Hintergrund und Ziele: Die Familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine genetisch bedingte Krankheit mit autosomal-dominantem Vererbungsmodus, welche durch erhöhte Serumspiegel von Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) und ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (CVD) gekennzeichnet ist. Mutationen in drei Hauptgenen wurden mit FH in Verbindung gebracht: das LDL-Rezeptor Gen (LDLR), das Apolipoprotein-B Gen (APOB) und das Proprotein-Convertase-Subtilisin / Kexin-9 Gen (PCSK9). Darüber hinaus beschreiben aktuelle Forschungsergebnisse eine polygene Ätiologie der Erkrankung, welche mithilfe von sechs Einzelnukleotid- Polymorphismen erfasst werden kann. Ein weiterer unabhängiger genetisch bedingter CVD-Risikofaktor ist das erhöhte Lipoprotein(a) [Lp(a)]. Neue Studienergebnisse zeigen, dass ein Zusammenhang zwischen zu hoch gemessenen LDL-C-Werten und erhöhten Lp(a)-Werten besteht. In der vorliegenden Arbeit wird das Spektrum von FH-verursachenden Mutationen, sowie die mögliche polygene Ätiologie dieser Erkrankung in Deutschland untersucht. Außerdem wird der Einfluss des Lp(a) in der Diagnostik der FH dargestellt.

Methoden: Es wurden die molekulargenetischen Daten von 336 FH-Patient*innen auf Mutationen in der kodierenden Region der Gene LDLR, PCSK9 und APOB untersucht. Darüber hinaus wurden die Patient*innen nach dem Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) Score kategorisiert. Außerdem wurde bei den Patient*innen mit Hypercholesterinämie und 1985 nicht betroffenen Proband*innen der Berliner Altersstudie II (BASE-II) der polygene Risiko-Score errechnet. Für die Lp(a)- Anpassung der LDL-C-Werte wurde die geschätzte Masse des im Lp(a) gebundenen Cholesterins vom nativen LDL-C-Messwert der Patient*innen abgezogen. Ergebnisse: 117 der 336 Patient*innen mit Hypercholesterinämie hatten eine krankheitsverursachende Veränderung in einem der oben genannten Gene. Die meisten Sequenzvarianten waren vom Missense-Typ (44,4%) und wurden wie erwartet im LDLR-Gen entdeckt (84,9%). Außerdem wurden elf vorher noch nicht bekannte Mutationen detektiert, ebenfalls im LDLR-Gen.

Der polygene Risiko-Score konnte für die 336 Patient*innen und 1985 BASE-II- Teilnehmer*innen berechnet werden. In einer linearer Regressionsanalyse konnte festgestellt werden, dass nur ca. 3% der Varianz der LDL-C-Werte durch den polygenen Score erklärt werden kann.

Ca. 8% der Patient*innen haben nach der Lp(a)-Anpassung der LDL-C-Werte keine nach dem DLCN-Score klassifizierte FH mehr. Bei 7% der Patient*innen ohne krankheitsverursachende Mutation mit LDL-C-Werten unter 190 mg/dl stellt ein erhöhtes Lp(a) (>50 mg/dl) die Ursache für die hohen LDL-C-Werte dar.

Schlussfolgerungen: Diese Studie bestätigt die klinische und genetische Heterogenität der FH in deutschen Patient*innen und legt nahe, dass der hier untersuchte polygene Score kein verlässliches Werkzeug für die FH-Diagnostik ist. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die Lp(a)-Anpassung der LDL-C-Werte eine wichtige Rolle in der FH-Diagnostik spielt.

Diabetes mellitus Typ 1, Gendefekte und Erkrankungen des exokrinen Pankreas führen über den Untergang oder die Funktionsstörung der Langerhans-Inseln zu einem absoluten Insulinmangel und machen eine lebenslange Insulinsubstitution notwendig. Trotz optimaler Substitutionstherapie drohen akute glykämische Entgleisungen und diabetische Spätkomplikationen. Die isolierte Inselzell- Transplantation über die Pfortader stellt einen innovativen Therapieansatz dar, führt jedoch aufgrund von Thrombosierungen häufig zum Untergang der transplantierten Zellen. Deswegen wird die Verwendung alternativer Trägermedien diskutiert. Die Perfusionsdezellularisierung bietet ein Verfahren, aus ganzen Organen nichtimmunogene Matrices herzustellen, deren extrazelluläre Architektur jedoch erhalten ist. Die Leber bietet zudem den Vorteil von drei möglichen afferenten Rezellularisierungswegen. Sie könnte als Grundlage für ein implantierbares Neo- Organ dienen. Um auf diese Weise eine womöglich längere Insulinfreiheit zu gewährleisten, wurde in der vorliegenden Arbeit ein experimenteller Ansatz versucht, in dem Langerhans-Inseln in das Parenchym dezellularisierter Rattenlebern überführt wurden. Es wurde zunächst ein Protokoll zur Perfusionsdezellularisierung von Rattenlebern etabliert. Hierzu wurden unter undulierenden Druckverhältnissen in einem Bioreaktor die Organe bei einem konstanten Perfusionsdruck von 100mmHg über die Arteria hepatica propria mit 1% SDS und 1% Triton-X-100 perfundiert. Der Dezellularisierungserfolg wurde histologisch mittels HE-, Pikrosiriusrot- und Alcianblau-PAS-Färbung, immunhistochemisch mit Nachweis von Collagen IV, Fibronectin und Laminin und quantitativen biochemischen Analysen von DNA-, sGAG- und SDS-Gehalt beurteilt. Anschließend wurden Inselzellen aus Rattenpankreata isoliert und in die gewonnenen Matrices über die Pfortader oder alternativ über den Gallengang infundiert. Die histologischen Verteilungsmuster wurden anschließend nach HE- und AZAN-Färbungen miteinander verglichen. Das durchgeführte Dezellularisierungssprotokoll führte zu einer zufriedenstellenden Dezellularisierung. Histologisch zeigten sich keine verbliebenen Zellen bei erhaltener Extrazellulärmatrixarchitektur. Immunhistochemisch konnte nachgewiesen werden, dass die molekularen Matrixbestandteile erhalten blieben. Biochemisch kam es adäquat zu einem Abfall des DNA-Gehaltes und einem Anstieg des sGAG-Gehaltes bei vorhandenen SDS-Residuen. Die Inselzellinfusion über den Gallengang führte zu histologisch nachweisbaren Inselzellen im Parenchym und damit zu einer freien Verteilung der Langerhans-Inseln innerhalb der dezellularisierten Lebermatrix. Es ist gelungen, Langerhans-Inseln in das Parenchym einer dezellularisierten Rattenleber zu verbringen. Die Inselzellen befinden sich somit in einer physiologischen Extrazellulärmatrix, die über afferente und efferente Blutgefäße versorgt werden kann. So können in weiteren in-vitro-Versuchen die Viabilität und Funktion der infundierten Inselzellen untersucht werden. Perspektivisch eröffnet sich die Möglichkeit von in-vivo-Versuchen, in denen die Auswirkungen einer Implantation eines solchen Neo-Organs auf den Glucosestoffwechsel diabetischer Empfänger untersucht werden.

Background: Frequent use of high-resolution ultrasound in daily pediatric diagnostics might clearly increase the detection rate of incidentally diagnosed small thyroid nodules. However, there is a lack of data available on these nodules making the diagnosis and the appropriate follow-up in regard to a potentially malignant disease of these incidentally diagnosed nodules challenging.

Methods: To determine the natural nodule growth, its influencing factors and the malignancy rate of principally ultrasonographically detected thyroid nodules in children, a retrospective cohort study was performed focusing on initial diagnostic results and the follow-up of thyroid nodules of any size. Data of 111 patients (≤ 18 years) being recorded at two pediatric thyroid reference centers in Berlin during the observation period of May 1, 2012 to July 31, 2016 were analysed.

Results: In total 154 thyroid nodules in 111 patients were included in the analysis. Thereof, 71.2 % were female, the median age was 13 years and the median nodule diameter amounted to 7 mm. In 93.7 % of the cases the nodules were detected incidentally by ultrasound. During follow-up, 78 children with 103 nodules were monitored for a median of 26.8 months. At the initial assessment, 6 nodules were diagnosed with papillary thyroid cancer (PTC), while during follow-up, 3 more out of 103 nodules turned out to be malignant (PTC). Thus, a low malignancy rate of 5.8 % was recorded. Differences between malignant and benign nodules confirmed by histopathology could not be identified. A detailed growth analysis on 78 nodules during follow-up resulted in a remarkable variability of nodule growth which could not be explained by studied potential influencing factors. An extensive evaluation of individual growth-phases showed that a higher serum level of free thyroxine (fT4) was negatively correlated to nodule growth (p=0,018). Regarding nodule growth, 39.7 % of the nodules showed an absolute increase in size, while, when considering nodule size in relation to thyroid volume, only 23.1 % of the nodules revealed relative growth that was over-proportionate to thyroid volume increase. In total 15.4 % of the nodules disappeared during follow-up.

Conclusions: Pediatric thyroid nodules which are incidentally detected by ultrasound rather than clinically (inspection/palpation) are smaller in diameter, have a lower malignancy rate and show in the majority no increase in size. Therefore, the here obtained data suggest that for incidentally detected pediatric thyroid nodules initially and during follow-up a cautious behavior is justified.

Die Arthrosonographie ist ein wichtiges bildgebendes Verfahren in der Diagnostik, Aktivitätsbeurteilung und Therapiesteuerung von Patient*innen mit Rheumatoider Arthritis (RA). Entzündliche Gelenkveränderungen, wie Synovitis und Tenosynovitis/Paratenonitis (TS/PT) können damit zügig und nicht-invasiv diagnostiziert werden. Derzeit gilt die dorsale Schallkopfposition als der Standard in der Beurteilung kleiner Gelenke an Hand und Fuß. Nur wenige sonographische Scores, wie der US7 Score, nutzen sowohl die dorsale als auch die palmare Schallkopfposition an der Hand. Eine Reduktion der notwendigen Anzahl der zu untersuchenden Gelenke könnte die arthrosonographische Untersuchung vereinfachen. Eine solche Entscheidung erfordert vergleichende Einzelgelenkanalysen. Das Ziel dieser Arbeit ist es, Unterschiede in der Detektionsrate von Synovitis und TS/PT zwischen volarer (d. h. palmarer bzw. plantarer) und dorsaler Gelenkultraschalluntersuchung (Gelenk-US) bei RA-Patient*innen zu identifizieren und mit Parametern der Krankheitsaktivität zu korrelieren. Hierzu wurden sonographische Untersuchungen der beschwerdeführenden Hand von 76 RA-Patient*innen retrospektiv ausgewertet, in einer Subgruppe von 61 Patient*innen lagen zusätzliche Untersuchungen des beschwerdeführenden Fußes vor. Mittels B-Mode-Ultraschall (BUS) und Power Doppler-Ultraschall (PDUS) wurden insgesamt 1040 Einzelgelenkebenen auf Synovitis und 427 Sehnen hinsichtliche TS/PT von volar und dorsal untersucht. Die Befundung erfolgte qualitativ und semiquantitativ über etablierte Synovitis- und TS-Scores. Um die Korrelation mit der Krankheitsaktivität zu untersuchen, wurden der DAS28, CrP, BSG, der serologische Status, die Symptomdauer und die Medikation ermittelt. Die Stichprobe war im Median 56 Jahre alt, überwiegend weiblich (82,9 %) und im Median seit 7,5 Jahren erkrankt. 71,2 % waren RF und 61,7 % der Patient*innen ACPA-positiv. An den Fingergrund bzw. -mittelgelenken (MCP-/PIP-Gelenken) II bis V detektierte der palmare BUS signifikant mehr Synovitis und TS als der dorsale. Im PDUS war an den Fingern die dorsale Schallkopfposition der palmaren hinsichtlich der aktiven Synovitisdetektion überlegen. Der dorsale US detektierte in beiden Modi auch am Handgelenk und an den Metatarsophalangealgelenken (MTP-Gelenken) häufiger eine Synovitis. Die TS am Handgelenk wurde ebenfalls von dorsal in beiden Modi signifikant häufiger als von palmar detektiert. Fast alle BUS-Synovitis-Summenscores korrelierten von palmar stärker mit dem DAS28 als von dorsal. Am Handgelenk und am Fuß galt dies ebenso für den volaren PDUS. Die insgesamt beste Korrelation zum DAS28 zeigte der reduzierte US7-TS-PDUS-Score des Handgelenks (Spearman’s r = 0,527; p = 0,000). Die vorliegende Arbeit betont die Bedeutung sowohl der volaren Schallkopfposition, als auch der Untersuchung der Tenosynovitis und zeigt außerdem, wie der Messumfang des etablierten US7-Scores reduziert werden könnte.

Introduction Fundamental advances in genotyping and gene sequencing technologies have led to a rapidly increasing identification of common and rare genetic variants associated with human traits and diseases. However, molecular mechanisms underlying these associations often remain elusive. In this thesis, three functional studies are summarized that were performed to follow-up on such association signals:

1) Common and rare genetic variants in the SH2B3 gene are associated with elevated red blood cell (RBC) counts. Thus, it was investigated whether perturbation of SH2B3 can improve the in vitro production of RBCs, an alternative approach to obtain RBCs for transfusion. 2) A high-throughput reporter assay of common genetic variants associated with RBC traits in a recent genome-wide association study (GWAS) was used to identify novel casual variants and to investigate their mechanisms of action. 3) Exome sequencing and follow-up studies were performed to identify rare genetic variants in a family affected by an enigmatic mitochondrial disorder.

Methods Patient-derived cells, cDNAs, shRNAs and genome editing approaches were utilized to modulate the expression of candidate genes. Primary cells and cell lines were cultured and analyzed using in vitro and in silico approaches including flow cytometry, Western blotting and microscopic imaging. To screen common genetic variants for regulatory function a massively parallel reporter assay (MPRA) was utilized.

Results 1) Perturbation of SH2B3 resulted in markedly increased yields of in vitro produced RBCs without compromising maturation or quality of the obtained RBCs. 2) MPRA identified endogenous regulatory elements and 32 MPRA functional variants of which 10-16 are casually related to the GWAS phenotype. For a subset of these variants target genes were identified and one variant was mechanistically linked back to the phenotype. 3) Exome sequencing identified PMPCA mutations in patients affected by a rare mitochondrial disorder which are suggested to result in impaired processing of a mitochondrial precursor protein.

Conclusion 1) Perturbation of SH2B3 can augment the in vitro production of RBCs, pointing to the potential to use insight from genetic variation to improve cell and tissue replacement therapies. 2) We demonstrate that MPRAs can be an elegant tool to narrow down GWAS-nominated common variants to a reduced set of leads for further investigation. 3) Exome sequencing and follow-up studies represent a promising strategy to identify the molecular etiology of previously enigmatic genetic disorders.

Adoptive Immunzelltherapien haben sich als vielversprechend und innovativ in der Krebsforschung behaupten können. Eine Form verwendet T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CAR) exprimieren. Trotz bemerkenswerter Fortschritte im Bereich der CAR-T-Zelltherapie ist eine erhebliche Diskrepanz zwischen hämatologischen und soliden Tumorerkrankungen im Hinblick auf erste klinische Erfolge festzustellen. Während das klinische Ansprechen auf eine CAR-T-Zelltherapie bei der Mehrzahl hämatologischer Patienten exzellent ist, ist eine ähnlich erfolgreiche Anwendung bei soliden Tumoren bislang nicht gelungen. Man geht davon aus, dass das immunsuppressive Mikromilieu solider Tumoren eine Barriere für den Eintritt und die Effektivität zellbasierter Therapien darstellt. Die Kombination von CAR-T-Zelltherapie und PD-1-Checkpoint-Inhibitoren kann sich den Mechanismen der Immunevasion der Tumore entgegensetzen und die Anti-Tumor-Aktivität erhöhen. In dieser Arbeit evaluierten wir den Einfluss der PD-1/PD-L1-Achse und die Wirkung eines PD-1-Inhibitors in in vitro Ko- Kulturen von Neuroblastom-spezifischen CAR-T-Zellen mit verschiedenen Neuroblastomzelllinien. Der verwendete CAR erkennt das Tumor-assoziierte Antigen L1CAM, ein von Neuroblastomzellen exprimiertes neurales Zelladhäsionsmolekül. Durchflusszytometrie-basierte Analysen und Luciferase-basierte Reportergen-Assays wurden verwendet, um die PD-1/PD-L1-Expression auf CAR-T- und Tumorzellen sowie die zytotoxische Aktivität der CAR-T-Zellen zu beurteilen. Es wurden zwei Neuroblastomzelllinienmodelle generiert, die SK-N-BE(2)PD-L1+, die lentiviral mit PD-L1 transduziert wurden, und die SK-N-BE(2)PD-L1-KO, deren PD-L1 Genlocus mittels CRISPR/Cas 9 irreparabel zerstört wurde, um den Einfluss des PD-L1-Expressionsniveaus auf die PD-1/PD-L1 vermittelte Inhibition zu bewerten. Die Ko- Kultivierung von Neuroblastomzelllinien und CAR-T-Zellen führte zur Hochregulation der PD-L1-Expression auf Neuroblastomzellen, was die adaptive Immunresistenz dieser bestätigte, und zur Induktion der PD-1/PD-L1-Expression in den CAR-T-Zellen. Der PD- 1-Inhibitor, Nivolumab, verstärkte die zytotoxische Aktivität der CAR-T-Zellen. Der Einfluss der PD-1-Blockade spiegelte sich nicht in einer veränderten Zytokinfreisetzung oder verminderten Apoptoserate der CAR-T-Zellen wider und das Ausmaß des Nutzens der PD-1-Blockade korrelierte nicht mit der PD-L1-Expression auf Neuroblastomzellen. Tatsächlich war der Erfolg der PD-1-Blockade von einer starken PD-1/PD-L1-Expression der CAR-T-Zellen selbst abhängig, die wiederum von der kostimulatorischen Domäne des CAR-Konstrukts und vor allem von der ausgewählten T-Zell-Fraktion für die CAR-T- Zellgenerierung abhing. Daher könnte die Auswahl der T-Zell-Fraktion und ein anschließendes Screening des PD-1/PD-L1-Expressionspiegels generierter CAR-T- Zellen dazu beitragen, festzustellen, wann eine Kombinationstherapie mit PD-1- Checkpoint-Inhibitoren die Effektivität der CAR-T-Zelltherapie verbessern könnte.

PQ interval reflects atrial and atrioventricular activation. Prolonged PQ (AVBI) relates to heart failure, atrial fibrillation, and mortality. PQ as a combined parameter may not optimally reflect mechanistic implications of atrioventricular conduction delay. Alternative measures, taking into account atrial and ventricular activation, may better predict unfavourable haemodynamic consequences of delayed atrioventricular conduction. The objective of the study is to compare electrical conduction and Doppler-derived haemodynamics in patients with versus without AVBI and to evaluate the predictive value of alternative measures of AV conduction with regard to unfavourable haemodynamics. Fifty-two patients with AVBI and 52 matched controls without AVBI were enrolled. All patients were hospitalized. Digitalized 12-lead electrocardiograms and echocardiographic examinations were analysed with respect to multiple parameters. ECG and echocardiographic variables were compared between the matched study cohorts. In the combined study group the relationship between time measures (PQ and 6 additional novel measures of AV conduction) and echocardiographic parameters were evaluated (bivariate correlations, logistic regression analysis). The predictive accuracy of time measures with respect to Doppler-derived cardiac performance was compared by ROC- AUC analysis. PQ differed between groups with versus without AVBI [227,5 (212,0;251)ms vs. 182,0 (164,0;190,0)ms;p<0,001)]. Similarly, P wave duration was longer in AVBI compared to controls [127,0 (114,0;136,0)ms vs. 113,0 (102,5;126,8)ms;p<0,001], which was due to longer left atrial [78 (64;101,5)ms vs. 68,5 (58,0;74,0)ms p=0,012] and right atrial [56,0 (44,0; 63,0)ms vs. 47,0 (36,0; 53,5); p=0,023] activation times. QRS duration was longer in AVBI patients [98,5 (90,0;129,5)ms vs. 87,0 (80,0;96,0)ms;p<0,001]. Compared to conventional PQ, PePV6 (end of P wave in V1 to peak QRS in V6) was superior to predict impairment of Doppler-derived LV haemodynamics (LV filling fraction: PQ Δ0,045, PePV6 Δ0,050, AUC 0,681 vs. 0,719, total LV isovolumic time: PQ Δ18ms, PePV6 Δ23ms, AUC 0,619 vs. 0,698, Tei Index LV: PQ Δ0,010, PePV6 Δ0,060, AUC 0,566 vs. 0,626). Similarly, PePV6 was superior versus PQ to predict right ventricular haemodynamics. Dichotomisation at the median of PePV6 re-categorized 20% of all patients, compared to the conventional AVBI definition, as having long vs short AV conduction properties. Beyond the third quartile of PePV6 (148ms) haemodynamic impairment was particularly pronounced, pointing out a possible threshold effect. In this study, 30% of PQ prolongation resulted from delayed atrial activation. A novel parameter of AV conduction (PePV6) outperformed conventional PQ to predict haemodynamic compromise following delayed atrioventricular conduction. Further mechanistic and clinical evaluation of PePV6 should be undertaken.

Die Prognose dentaler Implantate wird entscheidend von der Mitwirkung und möglichen Risikofaktoren der Patient*innen beeinflusst. Diese Arbeit sollte das Wissen der Implantatpatient*innen über das eingesetzte Implantatsystem, mögliche Risikofaktoren der Behandlung und Verhaltensregeln, die der Therapie förderlich sein können, eruieren. Einflussfaktoren auf das Patientenwissen sollten bestimmt werden.

Patient*innen der Abteilung für Parodontologie, Oralmedizin und Oralchirurgie der Charité- Universitätsmedizin Berlin werden mit Hilfe eines standardisierten Aufklärungsbogens zur Selbstbestimmungs- und Sicherungsaufklärung über die Therapie informiert. Postoperativ wurde die vorherige Implantaterfahrung, die Kenntnisse zur aktuellen Implantattherapie und allgemeine Aspekte dieser Therapieform erfragt. Zusätzlich sollte die subjektive Wahrnehmung der präoperativen Aufklärung und der Behandlung u.a. durch Zuhilfenahme der numerischen Rating-Skala (NRS) beschrieben werden. Mittels Patientenakte erfolgte die retrospektive Betrachtung personenbezogener Daten, definierter Operationsparameter sowie persönlicher Risikofaktoren der Implantattherapie.

Den Implantathersteller konnten 14,3% der 126 Teilnehmenden korrekt benennen, 9,5% aller Untersuchten verneinten den Erhalt eines Implantatpasses fälschlicherweise oder konnten keine Angaben machen. Die Befragten beantworteten durchschnittlich 7,1 von 10 Fragen zur Implantattherapie richtig. Die Spannweite reichte von „sehr gut“ bis „ausreichend“. Statistisch signifikante Einflüsse auf die implantattherapeutischen Kenntnisse zeigte nur die Eingriffsinvasivität. Schnitten die Patient*innen im Wissensteil besser ab, erinnerten sie sich statistisch signifikant häufiger an den Implantatpasserhalt.

Untersuchung zur subjektiven Behandlungswahrnehmung zeigten, dass Patient*innen eher keine Komplikationen (Medianwert „9“) erwarteten, wobei sich jene, die sich zusätzlich informierten, statistisch signifikant geringere Werte angaben. Sicher waren die Teilnehmenden, dass sie selbst zum Behandlungserfolg beitragen könnten (Medianwert „9“) und sogar hochzufrieden mit der chirurgischen Behandlung (Medianwert „10“). Alle Teilnehmer*innen würden sich bei entsprechender Indikation erneut implantologisch versorgen lassen. Über die Therapie informierten sich 65,9% aller Befragten zusätzlich. Dies geschah am häufigsten über das Internet. Patient*innen, die sich zum ersten Mal einer dentalen Implantation unterzogen, informierten sich statistisch signifikant häufiger als Patient*innen mit Implantaterfahrung. Dies gilt auch für Behandelte, die sich einem invasiveren Procedere unterziehen mussten. Mindestens einen Risikofaktor der Implantattherapie wiesen 59,5% aller Untersuchten auf, wobei über 60-Jährige statistisch signifikant häufiger betroffen waren als Jüngere. Die Anzahl geplanter Eingriffe war für die ältere Gruppe statistisch signifikant reduziert, die Erfahrung an Implantateingriffen hingegen erhöht.

Die gewählte Aufklärungsmethode erzielte ein in Schulnoten gemessen „befriedigendes“ Kenntnisniveau. Der Implantathersteller war nur wenigen Patient*innen bekannt, was eine Implantatidentifikation zu einem späteren Zeitpunkt erschweren kann. Das Internet gewinnt als Informationsquelle für die implantologische Therapie an Bedeutung. Die Implantattherapie genießt bei den Behandelten eine breite Akzeptanz. Allerdings weist die Mehrzahl unserer Patient*innen Risikofaktoren auf, die in der Operations- und Nachsorgeplanung Widerhall finden müssen.

Hintergrund: Bis zu 10% der Frauen im reproduktionsfähigen Alter leiden unter Endometriose (EM). Die deutschen Mutterschaftsrichtlinien stufen Schwangerschaften bei EM-Patientinnen bisher nicht als Risikoschwangerschaften ein. Insbesondere die Ausprägungen Adenomyose (AM) und tief infiltrierende Endometriose (DIE) werden jedoch als Risikofaktoren für geburtsmedizinische Komplikationen diskutiert.

Methoden: In einer systematischen Literaturanalyse wurden die bestehenden Erkenntnisse zu AM und DIE als Risikofaktoren für geburtsmedizinische Komplikationen zusammengefasst. In einer fragebogenbasierten retrospektiven Fall-Kontroll-Studie wurden primipare Einlingsschwangerschaften bei Patientinnen mit DIE in Deutschland mit Kontrollen ohne EM verglichen. Fälle und Kontrollen waren zu Konzeptionsmodus und mütterlichem Alter gematcht. Primäre Endpunkte waren Frühgeburt und eine Geburt per Kaiserschnitt. Sekundäre Endpunkte waren Komplikationen in der Schwangerschaft und kindliches Outcome. Zudem wurden die Patientinnen zu Beratung und Betreuung bezüglich Schwangerschaft bei AM/DIE befragt.

Ergebnisse: Die systematische Literaturanalyse ergab, dass es bei Schwangeren mit AM und DIE vermehrt zur Frühgeburt, einer Geburt per Kaiserschnitt und Plazentainsertionsstörungen kommt. AM war zudem mit hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen, verfrühtem vorzeitigem Blasensprung und einem erniedrigten Geburtsgewicht assoziiert. Dabei adjustierten viele der Studien nicht für wichtige Confounder wie Mehrlingsschwangerschaften, Parität, Konzeptionsmodus und mütterliches Alter. In die Fall-Kontroll-Studie wurden 41 Fallpatientinnen mit DIE entsprechend ENZIAN A, B, C oder FI und 164 Kontrollen eingeschlossen. Bei 12,2% der Fallpatientinnen und bei 6,7% der Kontrollen kam es zu einer Frühgeburt. Dieser Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant (OR: 1,932; 95% CI 0,632-5,907). Die Kaiserschnittrate war in beiden Gruppen vergleichbar und entsprach der allgemeinen Kaiserschnittrate in Deutschland von etwa einem Drittel (OR: 1,117; 95% CI 0,541-2,305). Bei den Fall-Patientinnen trat signifikant häufiger eine Plazenta previa auf als bei den Kontrollen (OR: 8,757; 95% CI 1,545-49,614). Die Gruppen unterschieden sich nicht bezüglich weiterer Komplikationen in der Schwangerschaft und kindlichem Outcome. In der Patientinnenbefragung gaben über die Hälfte der Fallpatientinnen mit DIE einen ungedeckten Beratungsbedarf zu Schwangerschaft bei AM/DIE an.

Schlussfolgerungen: Schwangere mit AM/DIE stellen eine eigenständige Risikogruppe mit besonderem Beratungs- und Betreuungsbedarf dar. Prospektive Studien mit größeren Fallzahlen und geeigneter Adjustierung für wichtige Confounder sind notwendig.

Cancer diseases pose a major challenge for countries in sub-Saharan Africa, including Tanza nia. Apart from viral infections, the growing and aging population, an increasing prevalence of risk factors such as smoking, obesity, physical inactivity, and poor nutrition are considered the main reasons for the rapid increase of cancer incidence. Against this background, health literacy (HL), defined as the ability to access, appraise, understand, and apply information for making decisions concerning healthcare, is particular important as an effective approach to cancer prevention and treatment. Low HL negatively influences cancer prevention and treat ment behaviors. This paper shows the findings of two published research papers in the context of health litera cy and cancer prevention in Tanzania and provides implications for future research studies and interventions. The content of this work deals firstly with a questionnaire-based cross sectional survey among participants of a cancer and awareness campaign (PrevACamp) from two regions in northern Tanzania. Secondly, clinical data from the visual inspection of the cervix after acetic acid application (VIA) screening are analyzed and displayed. Thirdly, a three-day cancer education training among 24 community health workers (CHW) and 16 dis pensary health care workers (DHCW) and the impact of their knowledge gain on changes in their work behavior and conduct are reported. 2,192 participants were interviewed and 2,224 received VIA screening. The main findings of the first publication were: The level of nesci ence on cervical cancer (CC) and on the human papillomavirus (HPV) regardless of education level, resident status and the number of children, as markers for HL, was generally high. Ru ral women were less likely (76%) to have attended secondary school and less likely (81%) to be employed than urban women. Over 80% of all participants attended (VIA) screening after receiving cancer education. In the second publication, a mix-method approach was used to examine a three-day cancer education training. Both groups experienced significant im provements in knowledge about CC and breast cancer: CHWs + 10% (CI 95% = 2-18%, p = 0.015) and DHCWs 24.4% (CI 95% = 13-36%, p = 0.002). The results show the association between low education and low cancer knowledge. Strength ening HL in the Tanzanian population is a necessary prerequisite for raising cancer awareness in the community, adopting prevention measures, and ultimately reducing cancer incidence and mortality. Outreach cancer prevention campaigns, oncology training, and supporting the work of multipliers in knowledge transfer are important measures to counteract the rising numbers in SSA.

Male sex is a risk factor for higher rates of cardiac fibrosis, stronger cardiac inflammation and the development of dilated cardiomyopathy (DCM) due to myocarditis. The chronic phase of the disease, with risk of DCM development due to cardiac fibrosis, is characterized by the absence of the primal trigger (e.g., viral progeny). It is remarkable that this form of cardiac autoimmunity is more prevalent in males than in females, although the overall prevalence of autoimmune diseases is higher in women due to estrogen’s influence on immune responses. The majority of immune cells in the resting heart are macrophages. Mosser et al. described macrophage polarization using a spectrum of subtypes with heterogeneous purposes (e.g., tissue repair, immune regulation). Male rodents show stronger fibrosis in heart samples in experimental autoimmune myocarditis (EAM). My study aims to show sex differences in macrophage polarization in EAM, as macrophages are important regulators of fibrosis. In EAM animals, we found more pro-inflammatory macrophage populations in male tissues and an increased presence of macrophage populations from the anti-inflammatory M2 spectrum in female tissues. Male EAM rats presented with a decreased ejection fraction in contrast to female rats. Moreover, male heart sections showed stronger fibrosis formation compared to female ones. In vitro experiments with macrophages and cardiac fibroblasts from wild type mice showed a stronger polarization into pro-inflammatory macrophages (M1) in male cells following LPS treatment as well as a stronger polarization of male cells into a pro-fibrotic M2 subtype following IL-4/IL-13 treatment. In co-culture experiments, conditioned medium from male M1 macrophages more strongly activated male cardiac fibroblasts compared to conditioned medium from female cells applied to female cardiac fibroblasts. Moreover, male cardiac fibroblasts reacted to TNF-α treatment with stronger activation. A consistent effect of estrogen on macrophage polarization into M1 or pro-fibrotic M2 subtypes could not be demonstrated in in vitro experiments.

Conclusion: we found sex differences in EAM regarding a predominant anti-inflammatory M2 polarization of macrophages in female cardiac tissue compared to male animals. Based on these in vitro experiments, we conclude that the origin of increased fibrosis formation in male EAM animals is the preference of male macrophages to polarize more strongly into pro-fibrotic phenotypes of the spectrum.

Die Chronisch Inflammatorisch Demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) ist die häufigste periphere immunvermittelte Neuropathie, welche man in eine typische CIDP und atypische Varianten unterteilen kann. Ziel dieser Studie war es, die CIDP hinsichtlich Parameter, die über die klassischen EFNS (European Federation of Neurological Sciences) definierten klinischen Kriterien hinausgehen, besser zu charakterisieren, um insbesondere eine bessere Abgrenzung der atypischen Varianten zu ermöglichen. Konkret wurde das Auftreten besonderer klinischer Begleitsymptome wie Tremor, Dyspnoe und Cold Paresis sowie Begleiterkrankungen bei der CIDP erfasst. Weiterhin interessierten uns die subjektive Bewertung des Krankheitsverlaufs und mögliche beeinflussende Faktoren wie das Auftreten von Depression und Fatigue. Zu diesem Zweck wurde die vorliegende prospektive Beobachtungsstudie mit einer Kohorte von insgesamt 84 Patient*innen mit typischer CIDP und atypischen Varianten durchgeführt. Zur Datenerhebung erfolgte das Erstellen eines elektronischen Patient*innenregisters, das Ausfüllen verschiedener standardisierter (FSS, BDI-II, SF- 36) und nicht-standardisierter strukturierter Fragebögen („Kohortenfragebogen“) sowie regelmäßige klinische Untersuchungen und Beurteilungen. Die Häufigkeit der erhobenen Parameter wurde zwischen Patient*innen mit typischer und atypischer CIDP verglichen. Klinische Begleitsymptome wie Cold paresis (53%) und Tremor (55,6%) wurden häufig beschrieben. Patient*innen mit typischer CIDP sprachen besser auf die Therapien an und wiesen stabilere neurologische Langzeitergebnisse auf. Weiterhin berichteten sie häufiger über Begleiterkrankungen wie Diabetes mellitus Typ II oder Rheumatoide Arthritis. Patient*innen mit atypischer CIDP zeigten dagegen einen instabileren Krankheitsverlauf sowie häufiger Merkmale einer Depression. Objektiver Therapieerfolg und subjektive Krankheitswahrnehmung stimmten nicht immer überein. In unserer Kohorte war die Prävalenz der Fatigue mit insgesamt 62,2% hoch, Hinweise für eine Depression fanden sich bei 34,6% der Patient*innen. Im Vergleich zur Normalbevölkerung zeigten sich geringere Werte in der subjektiven gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Es zeigte sich, dass bei CIDP-Patient*innen mit einem langsamen Krankheitsbeginn, instabilen oder progredienten Krankheitsverlauf eine Depression ausgeprägter war und die gesundheitsbezogene Lebensqualität schlechter bewertet wurde. Die erhobenen Daten weisen darauf hin, dass die subjektive Krankheitsbewertung sowie häufige Symptome wie Tremor und Cold Paresis aber auch Depression und Fatigue bei Patient*innen mit CIDP in der ärztlichen Routine zu selten erfragt werden. Eine gesteigerte Sensibilität gegenüber den hier erfragten Begleitsymptomen ist die Voraussetzung für deren frühzeitige Erkennung und Behandlung und könnte zu einer besseren Lebensqualität beitragen. Inwieweit diese Parameter sich gegenseitig beeinflussen oder als diagnostische Parameter zur Abgrenzung gegenüber anderen Polyneuropathien und zur Unterscheidung zwischen typischer und atypischer CIDP dienen können, muss Gegenstand zukünftiger größer angelegter und kontrollierter Studien sein.

Set-up models are an important tool for diagnostics and therapy planning in today's dentistry and especially in orthodontics. Set-up models can be manufactured using a classical plaster model or digitally using a computer. Since the set-ups are used for model measurements, they should accurately reflect the morphological characteristics of the dental arch. Both types of models can be used to model the set-up either by means of an impression or a scan. This results in inaccuracies in the approximal area since neither a scanner nor an impression can capture this area. The aim of this study was to determine the accuracy of the contact point reconstruction in conventional set-up models.

Materials and methods

For this purpose, 7 upper and 7 lower jaw models composed from extracted teeth were produced, molded, separated and processed. The plaster teeth were subsequently digitized using the OraScanner® (OraMetrix®, Richardson, TX, USA) and compared to the approximal surface of the 3-D-models of the reference teeth with the GeoAnalyzer® (OraMetrix®, Richardson, TX, USA) software.

Results

For the total of 364 remodeled contact points, the evaluations showed a deviation of the clinically relevant mesiodistal position of 0.08 mm (median, X-value). The orovestibular deviation was 0.19 mm (Y-value) and the incisoapical direction 0.34 mm (Z-value). The maximum deviations of the original contact points were 1.6 mm (X-value), 2.67 mm (Y-value) and 5.55 mm (Z-value). A preceeding study by BREUSTEDT was used to draw up data on the remodeling of the contact point in digital set-up models. The comparison of the results did not show any significant differences in the clinically most relevant mesiodistal deviation, but the conventional set-up model turned out to be more accurate in the orovestibular and incisoapical direction.

Conclusion

The reconstruction inaccuracy of the approximal contact is relatively high. If suppliers of orthodontic appliances based on conventional set-ups provide the orthodontist with specifications for interproximal enamel reduction (IPR) with an accuracy of 0,1mm, these should be checked critically, since the inaccuracy in the manufacturing method, by adding the average error of 0.08 mm, already results in an error of 0.16 mm in the approximal space. Due to the high outliers of up to 5.5 mm, the contact point determination in the set-up should be checked for plausibility by the orthodontist. Whether the differences in the reconstruction of the contact point between the investigated digital and the conventional set-up are of clinical relevance is questionable.

Einleitung In den letzten Jahren hat die Endoprothetik die Behandlungsmöglichkeiten von Erkrankungen des Bewegungsapparates revolutioniert. In Deutschland gehört die endoprothetische Versorgung des Kniegelenkes zu den am häufigsten durchgeführten Operationen. Die perioperative Schmerztherapie beeinflusst hierbei maßgeblich die postoperative Mobilisation und damit das Patient*innenoutcome nach solchen Eingriffen. In diesem Zusammenhang spielt die Optimierung von wenig invasiven schmerztherapeutischen Verfahren eine wichtige Rolle in der Patient*innenversorgung. Die vorliegende Studie soll die Hypothese prüfen, ob ein perioperatives Fast-Track Konzept bei der totalen Kniegelenksarthroplastik im Vergleich zu zwei kombinierten regionalanästhesiologischen Verfahren zu einer Verbesserung der frühen postoperativen Mobilisation von Patient*innen führt. Methoden Elektive Patient*innen wurden randomisiert einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt: einer LIA- (Lokale Infiltrationsanästhesie als Fast-Track-Konzept) oder einer NB-(Nervenblockade) Gruppe. Alle Studienteilnehmer*innen erhielten eine totale intravenöse oder eine balancierte Allgemeinanästhesie nach Maßgaben des*der behandelnden Anästhesist*in und der geltenden Standard Operating Procedure (SOP). Patient*innen in der NB-Gruppe erhielten eine Single-Shot Blockade des N. ischiadicus (20 ml Ropivacain 0,75%) kombiniert mit einer kontinuierlichen Adduktorenkanalblockade mittels eines Nervenkatheters (Ropivacain 0,2%, 6ml/h). Patient*innen in der LIA-Gruppe erhielten intraoperativ eine lokale Infiltrationsanästhesie der intra- und periartikulären Strukturen des Kniegelenkes (150 ml Ropivacain 0,2%). Der primäre Studienendpunkt war die Zeit bis zur Mobilisation („Gehen auf Station“) mit Hilfe von Physiotherapeut*innen. Ergebnisse In diese offene, randomisierte, kontrollierte klinische Studie wurden 40 Patient*innen zum elektiven, primären Kniegelenkersatz in kombinierter Allgemeinanästhesie im 5 Zeitraum von April bis August 2017 eingeschlossen. Basischarakteristika waren zwischen den Studiengruppen vergleichbar. Die mittlere Zeit bis zur Mobilisation in den Gang auf Station betrug 24,0 ± 7,2 h in der LIA-Gruppe und 27,1 ± 12,4 h in der NB-Gruppe (p=0,201). Schmerzintensität bei Bewegung an den Tagen 1-5 postoperativ (Mittelwert der Differenz LIA vs. NB: 1,3 Numerische Rating-Skala (NRS)-Werte, 95%-Konfidenzintervall 0,3-2,3, p=0,010) und intraoperativer Opioidverbrauch (LIA Median 107 mg [Interquartilsabstand (IQR) 100-268] vs. NB Median 78 mg [IQR 60-98], p<0,001) zeigten statistisch signifikant höhere Werte in der LIA-Gruppe. Patient*innenzufriedenheit, postoperativer Opioidverbrauch und die Schmerzintensität in Ruhe ergaben keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Studienarmen. Die Anästhesieeinleitungszeit war in der LIA-Gruppe signifikant kürzer als in der NB-Gruppe (p<0,001). Schlussfolgerung LIA ist eine Therapieoption, die bezüglich der Zeit bis zur postoperativen Mobilisation von Patient*innen, der Schmerzintensität in Ruhe und der Patient*innenzufriedenheit mit einem kontinuierlichen Adduktorkanalblock in Kombination mit einer Single-Shot-Ischiadicusblockade vergleichbar ist. LIA kann zudem aufgrund der einfachen Durchführung als eine mögliche Alternative im Rahmen der individualisierten perioperativen Schmerzbehandlung für Patient*innen zum primären totalen Kniegelenkersatz betrachtet werden.

Zielsetzung. Das Ziel dieser Arbeit war es, soziodemographische und psychologische Einflussfaktoren auf die Tinnitusbelastung vor einer multimodalen Tinnitustherapie und den Therapieeffekt bei Patient*innen mit chronischem Tinnitus zu untersuchen. Methodik. Die Daten stammen von 3 853 Patient*innen des Tinnituszentrums, die eine siebentägige multimodale Therapie absolvierten. Vor und nach der Therapie wurden Fragebögen zur Erfassung von soziodemographischen Eigenschaften, Tinnitusbelastung, allgemeiner Stressbelastung, Depressivität und somatischen Beschwerden erhoben. Die Einflussfaktoren wurden mittels Korrelation und multipler linearer Regression bestimmt. Ergebnisse. Vor der Therapie zeigten sich bei den soziodemographischen Eigenschaften Unterschiede in der Tinnitusbelastung. So wiesen Frauen im Durchschnitt höhere Werte auf als Männer. Auch die Stressbelastung, Depressivität und somatischen Beschwerden hatten einen Einfluss auf die Tinnitusbelastung. In einem Regressionsmodell erwiesen sich Depressivität, affektive Schmerzwahrnehmung und stressbedingte Anspannung als Prädiktoren. Als Therapieeffekte waren signifikante Reduktionen der Werte für Tinnitusbelastung, Depressivität, Stresserleben und somatische Beschwerden zu beobachten. Soziodemographische Eigenschaften zeigten auf die Änderung der Tinnitusbelastung keinen Einfluss. Die Komorbiditäten zeigten nur schwache lineare Zusammenhänge. Mittels multipler linearer Regression konnten aus jedem Fragebogen für die Änderung des Tinntusdisstresses signifikante Items ermittelt werden. Diese 15 Items bildeten die vier Skalen „Nervöse Erschöpfung“, „Depressivität“, „Schmerzwahrnehmung“ und „Pessimismus - Misserfolgserwartung“. Schlussfolgerung. Die Tinnitusbelastung wird durch verschiedene psychologische und psychosomatische Konstrukte beeinflusst. Die vorgestellte multimodale Therapie kann psychische und psychosomatische Beschwerden über den tinnitusspezifischen Disstress hinaus reduzieren. Die Patient*innen scheinen unabhängig von ihren soziodemographischen Eigenschaften von der Therapie profitiert zu haben. Auf Grundlage von Prädiktoren für das Therapieansprechen könnten in Zukunft individualisierte Therapiekonzepte entwickelt werden, um die Therapieeffizienz zu erhöhen.

Background: Idiopathic Parkinson's disease (IPS) is a neurodegenerative disorder with progressive damage to dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta. The resulting dopamine deficiency is thought to be responsible for the cardinal signs of the disease (akinesia, rigor, and tremor). Levodopa (LD), a precursor of dopamine, is the most effective drug for symptomatic control of IPS. However, longterm administration is complicated by motor fluctuations and potentially LD doselimiting levodopa-induced dyskinesia (LID). Recent studies suggest an association between LID and cortical gamma oscillations ("finely-tuned gamma", FTG). The aim of this work is (1) to investigate the relationship between LID and FTG in the 6- hydroxydopamine (6-OHDA) IPS model in freely moving rats, and (2) to identify novel biomarkers for adaptive deep brain stimulation in IPS. Methods: LID was elicited in parkinsonian rats by daily administration of LD over a three-week period. Primary motor cortex (M1) electrocorticograms (ECoG) were wirelessly recorded before and during the daily LD treatments and behavior was videotaped. The extent of LID was quantified using the Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) and correlated with the results of electrophysiological analysis. The effect of antagonizing D1 and D2 dopamine receptors was examined via administration of halobenzazepine and raclopride. Based on the M1 ECoG data, a generalized linear model (GLM) for LID detection was constructed and evaluated. The extent of dopaminergic neurodegeneration was quantified by immunohistochemical tyrosine hydroxalse (TH) staining after the end of the experiment. Results: Following 6-OHDA injections the animals exhibited hemiakinesia and LDsuppressible cortical beta-oscillations. Repeated LD administration resulted in progressive LID and the formation of FTG reaching a plateau after the fourth LD injection. In contrast, the spectral centroid of the gamma band increased with each LD administration. Both HALO and RACLO resulted in incomplete LID and FTG suppression. The fraction of longest gamma bursts derived by gamma burst analysis showed the highest correlation with AIMS scores. The GLM generated from the individual parameters was able to predict AIMS scores with a ROC-AUC of up to 0.97. Conclusion: There is a strong correlation between LID and cortical FTG. This work indicates that FTG-based biomarkers are promising candidates for further evaluation in the context of adaptive THS.

Chronic stress is increasingly prevalent in childhood, adolescence and young adulthood and can lead to physical and mental illness. In the present study, the effects of a 10-week yoga intervention at school to cope with stress and other mainly stress-related parameters were evaluated. Methods: A non-randomized controlled exploratory study with parallel group comparison was conducted at two Berlin secondary schools (so called Oberstufenzentren). One group received a weekly yoga course of 90 minutes over 10 weeks, the control group attended conventional school sports. The main focus of the study was the subjective stress perception, measured with the Perceived Stress Scale (PSS) after 10 weeks of intervention. Furthermore, general well-being, current mood, concentration performance, VAS scales for pain, headaches, shoulder and neck tension, exhaustion and sleep, questions on substance use, yoga self-efficacy and evaluation questions were collected. Data were collected at two baseline time points (before and after the 3-week Easter holidays), after the intervention (after 10 weeks) and after a total of 6 months. An explorative analysis of the endpoints of the intention-to-treat population was performed using ANCOVA. Results: 92 students aged 19.6±2.2 years were included in the study, n=54 in the yoga group and n=38 in the control group, who participated in an average of 7 exercise sessions of yoga and 7.9 exercise sessions of school sports. The analysis showed no significant group difference in stress perception – neither at 10 weeks (Δ=-1.4; 95% CI: -3.6;0.8; p=0.22) nor at 6 months (Δ=2; 95% CI: -0.2;4.2; p=0.08). However, in the 6-month survey, headaches were significantly lower in the yoga group compared to the control group (Δ=-14.5; 95% CI: -25.2;-3.9; p=0.01). Furthermore, significant improvements within the yoga group regarding the subjective stress perception as well as regarding some other target parameters were shown. Conclusion: Based on the results of this study, no clear statements can be made about the stress-reducing effectiveness of yoga among students in German upper secondary schools, even though the results provide evidence for a health-promoting effect of yoga in this population. The interpretation of the results should be subject to the non-confirmatory study design used and the lack of randomization. Randomized controlled studies with a confirmatory design and a larger sample as well as with an overall longer duration of intervention and a long-term follow-up seem to make sense, especially against the background of the existing ambivalent international study situation on yoga as stress prevention in school settings.

Einleitung: Bis dato wurde keine prospektiv-randomisierte und kontrollierte Studie publiziert, die das klinische Outcome sowie das Schwangerschafts- und Fertilitätsoutcome der beiden fertilitätserhaltenden Operationsmethoden der radikalen vaginalen Trachelektomie (RVT) und der einfachen Konisation (SC) bei Patientinnen mit Zervixfrühkarzinomen FIGO IB1<2cm miteinander vergleicht. Die RVT ist die derzeitige Standardtherapie und gilt als onkologisch sicher. Sie besitzt jedoch eine hohe Rate an Schwangerschaftskomplikationen. Methoden: Wir randomisierten prospektiv und multizentrisch n=32 Patientinnen mit Zervixfrühkarzinomen bis FIGO IB1 < 2cm in zwei Studiengruppen: n=17 Patientinnen erhielten die RVT, n=15 Patientinnen erhielten die SC. In beiden Gruppen erfolgte ein pelvines Lymphknotenstaging mit Schnellschnittuntersuchung. Die Studienpatientinnen wurden 59,6 (25-79) Monate beobachtet und hinsichtlich des klinischen Outcomes und des Schwangerschaftsoutcomes verglichen. Ergebnisse: Das mittlere Alter war in beiden Studiengruppen gleich (SC 31,9; RVT 31,6 Jahre). Es gab keine signifikanten Unterschiede in den Tumorstadien; das häufigste Tumorstadium war IB1 (SC 66,7%, RVT 64,7%). Eine Lymphgefäßinfiltration (L1) fand sich in 3 SC-Patientinnen (20%) und 5 RVT-Patientinnen (29,4%). Die Anzahl entfernter Lymphknoten betrug 23,9 (4-46) in SC und 21 (10-34) in RVT, alle waren tumorfrei. Die Operationsdauer und der Blutverlust im SC-Arm waren signifikant geringer (159 vs. 306 min bzw. 74 vs. 198ml) und es gab keine intraoperativen Komplikationen. Im RVT-Arm kam es zu einer Ureterläsion und einer Blasenläsion. Bezogen auf Langzeitkomplikationen gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede, wobei in RVT mehr Dyspareunie angegeben wurde (52,9% vs. 20%). In beiden Gruppen war die Rate an Zervixstenosen hoch (SC 20%, RVT 23,5%). Pro Studienarm trat ein Becken-Rezidiv auf; die Rezidivrate in SC betrug 6,7% und in RVT 5,9%. Das Gesamtüberleben war in beiden Gruppen 100%. Beide Rezidive hatten eine tiefere Tumorinvasion (10 und 12 mm), ein hohes Grading (G3), L1 und das Stadium IB1. Die Schwangerschaftsrate in SC war 60% (12 Schwangerschaften), woraus 3 Frühaborte und 9 Lebendgeburten resultierten. 2 davon (22%) waren Frühgeburten aufgrund eines vorzeitigen Blasensprungs (vBS). Die Schwangerschaftsrate in RVT war 35,2% (7 Schwangerschaften), es gab keine Aborte (0%) und 8 Lebendgeburten, wovon 4 (50%) Frühgeburten waren. 3 davon hatten einen vBS. Diskussion: Die SC ist eine der RVT onkologisch gleichwertige Therapieoption für Frauen mit Niedrig-Risiko-Zervixfrühkarzinomen < 2cm. Nach SC treten weniger Morbidität, höhere Fertilitäts- und niedrigere Frühgeburtsraten auf. Um alle Ergebnisse dieser Studie zu überprüfen, wird eine bedeutend höhere Fallzahl benötigt. Zervixfrühkarzinompatientinnen sollten daher aktuell nur unter Studienbedingungen mittels SC operiert werden.

Die diabetische Nephropathie ist eine der bedeutsamsten Komplikationen bei einem Diabetes mellitus Typ I (DmI). In diesem Zusammenhang stellt die kombinierte Pankreas-Nieren-Transplantation (PNTx) eine wichtige Behandlungsmethode dar. Ihr Vorteil liegt in einer immunologischen Identität der Transplantate, die eine bessere immunologische Anschlusskontrolle, weniger Transplantatversagen und damit eine geringere Mortalität der Patienten impliziert. Jedoch stellt die Etablierung einer generalisierbaren immunsuppressiven Medikation noch immer eine Herausforderung dar und es ist unklar, von welchen Faktoren das Transplantat- und Patientenüberleben beeinflusst wird. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Datensätze von 244 Typ-I-Diabetikern, die sich im Zeitraum von 1995 bis 2010 einer Pankreastransplantation (PTx) oder einer kombinierten Pankreas-Nieren-Transplantation unterzogen haben, ausgewertet. Die maßgebliche Fragestellung war dabei, ob sich Unterschiede im Outcome für die Patienten in Abhängigkeit vom immunsuppressiven Medikationsregime mit Tacrolimus (Tac) oder mit Cyclosporin A (CyA) ergeben und welche Einflussfaktoren auf das Tansplantat- und Patientenüberleben bestehen. Auf Basis der ausgewerteten Daten zeigt sich zwischen den Tacrolimus- und Cyclosporin A-basierten Medikationsregimen kein signifikanter Unterschied in der Überlebensdauer der Patienten. Statistisch signifikante Unterschiede ließen sich für die Laborparameter Lipase, Harnstoff und Hämoglobin finden. Sie sind in der CyA-Gruppe gegenüber der Tac-Gruppe erhöht. Bezüglich des Transplantatüberlebens konnten die kalte Ischämiezeit, der Kreatininwert am Entlassungstag und der Harnstoffwert am Entlassungstag als signifikante Einflussfaktoren auf das Transplantatüberleben identifiziert werden. Das Alter des Transplantatempfängers war der einzige Parameter, der mit dem Patientenüberleben negativ korrelierte. Auf Grundlage der Ergebnisse kann nicht gesagt werden, dass ein Medikationsregime dem anderen überlegen ist. Die Berücksichtigung der identifizierten Einflussfaktoren auf das Tranplantat- und Patientenüberleben könnte zu einer Verbesserung des Outcomes beitragen. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um eindeutige Empfehlungen für ein generalisierbares Medikationsregime abgeben zu können.

Hintergrund: Die postpartale Hämorrhagie (PPH) gehört zu den häufigsten Ursachen für mütterliche Sterblichkeit. Die hohe Prävalenz der PPH erfordert eine frühzeitige Erkennung von Risikofaktoren. In der Literatur besteht Uneinigkeit darüber, inwiefern die Geburtseinleitung, welche zunehmend angewendet wird, ein iatrogener Risikofaktor für die PPH ist. Die vorliegende monozentrische Studie sollte die mögliche Assoziation zwischen Geburtseinleitung und PPH untersuchen und weitere Risikofaktoren für die PPH identifizieren.

Methoden: Gemäß einer Fallzahlschätzung sollten mindestens 400 Fälle und 800 Kontrollen mit vaginaler Entbindung oder sekundärer Sectio caesarea in die retrospektive Fall-Kontroll-Studie eingeschlossen werden. Als Fälle galten alle Frauen mit einer PPH. Diese wurde entsprechend der AWMF-S2k-Leitlinie als ein Blutverlust von ≥ 500 ml nach vaginaler Geburt bzw. ≥ 1000 ml nach Sectio caesarea definiert. Die Kontrollgruppe wurden von den Frauen ohne PPH gebildet, die unmittelbar vor und nach der Patientin mit PPH entbunden worden waren. Mittels logistischer Regressionsanalysen konnten unabhängige Risikofaktoren für die PPH identifiziert werden. Zur Quantifizierung des Blutverlusts durch die einzelnen Prädiktoren erfolgte eine lineare Regressionsanalyse.

Ergebnisse: Perinataldaten von insgesamt 1220 Frauen mit Entbindung im Zeitraum vom 29.01.2017–31.12.2017 in einer großen Berliner Geburtsklinik wurden ausgewertet. Die Geburtseinleitung konnte mit einer adjustierten Odds Ratio von 1,46 als unabhängiger Risikofaktor für eine PPH identifiziert werden. Die lineare Regressionsanalyse zeigte, dass der Blutverlust einer eingeleiteten im Vergleich zu einer nicht-eingeleiteten Geburt bei Vorliegen gleicher Risikofaktoren im Mittel um 74 ml erhöht war. Weitere unabhängige Risikofaktoren für die PPH waren: „Plazentastörung“ (zusammenfassend für Plazentaretention, Plazentalösungsstörung und Plazentainsertionsstörung), Zustand nach PPH, protrahierte Austreibungsperiode/Geburtsstillstand in der Austreibungsperiode, Fieber unter der Geburt ≥ 38 °C, Dammriss oder -schnitt und fetale Makrosomie. Protektiv waren die Anwendung einer Regionalanästhesie sowie die sekundäre Sectio im Vergleich zur vaginalen Spontangeburt.

Diskussion: Diese retrospektive monozentrische Fall-Kontroll-Studie bestätigt die mögliche Bedeutung bestimmter Risikofaktoren für die Entwicklung einer PPH. Offenbar hatte die Geburtseinleitung einen negativen Einfluss auf die PPH. Der durch das lineare Modell prognostizierte zusätzliche Blutverlust nach Geburtseinleitung ist allerdings als klinisch nicht- relevant einzuschätzen. Unter Berücksichtigung der geringen Anzahl an schweren PPH-Fällen im Fallkollektiv sollte der Einfluss der Geburtseinleitung auf die Entwicklung einer PPH in einem Kollektiv mit schwereren postpartalen Blutungen untersucht werden.