risikokalkulators wurden mit der tatsächlichen Komplikationsrate verglichen. Zudem wurden Sensitivitäten, Spezifitäten, negative und positive prädiktive Werte (NPV, PPV) und Youden-Indices für das Auftreten von Komplikationen berechnet, für das gesamte Studienkollektiv und die Subgruppen von Patient*innen mit Kolon- bzw. Rektumkarzinomen. Ergebnisse: Für die postoperativen Komplikationen venöses thromboembolisches Ereignis und Tod stimmen die durch den ACS NSQIP-Risikokalkulator berechneten Komplikationsraten und die tatsächlichen Komplikationsraten nahezu überein (2,1% vs. 1,9% und 2,6% vs. 2,3%). Für alle übrigen Komplikationen sind die verglichenen Komplikationsraten diskrepant (Δ3,1-24,0%). Die Sensitivität des ACS NSQIP-Risikokalkulator beträgt lediglich für die Komplikationen Tod und Pneumonie >60,0% (66,7% und 68,8%) bei NPV >95,0%. Für alle übrigen Komplikationen beträgt sie <60,0%. In der Subgruppe von Patient*innen mit Rektumkarzinomen gilt dies zusätzlich für die Komplikationen Nierenversagen, Wiederaufnahme, venöses thrombembolisches Ereignis und kardiale Komplikationen. Schlussfolgerung: Der ACS NSQIP-Risikokalkulator weist Ungenauigkeiten für die Berechnung postoperativer Komplikationen in der Analyse postoperativer Komplikationen bei Patient*innen nach Resektionen kolorektaler Karzinome an einer deutschen Universitätsklinik auf bei zuverlässigerer Vorhersage für die Komplikationen Tod und Pneumonie.

Die Therapie mit Immuncheckpoint Inhibitoren stellt eine der wichtigsten medizinischen Innovation der letzten Jahrzehnte dar und hat die Tumortherapie grundlegend verändert. Durch die Blockade inhibitorischer Signalwege des Immunsystems, macht sich die ICI- Behandlung die körpereigenen Abwehrmechanismen zunutze und ermöglicht eine effektivere Immunantwort gegen Tumorzellen. So konnten in den letzten Jahren für immer mehr Tumorarten deutlich bessere Prognosen bei deutlich geringeren Nebenwirkungen im Vergleich zu einer klassischen Chemotherapie erreicht werden. Trotzdem stellen immunvermittelte Nebenwirkungen der ICI-Behandlung sowohl medizinisch als auch gesellschaftlich eine große Herausforderung dar. Bei einer stetig wachsenden Zahl an ICI-behandelten Patientinnen und Patienten übersteigt die Inzidenz der irAE-n trotz ihrer relativen Seltenheit die Inzidenz klassischer wichtiger neurologischer Erkrankungen, wie beispielsweise der Multiplen Sklerose. Gerade irAE-n werden aufgrund ihres heterogenen klinischen Erscheinungsbilds bislang jedoch häufig zu spät erkannt und sind mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität und langfristigen Folgeerscheinungen verbunden. Obwohl unser pathophysiologisches Verständnis der irAE-n in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat, bleiben weiterhin viele Fragen offen. Insbesondere die genauen Pathomechanismen der unterschiedlichen irAE-n sind nicht geklärt. Dieses Wissen ist jedoch entscheidend für die Entwicklung prädiktiver Biomarker und patientenindividueller Behandlungsstrategien. Die in dieser Habilitationsschrift zusammengefassten Arbeiten leisten einen wichtigen Beitrag zur klinischen Charakterisierung und zum Verständnis der Pathophysiologie ICI assoziierter irAE- n. Durch die Identifizierung spezifischer klinischer Merkmale und Immunsignaturen konnten neue Erkenntnisse zur Diagnose, Risikostratifizierung und Behandlung von irAE-n gewonnen werden. Für die Zukunft ist es von zentraler Bedeutung, die Forschung auf größere Kohorten, umfassende Nebenwirkungsregister und große multizentrische Studien auszuweiten. Nur so können die in diesen Arbeiten gewonnenen Erkenntnisse validiert und in klinisch anwendbare Biomarker und Therapiestrategien überführt werden. Dies wird dazu beitragen, das Management von irAE-n zu verbessern und durch eine erhöhte Sicherheit einer ICI- Behandlung diese bahnbrechende Innovation weiteren Tumorpatientinnen und Tumorpatienten zugänglich zu machen.

Anorexia nervosa (AN) entsteht zumeist im Kindes- und Jugendalter und die Langzeit-Outcomes für Menschen mit AN sind derzeit bestenfalls als moderat zu bezeichnen. Aktuelle Behandlungsleitlinien in Deutschland, den USA und England stellen die Gewichtsrehabilitation als zentrales Therapieziel in den Vordergrund. Eine schnelle, frühe Gewichtszunahme gilt dabei als positiver Prädiktor für das längerfristige Outcome. Die ausreichende Nahrungszufuhr ist für eine angemessene Gewichtszunahme entscheidend, dennoch wird aus Furcht vor dem Refeeding-Syndrom initial oft niedrigkalorisch (z.B. < 1400 kcal/d) ernährt. In Tiermodellen wird das sogenannte Activity-Based Anorexia (ABA)-Modell untersucht: niedrige Leptinspiegel durch eine niedrige Fettmasse im Hungerzustand führen zu erhöhter, körperlicher Aktivität, welche möglicherweise die Futtersuche und das Überleben sichern könnten. Die gesteigerte, körperliche Aktivität gilt bei Patient:innen mit AN als krankheitsaufrechterhaltend. Inwiefern sich jedoch das ABA-Modell auf an AN erkrankte Personen übertragen lässt, ist ungewiss. Um die Behandlungsoutcomes für Menschen mit AN zu verbessern, ist ein tieferes Verständnis derjenigen Faktoren erforderlich, welche die Gewichtszunahme bei Patient:innen mit AN limitieren bzw. fördern. Diese Habilitationsschrift basiert auf 5 Originalarbeiten, die an 3 unterschiedlichen Patient:innen-Kohorten während der stationären Behandlung und in 2 Arbeiten im Vergleich mit altersgleichen, gesunden Kontrollproband:innen durchgeführt wurden: 2 im Kindes- und Jugendalter und eine im Erwachsenenalter. Vier Publikationen basieren auf prospektivem Studiendesign, eine auf retrospektiven Aktenanalysen. Im Fokus der Arbeit stehen mit der körperlichen Aktivität, der Körperfettmasse und der Nahrungsaufnahme ernährungsphysiologische Parameter. Zur Erfassung der körperlichen Aktivität wurde die Akzelerometrie eingesetzt, um spezifische Bewegungsmuster objektiv zu charakterisieren. Die Körperfettmasse wurde mit der Bioelektrischen Impedanzanalyse gemessen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Patientinnen mit AN im Vergleich zu gesunden Personen vor allem die körperliche Aktivität im niedrigschwelligen Bereich erhöht ist, dass jedoch dieses Bewegungsmuster nicht auf alle Patient:innen mit AN zutrifft. Dennoch wurde ein Zusammenhang zwischen der erhöhten, körperlichen Aktivität und der niedrigeren Gewichtszunahme während der Hospitalisierung sichtbar. Zudem zeigte sich ein Zusammenhang zwischen der Nahrungszusammensetzung und der körperlichen Aktivität bei Patient:innen mit AN. Diese Zusammenhänge sind jedoch in den vorliegenden Artikeln nicht im Sinne einer Kausalität belegt. Ein klarer Effekt der Hypoleptinämie auf eine erhöhte Schrittzahl war nicht ersichtlich. Um die gemäß S3-Leitlinien geforderte, wöchentliche Gewichtszunahme von 0.5-1.0 kg/Woche im stationären Setting zu erreichen, war eine initiale Energiezufuhr von 2000 kcal erforderlich. Diese Energiezufuhr war bei engem, medizinischem Monitoring und Korrektur der Phosphat- und Thiaminspiegel durch Supplemente bei Bedarf, nicht mit dem Auftreten eines Refeeding-Syndroms, sondern mit einer Normalisierung der zu Beginn pathologischen Blutwerte verbunden. Eine Studie, die im ambulanten Setting kausale Beziehungen zwischen niedrigem Fettverzehr, niedrigem Leptinspiegel, gesteigerter PA und daraus resultierend mangelnder Gewichtszunahme untersucht, stellt den nächsten, wichtigen Schritt dar - auch um daraus neue, therapeutische Ansätze zu entwickeln. Um weiteren Bezug zur klinischen Relevanz der untersuchten Fragestellungen aufzuzeigen, werden im Ausblick drei neue Therapieansätze vorgestellt: eine manualisierte Intervention zur Reduktion des zwanghaften Bewegungsverhaltens, die Gabe von Metreleptin sowie die ambulante, familienbasierte Therapie für Kinder und Jugendliche mit Essstörungen (FBT). Die FBT ist ein ambulanter, intensiver und störungsspezifischer Therapieansatz, der auf eine rasche Gewichtsnormalisierung, eine Regulation des gestörten Ess- und Bewegungsverhalten sowie damit auf die Reduktion der Anorexie-spezifischen Psychopathologie abzielt. Diese Therapieansätze könnten das Potenzial aufweisen, die Outcomes für einen signifikanten Teil der Betroffenen zu verbessern.

The treatment of Rockwood type V acromioclavicular (AC) joint dislocations remains controversial, as the superiority of surgical interventions over non-operative treatments continues to be debated within orthopedics. The primary aim of this study was to evaluate the clinical and radiological outcomes of non-operative treatments for acute Rockwood type V AC joint dislocations and compare them with the outcomes of operative treatments using arthroscopically-assisted stabilizations. In this retrospective case-control study, 48 patients with an acute Rockwood type V AC joint dislocation, who were initially non-operatively treated and completed a 12-month follow-up (FU), were included. This cohort was compared with 48 patients who underwent an arthroscopically-assisted coracoclavicular (CC) and acromioclavicular (AC) stabilization using a suture button technique. Both cohorts were matched in terms of age, gender, and affected side of the shoulder. Shoulder functionality was assessed using patient-reported measurements such as Subjective Shoulder Value (SSV), Nottingham Clavicle Score (NCS), Constant Score (CS), and pain visual analogue scale (VAS). The time to return to sport as well as patient satisfaction with the cosmetic appearance of their injured shoulders was also included. Radiological examination comprised CC distance, CC difference ratio, and the degree of horizontal instability. At the final FU (62 ± 43 months), no significant differences (p>0.05) were observed between both cohorts in terms of shoulder functionality as measured by SSV and NCS. However, the mean CS score of the non-operative group was higher than the operative group, with a mean score of 92.3 ±10 points and 87.7 ± 12 points, respectively (p=0.02). Patients in the non-operative group reported lower pain levels on palpation of the AC joint compared with the operative group, with a mean VAS score of 0.19 ± 0.5 vs 1.2 ± 2.2, respectively (p=0.004). At the latest FU, the CC difference ratio in the non-operative group was significantly reduced compared to post-injury levels, decreasing from 2.6 ± 0.8 to 2.0 ± 0.5, (p< 0.001). The CC difference ratio in patients treated operatively increased from 0.67 ± 0.3 at post-operation to 1.3 ± 0.3 at the latest FU, (p< 0.001), with 56% of the patients of this cohort experiencing a loss of reduction resulting in a Rockwood type III state at the latest FU. In contrast, 54% of patients treated non-operatively had spontaneous reduction of injury severity from Rockwood type V to Rockwood type III. In this study, we observed that non-operative treatment for acute Rockwood type V AC joint dislocations yielded similar clinical outcomes to surgical intervention with suture button fixation. Patients treated non-operatively had a spontaneous reduction of the AC joint with an improved CC distance at the latest FU, reducing their injury severity to a type III state in 54% of the cases. Conversely, over half of the patients in the operative group had a loss of reduction.

Ausgehend von den Ergebnissen bildgebender Studien gilt die Untersuchung der neuronalen Grundlagen sozialkognitiver Funktionen wie Theory of Mind als vielversprechender Weg zur Identifikation von Biomarkern und könnte wertvolle Hinweise auf die Pathomechanismen charakteristischer Symptome der Schizophrenie liefern. Dies könnte dazu beitragen, gezielte Therapiestrategien für die Betroffenen zu entwickeln. Als mutmaßliches Korrelat der Störungen von Theory of Mind beschreiben zahlreiche Studien eine abweichende Aktivierung von Theory of Mind-Regionen im Gehirn von Schizophreniepatienten im Vergleich zu gesunden Vergleichspersonen. Jedoch ist die Datenlage im Hinblick auf die genaue Lokalisation und Art der beschriebenen Abweichungen uneinheitlich: verschiedene Untersuchungen beschreiben Effekte in unterschiedlichen Regionen mit sowohl Über- als auch Unteraktivierungen von Theory of Mind-Regionen. Zudem ist die Rolle allgemeiner Intelligenz bei der Aktivierung dieser Regionen und insbesondere deren veränderter Aktivierung im Gruppenvergleich bisher kaum untersucht, wodurch die Interpretation der Ergebnisse deutlich erschwert wird. Die vorliegende Dissertation und die zugrundeliegende Publikation mit dem Titel „Investigating the neural correlates of affective mentalizing and their association with general intelligence in patients with schizophrenia“ (Tantchik et al., 2023) verfolgt zwei Ziele: 1) Um die Frage zu beantworten, ob sich die in der Literatur beschriebenen Abweichungen in der Aktivierung von Theory of Mind-Regionen bei Schizophreniepatienten replizieren lassen, werden zwei große Kohorten von Schizophreniepatienten (N=64 & N=46) im direkten Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden (N=64 & N=61) mithilfe funktioneller Magnetresonanztomographie untersucht und die Daten sowohl mittels klassischer als auch Bayesianischer statistischer Methoden ausgewertet. 2) Um zu klären, welchen Einfluss Unterschiede in allgemeiner kognitiver Leistungsfähigkeit auf die Aktivierung der Theory of Mind-Regionen haben, und insbesondere im Hinblick auf deren mögliche Rolle als Störgröße bei Vergleichen zwischen diagnostischen Gruppen erfolgt eine systematische Untersuchung des Einflusses einer Reihe von Intelligenzvariablen. Entgegen früheren Berichten lässt sich die Annahme einer abweichenden Aktivierung von Theory of Mind-Kernregionen bei Schizophreniepatienten anhand unserer beiden Kohorten nicht bestätigen. Es zeigen sich jedoch in insgesamt drei großen und unabhängigen Stichproben ein signifikanter Einfluss verbaler Intelligenz auf die Aktivierung von Kernregionen des Theory of Mind-Netzwerks sowie bei Probanden mit geringerer verbaler Intelligenz abweichende Aktivitätsmuster, die denen ähneln, die zuvor bei Schizophreniepatienten beschrieben wurden. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Notwendigkeit einer differenzierteren Betrachtung von Theory of Mind-Störungen bei Schizophreniepatienten und eines größeren Fokus auf den Einfluss allgemeiner Intelligenz auf die Aktivierung des Theory of Mind-Netzwerks.

Ein fortgeschrittenes Tumorstadium führt zu Stoffwechselveränderungen der Patient:innen, ausgelöst durch u.a. vom Tumor freigesetzte Botenstoffe und metabolischen, sowie oxidativen Stress durch Anti-Tumor-Therapien.

Ziel unserer prospektiven Beobachtungsstudie war es, die Auswirkung des Tumors auf die kardiovaskuläre Funktion zu untersuchen und zu verstehen, wie das Herz auf diese Extrembedingungen reagiert. Hierzu rekrutierten wir 307 Patient:innen auf den onkologischen Stationen der Charité Berlin, die zum Zeitpunkt des Einschlusses weder signifikante kardiologische Vorerkrankungen aufwiesen noch einen Infekt zeigten. Bei allen Patient:innen erfolgte eine Blutentnahme und eine transthorakale Echokardiographie (Echo) mit Bestimmung der linksventrikulären Masse (LV-Masse). Zusätzlich, wenn möglich, ein zweites Echo nach vorzugsweise 3-6 Monaten.

Die Untersuchungen ergaben, dass ein Teil der Patient:innen vermehrt LV-Masse verliert und eine Erkrankung des Herzmuskels, eine mit kardialem Wasting-assoziierte Kardiomyopathie entwickelt. Des Weiteren liegt bei Patient:innen mit niedriger LV-Masse eine Imbalance in der Achse des Wachstumshormons Somatotropin (GH) vor. Eine erworbene GH-Resistenz wurde bereits in vorherigen Studien im Rahmen einer Herzinsuffizienz beobachtet. Hierbei wird vermehrt GH gebildet, jedoch nicht ausreichend in der Leber zu Insulin-like Growth Faktor I (IGF-I) umgesetzt. Das wichtigste Somatomedin IGF-I ist ein bedeutender Faktor, der u.a. den Zellwachstum des Muskels steuert. Liegt jedoch eine Imbalance in der Achse vor und GH kann nicht mehr in ausreichendem Maße an seine Rezeptoren binden, verschiebt sich das Verhältnis von IGF-I/GH ins Negative.

Aufgrund geschlechterspezifischer, endokrinologischer Unterschiede betrachteten wir Männer und Frauen isoliert und teilten diese jeweils anhand der LV-Masse/Körpergröße2 in Terzile ein. Auffallend war, dass -unabhängig einer kardiotoxi-schen Anti-Tumor-Therapie- besonders bei Patient:innen mit niedriger LV-Masse höhere GH-Werte im Blut messbar waren (niedrigstes LV-Masse/Körpergröße2-Terzil (median(IQR) des 1.,2., und 3.Terzil Frauen:1,8(0,9–4,2);0,8(0,2–2,2);0,5(0,3–1,6)ng/mL;p=0,029;Männer:2,1(0,8–3,2);0,6(0,1–1,7);0,7(0,2–1,9)ng/mL;p=0,003), IGF-I/GH war am niedrigsten (Frauen 1,60±0,09;2,02±0,09;1,88±0,09;p=0,004;Männer 1,64±0,09;2,14±0,11;2,04±0,11;p=0,002). Auch bei Betrachten der Ergebnisse in Bezug auf Kachexie kann man deutliche Unterschiede des IGF-I/GH im Rahmen des generalisierten Wastings erkennen. Darüber hinaus ist die Veränderung des LV-Massenverlustes zwischen erstem und zweitem Echo bei den Patient:innen am größten, die das höchste IGF-I bei Erstuntersuchung zeigten (r=-0,318;p=0,003).

Dies führt zu der Annahme, dass bei Tumorpatient:innen im Endstadium mit kardialem Wasting eine erworbene GH-Resistenz vorliegt und dazu die Gefahr des Entwickelns einer mit kardialem Wasting-assoziierte Kardiomyopathie besteht, die zu einer klinischen Herzinsuffizienz führen kann.

Einleitung: Mehrere klinische Algorithmen für die Patientinnenselektion zur sekundär zytoreduktiven Therapie im rezidivierenden Ovarialkarzinom (rOC) wurden bereits entwickelt. Das gemeinsame Ziel dieser Kriterien besteht darin, möglichst alle Patientinnen, welche makroskopisch tumorfrei und somit signifikant prognoseverlängernd operiert werden können, zu identifizieren. Die Suche nach prognostischen Markern zur potenziellen Erweiterung der aktuell gültigen Selektionskriterien stellt daher eine der herausforderndsten Fragestellungen der modernen Gynäkoonkologie dar. Die drei vorliegenden Studien haben zum Ziel, molekulare sowie klinisch-pathologische Faktoren in ihrer Entwicklung vom Primär- zum multiplen Rezidivstadium zu untersuchen und deren Einfluss auf die Tumorausbreitung, den Therapieerfolg und das Überleben der Patientinnen darzustellen.

Methodik: Klinisch-pathologische Informationen sowie gepaarte Tumorproben von Patientinnen mit OC wurden aus der Primär- und mindestens einer Rezidivoperation innerhalb europäischer akreditierter Zentren zusammengeführt. In den ersten beiden Studien wurden mittels Immunhistochemie Expressionsmuster der molekularen Marker CD133 sowie ALDH1 und CD31 sowie VEGF-A evaluiert, während die Patientinnen in der dritten Studie basierend auf dem bestehenden BRCA-Mutationsstatus unterteilt wurden. Anschließend wurde die Auswirkung dieser Merkmalsausprägungen auf den klinischen Krankheitsverlauf, chirurgischen Therapieerfolg und das Überleben der Patientinnen analysiert.

Ergebnisse: Die ersten beiden Studien analysierten 112 bzw. 111 Patientinnen. Alle Patientinnen mit CD133+-Expression im pOC wurden im FIGO-Stadium III bzw. IV diagnostiziert (p=0.006) und zeigten mit 51 vs. 71 Monaten (p=0,02) ein signifikant verkürztes Gesamtüberleben (OS) sowie Progressions-freies Intervall (PFI, 9 vs. 17 Monate, p=0,04). Basierend auf der CD31-Expression wurde die Mikrogefäßdichte (MVD) der Präparate bestimmt. MVDhigh pOC-Gewebeproben zeigten eine signifikant höhere Expression von CD3+- (p=0,029) und CD8+- (p=0,013) Lymphozyten und waren mit einem signifikant längeren OS assoziiert (67 vs. 46 Monate, p=0,019). Die dritte Studie analysierte insgesamt 190 Patientinnen. BRCA-positive (BRCAmut) Patientinnen waren bei Erstdiagnose durchschnittlich vier Jahre jünger (p=0,018) und konnten in allen Krankheitsstadien häufiger makroskopisch tumorfrei operiert werden. Im rOC konnte der BRCA-Status in der mul-tivariaten Analyse als einziger signifikanter prognostischer Marker für die Komplettresektion bestätigt werden. BRCAmut Patientinnen zeigten ein um 24,3 Monate verlängertes OS (p=0,003) gegenüber der BRCA-negativen Vergleichsgruppe.

Schlussfolgerung: Es konnten mehrere Faktoren ermittelt werden, welche erheblichen Einfluss auf die Tumorausbreitung, den Krankheitsverlauf sowie den Therapieerfolg im pOC und rOC zeigten. Insbesondere die Eignung des BRCA-Status als klinischer Parameter sollte bezüglich einer möglichen Implikation in bestehende Selektionskriterien für die chirurgische Therapie im rOC dringend überprüft werden.

Communication between deaf and hearing people is a challenge due to communication barriers, ignorance and prejudices on the part of the hearing population. The understanding of German spoken language, reading, speaking and lip-reading varies greatly between individuals and cannot be taken for granted. This can lead to disadvantages in medical care, which is heavily based on language comprehension. Especially in the case of acute complaints, when there is no time to wait for sign language interpreters. As there has been little research into the care of this patient group to date, this dissertation analyses the status quo of acute medical care for deaf and hard of hearing people. The study is divided into four main questions: 1) satisfaction with health care and the feeling of support in acute situations, 2) recognising worries and communication barriers during doctor's visits that lead to negative experiences, 3) avoiding necessary doctor's visits and 4) the influence of socio-demographic factors. A communication index, based on the participants' self-assessment in reading, writing, understanding spoken language and speaking, made it possible to analyse the correlations between the answers and the linguistic background. In order to design the survey to suit the target group, an accessible online survey was developed that ensured participation through videos in German sign language and a small amount of text. 383 deaf and hard of hearing participants were included in the study. The results show a low level of satisfaction with current healthcare provision, with the majority of participants reporting worries and negative experiences during visits to the doctor. Many have already avoided necessary visits to the doctor due to communication problems, insufficient availability of sign language interpreters and increased organisational effort. A significant correlation between perceived communication barriers and the avoidance of visits to the doctor was shown, with participants with a lower communication index reporting more frequent worries and negative experiences. Socio-demographic factors such as age and education had only a limited influence. The results highlight a significant care deficit caused by communication barriers. Improvements could be achieved by training healthcare staff, digital solutions and expanding the availability of sign language interpreters. Further measures need to be developed together with the deaf community. The feasibility of accessible surveys has been demonstrated, which offers hope for future studies on healthcare for the deaf and hard of hearing.

Hintergrund: Mit über 20 Millionen durchgeführten Operationen pro Jahr ist die Leistenhernienversorgung der häufigste Eingriff in der Abdominalchirurgie und hat damit einen hohen sozioökonomischen Stellenwert. Obwohl relativ selten, sind die Langzeitkomplikationen Rezidive und chronischer postoperativer Schmerz für die betroffenen Patient:innen häufig belastend. Die Auswirkung von verschiedenen in der Leistenhernienchirurgie verwendeten Netzmodellen auf diese Outcome-Parameter ist in vergangenen Studien mehrfach untersucht worden, jedoch vornehmlich mit Augenmerk auf das Netzgewicht. Daneben könnten auch weitere Netzeigenschaften, wie vor allem die Porengröße der Netze, einen Einfluss auf das Outcome haben. Zur Beantwortung dieser Frage haben wir eine retrospektive Analyse mit Registerdaten aus dem Herniamed-Register durchgeführt. Methoden: Aus Daten des Herniamed-Hernienregisters wurden die laparoskopischen Leistenhernien-OPs mit vollständigem Ein-Jahres-Follow-Up betrachtet. Im Register befinden sich eine Vielzahl von Netzmodellen zur Leistenhernienversorgung, deren Flächengewicht und Porengröße zunächst in Erfahrung gebracht wurde. Um eine möglichst hohe Vergleichbarkeit zwischen den Netzmodellen zu erreichen, wurde sich auf monofilamentäre, nicht-resorbierbare, zweidimensionale Netze aus Polypropylen oder Polyvinylidenflourid ohne selbsthaftende Eigenschaften beschränkt. Nach Einteilung der eingeschlossenen Produkte in groß- und kleinporige bzw. leicht- und schwergewichtige Netze erfolgte eine multivariable Analyse in Bezug auf Rezidivrate und chronischen postoperativen Schmerz (Konfidenzintervall 95%). Ergebnisse: Aus initial 193 Netzmodellen im Register wurden schließlich 21 Produkte für die Analyse herangezogen. Insgesamt wurden 83.768 Fälle in die Studie eingeschlossen. Nach multivariabler Analyse ergab sich für die Porosität kein signifikanter Einfluss auf Rezidivrate (p=0,430; OR=1,069), Belastungsschmerz (p=0,113; OR=1,045) und therapiebedürftigen Schmerz (p=0,519; OR=0,969). Der Einfluss der Porengröße war lediglich bei Ruheschmerzen signifikant (p=0,026; OR=1,086). Für das Flächengewicht zeigte sich ein signifikanter Einfluss auf die Rezidivrate (p=0,001; OR=1,295) zugunsten der schwergewichtigen Netze. Bei Ruheschmerz (p=0,009; OR=0,916) und Belastungsschmerz (p=0,010; OR=1.069) zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten der leichtgewichtigen Netze. Schlussfolgerung: Unsere Analyse zeigt, dass die Porengröße im Gegensatz zum Netzgewicht keinen signifikanten Einfluss auf die Rezidivrate in der laparoskopischen Hernienchirurgie hat. Leichtgewichtige Netze weisen eine signifikant höhere Rezidivrate als schwergewichtige Netze auf, was in den Leitlinien Beachtung finden sollte. In Bezug auf postoperative Schmerzen zeigte sich ein leichter Vorteil zugunsten der großporigen Netze bei Ruheschmerz, jedoch nicht bei Belastungs- und therapiebedürftigem Schmerz.

Introduction: The identification of early detection tools to diagnose an increased cardiovascular risk is crucial for implementation of primary prevention strategies and promote healthy lifestyle habits. Among other cardiovascular risk factors, addressing overweight and obesity is a major concern, given the substantial global burden of cardiovascular disease associated with a high body mass index (BMI), including heart failure (HF). The relationship between BMI and diastolic dysfunction (DD) and how this can lead to HF is well-documented in the literature. Still, contradictory data and a lack of long-term follow-up evidence regarding the impact of BMI on presymptomatic DD and left atrial (LA) function emphasize the significance of identifying early detection assets, such as myocardial strain. Our objective was to prospectively assess the impact of clinical and demographic characteristics, with a particular focus on BMI, on the deterioration of diastolic function and LA strain (LAS) in an urban population of mostly apparently healthy women.

Methods and Results: After a mean follow-up period of 6.8 years, 258 participants of the Berlin Female Risk Evaluation (BEFRI) study received an extensive clinical and echocardiographic evaluation between October 2019 and December 2020, including LAS assessment using two-dimensional speckle-tracking echocardiography (2D STE). We divided women by BMI < or ≥25 kg/m2 and analyzed their clinical and echocardiographic characteristics, focusing on the influence of demographic parameters on the long-term deterioration of DD and LA mechanics using multivariate regression analysis. The prognostic impact of a reduced LAS on the development of DD was evaluated and compared to standard echocardiographic DD parameters using receiver operating characteristic (ROC) curve analysis. Among the 248 women eligible for echocardiographic assessment of LAS using 2D STE, the results revealed that LA reservoir strain (LASr) and LA conduit strain (LAScd) were notably reduced at the time of follow-up in participants with a BMI ≥25 kg/m2 compared to those with a BMI <25 kg/m2 at baseline (30 ± 8% vs. 38 ± 9%, p < 0.0001; -14 ± 7% vs. -22 ± 8%, p < 0.0001). Additionally, in contrast to only 7% in the BMI <25 kg/m2 group, 28% of overweight women exhibited a decline in diastolic function by the time of follow-up (p < 0.0001). Com-pared to LA volume index (LAVI), LASr and LAScd showed a higher predictive value in detecting a worsening of DD [area under the curve (AUC) 0.88 (95% CI 0.82-0.94) and 0.84 (95% CI 0.79-0.89) respectively, vs. 0.64 (95% CI 0.54-0.73) for LAVI]. Even after adjusting for other risk factors in multivariate regression analyses, BMI remained significantly associated with LAS reductions.

Conclusion: As observed after a long-term follow-up in a cohort of randomly selected women, overweight and obesity are associated with decreased LAS and a deterioration of diastolic function. This may indicate that parameters of myocardial function, such as LAS, are useful for risk stratification in populations more susceptible of developing heart failure.

The aim of this PhD thesis is to investigate the role of HLA in mediating risk for anti- IgLON5 disease. Genetic stratification, effects on clinical phenotype and the molecular role of HLA in autoimmunity in anti-IgLON5 disease are investigated. The results pre- sented in this thesis were published in Yogeshwar et al., 2024 (Brain). As part of this PhD thesis, the largest cohort of patients with anti-IgLON5 disease ever reported in the literature was recruited. Based on genetic associations and clinical data, a ranked association of predisposition associated with three sequence-related HLA- DQ5 haplotypes was identified, explaining 85% of risk for this disease. While both HLA- DQ5 risk haplotypes and HLA-DQ5 dosage were shown to correlate with age at disease onset, this work also investigated in vitro HLA peptide binding, highlighting binding of IgLON5 in a preferentially post-translationally modified state to all three risk-associated HLA-DQ5 receptors. Finally, this thesis constitutes the first report of CD4+ T cell reactivi- ty in this disease, with preliminary data suggesting increased reactivity against HLA- DQ5-bound deamidated IgLON5 in patients. Overall, the results of this work contribute to a better understanding of the risk predis- position and pathophysiology of anti-IgLON5 disease. In addition, numerous concepts of autoimmunity are reflected and deepened in this work, which underlines the rele- vance of the results presented beyond this disease. Further work focusing on the or- chestration of immune cells in the development of this disease is motivated. Ultimately, this should not only lead to a better understanding of anti-IgLON5 disease, but also promote more effective detection and therapy in the long term.

Der Schweregrad einer hämodynamischen Einschränkung ist bei einem Verschluss der Arteria carotis interna Risikofaktor für einen ischämischen Hirninfarkt. Die therapeutische Stimulation der Arteriogenese ist mit einer Verbesserung der hämodynamischen Erholung in einem Tiermodell der chronischen zerebralen Hypoperfusion assoziiert und birgt somit das Potenzial, das Risiko eines Hirninfarkts zu senken. Zur Verbesserung der Translation neuartiger Therapiekonzepte werden unter Berücksichtigung des 3R-Prinzips (engl. replace, reduce, refine) valide und nicht-invasive Methoden zur Messung der Gefäßdichte in vivo benötigt. In dieser Arbeit wird die kontrastverstärkte Magnetresonanztomographie (CE-MRI, engl. contrast-enhanced magnetic resonance imaging) in einem Tiermodell der chronischen zerebralen Hypoperfusion beschrieben und validiert. Zur Induktion einer chronischen zerebralen Hypoperfusion wurde an C57BL/6J Mäusen eine unilaterale Okklusion der Arteria carotis interna oder eine Scheinoperation als Kontrolle durchgeführt. Nach 21 Tagen erfolgten mithilfe der CE-MRI nicht-invasive Messungen der neokortikalen Gefäßdichte in vivo. Aus T2*-gewichteten Sequenzen vor und nach Gabe von superparamagnetischen Eisenoxidnanopartikeln wurden Subtraktionsangiographie und zerebrales Blutvolumen im engl. Steady State (ss-CBV, engl. steady state cerebral blood volume) bestimmt. Zur Validierung wurde das ss-CBV mittels Koregistrierung mit dem Blutvolumen basierend auf der dynamischen Suszeptibilitätskontrast Magnetresonanztomographie (DSC-MRI, engl. dynamic susceptibility contrast magnetic resonance imaging) und der Histologie verglichen. Nach 21 Tagen chronischer zerebraler Hypoperfusion zeigte sich in CE-MRI Subtraktionsangiographien visuell eine höhere Gefäßdichte. Ein semiautomatischer Gefäß-Tracking-Algorithmus zur Quantifizierung der Gefäßdichte im Neokortex erwies sich für das untersuchte Tiermodell jedoch nicht als valide Methode. Im Gegensatz dazu konnte das ss-CBV durch einen Vergleich mit DSC-MRI und Histologie als Surrogatmarker der neokortikalen Gefäßdichte validiert werden. Das CE-MRI-basierte zerebrale Blutvolumen ist unter Berücksichtigung des 3R-Prinzips ein valider und nicht-invasiver Surrogatmarker der neokortikalen Gefäßdichte in vivo.

Einleitung: Ösophageale Stenosen können vielfältige Ursachen haben, sie lassen sich in benigne und maligne Ätiologie unterteilen. Eine endoskopische Behandlung bietet bestimmten Patienten eine minimalinvasive Behandlungsoption. Ziel dieser Arbeit ist es, die Effizienz (gemessen an der Behandlungshäufigkeit und der Dauer des Krankenhausaufenthalts) und die Sicherheit von Bougierung, Ballondilatation und Platzierung eines selbstexpandierenden Metallstents zu evaluieren und zu vergleichen sowie die Charakteristika der Patienten zu bestimmen. Methoden: Es erfolgte eine retrospektive Analyse der Daten von 206 erwachsenen Patienten, die zwischen September 2013 und August 2023 eine endoskopische Behandlung mittels Savary-Gilliard-Bougie-Dilatation (n=46), Ballondilatation (n=72) oder Stenteinlage (n=88) aufgrund von ösophagealen Stenosen erhielten. Behandlungsmodalität, demografische Daten, Grunderkrankung, Ätiologie der Stenose, Anzahl der Prozeduren, Dauer des Krankenhausaufenthalts und Komplikationen wurden erfasst und analysiert. Ergebnisse: Das mediane Alter der untersuchten Patienten betrug 64 Jahre, 70% waren männlich, 77% hatten eine onkologische Grunderkrankung, während in 57% der Fälle eine benigne Stenose vorlag. Maligne Stenosen wurden hauptsächlich mit Stenttherapie und benigne Stenosen mit Bougierung oder Ballondilatation behandelt. Der postprozedurale Krankenhausaufenthalt fiel nach Bougie- und Ballondilatation mit im Median 1 Tag im Vergleich zu 6 Tagen nach Stenteinlage signifikant kürzer aus. Die mediane Anzahl der Bougierungen betrug 2,5 Sitzungen (IQR 1-5) und die der Ballondilatationen 3 Sitzungen (IQR 1-5) je Patient, während die Stenteinlage in den meisten Fällen nur einmal durchgeführt wurde. Unerwünschte Ereignisse traten in der Bougie-Gruppe bei 9% und in der Ballon-Gruppe bei 6% der Patienten auf. Die Stenttherapie war mit 26% mit deutlich höheren Komplikationsraten verbunden. Eine Subgruppenanalyse konnte innerhalb der Stent-Gruppe keinen signifikanten Unterschied der Komplikationsraten von malignen und benignen Stenosen nachweisen. AEG als Grunderkrankung war mit einer signifikant höheren Komplikationsrate verbunden als das Ösophaguskarzinom (50% vs. 16%). Bei Einsatz vonbreiteren Stents traten signifikant weniger unerwünschte Ereignisse auf als bei schmaleren (14% vs. 37%). Schlussfolgerungen: Bougie- und Ballondilatation, die hauptsächlich für benigne Stenosen angewendet werden, unterscheiden sich nicht in ihrer Effizienz, in den meisten Fällen sind mehrfache Interventionen notwendig. Beide Behandlungsmethoden weisen in Bezug auf ihre Sicherheit keinen signifikanten Unterschied auf. Die Stenttherapie wird hauptsächlich bei malignen Stenosen eingesetzt und zeigt eine hohe Effizienz mit meistens nur einer erforderlichen Prozedur. Sie ist aber mit deutlich höheren Komplikationsraten verbunden, insbesondere bei Patienten mit AEG und bei Einsatz von schmaleren Stents.

Hintergrund: Ein refraktärer Herz-Kreislauf-Stillstand geht trotz Fortschritten in der klini- schen Versorgung mit einer erhöhten Mortalität einher. Die extrakorporale Reanimation (ECPR) bietet eine vielversprechende Therapieoption für betroffene Patient*innen. Die Frage, welche Patient*innen von einer ECPR profitieren, wird aufgrund der heterogenen Datenlage von Expert*innen jedoch kontrovers diskutiert. Laut neueren Studien ist eine Hyperfibrinolyse nach erfolgter Wiederbelebung mit einer schweren Hypoxie und schlechten Prognose assoziiert. Fragestellung: Die Hyperfibrinolyse als Surrogatmarker für eine Hypoxie wurde im Rah- men der ECPR-Evaluation bisher nicht untersucht. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich daher mit der Frage, inwieweit die rasche Analyse der Hämostase mittels Rotationsthrom- belastometrie (ROTEM®) eine zusätzliche Entscheidungshilfe für den Einsatz einer ECPR bieten kann. Methodik: Im Rahmen der retrospektiven, monozentrischen Studie wurden reanimations- bezogene und laborchemische Parameter sowie ROTEM®-Analyseparameter (z. B. ma- ximum lysis, ML) von 57 Patient*innen mit refraktärem Herz-Kreislauf-Stillstand bezüglich ihrer prognostischen Wertigkeit untersucht. Zudem wurde analysiert, ob sich die frühen ROTEM®-Variablen der Gerinnselfestigkeit (Amplitude 5 / 10 Minuten nach extrinsischer Gerinnungsaktivierung, EXTEM A5, A10) zur Frühdiagnose der Hyperfibrinolyse eignen. Als schlechtes Outcome wurde ein Cerebral Performance Category (CPC) Score von ≥ 3 oder der Tod an 30. Tag definiert. Eine ML ≥ 15 % wurde als Hyperfibrinolyse definiert. Ergebnisse: Die bei 63,2 % Patient*innen beobachtete Hyperfibrinolyse ging mit höheren Laktat- und niedrigeren pH-Werten einher. Ein Kreislauf wurde bei 33 Patient*innen mit ECPR und bei neun Patient*innen mit konventioneller Reanimation etabliert. 28 der 42 Reanimierten zeigten am Tag 30 ein schlechtes Outcome. Eine Hyperfibrinolyse trat in der Gruppe mit schlechtem Outcome signifikant häufiger auf als in der Gruppe mit guter Prognose (75 %; vs. 7,1 %; p < 0,001). In der Receiver-Operating-Characteristics-(ROC)- Analyse zeigte die ML eine bessere prädiktive Wertigkeit (AUC 0,85; p < 0,001) für ein schlechtes Outcome als der initiale Laktat- , (AUC 0,71; p = 0,04) oder pH-Wert (AUC 0,78; p = 0,003]. Das Verhältnis von EXTEM A5 zur Laktat-Konzentration sagte die Hy- perfibrinolyse in der ROC-Analyse zu einem frühen Zeitpunkt vorher (AUC 0,89; p <0,001). Zusammenfassung 2 Schlussfolgerung: Die bei einem refraktären Herz-Kreislauf-Stillstand häufig auftretende Hyperfibrinolyse geht mit erhöhten Hypoxiemarkern und einem schlechten Outcome ein- her. Die Kombination der EXTEM A5- und Laktat-Werte ist ein neuer Ansatz zur Frühdi- agnose der Hyperfibrinolyse, was für die Implementierung von ROTEM® in den ECPR- Entscheidungsprozess spricht. Das Fehlen einer Hyperfibrinolyse könnte als Marker für eine qualitativ hochwertige Reanimation und als Argument für den Einsatz der ECPR trotz einer langen Reanimationszeit dienen.

Die Epidermis ist die äußerste Schicht der Haut und sie hat zahlreiche lebenswichtige Funktionen. Sie ist in erster Linie Schutzbarriere für potenziell schädliche Umweltfaktoren und Pathogene. Weiterhin schützt sie vor Austrocknung durch Regulierung des Wasser- und Elektrolythaushaltes. Viele Hauterkrankungen gehen mit einer Beteiligung der Epidermis einher, was unter anderem zu Veränderungen in der epidermalen Dicke führen kann. Das Vorhandensein von Referenzwerten zur epidermalen Dicke bei gesunder Haut ist sehr wichtig, um die Pathophysiologie von Hauterkrankungen zu verstehen, den Erfolg von Therapien zu bewerten und Studien zu planen sowie diese auszuwerten. In diesem Zusammenhang ist es wichtig, mögliche Einflussfaktoren auf die epidermale Dicke wie zum Beispiel Alter, Geschlecht, Hauttyp, und ethnische Herkunft zu bewerten. Ziel dieser Arbeit war die verfügbaren Daten zur epidermalen Dicke bei gesunder Haut zusammenzufassen, die Ergebnisse verschiedener Messmethoden zu vergleichen und den möglichen Einfluss der oben genannten Faktoren zu untersuchen. Es wurde eine kombinierte Suche in den Datenbanken Medline und Embase für den Zeitraum von 1946 bis 03.06.2020 durchgeführt. Weiterhin wurde eine Vorwärtssuche in Web of Science sowie ein Referenzenscreening der eingeschlossenen Studien durchgeführt. Einschlusskriterien waren die Angaben von epi-dermale Dicke Werten bei gesunder, intakter Haut, des gemessenen Hautareales, der Messmethode und des Alters der Probanden, und die optionale Angabe des Geschlechtes, Hauttyps und der ethnischen Herkunft. 142 Studien wurden eingeschlossen, davon wurden 133 in die Meta-Analyse aufgenommen. Die Daten wurden extrahiert und in einer Meta-Analyse (Random effects model) pro Hautareal zusammengefasst. Werte der epidermalen Dicke werden für 37 Hautareale präsentiert. Die niedrigste epidermale Dicke wurde beim Penis (31,2 (95% KI 27,8 bis 34,6) µm), und die höchste bei der Fußsohle (596,6 (95% KI 443,9 bis 749,3) µm) festgestellt. Die Epidermis ist bei alternder Haut dünner. Die Unterschiede zwischen den Geschlechtern waren gering und scheinen nicht klinisch relevant zu sein. Der Einfluss der ethnischen Herkunft oder des Hauttyps auf die epidermale Dicke bleibt unklar. Die verfügbaren Daten deuten jedoch darauf hin, dass die Epidermis bei Menschen kaukasischer Herkunft dünner als bei anderen Ethnizitäten ist. Es stellten sich keine systematischen Unterschiede zwischen den Messmethoden mit Ausnahme der Hochfrequenz Ultrasonographie heraus. Die optische Kohärenztomographie, die Laser Scanning Mikroskopie und die Multiphotonen-Lasertomographie können daher alternativ zur Histologie verwendet werden, während die Hochfrequenz Sonographie vermieden werden sollte. In dieser Arbeit werden erstmalig Referenzwerte der epidermalen Dicke bei gesunder Haut zusammengefasst. Diese können sowohl in zukünftigen Studien als auch in der klinischen Praxis verwendet werden.

Background: Frequently, patients with epithelial ovarian cancer present with peritoneal carcinomatosis. Surprisingly, clinical and morphological features of peritoneal carcinomatosis in patients with epithelial ovarian cancer have not been frequently reported in the literature as compared to gastrointestinal tumors. In this study we aim to correlate the morphological descriptive features of peritoneal carcinomatosis(PC) with clinicopathological features and evaluate their impact on survival outcomes. Methods: In this retrospective evaluation of a prospectively maintained database we systematically analysed all patients with documented intraoperative PC and a primary diagnosis of epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer over a period of seventeen years. The morphological features of PC were described by texture, consistency, localisation and presence of ascites. These features were correlated with age, histology, grade, FIGO-stage, lymph-node metastasis and residual tumor at primary cytoreductive surgery. Moreover, we evaluated the impact on overall survival(OS) and progression-free survival(PFS). Results: The study included 1686 patients with PC and primary epithelial ovarian cancer. Most patients had diffuse PC(73.9%), fine textured and hard PC (55.3%, 87.4% respectively). Diffuse PC significantly correlated with high grade(p=0.003), serous tumors (p=0.006), higher FIGO-stage (p<0.001) and residual tumor(p<0.001). Wet PC was significantly associated with diffuse localization (p <0.001) and residual tumor(p<0.001). Coarse PC significantly correltaed with residual tumor PC (p=0.044). The other PC morphological features didn´t significantly correlate with clinicopathological features. Lower OS and PFS rates were associated with diffuse(p<0.001) and wet PC (p<0.001), as well as additional lymph node involvement (p<0.001). No other morphological PC characteristics significantly impacted survival. Conclusion: The widespread distribution of peritoneal carcinomatosis was found to be a significant indicator of recurrence. Diffuse peritoneal localization, wet peritoneal carcinomatosis, and involvement of additional lymph nodes correltaed with lower OS and PFS rates. Therefore, it is necessary to conduct further prospective trials that incorporate translational research aspects in order to gain a better understanding of the various patterns of peritoneal carcinomatosis.

This dissertation provides evidence that racialized mental health disparities exists, particularly in reference to Black people, People of Color, and schizophrenia. To investigate how racism and discrimination may contribute to the disparities in schizophrenia prevalence, this dissertation 1) examines the impact of different national/geographic backgrounds on the prevalence of schizophrenia by reviewing meta-analytical data, and 2) assesses subclinical symptoms of schizophrenia among persons of African descent as related to the experience of racism and exclusion using qualitative interviews. The research question of the umbrella review is: What are the variations in the risk of schizophrenia spectrum disorders in Western countries among first-generation migrants/minorities vulnerable to racism? Are these variations influenced by factors such as geographical origin, time of arrival, and income characteristics associated with the migrants’ geographic origin? The research question of the qualitative interviews is: To what extent do Black people and People of Color in Germany report degrees of threat perception in response to racist incidents in correlation with subclinical evidence-based symptoms of schizophrenia that help to explain the occurrence of an increased risk of schizophrenia spectrum disorder among mi-grants/minorities vulnerable to racism? The findings of the umbrella review suggest that there may be a higher prevalence of schizophrenia among racialized migrant groups, particularly those migrating from Sub-Saharan African and Caribbean countries. Since data suggests that schizophrenia risk in these countries is stable, the elevated risk among migrants may reflect an increased vulnerability to racism and social exclusion. Additionally, the findings of the qualitative interviews suggest that individuals of African descent report a wide variety threat experiences in association with sub-clinical symptoms of schizophrenia, particularly experiences of persecution. This mixed methods approach analysis provides evidence demonstrating the link between racism and an increased risk of schizophrenia, specifically through the manifestation of subclinical symptoms caused by racism. These findings highlight the importance of further exploring the role of racism and discrimination in the development and manifestation of schizophrenia spectrum disorder.

T cell non-Hodgkin's lymphoma (T-NHL) encompasses a heterogeneous group of lymphoid neoplasms characterized by the expansion of malignant T cells. Different subtypes exhibit varying clinical behaviour and overall prognosis. Limited effective treatments are available for these patients, especially in the frontline. This contributes to the frequent relapse rates and high morbidity, primarily due to the lack of effective targeted treatments. Chimeric antigen receptor (CAR) cellular therapy has been successful in treating refractory or relapsed B cell and plasma cell malignancies by redirecting T cells using CARs. Expanding the use of CAR T cells to treat T cell malignancies has proven challenging due to the shared expression of targetable antigens between the therapeutic, normal, and malignant T cells. Natural killer (NK) cells are innate immune effectors, showing natural cytotoxic activity against tumors which can be further improved by CAR engineering. Their unique biological features and the potential of being an off-the-shelf allogeneic cellular product render them an attractive platform for CAR cell therapy, foremost for T cell lineage neoplasms. Herein, a T cell homing receptor (CCR7) was proposed as a candidate for CAR-NK retargeting for T-NHL. CCR7 is a homeostatic chemokine receptor with restricted expression on subsets of immune cells that drives lymphocyte homing to secondary lymphoid organs. In hematological malignancies, particularly T cell lineage leukemias and lymphomas, evidence suggests that CCR7 orchestrates cell trafficking, critically impacting disease progression and treatment outcomes. A second generation CAR construct was generated and CCR7 CAR-NK cell products were developed, using as allogeneic NK cell sources the NK-92 and YTS cell lines, and PBMCs from healthy donors. In this study, the CCR7 CAR conferred NK-92 cells with high avidity, enabling them to i) recognize, and ii) kill T-NHL cell lines and patient-derived T-NHL cells with high, intermediate, or low CCR7 surface expression in various in vitro coculture assays. These findings were corroborated in PB-derived NK cells. CCR7 was highly and frequently expressed on T-NHL and its expression on healthy tissues was limited to the hematopoietic system. On-target/off-tumor analysis revealed i) the preferential recognition of T cell subpopulations highly-expressing CCR7 and reduced killing of B cells expressing moderate CCR7 levels, and ii) no off-target effects towards CCR7- negative non-hematopoietic cells. A mouse xenograft model of T-NHL was established. Preliminary in vivo testing demonstrated that administration of a single dose of the CCR7 CAR-NK cell product moderately controlled tumor growth, suggesting that repetitive administrations might be more effective. Together, the work herein presents a novel therapeutic strategy for patients suffering from T-NHL.

Hintergrund: Circadiane Rhythmen beeinflussen grundlegende physiologische Mechanismen aller Säugetiere: U. a. den Hormonhaushalt, die Stoffwechselaktivität und Heilungsprozesse. Bekannt ist außerdem ein Einfluss auf die Knochenhomöostase beispielsweise bei Schichtarbeitern, die von einem erhöhten Osteoporose- und Frakturrisiko betroffen sind. Die Rolle der circadianen Uhr in der Frakturheilung ist hingegen noch unbekannt. Methoden: Der Einfluss der circadianen Uhr auf die Frakturheilung wurde in 10 Wochen alten weiblichen, Bmal1-defizienten Mäusen im Vergleich zu Wildtyp-Geschwistern (WT) untersucht. Durch einen genetischen Knockout (KO) von Bmal1, einem zentralen Schrittmacherprotein der circadianen Uhr, kommt es zu einem gestörten Tag-Nacht-Rhythmus. Zur Sicherstellung einer circadianen Desynchronisation wurden die Tiere ab der zweiten Versuchswoche in dauerhafter Dunkelheit gehalten. Zunächst erhielt jedes Tier ein subkutanes Chip-Implantat, um das Bewegungsprofil mithilfe elektromagnetischer Wellen aufzuzeichnen. Zwei Wochen später erfolgte eine Femurosteotomie mit einem Fixateur externe. Die Probengewinnung (n = 8 pro Genotyp und Zeitpunkt) erfolgte 7, 14 und 21 Tage postoperativ. Anschließend wurde der Knochen in der Mikro-Computertomographie (μCT) morphologisch und danach histologisch mit der Movat-Pentachrom- und TRAP-Färbung untersucht. Um die Zusammenhänge zwischen KO, Fraktur, Dunkelhaltung und Stressreaktion zu beurteilen, erfolgte außerdem eine Corticosteron-Messung im Haar. Ergebnisse: Die Bewegungsanalyse zeigte ein arrhythmisches Bewegungsprofil der KO-Mäuse sowohl unter 12-Stunden Hell-Dunkel-Bedingungen als auch in dauerhafter Dunkelheit, während die WT in 24-stündiger Dunkelheit ihr rhythmisches Bewegungsmuster behielten. Die Stresshormonmessung zeigte, dass Dunkelhaltung und Fraktur weder im WT noch im KO einen signifikanten Einfluss auf den Corticosteron-Spiegel im Haar hatten. Der intakte Knochen wies im KO eine signifikant schlechtere Qualität auf. Im μCT zeigte sich im KO eine signifikant verschlechterte Frakturheilung an d 7, d 14 und d 21 im Vergleich zum WT. Histologisch ließen sich im KO eine geringere Überbrückung des Frakturspalts und signifikant weniger Osteoblasten und Osteoklasten feststellen. Schlussfolgerung: In dieser Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass eine globale Störung der circadianen Uhr durch einen Bmal1-Knockout die Frakturheilung im Mausmodell verschlechtert. Daraus ergeben sich wichtige translationale Anknüpfungspunkte, die beispielsweise in Form einer Chronotherapie dazu beitragen können, die Frakturversorgung zu verbessern.

Störungen der renalen Perfusion tragen zur Entstehung akuten und chronischen Nierenversagens bei. Die dabei beobachtete Hyperreaktivität von renalen Mikrogefäßen auf vasokonstriktorische Substanzen ist Ausdruck eines gestörten Gleichgewichts von dilatierenden und konstringieren Substanzen. Eine verminderte Verfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO) trägt zum Ungleichgewicht bei. NO wird im Endothel gebildet, diffundiert in die glatten Gefäßmuskelzellen und aktiviert dort die lösliche Guanylatzyklase (sGC), welche cGMP bildet und die Proteinkinase G aktiviert. Dies führt durch Modifikation verschiedenster Proteine zur Verminderung der zytosolischen Calciumkonzentration in VSMC und damit zur Dilatation der Gefäße. In der vorliegenden Arbeit wird die Hypothese getestet, dass eine pharmakologische Aktivierung der sGC renale glomeruläre Mikrogefäße bei NO-Mangel dilatiert und damit potentiell renoprotektiv ist. Es wird weiterhin untersucht, ob sGC-Aktivierung auch Gefäße nach Hypoxie/Reoxygenierung, einem wichtigen pathogenetischen Faktor bei AKI und CKD, erweitert. Die Hypothese wurde an isoliert perfundierten afferenten (AA) und efferenten Arteriolen (EA) der Maus getestet. Zur Charakterisierung des NO-sGC-cGMP-Signalweges wurde zunächst Sildenafil appliziert. Die Vorbehandlung mit Sildenafil schwächte die Angiotensin II (Ang II)-induzierte Konstriktion der AA, nicht aber EA, ab. Ang II-konstringierte EA dilatierten auf Sildenafilbolusgabe stärker als AA. Der sGC-Aktivator Cinaciguat dilatierte L-NAME-behandelte als auch nicht-L-NAME behandelte, Ang II-konstringierte, EA stärker als AA. Ebenso wurden AA von Cinaciguat erweitert, die zuvor mit einem jodhaltigen Kontrastmittel behandelt wurden und NO-defizient waren. Nach Hypoxie (0,1%, 30 min) und Reoxygenierung (10 min) der Arteriolen, dilatierte Cinaciguat EA, nicht aber AA. Die Ergebnisse weisen auf einen wichtigen Beitrag der NO-sGC-cGMP-Systems für die den Gefäßtonus glomerulärer Arteriolen hin. Sie zeigen die Fähigkeit des sGC-Aktivators Cinaciguat, Arteriolen bei NO-Defizit zu dilatieren. Die differentielle Fähigkeit von Cinaciguat, glomeruläre Arteriolen auch nach Hypoxie/Reoxygenierung zu erweitern, ist für die Anwendung dieser Substanz für die Behandlung von AKI und CKD von Bedeutung.