Im Falle irreversibler Leberschädigung, oder nicht behandelbarer metabolischer Erkrankungen der Leber gehört die Transplantation inzwischen zur Standardtherapie. Durch stetige Verbesserung der chirurgischen und anästhesiologisch-intensivmedizinischen Methoden können viele perioperative Komplikationen beherrscht werden. Ein besonderes Problem stellt die kompensatorische arterielle Minderperfusion des Transplantates bei portaler Hyperperfusion dar, auch Milzarteriensyndrom genannt. Dieses entsteht entweder bei der Teillebertransplantation als Phänomen des zu kleinen Lebervolumens in Relation zum portalvenösen Einstrom, oder durch Splenomegalie mit konsekutiver portalvenöser Hyperperfusion bei der Ganzorgantransplantation. Über die hepatic arterial buffer response verstärkt sich dieser Effekt auf der Ebene der Lebersinusoide zusätzlich. Obwohl die präoperative Prädiktion des Effektes möglich ist, kann das Milzarteriensyndrom manchmal erst postoperativ diagnostiziert werden. Therapeutisch ist dann der interventionelle Verschluss der Arteria lienalis Mittel der Wahl. So kann die Optimierung der leberarteriellen Durchblutung komplikationsarm und langfristig erzielt werden. Eine Alternative zur Ganzorgantransplantation, insbesondere bei metabolischen Erkrankungen, stellt die Leberzelltransplantation dar. Um das langfristige Anwachsen und Proliferieren der transplantierten Zellen zu optimieren, entwickelten wir ein Konzept zur Isolierung syngener Zellen aus erkrankten Lebern mit nachfolgender Transplantation. Wir etablierten zunächst die Isolierung humaner Hepatozyten aus erkrankten Explantaten. Diese Zellen konnten erfolgreich isoliert, charakterisiert und vorübergehend kühl gelagert werden, ohne ihr proliferatives Potential zu verlieren. Für die Weiterentwicklung dieser Idee führten wir im Rattenmodell die sequentielle Leber- und Leberzelltransplantation durch. Es gelang der Nachweis transplantierter syngener Hepatozyten bis 90 Tage nach kombinierter Leber- und Zell-Transplantation bei Ratten unter kontinuierlicher Immunsuppression. Die Analyse des langfristigen Transplantationserfolges fokussierte sich auf Patienten mit PSC. Zum einen konnte gezeigt werden, dass bei 55% der Patienten nach 12,1 Jahren biliäre Komplikationen, Organverlust, oder Tod auftraten und männliches Geschlecht einen Risikofaktor darstellt. Zum anderen wurde der Einfluss der Immunsuppression auf die Progression der CED untersucht, die bei den meisten Patienten mit PSC besteht. Hier zeigte sich ein positiver Einfluss der Immunsuppression auf den Verlauf der CED im Vergleich zu einer nicht-transplantierten Kontrollgruppe. Insbesondere die kombinierte Immunsuppression mit Mycophenolat-Mofetil war mit anhaltender Remission der CED vergesellschaftet.

Ohne Übertreibung lässt sich sagen, dass das Therapiemanagement des Ovarialkarzinoms voll im Zeitalter der zielgerichteten Strategien angekommen ist. Die Zulassungen des letzten Jahrzehntes beinhalten kaum noch klassische Zytostatika mehr, sondern bestehen fast ausschließlich aus zielgerichteten Therapieansätzen. Diese Entwicklung ist als sehr positiv zu bewerten und ging mit einer deutlichen Verbesserung für die Patientinnen, sowohl im Sinne der Prognoseverbesserung, als auch bezüglich des Nebenwirkungsspektrums, einher. Auch die modernen Veränderungen der chirurgischen Therapie des Ovarialkarzinoms mit einem Rückschritt in der Radikalität bei erhaltener Effektivität unterstützen erfreulicherweise diese Entwicklung. Die Neoangiogenesehemmung und die PARP-Inhibition haben sich als Therapiekonzepte bereits fest im klinischen Alltag etabliert und sorgten für eine massive Steigerung der Effektivität systemischer Therapien. Als vielversprechende und völlig neuartige Behandlungsmethode zeichnet sich die Immunonkologie in Form der Checkpoint-Inhibition ab. Die revolutionären Ergebnisse dieser neuartigen Substanzklasse konnten sich bisher nicht ohne Weiteres auf die Entität des Ovarialkarzinoms übertragen lassen. Hier wird eine der großen Herausforderung des nächsten Jahrzehntes darin liegen, durch Selektion der stark immunogenen Patientinnen und Kombination mit geeigneten Zytostatika, die Ansprechraten und Effektivität in die entsprechenden Höhen zu steigern, die bereits bei anderen Tumorentitäten das Therapiemanagement völlig revolutionierten. In der Zukunft ergeben sich durch den völlig neuen Ansatz der Immunonkologie noch viele Perspektiven und Möglichkeiten zur Kombination und Findung von Synergien. Kombinationen mit anderen immunonkologischen Substanzen wie zum Beispiel Catumaxomab, aber auch PARP-Inhibitioren und Neoangiogenesehemmer scheinen vielversprechend und werden in aktuell laufenden Studien überprüft. Auch Chemotherapie-freie Kombinationen scheinen zum ersten Mal in der Geschichte des Ovarialkarzinoms vielversprechend. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Entwicklung zielgerichteter Therapien bereits einen massiven Beitrag zur Verbesserung der Behandlungsqualität in der Gynäkologischen Onkologie erreicht hat und auf absehbare Zeit auch der entscheidende Motor für die zukünftige Entwicklung in diesem Fachgebiet bleiben wird.

Die Therapie der terminalen Herzinsuffizienz mit mechanischen Unterstützungssystemen im Erwachsenenalter hat sich in den vergangenen 20 Jahren durch technische Innovationen, chirurgische und prozedurale Weiterentwicklungen und Standardisierung wesentlich verbessert. In der vorgelegten Studie über die Anwendung von VAD der ersten Generation bei Kindern konnte nachgewiesen werden, dass sich die Überlebensraten der Therapie mit parakorporalen pulsatilen VAD bei kleinen Kindern unter 10 kg in den letzten 5 Jahren signifikant verbessert haben. Neben der Einführung der 15 ml Pumpe scheinen insbesondere prozedurale Faktoren wie frühzeitige Implantation vor Auftreten von sekundären Organschäden und kritische Indikation zu einer Verbesserung der Überlebensraten beigetragen zu haben. Darüber hinaus belegen die Daten, dass Kinder mit einem geringen Körpergewicht unter 5 kg zwar weiterhin ein signifikant erhöhtes Letalitätsrisiko haben, das niedriges Körpergewicht als alleiniges Kriterium zur Entscheidung gegen eine Implantation jedoch nicht ausreichend ist, sondern eine individuelle Abwägung unter Einbeziehung von Risikofaktoren empfohlen werden kann. Eine zentrale Rolle in der Verbesserung der Ergebnisse der VAD Therapie von Erwachsenen nimmt die Anwendung implantierbarer CF-VAD ein. Für sie ist in randomisierten Studien eine Verbesserung der Überlebensraten und Senkung der Komplikationsraten nachweisbar. Bis heute sind jedoch keine speziell für den pädiatrischen Bereich entwickelte CF-VAD zugelassen. In der Folge sind zunehmend die für Erwachsene geprüften CF-VAD bei Jugendlichen und auch Kindern implantiert worden. Schwerpunkt der vorliegenden Habilitationsschrift ist die Analyse der Möglichkeiten und Limitationen der Therapie mit diesen CF-VAD in der Pädiatrie. In den Publikationen zur Anwendung der CF-VAD im Kindes- und Jugendalter konnten die weltweit ersten Patienten bis zu einer minimalen Körperoberfläche von 0,6 m² beschrieben werden, die erfolgreich mit einem miniaturisierten, für Erwachsene entwickelten CF-VAD der dritten Generation behandelt wurden. Zuvor war die Therapie mit CF-VAD auf Jugendliche limitiert. Mit der Erweiterung des Anwendungsbereichs auf Kinder ab etwa 6 Jahre realisiert sich nun zunehmend die Entlassung dieser Kinder aus der stationären Behandlung nach Hause inklusive der Möglichkeit eine Schule zu besuchen. Die Arbeiten zeigen aber auch kritisch auf, dass anatomische und physiologische Unterschiede zu Erwachsenen und insbesondere auch technische Grenzen der CF-VAD bestehen. Wichtige Aspekte sind hierbei Hinweise auf das erhöhte Auftreten von Pumpen¬thrombosen bei Kindern unter 1 m² Körperoberfläche, Notwendigkeit für zusätzliche passagere rechtsventrikuläre Unterstützung und eine höhere Rate an Schlaganfällen im Vergleich zu jugendlichen Patienten. Als Ursachen sind neben der bauartbedingten Charakteristik mit flachen Pumpenkennlinien im niedrigen Flussbereich von 2 Litern/min auch das Fehlen von alters¬adaptierten Protokollen zur antithrombotischen Therapie zu diskutieren. Eine weitere Limitation ist die potenzielle Notwendigkeit zur langfristigen biventrikulären VAD - Therapie von Kindern. Diese wird bei etwa 25% der Patienten erforderlich und ist für kleine Kinder derzeit nicht ausreichend sicher mit CF-VAD realisierbar. Weltweite Anwendungsbeobachtungen und Auswertungen aus prospektiven Registern (EUROMACS, PEDIMACS) zeigen, dass sich die Therapie der terminalen Herzinsuffizienz mit CF VAD ab dem Schulalter in den letzten Jahren durchgesetzt hat. Die Letalität ist unter 1 m² Körperoberfläche bei selektionierten Patienten, die diese Therapie erhalten nicht erhöht. Um die genannten Limitationen zu überwinden ist die Entwicklung von spezifischen für Säuglinge und Kinder geeigneten CF-VAD erforderlich.

Histon-Deacetylase (HDAC) -Inhibitoren wurden ursprünglich für ihre anti-proliferative und pro-apoptotische Wirkung beschrieben. In der vorliegenden Arbeit wird die entzündungshemmende Wirksamkeit von HDAC-Inhibitoren in verschiedenen Modellen experimenteller Kolitis sowie entzündungsassoziierter Tumorgenese beschrieben. Im Speziellen wird hierbei auf die Wirkung der HDAC-Inhibitoren auf die T-Helfer-Zell-Polarisierung und die Regeneration des Darmepithels eingegangen. Zusätzlich wird die Funktion von HDAC5 in der Entzündungsreaktion von Makrophagen beschrieben.

In der vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Determinanten molekulärer und zellulärer Heterogenität hinsichtlich ihrer Bedeutung für die klinische Neuroonkologie untersucht. Tumorzellgehalt wurde als prognostischer Marker in Glioblastomen identifiziert und deutet auf eine klinisch bedeutsame Rolle der Immuninfiltration hin. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass die Untersuchung der Methylierung des MGMT-Promoters ausreichend robust gegenüber Schwankungen des Tumorzellgehalts ist. Die Charakterisierung des Transkriptionsfaktors ZEB1 hingegen stellte sich nach Berücksichtigung der zellulären Komposition nicht weiter als prognostisch relevant heraus. Umfassende molekulare Charakterisierung seltener Astroblastome erlaubte eine Reklassifikation in bekannte, molekular gut definierte Entitäten und zeigt die Schwächen einer rein histologischen Diagnose auf. Ein Zusammenhang zwischen EGFR-Amplifikationen, Invasion und Angiogenese in Glioblastomen konnte experimentell in vitro und in vivo gezeigt werden. Die methylierungsbasierte Klassifikation mittels Nanopore-Sequenzierung erlaubt eine zeitnahe und hypothesenfreie Identifikation von Tumoridentitäten aus nativen DNA-Proben durch Vergleich eines genomweiten Methylierungsprofil mit Referenzprofilen nahezu aller bekannter Hirntumoren unter Anwendung Methoden maschinellen Lernens. Darüber hinaus erlaubt die Methode die Bestimmung von Kopienzahlveränderungen und strukturelle Charakterisierung extrachromosomaler DNA-Amplifikationen.

Die adoptive T-Zell-Therapie hat zum Ziel, T-Zellen mit einem Tumorantigen-spezifischen TCR (T-Zell-Rezeptor) auszustatten, sie in vitro zu vermehren, einem Tumorpatienten zu injizieren und so eine gegen den Tumor gerichtete Immunantwort zu induzieren. Für die Verwendung dieses TCR in anderen Tumorpatienten muss bekannt sein, auf welches MHC (major histocompatibility complex)-Molekül er restringiert ist. Dafür können mit diesem TCR transduzierte PBL (Lymphozyten des peripheren Blutes) mit MHC-Tetrameren angefärbt oder mit LCL (B-Lymphoblasten-Zelllinien) ko-kultiviert werden. Die Tetramer-Färbung ist für CD8 (cluster of differentation)-TCR eine etablierte Methode. Für die Restriktionsanalyse an CD4-TCR hat sie sich als ungeeignet erwiesen.

In dieser Arbeit wurde eine MHC II-Zellbibliothek etabliert, indem HLA (humanes Leukozytenantigen, humanes MHC)-DRA, 13 verschiedene HLA-DRB-Allele und die für die Antigenprozessierung bedeutsamen Moleküle HLA-DM und Ii (Invariant Chain) mittels PCR mit spezifischen Primern aus LCL isoliert und in MP71 Retrovirusvektoren kloniert wurden. Eine Verpackungszelllinie wurde mit den einzelnen Plasmiden transfiziert und es wurden retrovirale Zellkulturüberstände gewonnen. Die HLA-negative humane K562 Zelllinie wurde mit den retroviralen Überständen aus HLA-DRA und einzelnen HLA-DRB transduziert und die Expression der Transgene durchflusszytometrisch bestimmt.

Die Zellen der auf diese Weise entstandenen MHC II-Zellbibliothek wurden nach Beladung mit Peptid 16.01 des L1 Kapsidproteins des HPV 16 (Humanen Papillomvirus 16) oder nach Elektroporation mit ivtRNA (in vitro transkribierter RNA) des vollständigen L1 Antigens mit PBL ko-kultiviert, die zuvor mit einem Peptid 16.01 spezifischen CD4-TCR transduziert wurden. In den Ko-Kultur-Überständen wurde die Interferon-γ-Konzentration mittels ELISA bestimmt. Die gleichen Versuche wurden nach Transduktion von K562 Zellen der MHC II-Bibliothek mit Ii, HLA-DM und beiden Transgenen durchgeführt sowie mit monoklonal HLA-DRA exprimierenden K562 Zellen.

Es wurde gezeigt, dass K562 Zellen alle einzeln transduzierten HLA-DRB-Allele im Komplex mit HLA-DRA auf der Zelloberfläche exprimieren. Die Ko-Kultur mit den PBL zeigte, dass der TCR auf HLA-DRA/HLA-DRB1*07:01 restringiert ist.

Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass K562 Zellen L1 effektiv prozessieren und präsentieren können. Monoklonale K562 HLA-DRA/HLA-DRB1*07:01 Zellen und K562 HLA-DRA/HLA-DRB1*07:01 Zellen, transduziert mit Ii und/oder HLA-DM, zeigten keine bessere Antigenpräsentationsfähigkeit.

Damit konnte bestätigt werden, dass mithilfe der hier vorgestellten MHC II-Bibliothek die Restriktion eines CD4-TCR analysiert werden kann. Dafür muss weder eine spezifische Epitopsequenz bekannt sein, noch braucht es Ii oder HLA-DM.

Kognitionsstörungen nach Herzoperationen insbesondere mit HLM lassen sich häufig sowohl frühpostoperativ aber auch noch nach Monaten nachweisen. Sie treten zunehmend häufiger auf, da immer ältere Patienten operiert werden, welche ein höheres Risiko für diese Komplikation aufweisen. Klinisch sind sie vor allem deswegen relevant, weil sie mit einer erhöhten Liegezeit im Krankenhaus, einem geringeren Rehabilitationspotential und nicht zuletzt mit einer erhöhten Mortalität assoziiert sind. Die Genese von Kognitionsstörungen ist multifaktoriell und umfasst sowohl patientenseitige als auch operationstechnische Aspekte. Neben der Narkose spielen auf Seiten der Operation vor allem diverse Mikro- und Makroembolien verursachende Techniken und Materialen eine Rolle, welche es zu optimieren gilt. Ziele: Es wurde angestrebt, durch die kognitionsbezogene Evaluation verschiedener bei Herzoperationen verwandter Materialen und Techniken als auch möglicher zerebroprotektiver Medikamente, weitere Möglichkeiten aufzuzeigen, um perioperative Kognitionsstörungen zu reduzieren. Methode: Dazu wurden herzchirurgische Patienten mit Hilfe einer neuropsychologischen Testbatterie vor und nach der Operation untersucht. Es wurden jeweils in einzelnen, klinischen Untersuchungen konventionell chirurgische gegen kathetergestützte Aortenklappenimplantationen, Zentrifugalpumpen gegen Rollerpumpen der HLM, einfache gegen duale Plättchenaggregation, und Piracetam gegen Placebo bei Bypassoperationen und bei linksseitigen Klappeneingriffen verglichen. Ergebnisse: Es zeigte sich zum einen, dass sich mit der kathetergestützten Aortenklappenimplantation als auch mit der Gabe von Piracetam bei linksseitigen Klappeneingriffen keine Verringerung der Kognitionsstörungen im Vergleich zum herkömmlichen Vorgehen erzielen lässt. Andererseits konnten für die Bypassoperation mehrere effektive Ansätze zur perioperativen Protektion der kognitiven Fähigkeiten aufgezeigt werden. So führte sowohl die präoperative Gabe von Piracetam als auch eine duale Thrombozytenaggregationshemmung mit Aspirin und Clopidogrel zu einem signifikant geringeren Abfall der neuropsychologischen Funktion der Patienten. Ein ähnlich positiver Effekt ließ sich bei der Verwendung von Rollerpumpen als Teil der HLM während der chirurgischen Koronarrevaskularisation nachweisen. Schlussfolgerung: Somit konnten vor allem für die Bypassoperation das gesetzte Ziel erreicht werden, da drei effektive Maßnahmen zur Reduktion des postoperativen Kognitionsdefizites aufgezeigt werden konnten.

Die autoimmune Myasthenia Gravis ist eine seit vielen Jahren bekannte und in ihrer pathophysiologischen Endstrecke relativ gut charakterisierte antikörpervermittelte Autoimmunerkrankung. Es ist jedoch weiterhin unklar, wie das komplexe Zusammenspiel der verschiedenen Zellen des Immunsystems, die an der Initiierung einer Antikörperproduktion beteiligt sind, bzw. beteiligt sein können zur Bildung von Antikörpern führen, die im Fall der Myasthenie gegen körpereigene neuromuskuläre Strukturen gerichtet sind. In dieser Habilitationsschrift werden Arbeiten vorgestellt, die sich mit der Pathophysiologie der Myasthenie sowohl im experimentellen System als auch in der Erkrankung beim Menschen befassten. Dabei konnte im Mausmodell der Myasthenie, der EAMG, gezeigt werden, dass die Anwesenheit von TH17 Zellen essentiell dafür ist, dass die humorale Immunreaktion sich gegen den eigenen Körper richtet und somit zur Erkrankung führt. Bei MG Patienten konnte diese Arbeiten zeigen, dass Besonderheiten in der Homöostase naiver CD4+ T Zellen dazu führen, dass eine größere Zahl potentiell autoreaktiver naiver CD4+ T Zellen in der Peripherie vorhanden ist. Andererseits war jedoch auch eine Untergruppe von regulatorischen, immunsupprimierenden T Zellen bei MG Patienten signifikant vermindert, so dass ein Zusammenspiel dieser Faktoren die Entstehung von Autoimmunität fördern könnte. Als Zeichen für die pathologische Aktivierung der humoralen Immunität konnten wir dann auch eine erhöhte Frequenz an antikörperproduzierenden Plasmablasten im Blut von MG Patienten nachweisen, welche durch Kortikosteroide auf Werte ähnlich derer gesunder Kontrollen reduziert werden. Eine weitere Studie erforschte einen neuen medikamentösen Ansatz zur Therapie der Myasthenie, die funktionelle Blockade des S1P Rezeptors, welche bereits erfolgreich prophylaktisch im murinen Modell eingesetzt worden war. Es konnte jedoch im therapeutischen Ansatz im Mausmodell kein signifikanter Nutzen, weder auf Antikörperspiegel noch auf klinische Parameter, nachgewiesen werden. Somit konnten im Rahmen dieser Habilitation eine Reihe von neuen pathophysiologischen und therapeutischen Erkenntnissen erhoben werden, die dazu beitragen, die komplexen immunologischen Vorgänge bei der MG besser zu verstehen. Darauf basierend sollte dann zukünftig eine bessere, zielgerichtetere Therapie von MG Patienten möglich werden.

Die Stellung einer Diagnose, welche häufig nur durch Identifizierung der ursächlichen genetischen Veränderung möglich ist, hat für die genetische Beratung und klinische Betreuung von Patienten mit genetisch bedingten Erkrankungen einen hohen Stellenwert. Die molekulare Grundlage etwa der Hälfte aller bekannten monogenen Erkrankungen ist bisher unbekannt Seit Verfügbarkeit der Hochdurchsatzsequenzierung konnten die Diagnoserate und Anzahl an bekannten Krankheitsgenen deutlich erhöht werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden mittels Hochdurchsatzsequenzierung, vorwiegend Exomsequenzierung, Blutproben von Patienten mit Skelettfehlbildungssyndromen und syndromaler geistiger Behinderung untersucht. Über internationale Kooperationen konnten Kohorten von Patienten mit neuen Krankheitsgenen bzw. neuen Krankheitsentitäten gebildet werden. Der pathogene Effekt mehrerer der identifizierten Genveränderungen wurde in funktionellen In-vitro-Studien untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die genetischen Ursachen für Catel-Manzke- und Fontaine-Progeroid-Syndrom untersucht. Als Ursache für Catel-Manzke-Syndrom haben wir biallelische pathogene Varianten in den Genen TGDS und KYNU identifiziert. Das TGDS-Protein spielt möglicherweise eine Rolle im Proteoglykanstoffwechsel. Das Enzym Kynureninase, das durch KYNU kodiert wird, katalysiert einen Schritt in der NAD+-Synthese. Trotz der Ähnlichkeit des resultierenden Phänotyps ist ein Zusammenhang zwischen dem TGDS- und KYNU-assoziierten Pathomechanismus bislang unklar. Als Ursache für Fontaine-Progeroid-Syndrom haben wir rekurrente De-novo-Varianten in SLC25A24, welches für einen mitochondrialen ATP-Mg/Pi-Transporter kodiert, identifiziert. In vitro wiesen wir eine mitochondriale Schwellung und Dysfunktion nach, welche bisher nicht als Ursache für Kraniosynostose-Syndrome beschrieben wurden und ihre pathogene Wirkung durch einen Einfluss der zellulären Differenzierung in den Schädelnähten entfalten könnten. Darüber hinaus wurden heterozygote pathogene Varianten in den Genen DLL1 und ACTB als Ursache für neue Formen der syndromalen geistigen Behinderung identifiziert. DLL1 kodiert für den Notch-Liganden Delta 1. Wenngleich zahlreiche Studien die Rolle des Notch-Signalweges in der Gehirnentwicklung untermauern, stellt diese Arbeit erstmals den Zusammenhang zu einem humanen primär entwicklungsneurologischen Phänotyp her. Mit der ACTB-assoziierten syndromalen Thrombozytopenie wird ein neuer Phänotyp beschrieben, der auf pathogenen Varianten in beta-Aktin beruht. Die Ergebnisse dieser Arbeit erweitern unser Verständnis der molekularen Ursachen unterschiedlicher genetisch bedingter Krankheitsbilder und geben neue Einblicke in verschiedene Mechanismen der Entwicklung des Skeletts und ZNS. Die gewonnenen Erkenntnisse können für die genetische Beratung und klinische Betreuung der betroffenen Familien genutzt werde und könnten die Grundlage für neue Therapieansätze darstellen.

Introduction Manned exploration of space leads to encounters with alterations in gravitational conditions, which triggers a cascade of cardiovascular adaptations. The sum of these adaptations is known as “cardiovascular deconditioning” (CD), which can lead to orthostatic intolerance (OI) upon return to planetary gravitational environments and entails an overall reduction in cardiac contractility force, and downregulation of systemic vascular resistance. The development of a counter-measure system (CMS), via the use of artifical gravity (AG) is essential in order to counter CD. This project thus investigated anthropometric factors, microvascular activity, and gender specific cardiovascular reactions during an AG-CMS protocol using a short arm human centrifuge (SAHC). Methods 28 women and men were recruited for this study. Prior to AG exposure, an anthropometric analysis was undertaken using air displacement plethysmography (ADP), which measured body mass (BM), volume (BV), surface area (BSA), fat free mass (FFM) and fat mass (FM). During AG exposure, non-invasive cardiovascular parameters such as heart rate (HR), diastolic blood pressure (DBP) and systemic vascular resistance (SVR) were recorded. Additionally, micro-vascular activity was observed using laser doppler and near-infrared spectroscopy (NIRS). The AG protocol consisted of a G-force interval training (GIT) protocol. Anthropometric analysis between finisher/non-finisher subjects was undertaken, as well as microvascular activity for all finisher subjects, and a comparison between female and male hemodynamic patters during AG exposition were performed. Results Upon completion of the study, anthropometric factors such as BM, BV, and BSA were correlated with a higher tolerance to increased gravitational vectors. Concerning microvascular activity, it could be shown that microvascular resistance can withstand a +2 G gravitational vector, and that there exist a biphasic “fast” and “slow” microvascular filling compartments during AG. Lastly, gender specific cardiovascular response patterns were observed, in which cardiovascular factors in women (HR, DBP, and SVR) increased in a uniform fashion during AG, whereas men showed higher variations in these factors. Discussion In conclusion, greater body dimensions (BM, BV, and BSA), contribute to OI resiliency during AG. Also, the data indicates that lower body resistance vessels withstand the unphysiologically high transmural pressure induced by AG. The fast component of reflects microvascular blood pooling while the slow component may be due to hemoconcentration or capillary recruitment. Lastly, this GIT protocol stimulated the cardiovascular systems involved in orthostatic integrity amongst women, whereas in men, these findings were not replicated. This GIT protocol may be more useful in women as an OI CMS, whereas men may require higher +Gz gradients.

Die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL) und deren Erfassung über patientinnen-berichtete Endpunkte (Patient Reportet Outcome – PRO) hat als ein wichtiges Zielkriterium in den verschiedensten Bereichen der Medizin an Bedeutung gewonnen, sowohl beim Monitoring chronischer Krankheiten als auch der Evaluation medizinischer Interventionen und Therapien. Die Standardisierung von vorhandenen PRO Messinstrumenten sowie deren Etablierung im internationalen Kontext ist das Ziel der 2004 in den USA gegründeten Organisation Patient Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS). Die Generierung vergleichbarer PRO Instrumente erfordert standardisierte Richtlinien zur Übersetzung, um Äquivalenz und somit Validität und Vergleichbarkeit auf internationaler Ebene zu gewährleisten. In der vorliegenden Arbeit wird nach den von der PROMIS Organisation erarbeiteten Richtlinien zur Übersetzung und kulturellen Adaption die PROMIS Itembank Sleep Disturbance - Schlafstörung ins Deutsche übersetzt und kulturell adaptiert. Schlafstörungen sind in der deutschen Gesellschaft weit verbreitet und mit der Prävalenz sowie dem Progress chronischer Erkrankungen vergesellschaftet. Die Ursachen hierfür sind vielschichtig und die Folgen der Schlafstörungen in ihrer Komplexität und Interaktion mit anderen chronischen Krankheiten unzureichend erfasst. Um diesem Forschungsbedarf gerecht zu werden, ist eine präzise Diagnosestellung von Schlafstörungen und ihre Erhebung bei primär und komorbid erkrankten Menschen eine Voraussetzung. Da Schlafstörungen sich vorrangig durch den Selbstreport der Patienten diagnostizieren lassen, ist die Bereitstellung eines validen Messinstrumentes, entsprechend der PROMIS Itembank, von zentraler Bedeutung. Der mehrstufige Übersetzungsprozess der Itembank Sleep Disturbance - Schlafstörung beinhaltet zwei Vorwärts- und eine Rückübersetzung, eine bilinguale Überarbeitung und ein sich anschließendes „Pretesting“ zur linguistischen Validierung. Letztere gewährleistet mittels kognitiver Testverfahren eine konzeptuelle Äquivalenz der Items. Durch die kognitiven Interviews in der Think-Aloud Technik wird die Verständlichkeit der Items anhand eines Patientenkollektives erprobt und etwaige kulturelle Diskrepanzen offenbart. Die Mehrzahl der Items erwies sich hierbei auch aufgrund ihrer klaren Satzstruktur als leicht zu übersetzen. Wenige vorhandene Abweichungen waren in den kulturell bedingten Sprachunterschieden in Semantik, Tempora und Modi begründet und konnten durch den mehrstufigen Übersetzungsprozess harmonisiert werden. Im Cognitiven Debriefing zeigten sich alle Items als (leicht) verständlich. Mit der im Rahmen dieser Arbeit erfolgten Übersetzung und linguistischen Validierung der englischen Itembank Sleep Disturbance steht somit dem gesamtdeutschen Sprachraum ein konzeptuell äquivalentes, valides und international vergleichbares Instrument zur Erfassung von Schlafstörungen für deren empirische Analyse zur Verfügung. Sie stellt somit einen Beitrag zur weiteren Erforschung der Lebensqualität dar.

Background: Previousresearchessuggest that T-type Cav3.2 channels in arterial vascular smooth muscle cells (VSMCs) and caveolae have contribution on elementary Ca2+ signaling (Ca2+ sparks) via ryanodine receptors (RyRs) to cause vasodilation. RyRs are major Ca2+-release channels in the sarcoplasmic reticulum membrane of myocytes.VSMCs exhibit 3 differentisoforms of RyR (RyR1, RyR2, and RyR3).Here, we aim to elucidate the contribution of caveolar Cav3.2 channels and their functional interaction with Cav1.2 channels to trigger Ca2+ sparks in VSMCs. We also tested the hypothesis that vascular smooth muscle cell RyR2 play a specificrole in Ca2+sparks generation in VSMCs. Methods: We used tamoxifen-inducible smooth muscle-specific Cav1.2-/- (SMAKO) mice, tamoxifen-induciblesmooth muscle cell–specific RyR2-/- mice and laser scanning confocal microscopy to assess Ca2+ sparks in arterial VSMCs. Ni2+, Cd2+ and methyl-ß-cyclodextrin were used to inhibit Cav3.2 channels, Cav1.2 channels, and caveolae, respectively. Results: We found that 50 µmol/L Ni2+ and 10 mmol/Lmethyl-ß-cyclodextrindecreased Ca2+ spark frequency by ~20-30% in mesenteric artery VSMCs in a non-additive manner,but failed to inhibit Ca2+ sparks in tibial and cerebral artery VSMCs. 200 µmol/L Cd2+ suppressed Ca2+ sparks in mesenteric arteries by ~70-80%. A similar suppression of Ca2+ sparks was seen in mesenteric artery VSMCs of SMAKO mice. The remaining Ca2+ sparks were fully abolished by Ni2+ or methyl-ß-cyclodextrin. Our results demonstrate that Ca2+ influx through CaV1.2 channelsis the primary means of triggeringCa2+ sparks in murine arterial VSMCs. CaV3.2 channels, localized to caveolae and tightly coupled to RyR, provide an additional Ca2+ source for Ca2+ spark generation in mesenteric, but not tibial and cerebral arteries. In addition, targeted deletion of the RyR2 gene resulted in a complete loss of sarcoplasmic reticulum–mediated Ca2+-release events. Conclusions: Here we demonstrate that L-type CaV1.2 channels provide the predominant Ca2+ pathway for Ca2+ sparksgeneration in murine arterial VSMCs. T-type Cav3.2 channels are located in pits structures of caveolae to provide locally restricted, tight coupling between T-type Ca2+ channels and RyRs to ignite Ca2+ sparks in mesenteric arteries.Furthermore, RyR2isoform plays a dominant role in local and global VSMCs SRCa2+ release.

Die ambulant erworbene Pneumonie ist eine akute Infektion des Lungengewebes und führt weltweit zu einer hohen Morbidität und Mortalität. Neben bakteriellen Erregern zählen Influenza-A-Viren (IAV) zu den häufigsten isolierten Erregern. Schwere Verläufe einer IAV-Infektion können zu einem akuten Lungenversagen führen. Als ursächlich hierfür wird ein diffuser Alveolarschaden mit Barrierestörung der alveolo-kapillaren Membran angesehen, infolge dessen der pulmonale Gasaustausch gestört ist. Ein wesentlicher Faktor des Alveolarschadens scheint eine erhöhte Apoptoserate von Typ-II Alveolarepithelzellen (AEC II) zu sein. Allerdings sind die zugrundeliegenden Mechanismen der Apoptoseinduktion während der IAV-Infektion bisher nur unvollständig verstanden. Insbesondere die Rolle der mitochondrialen Dysfunktion ist weitgehend unbekannt. Im Rahmen dieser Arbeit wird erstmals in einem humanen ex vivo Lungenmodell der zeitliche Infektionsverlauf von IAV in AEC II Zellen mittels Lebendgewebemikroskpie gezeigt. Zeitgleich konnten Alterationen an den Mitochondrien beobachtet werden. Überdies gelang nach Etablierung eines in vitro Infektionsmodells mit A549-Zellen für die Lebendzellmikroskopie die Messung mitochondrialer Funktionen während der IAV-Infektion. Dabei konnte demonstriert werden, dass mitochondriale Funktionen über einen langen Zeitraum während der IAV-Infektion erhalten bleiben. Trotz frühzeitiger Caspasen-3/7-Aktivierung finden mitochondriale Alterationen erst sehr spät im Infektionsprozess statt. Sobald diese eintraten, konnte eine Abrundung der Mitochondrien, ein Verlust des mitochondrialen Membranpotentials, die Rekrutierung von BCL-2-associated X protein sowie eine Freisetzung von cytochrom C detektiert werden, welche eine starke Caspase 3/7-Aktivierung induzierte und zur Apoptose der infizierten Zelle führte. Schlussfolgernd zeigen die Ergebnisse, dass IAV-infizierte AEC II über einen langen Zeitraum der Infektion stabile mitochondriale Parameter aufweisen und erst mit deren später Alteration Apoptose in infizierten Zellen auftritt, trotz bereits voraktivierter Effektor-Caspasen. Hiermit geben die vorliegenden Daten Hinweise auf die zentrale Bedeutung der Mitochondrien im IAV-Infektionsprozess bis hin zur Induktion des Zelltodes.

Einleitung: Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, bei der die Patienten in aller Regel einer dauerhaften medikamentösen Therapie bedürfen. Die Wahl der jeweiligen Therapie orientiert sich an der aktuellen Krankheitsaktivität, dem Vorliegen ungünstiger prognostischer Faktoren sowie dem bisherigen Krankheits- und Therapieverlauf. Mit Daten des deutschen Biologika-Registers RABBIT wurden unterschiedliche Aspekte der Prognose des Therapieansprechens sowie Faktoren, die die Wahl der Therapie beeinflussen können, untersucht: (1) Welchen Einfluss haben ungünstige prognostische Faktoren auf den Therapieerfolg? (2) Welche Rolle spielt die Zahl vorheriger Therapieversuche mit Biologika für die Wirksamkeit einer ausgewählten Biologikatherapie am Beispiel des IL-6-Inhibitors Tocilizumab (TCZ)? (3) Welches Risikoprofil zeigen einzelne Therapien im Hinblick auf inzidente oder rekurrente Psoriasis? Alle drei Arbeiten beziehen sich auf Aspekte, die von Relevanz für die klinische Entscheidungsfindung sind. Methodik: Für alle drei Arbeiten wurden Daten aus dem deutschen Biologika-Register RABBIT verwendet, in welches Patienten mit Beginn einer neuen csDMARD-, bDMARD- oder JAKi -Therapie eingeschlossen werden. Für die erste Arbeit wurden zusätzlich Daten aus der Früharthritiskohorte CAPEA verwendet. Fehlende Daten wurden in allen Arbeiten mit Verfahren multipler Imputation ersetzt. Es wurden lineare (2) und generalisierte lineare (1) gemischte Modelle zur Analyse der Krankheitsaktivität, Kaplan-Meier-Methoden (2) zur Schätzung von Retentionsraten, sowie Cox-proportional-hazard Modelle zur Berechnung von Risiken für Therapieabbruch (2) und das Auftreten von Psoriasis (3) angewandt. Ergebnisse: (1) Hohe Krankheitsaktivität, Funktionseinschränkungen, Komorbiditäten und Adipositas waren negativ mit dem Erreichen von niedriger Krankheitsaktivität (LDA) bzw. Remission innerhalb von 6 Monaten nach einem Therapiebeginn assoziiert. (2) Die Effektivität von TCZ über drei Jahre Beobachtung war für bionaive Patienten und Patienten mit einem oder zwei vorherigen bDMARD-Versagen vergleichbar. Dies unterscheidet diese Therapie von anderen Biologikatherapien. Lediglich Patienten mit mindestens drei bDMARDs in der Anamnese hatten ein signifikant höheres Risiko, die Therapie abzubrechen. (3) Inzidente Psoriasis war ein seltenes Ereignis bei RA (0,5-3/1.000 Patientenjahre), aber das Risiko unter TNF-Inhibitoren (TNFi) war 3,9-mal höher als unter csDMARDs. Eine Komedikation mit MTX scheint das Risiko zu verringern. Schlussfolgerung: (1) Neben hoher Krankheitsaktivität ist auch bei Funktionseinschränkungen, Komorbiditäten und Adipositas eine frühzeitige Therapieintensivierung wichtig, um eine ausreichende Krankheitskontrolle der RA zu erreichen (2) TCZ ist sowohl für bionaive als auch für Patienten mit mehreren bDMARD-Versagen eine effektive Therapie. (3) Unter TNFi besteht ein erhöhtes Risiko für inzidente Psoriasis, welches aber durch eine Komedikation mit MTX reduziert werden kann.

Die Rheumatoide Arthritis (RA) ist die häufigste autoimmune Gelenkerkrankung. Sie geht mit einer Vielzahl von Komorbiditäten einher. Aktuelle Forschung legt ein Augenmerk auf die Entwicklung von Komorbiditäten im Verlauf, während bereits zu Beginn der RA vorliegende Begleiterkrankungen wenig Berücksichtigung finden. Ziel dieser Arbeit ist es daher, die Komorbiditäten von Patienten in einem frühen RA Stadium mit der nichterkrankten Bevölkerung zu vergleichen und etwaige, zum Diagnosezeitpunkt vorkommende, Komorbiditäten zu identifizieren. Es ergibt sich die Schlussfolgerung, dass bei gezieltem Screening und Behandlung komorbid vorkommender Erkrankungen, der Therapieerfolg zusätzlich verbessert werden kann. Deshalb zielt diese Arbeit darauf ab, in Verknüpfung mit der aktuellen Studienlage, zu screenende Komorbiditäten bei RA Patienten herauszufiltern. Für diese Studie wurden Daten aus der Früharthritissprechstunde der Charité Universitätsmedizin Berlin retrospektiv ausgewertet und mit der aktuellen Studienlage in Kontext gebracht. Die Früharthritissprechstunde steht Patienten mit Gelenkschmerzen, Gelenkschwellung, Morgensteifigkeit und erhöhten Entzündungsparametern bzw. auffälligen Antikörpern zur weiteren rheumatologischen Diagnostik offen. Von insgesamt 302 Patienten wurden Laborwerte bestimmt und Komorbiditäten mit standardisierten Fragebögen erhoben und die Patienten nach (Verdachts)-diagnosen in drei Gruppen unterteilt (frühe RA, sonstige rheumatische Erkrankungen, keine Hinweise für rheumatische Erkrankungen). In dieser Studie wurde die Gruppe mit früher RA (n = 66; mittleres Alter 50,9 Jahre, SD = 14,5 Jahre; Frauenanteil 80,3 %; mittlere Beschwerdedauer 38,8 Wochen, SD = 83,6 Wochen) mit der Gruppe ohne Hinweise auf rheumatologische Erkrankungen (n = 142; mittleres Alter 49,0 Jahre, SD = 14,1 Jahre; Frauenanteil 79,6 %; mittlere Beschwerdedauer 47,5 Wochen, SD = 72,9 Wochen) gegenüber gestellt. Verglichen mit Patienten ohne rheumatologische Erkrankungen waren chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, Atopie, Osteoporose, Schilddrüsenerkrankungen, Magen-Darm-Erkrankungen, Tumorerkrankungen, Augenerkrankungen, Sicca-Syndrom, Halswirbelsäulenerkrankungen, renale, kardiovaskuläre und nicht-kardiale vaskuläre Erkrankungen nicht signifikant häufiger bei Patienten mit früher RA. Die Subgruppenanalyse der frühen RA Patienten zeigte, dass diese signifikant häufiger erhöhte Blutdruckwerte aufwiesen (p = 0,046). Hervorzuheben ist, dass Fatigue, im Gegensatz zu anderen Studien, bei frühen RA Patienten nicht häufiger auftrat. Schlussfolgernd waren Komorbiditäten bei frühen RA Patienten nicht häufiger. Dennoch ergeben sich in Hinblick auf Screeninguntersuchungen für frühe RA Patienten, dass Blutdruckkontrollen zu empfehlen sind. Komorbiditäten bei Patienten mit früher RA und deren Entwicklung im Verlauf, bedürfen eines weitereichendem Bewusstseins, um Morbidität, Mortalität und Gesundheitskosten zu senken.

Fragestellung In verschiedenen Studien wurde nach Transplantation von Organen älterer Spender eine erhöhte Transplantatimmunogenität und eine verstärkte Immunantwort im Empfänger beobachtet, mit der Konsequenz einer reduzierten Transplantatfunktion und erhöhten Abstoßungsraten. Zusätzlich wird die Transplanatfunktion durch weitere Alloantigen-unabhängige Faktoren wie Empfängeralter, Hirntod und kalte Ischämiezeit beeinflusst. Frühere klinische und experimentelle Studien zeigten den anti-inflammatorischen Effekt einer Spendervorbehandlung mit Steroiden auf die Immunogenität des Transplantats. Ziel der vorliegenden klinischen Studie war es zu untersuchen, ob eine Methylprednisolonvorbehandlung hirntoter Nierentransplantatspender zu einer Reduktion der Rejektionsraten und einer verbesserten initialen Transplantatfunktion bei Patienten des „European Senior Program“ (ESP) im Vergleich zum Normalkollektiv führt. Zusätzlich sollte der Einfluss der kalten Ischämiezeit in den verschiedenen Kollektiven untersucht werden. Methoden Untersucht wurden 134 Empfänger von Transplantaten verstorbener Spender sowie 35 Empfänger von Lebendspenden. Mit Ausnahme der Lebendspenden, erhielten alle randomisiert Nieren von Methylprednisolon-vorbehandelten (n=64) oder unbehandelten (n=70) hirntoten Spendern. Bei erfolgter Vorbehandlung erhielt der Nierenspender 12h vor Organentnahme 500 mg Methylprednisolon i.v. als Bolusgabe, nachfolgend 100 mg/h bis zur Organentnahme. Das Studienkollektiv wurde in verschiedene Altersgruppen unterteilt. Nach Transplantation wurden die einzelnen Gruppen hinsichtlich aufgetretener Abstoßungsreaktionen, initialer Transplantatfunktion und kalter Ischämiezeit verglichen. Ergebnisse Im Vergleich vorbehandelter vs. unbehandelter Spenderorgane zeigte sich in keiner der gewählten Gruppen ein signifikanter Unterschied bezüglich der Gesamtrejektionsraten, wenngleich die Rejektionsraten in den vorbehandelten Gruppen um durchschnittlich 15,2% niedriger lagen als in den Vergleichsgruppen. Innerhalb der Subgruppen zeigten sich im Vergleich frühe gegen späte Rejektionen (< bzw. ≥ 7 Tage; studienspezifische Einteilung) in allen Gruppen altersunabhängig signifikant höhere Raten später Rejektionen nach Transplantation unbehandelter Spenderorgane. Bezüglich der initialen Transplantatfunktion wurden keine signifikanten Unterschiede beobachtet. Erwartungsgemäß fiel eine tendenziell schlechtere Initialfunktion marginaler Spenderorgane auf, Unterschiede im Vergleich ESP vs. Normalkollektiv waren jedoch nicht signifikant. Die kalte Ischämiezeit war im ESP-Kollektiv im Vergleich zum Normalkollektiv signifikant verkürzt, so dass ein Ziel des ESP, die kalte Ischämiezeit zu reduzieren, in unserem Patientenkollektiv erreicht wurde. Überraschend waren die hohen Rejektionsraten der Lebendspender-Gruppe, welche denen der verstorbenen Spender vergleichbar waren. Andererseits zeigten Organe von Lebendspendern gute initiale Transplantatfunktionen, die mit verkürzten kalten Ischämiezeiten assoziiert waren. Zusammenfassung Eine Vorbehandlung mit Methylprednisolon scheint einen altersunabhängigen inhibitorischen Effekt auf die immunologischen Rejektionsprozesse nach Transplantation zu haben. Alle vorbehandelten Gruppen wiesen prozentual niedrigere Rejektionsraten als die Vergleichsgruppen auf. Über den Einfluss der Steroide auf die initiale Transplantatfunktion lässt sich kein eindeutiger Schluss ziehen, hierfür wären weitere Studien mit höherer Fallzahl erforderlich.

Zielstellung: Die Aktivität der axialen Spondyloarthritis (axSpA) lässt sich durch objektive Entzündungsparameter und subjektiv eingeschätzte Patientenskalen (PRO) messen. Die erste Arbeit untersucht den Zusammenhang zwischen entzündlicher Läsionen in der Magnetresonanztomographie (MRT) und der Neuentwicklung struktureller Veränderungen im Knochen bei früh erkrankten SpA-Patienten, die mit einem Biologikum Etanercept (ETA) oder einer konventionellen Basistherapie (Sulfasalazin) behandelt wurden. Die zweite Arbeit untersucht, ob die Krankheitsdauer von Patienten Auswirkungen auf die Stärke des Zusammenhangs zwischen objektiv messbaren Entzündungsparametern und PROs hat. Patienten dieser gepoolten Analyse wurden mit ETA oder Adalimumab behandelt. Die radiografische Progression der Sakroiliakalgelenke (SIG) und Prädiktoren für diese unter einer Tumornekrosefaktor (TNF)-Blocker Therapie werden in der dritten Arbeit untersucht. Methoden: Es wurden Daten der Ganzkörper-MRTs und Röntgenbilder der SIG der ESTHER-Studie (1) ausgewertet und klinische Daten der ESTHER-Studie mit einer im Design analogen Studie, in der die Patienten ebenfalls mit einem TNF-Blocker behandelt wurden, gepoolt. Ergebnisse: Es konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Reduktion einer Osteitis und dem Neuauftreten von Verfettung gezeigt werden. Wenn Osteitis zu Baseline vorhanden und anschließend verschwand, ist an 18% der WK und 11% der SIG Verfettung des Knochenmarks neu entstanden. Kürzer erkrankte Patienten verbessern sich deutlicher im BASDAI, BASFI, BASMI und ASDAS als länger erkrankte Patienten unter anti-TNF-Therapie. Keinen Unterschied gab es dagegen bei den objektiven Entzündungsparametern. Die größte Progression in den SIG konnte zwischen Baseline und Jahr 2 festgestellt werden (mean+-SD: 0,13+-0,73). Es gab einen signifikanten Unterschied in der Veränderung des SIG Summenscores zwischen Patienten, die im ersten Jahr mit ETA behandelt wurden und denen die Sulfasalazin bekommen hatten (p=0,04). Der CRP-Wert und MRT SIG Osteitisscore waren Prädiktoren für die Progression des SIG Summenscores. Schlussfolgerung: Unsere Ergebnisse legen nahe, dass eine wirksame anti-TNF-Therapie, die Zeichen akuter Entzündung in den SIG oder der Wirbelsäule reduziert zur Entwicklung chronischer Veränderungen führen kann, dass es nach etwa vier Jahren Erkrankungsdauer eine Entkoppelung zwischen der Verbesserung subjektiver und der objektiver Parameter zur Messung der Krankheitsaktivität bei Patienten mit axSpA gibt und länger Erkrankte unter weiteren Folgen ihrer Krankheitsaktivität leiden. Erstmals konnten darüber hinaus Langzeitergebnisse zur radiografischen Progression in den SIG vorgelegt werden.

Einleitung Die Prävalenz der Amblyopie unterliegt geographischen und ethnischen Schwankungen. In Deutschland beträgt sie 5,6 %; die häufigsten Ursachen in Deutschland sind Anisometropie und Strabismus. Die Eliminierung von Risikofaktoren dient der Reduktion ihrer Prävalenz. Die Therapie der Amblyopie besteht im Wesentlichen aus der Korrektur etwaiger Refraktionsfehler sowie der Okklusion oder Penalisation des nicht-amblyopen Auges. Die Therapie sollte wegen der besseren Prognose möglichst früh begonnen werden. Ein Amblyopiescreeningprogramm ermöglicht die frühzeitige Feststellung von Amblyopierisikofaktoren (ARF); es wird derzeit vom IQWIG nicht empfohlen, da der Mehrnutzen im Vergleich zu den U-Untersuchungen als nicht ausreichend angesehen wurde. Zielsetzung Ziel der vorliegenden Arbeit ist die klinische Erprobung des Plusoptix Autorefractor A09 (POA09) in einer Feldstudie. Es soll der Anteil der richtig erkannten und richtig ausgeschlossenen refraktiven ARF (Astigmatismus, Anisometropie, Hyperopie und Myopie) untersucht werden. Zudem wird die jeweilige falsch negative Rate (fnR) berechnet. Damit soll ein Beitrag zur besseren Beurteilung eines flächendeckenden Amblyopiescreenings geleistet werden. Methoden 3170 Kinder im Alter von sechs Monaten bis zwölf Jahren wurden in Kindergärten und Schulen auf ARF gescreent. 715 Kinder hatten ein auffälliges Screening. 132 Kinder hatten eine auffällige Untersuchung mit dem POA09 und eine vollständige Nachbefragung. Die Referenzgruppe bestand aus 34 Kindern mit unauffälligem Screening. Ergebnisse Häufigste refraktive ARF waren Astigmatismus (56,8 %) und Hyperopie (18,9 %). Der Anteil des richtig erkannten Astigmatismus betrug 72,8 % (Kinder  3 Jahre 50 %; Kinder > 3 Jahre 83,9 %). Die fnR für Astigmatismus betrug 5,9 % (0 %; 6,7 %). Der Anteil richtig erkannter Anisometropie betrug 57,1% (0 %; 66,7 %). Die fnR für Anisometropie betrug 11,8 % (25 %; 10 %). Der Anteil der im Screening richtig erkannten Hyperopie betrug 0%. Allerdings bestand im Screening bei nur einem Auge V.a. Hyperopie, der sich nach der Refraktion in Zykloplegie nicht bestätigte. Die fnR für Hyperopie betrug 0 % (0 %; 0 %). Der Anteil richtig erkannter Myopie betrug 20% (0 %; 50 %). Die fnR für Myopie betrug 0 % (0 %; 0 %). Schlussfolgerung Der Anteil des mittels POA09 im Screening richtig erkannten Astigmatismus und Anisometropie ist relativ hoch. Schwächen zeigen sich insbesondere bei der Erkennung von Hyperopie und von Myopie. Durch Akkommodation wird Hyperopie maskiert, was ihre Erkennung im Screening erschwert. Eine Refraktionsbestimmung in Zykloplegie bleibt deswegen bei allen Kindern, insbesondere solche, bei denen ein Screening auffällig ist, unerlässlich. Wir empfehlen eine allgemeine Amblyopievorsorge bei allen Kindern.

Deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus is an effective and adjustable treatment for Parkinson’s disease patients with (early) motor complications and has been shown to elicit changes in motor and non-motor cortico-basal ganglia circuits through modulation of distributed neural networks. Recent findings on subcortical basal ganglia - cerebellar anatomy have revealed projections from the subthalamic nucleus to cerebellar hemispheres, which might be modulated by subthalamic DBS. Both the basal ganglia and the cerebellum are known to be involved in motor learning and Parkinson’s disease. This study aimed at investigating the effect of subthalamic DBS on motor learning in Parkinson’s disease (PD) and characterizing underlying neural networks. To this end, 20 Parkinson’s disease patients undergoing subthalamic DBS and 20 age-matched healthy controls performed a visuomotor task. Motor learning was assessed as reduction in movement times from beginning to end of task for each group. DBS electrodes were localized and projected to a publicly available normative connectome (1000 healthy subjects) and a connectivity map for DBS induced improvement in motor learning was calculated. Region of interest analysis was performed to assess the role of connectivity to motor cortex (M1) and cerebellar hemispheres in DBS induced learning. Permutation tests and multiple regressions were conducted for the main statistical analyses; for significant regression models and correlations leave one out cross validation (LOOCV) was performed. Motor learning was impaired in Parkinson’s disease patients off DBS comparing with healthy controls (PD off DBS: 12.2±5.4% from 1311±160ms to 1089±118ms; mean ± standard error of mean; healthy controls: 33.48±3.6% from 729±63ms to 473±42ms; off DBS vs. healthy controls P=0.002). STN-DBS led to a statistically significant improvement in motor learning (PD on DBS: 27.7±6.1% from 940±120ms to 615±84ms; on vs. off DBS P=0.01). There was no statistically significant difference between patients on DBS and healthy controls (P=0.4). DBS induced improvement in motor learning was not correlated with improvement in motor deficits (R=-0.02, P=0.5). A specific connectivity profile including the right cerebellar hemisphere was associated with improved motor learning through DBS (R²=0.33, P=0.01; LOOCV: R=0.43, P=0.028). Region of interest analysis revealed the ipsilateral cerebellum to be the best predictor of DBS induced motor learning (R2=0.34, P=0.008; LOOCV: R=0.045, P=0.02). Here, connectivity to the STN was higher than to M1, suggesting a putative role of the recently discovered basal ganglia - cerebellar circuit bypassing the cortex. This study extends current knowledge on motor learning in Parkinson’s disease and highlights the notion of network modulation in DBS.

Einleitung: Endometriose stellt eine der häufigsten gynäkologischen Erkrankungen von Frauen im gebärfähigen Alter dar. Verlässliche Zahlen zu der ökonomischen Bedeutung der Erkrankung in Deutschland liegen jedoch nur wenige vor. Vor allem fehlen detaillierte Daten über die direkten Kosten aus der Niederlassung, wo der Großteil der Patientinnen diagnostiziert, therapiert und nachgesorgt wird. Ziel dieser Arbeit war es neben der klinischen vor allem die ökonomische Bedeutung der Endometriose darzustellen. Methoden: Es wurden die klinischen und abrechnungsrelevanten Daten von insgesamt 823 Endometriosepatientinnen, die sich im Jahr 2017 in der Praxis Prof. Ebert vorstellten, retrospektiv erfasst und ausgewertet. Ergebnisse: Der Altersdurchschnitt der Patientinnen lag bei 34,5 Jahren. Die Leitsymptome waren Dysmenorrhoe (n=662; 80,4 %), Dyspareunie (n=305; 37,1 %), Dyschezie (n=219; 26,6 %) und Dysurie (n=126; 15,3 %). Die Diagnoseverzögerung lag bei Frauen mit einer sekundären Dysmenorrhoe bei 8,3 Jahren, bei Frauen mit einer primären Dysmenorrhoe bei 17,6 Jahren. 766 Frauen (93 %) waren gesetzlich und 57 (3 %) privat versichert. Die Gesamtvergütung im Jahr 2017 betrug 144.269,60 €. Die Vergütung war bei Privatpatientinnen dreimal so hoch wie bei gesetzlich Versicherten: die Vergütung für ambulante Operationen betrug 776,45 € bzw. 250,94 €, im ambulant-klinischen Bereich lag die Vergütung bei 373,69 € bzw. 119,90 € pro Patientin/Jahr. Die durchschnittlichen Vergütung pro Patientin/Jahr lag bei Frauen bis 39 Jahren bei 183,64 € bis 186,82 €, bei Frauen, die älter als 49 Jahre waren bei 108,18 €. Die Vergütung pro Konsultation war vergleichbar in der Gruppe von Frauen mit einer Peritonealendometriose mit 67,48 € bzw. Ovarialendometriose mit 66,71 €, am geringsten war sie bei Patientinnen mit einer rektovaginalen Endometriose mit 63,48 €. Die Vergütung bei GKV-Patientinnen pro Konsultation betrug im Stadium I° bis III° zwischen 62,46 € und 63,60 €, bei einem Endometriosestadium IV° 52,35 €. Die durchschnittliche Vergütung pro Patientin/Jahr bei Frauen, die sich aufgrund endometriosespezifischer Beschwerden vorstellten betrug 113,07 €, während sie bei Frauen mit Endometriose jedoch ohne Endometriosebeschwerden bei 181,97 € lag. Schlussfolgerung: Es zeigte sich, dass die Vergütung abhängig vom Alter der Frauen war: desto älter die Patientinnen waren, desto geringer war die Vergütung. Ein direkter Zusammenhang zwischen dem Erkrankungsstadium und der Vergütung zeigte sich nicht. Hingegen konnte eine Abhängigkeit der Vergütung vom Vorstellungsgrund dargestellt werden: de facto werden andere Behandlungen und Präventivmaßnahmen besser vergütet als die reine Behandlung von Endometriosebeschwerden, so dass die Behandlung von Endometriosepatientinnen in spezialisierten Zentren sinnvoll aber nicht unbedingt wirtschaftlich lukrativ für den Praxisinhaber ist.