Acute myeloid leukemia (AML) is a biologically heterogeneous malignancy of the hematopoietic system. Despite the development of novel therapies, more than 50 % of patients relapse and die of the disease. For patients not suitable for intensive therapy the outcome is even worse. Here, B-Cell Lymphoma 2 (BCL2)-inhibition combined with the hypomethylating agent 5-Azacytidine represents the standard of care. However, the median overall survival in this patient subgroup remains unsatisfactory and the majority of patients, especially patients with high-risk genetics like inactivation of the tumor suppressor gene Tumor Protein 53 (TP53), experience relapse. In order to enhance patient outcomes, it is essential to understand the cellular factors that influence sensitivity to BCL2-inhibition. The objective of our study was to elucidate potential resistance mechanisms to BCL2-inhibition and identify novel drug targets for BCL2-inhibitor combination therapies to enhance efficacy in AML. To this end, we employed a functional genomics approach utilizing genome-wide Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR)-CRISPR associated protein 9 (Cas9) activation and knockout resistance screens in two AML cell lines. Our screens generated a comprehensive dataset of candidate resistance and sensitizer genes in Venetoclax treatment. Our activation screen identified 12 candidate genes that induced resistance in the TP53 mutant cell line HL60 and TP53 wildtype (WT) OCIAML5 cells. Upregulation of apoptotic regulators including B-Cell Lymphoma 2 Like 1 (BCL2L1 alias BCL-xL), B-Cell Lymphoma 2 related A1 (BCL2A1 alias BFL1) and BCL2 conferred resistance to BCL2-inhibition while their downregulation enhanced sensitivity. Further top hits were Friend Leukemia Integration 1 Transcription Factor (FLI1), Ubiquitin Associated Protein 2 Like (UBAP2L) and Colony Stimulating Factor 1 Receptor (CSF1R). The resistance conferred by the B-Cell Lymphoma 2 Homology (BH) 3 protein BCL2A1 was validated by retroviral overexpression of BCL2A1, which rescued AML cell lines from BCL2-inhibition. Furthermore, our screens revealed the deubiquitinating enzyme Ubiquitin Specific Peptidase 7 (USP7), for which selective inhibitors exist, as a potential TP53-independent target. USP7-inhibition was highly synergistic with BCL2-inhibition. Mechanistic studies revealed that this is mediated by inactivation of the NADPH Oxidase 2 (NOX2) complex, leading to reduced reactive oxygen species (ROS) generation and transcriptional downregulation of BCL2A1, providing an indirect, druggable approach to inhibit BCL2A1 and enhance BCL2-inhibitor activity. This study has unveiled potential novel resistance mechanisms associated with BCL2-inhibition and has identified strategies to target these mechanisms. If successfully translated into clinical practice, these findings may pave the way for the development of improved therapeutic approaches and enhanced outcomes for AML patients.

Hintergrund: Die internetgestützte kognitive Verhaltenstherapie (iCBT) ist eine wirksame Behandlungsoption für depressive Störungen und könnte helfen, bestehende Behandlungslü-cken im deutschen Gesundheitssystem zu schließen. Ziel: Evidenz für den positiven Versorgungseffekt zu erbringen und die Wirksamkeit und Si-cherheit der Digitalen Gesundheitsanwendung (DiGA) Selfapy für Patient*innen mit de-pressiven Störungen zu evaluieren, die der unbegleiteten Intervention entspricht. Unter-schiede zwischen einer therapeutenbegleiteten und einer unbegleiteten Version im Vergleich zu einer Wartelistenkontrollgruppe (WKG) wurden weiter untersucht. Methoden: Teilnehmer*innen mit leichten bis schweren depressiven Störungen (ICD-10: F32, F33, F34; Beck Depression Inventory-II, BDI-II, Score ≥ 12) wurden randomisiert, entweder einer 12-wöchigen geführten Version der Internetintervention Selfapy (einschließlich wö-chentlich Telefonanrufe mit einer Dauer von 25 Minuten) oder einer 12-wöchigen nicht geführten Version von Selfapy oder einer WKG, die Achtsamkeitsinhalte erhält, zugeordnet. Die Ergebnisse wurden zu Beginn, nach 6 Wochen, nach 12 Wochen (Nachbehandlung) und nach 6 Monaten (Follow-up) bewertet. Das primäre Zielkriterium war die Reduktion der selbst eingeschätzten Schwere der Depressionssymptome (BDI-II) vom Ausgangswert bis zur Nachbehandlung. Die Hauptanalyse basierte auf dem Intention-to-treat (ITT)-Prinzip unter Verwendung einer Einfaktoriellen- ANOVA. Ergebnisse: Insgesamt 401 geeignete Teilnehmer*innen wurden randomisiert den drei Studienarmen zugeteilt. Änderungen des BDI-II gegenüber dem Ausgangswert unterschieden sich signifikant zwischen den Gruppen bei der Nachbehandlung mit einem signifikanten Effekt der Gruppe (F(2.398) = 37,20, p < .001). Post-hoc-Analysen zeigten eine höhere Reduktion für beide Interventionsgruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe mit großen Effektstärken zwischen den Gruppen (begleitet vs. Kontrollgruppe: d = 1.63, 95 % KI 1.37 bis VII 1.93; unbegleitet vs. Kontrollgruppe: d = 1.47, 95 % KI 1.22 bis 1.73) nach der Behandlung. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsgruppen gefunden. Bei der Nachbeobachtung (6 Monate) konnten die Behandlungseffekte auf den primären Endpunkt für beide Interventionsgruppen in der vollständigen Stichprobe aufrechterhalten werden. Schlussfolgerungen: Die in dieser randomisierten, kontrollierten Studie (RCT) untersuchte DiGA kann helfen, leichte bis schwere depressive Symptome mit großen Effektstärken zu reduzieren und bestätigt den positiven Gesundheitseffekt. Beide Varianten (begleitet und unbegleitet) waren der Kontrollgruppe bei der Nachbehandlung überlegen, wobei die Wirkungen aufrechterhalten werden konnten. Die Wirkungen waren klinisch bedeutsam und führten zu positiven Gesundheitseffekten für Patient*innen mit depressiven Symptomen.

Einschränkungen der Kaufunktion kommen im Alter gehäuft vor und können eine quantitative oder qualitative Veränderung der Ernährung bedingen. Ziel dieser prospektiven Querschnittsstudie war es, den Einfluss der Kaufunktion auf den Ernährungszustand und auf gastrointestinale Funktionen zu untersuchen. Die Datenerhebung erfolgte bei 112 Patienten in vier Berliner Pflegewohnheimen und umfasste eine klinische Untersuchung (Zahnstatus, prothetischer und oraler Funktionsstatus), ein Interview anhand von Fragebögen (Mini Nutritional Assessment [MNA], Barthel-Index, Geriatric Depression Scale, Fragen zu Prothesen- und Kaufunktion und gastrointestinalen Symptomen) und die Dokumentation allgemeinanamnestischer Daten anhand der Patientenakten (Alter, Geschlecht, Erkrankungen, Medikation und Body Mass Index [BMI]). Der Altersdurchschnitt lag bei 85,97 (SD 7,9). 75,9% der Patienten nahmen mehr als 3 Medikamente ein, während gastrointestinale Erkrankungen in 63,4% der Fälle vorkamen. Gemäß den Kriterien des MNA war der Ernährungszustand bei 11,6% schlecht und bei 39,3% lag ein Risiko für Mangelernährung vor. Innerhalb der Gruppe der Prothesenträger (91%) wiesen 47% der Prothesen einen schlechten Zustand auf. 46,4% der Prothesenträger gaben Unannehmlichkeiten mit dem Zahnersatz an, trotzdem waren 80% mit ihrem Zahnersatz zufrieden. 41% der Patienten vermieden Nahrungsmittel, weil sie diese nicht kauen konnten. Prothesenträger mit schlechtsitzendem Zahnersatz hatten einen signifikant geringeren MNA (T-Test, p= 0,003), gaben signifikant häufiger an es gebe Nahrungsmittel, die sie nicht kauen könnten (Chi-Quadrat-Test, p=0,021) und berichteten signifikant häufiger von Nahrungsvermeidung (Chi-Quadrat-Test, p=0,002). Darüber hinaus konnten keine weiteren Abhängigkeiten zwischen dem MNA und den restlichen getesteten Parametern gefunden werden. Es gab eine signifikante Häufung von angegebenen Verdauungsbeschwerden bei den Patienten, die von Nahrungseinschränkungen (Jonckheere-Terpstra-Test, p= 0,046), Nahrungsvermeidung (Chi-Quadrat-Test, p= 0,047) oder Kauproblemen (Chi-Quadrat-Test, p= 0,001) berichteten. Zwischen den verordneten Medikamenten oder in der Akte dokumentierten gastrointestinalen Beschwerden war dieser Zusammenhang allerdings weniger eindeutig. Innerhalb der methodisch bedingten Einschränkungen dieser Studie lässt sich schließen, dass Kaufunktionsstörungen zu einer Limitation der Nahrungsauswahl führen können. Inwieweit sich dieser Effekt auf den Ernährungszustand und die gastrointestinale Funktion auswirkt, kann hier nicht eindeutig gezeigt werden. Die untersuchten Funktionsstörungen unterliegen einer multifaktoriellen Ätiologie, so dass es zu Überschneidungen kommt und Auslöser und Effekt der zugrunde liegenden Pathomechanismen nicht immer klar differenziert werden können. Um diesen Sachverhalt weitergehend zu untersuchen, wäre eine genauere Definition der Kaufunktion sowie die Einigung auf einen validierten, international verwendeten Fragebogen hilfreich.

Hintergrund: Während eine Vielzahl von Untersuchungen über den Einfluss der Ernährung auf die physische Gesundheit des Menschen durchgeführt wurden, liegen immer noch wenige Erkenntnisse bezüglich dessen Auswirkungen auf die mentale und kognitive Gesundheit vor. Die Aufnahme von Carotinoiden, wie sie in einer obst- und gemüsehaltigen Ernährung in höheren Mengen vorhanden sind, beeinflusst das antioxidative Potential der Haut, welches sich mit Hilfe der Multiple Spatially Resolved Reflection Spectroscopy (MSRRS) sekundenschnell bestimmen lässt und somit als möglicher Parameter für eine gesunde Ernährung herangezogen werden könnte. Ziel: Ziel ist es, im Rahmen von bereits erhobenen Daten zweier internationaler Erwachsenen-Kollektiven sowohl die Ernährungsgewohnheiten, insbesondere die Aufnahme von Obst und Gemüse, als auch gesundheitliche Aspekte zu analysieren und einen möglichen Zusammenhang von Obst- und Gemüsekonsum mit physischen, mentalen und kognitiven Aspekten der Gesundheit zu untersuchen. In einem weiteren Schritt wurde im Rahmen einer eigenen Studie mit selbst erhobenen Daten untersucht, inwieweit die Messung der kutanen Carotinoidkonzentrationen mittels MSRRS Sensoren als Biofeedbackinstrument eingesetzt werden könnte. Ergebnisse: In einer europaweiten Studie zu Gesundheit, Altern und Ruhestand (SHARE) konnte ein Zusammenhang zwischen einer regelmäßigen Aufnahme von Obst und Gemüse sowie einer verbesserten physischen und mentalen Gesundheit beobachtet werden. Eine weitere Studie, die WHO Studie über globales Altern und Erwachsenengesundheit (SAGE), konnten die Ergebnisse der europaweiten SHARE Studie auch bezüglich Teilnehmern aus Entwicklungsländern stützen und deutet auf einen Zusammenhang zwischen Ernährung und kognitiver sowie mentaler Gesundheit hin. In einer von uns initiierten longitudinalen Verlaufsstudie wurde bei 44 erwachsenen Personen die kutane Carotinoidkonzentration mittels MSRRS Sensors laufend über einen Zeitraum von elf Wochen gemessen, wobei neun Wochen ein Biofeedback erfolgte. Gleichzeitig wurde hierbei die Änderung des Ernährungsverhaltens dokumentiert und eine Verbesserung des Messwertes der kutanen Carotinoidkonzentration im Verlauf der Studie beobachtet. Fazit: Die Auswertung der Studienergebnisse deutet auf einen Zusammenhang von ausgewogener obst- und gemüsehaltiger Ernährung und mentaler und kognitiver Gesundheit hin. Gleichzeitig konnte gezeigt werden, dass die Carotinoidkonzentrationsmessung mittels MSRRS in Kombination mit Visualisierung der Werte für die Probanden mittels Biofeedback ein effizientes Verfahren darstellt und für eine Primärprävention geeignet scheint.

Background. Tick-borne encephalitis (TBE) remains a public health problem despite the availability of an effective vaccine, with a median of 529 cases notified annually in Germany in 2017–2020. Awareness and vaccination coverage are low, with only ~20% coverage in risk areas, which are primarily located in Southern Germany. Within this dissertation project we aimed to comprehensively assess TBE severity and clinical symptoms, identify risk factors for infection and for severe disease, understand reasons for low vaccine uptake, and estimate vaccine effectiveness (VE). Methods. In a case-control design, we included TBE cases notified 2018–2020 and matched population controls from Southern Germany. Data collection comprised telephone interviews, questionnaires, and hospital discharge summaries. Severity predictors, risk factors and VE were determined with multivariable logistic regression analyses, adjusted for confounders identified with directed acyclic graphs. VE was calculated as 1–odds ratio (OR). ORs and 95% confidence intervals (CI) are reported. Results. Participants comprised 581 cases and 975 controls aged 2–89 years. Severe TBE affected 20.3% of cases (≥70-year-olds: 48.6%), 89.7% were hospitalised, 13.8% required intensive care, and 33.4% rehabilitation. Severity was associated with age (OR: 1.04, 95% CI: 1.02–1.05) and hypertension (OR: 2.27, 1.37–3.75). TBE severity was underreported in routine surveillance data (56% of cases with central nervous system (CNS) symptoms vs. 84% according to our study). Only 45% of cases reported tick bites. TBE risk factors were dog ownership (OR: 2.45, 1.85–3.24), frequent walks (OR: 2.11, 1.42–3.12), frequent gardening (OR: 1.83, 1.11–3.02), and spending time in gardens near forests (OR: 2.54, 1.82–3.56). TBE was negatively associated with implementation of tick-protective strategies (OR: 0.52, 0.40–0.68) and keeping lawns mowed (OR: 0.63, 0.43–0.91). Key vaccination barriers were low perceived disease severity/infection risk and fear of adverse events following immunization. VE for ≥3 doses on-time vaccination (i.e. boosters every 3–5 years) was 96.6% (95% CI: 93.7–98.2). When boosters were missed, ≥3-dose-VE at 10 years was 91.2% (95% CI: 82.7–95.6). Conclusion. The observed TBE burden was substantial, with a high proportion of cases affected by CNS symptoms and requiring extended healthcare. As low perceived disease severity was a key vaccination barrier, findings on severity can help guide better-informed vaccination decisions. Persons at older age and those with hypertension had increased risk of severe disease; hence, they might particularly benefit from vaccination. Decision-makers may consider lengthening booster intervals from the currently recommended 3–5 years, as VE remained high for at least 10 years. Insights on risk factors can guide additional strategies to prevent tick bites and TBE.

Introduction: Extrapulmonary neuroendocrine G3 carcinomas of the urogenital tract (GU-NEC) are rare, aggressive malignancies with poor prognosis. Their treatment is largely guided by institutional expertise and therapeutic approaches adapted from small cell lung cancer. Methods: A retrospective study was conducted at a university hospital between 2010 and 2022 enrolling patients with NEC G3 of urinary bladder or prostate. Patients with an extra-GU primary were excluded, and only those with Ki-67 >50% and neuroendocrine differentiation exceeding 50% were considered. Stratification was performed based on the presence or absence of metastases. Endpoints including response to systemic therapy, progression-free survival (PFS), and overall survival (OS), were analyzed using Kaplan-Meier estimates. Results: Of 51 evaluable patients, 22 had the primary tumor in the prostate and 29 in the urinary bladder; 26% of the cohort was localized (LO), and 74% primarily advanced/metastatic (ADV). The median OS was 16 months, after 6, 12, and 24 months, the OS was 76.5%, 51%, and 25.5%, respectively. Two exceptional patients showed an OS of over 60 months. The subgroups LO and ADV had a median OS of 22.2 and 16.4 months, respectively. Of the total cohort, 19,6% did not receive therapy, 33.3% received monomodal, and 47.1% received multimodal therapy. Radiotherapy was performed in 25,5% of the total cohort. Radical surgery of the primary tumor, performed in 17 patients (23.5% LO; 76,5% ADV including 5,9% with primary metastasis), was associated with better OS (42 vs. 10.4 months without resection). Platinum-containing combination chemotherapy was used in 72.6% in the first- and 31.4% in the second-line. The response rate (ORR) in the first-line was 40%, including 4 complete remissions (CR); the median PFS was 6.2 months, notably extended in LO compared to ADV (11 vs. 6.2 months). 7.8% of patients received "off-label" immune-checkpoint-inhibitor therapy with Pembrolizumab in the second- or third-line. Conclusion: GU-NEC exhibit a strong prognostic dependence on tumor stage at diagnosis and have an unfavorable prognosis. Surgical local therapy appears to offer a survival advantage, highlighting the need for further prospective evaluation in early-stage disease and after good response to systemic therapy. However, the majority of patients are diagnosed at advanced stage, and the lack of sustained disease control after an initial moderate response to platinum-containing systemic therapy remains a major therapeutic challenge. Given the rarity and aggressiveness of the disease, there is an urgent need for multicenter prospective studies, biomarker identification, and innovative therapeutic approaches.

Physicians may find themselves in situations where standard therapies fail in treating seriously ill patients. In such cases, they have the possibility to make individual treat-ment attempts (ITAs) in which non-standard therapies are applied to individual pa-tients. ITAs can be financed by statutory health insurance under certain conditions. Due to the lack of data, ITAs are associated with a high degree of uncertainty regard-ing the risk–benefit ratio. Currently, there are no nationwide regulations for a systematic retrospective evalua-tion (monitoring) or prospective evaluation (review) of ITAs in Germany. The present study therefore investigates the attitudes of various stakeholders towards such an evaluation. In addition, I asked the interviewees about evaluation strategies. I also conducted web searches and background talks to analyze the current status quo re-garding ITAs. To answer the research question, I conducted qualitative, semi-structured interviews with experts. The relevant stakeholders were physicians, patients' representatives, the Drug Commission of the German Medical Association, the Joint Federal Committee, medical ethicists, a lawyer, and a health insurance representative. The transcribed interviews were analyzed with content analysis in MAXQDA. A SWOT framework (strengths, weaknesses, opportunities, threats) was used to present the results. Twenty people were interviewed. The interviewees mentioned several arguments in favor of a retrospective evaluation of ITAs, such as gaining knowledge about the prac-tice of ITAs. Furthermore, interviewees wanted to use such an evaluation as a basis of argumentation for the financing of ITAs via statutory health insurance. An in-depth analysis of the current financing of ITAs revealed several challenges and suggestions for improvement in this regard. At the same time, interviewees were worried about the validity and practical relevance of the results of such an evaluation. The legal risk for doctors was mentioned as a threat to the implementation of a retrospective evaluation. In conclusion, it can be said that guidelines for the conduct of ITAs should be devel-oped on a long-term basis. An evaluation should be tested for ITAs with high risks and potential conflicts of interest, such as the first in-human use of drugs outside of clinical trials. In addition, the financing of ITAs via public health insurance could be improved by establishing a retrospective evaluation.

The imbalance of the innate epithelial immune response and the disruption of the intestinal epithelial barrier are significant triggers and drivers of inflammatory bowel diseases (IBD). In IBD, counterbalancing anti-inflammatory mechanisms within the intestinal epithelium are insufficient and pro-inflammatory cytokines alter the expression of tight junction (TJ) proteins resulting in an impaired barrier function. Interleukin (IL)-37 has been shown to limit innate and adaptive immune responses i. e. by suppressing pro-inflammatory cytokine secretion from macrophages and dendritic cells. IL-37 transgenic (tg) mice were shown to be protected against excessive intestinal inflammation and intestinal epithelial barrier disruption during experimental colitis. Here we tested whether transgene IL-37 (tgIL-37) expression limits the inflammatory response of the intestinal epithelium and protects intestinal epithelial integrity. We generated jejunal, ileal and colonic intestinal organoids from IL-37tg and wildtype (wt) mice to investigate potential inducers of the innate epithelial immune response. The impact of tgIL-37 expression on the innate immune response in jejunal and colonic organoids was evaluated by assessing the mRNA expression of Cxcl1, Cxcl2, Ccl20 and TNF-α before and after immune stimulation with TNF-α and LPS. The inflammation-induced modulation of epithelial barrier integrity was assessed by measuring claudin-2, occludin, and ZO-1 mRNA and protein expression. Furthermore, the spatial distribution of barrier proteins was analyzed by immunofluorescence staining. The strongest innate immune response was induced by TNF-α in jejunal organoids and by LPS in colonic organoids. There was no significant difference in cytokine expression between WT and IL-37tg organoids after stimulation. TNF-α and LPS significantly downregulated mRNA expression of TJ proteins in jejunal and colonic organoids. Furthermore, TNF-α downregulated TJ protein expression and altered spatial TJ protein expression in jejunal organoids. No significant differences were observed in TJ protein expression and localization between WT and IL-37tg organoids before and after stimulation. We conclude that epithelial-derived tgIL-37 has no significant, autologous influence on immune response and TJ protein expression of murine jejunal and colonic organoids. Therefore, we hypothesize that IL-37 released from gut epithelia is more likely to modulate the pro-inflammatory activity of the lamina propria immune cells in conjunction with hematopoietic IL-37 to protect the integrity of the intestinal epithelium in IBD.

Abstract Objective This study investigated the survival probability of screw-retained monolithic lithium disilicate hybrid-abutment crowns compared to cemented lithium disilicate crowns on monolithic lithium disilicate hybrid abutments over a 10-year period. Differences in bio logical and technical complication rates as well as their impact on patient satisfaction and oral health-related quality of life (OHRQoL) were assessed. Materials and Methods A total of 30 patients with 40 implants were included in the study. Two study designs were combined: an unpaired sample, in which each patient received one implant restored ei ther with a screw-retained or a cemented crown, and a "split-mouth" design, in which patients received a screw-retained crown on one side and a cemented crown on the con tralateral side. Evaluations included implant survival rates, technical and biological complications, patient satisfaction, and oral health-related quality of life (OHRQoL), as sessed using validated instruments such as the visual analog scale (VAS) and the Oral Health Impact Profile (OHIP). Statistical analyses were performed using R (version 4.4.2). Kaplan-Meier analyses with log-rank tests were conducted to evaluate survival times, while group differences in continuous variables were tested using Welch's-t-test or the Kruskal-Wallis test, and differences in categorical variables were assessed using Fisher's exact test. The significance level was set at ɑ = 0.05. A linear regression model, with data transformation, was used to analyze the temporal progression of OHIP scores. Results The implant survival rate was 100 % in both groups. No biological complications were observed, either at the implant or restoration level. Additionally, no adverse events were reported at the surgical or peri-implant levels, confirming uneventful osseointegration and functionality of all CONELOG BL implants up to 120 months post-implantation. In the cemented group, two technical complications were observed in the form of debonding from the titanium base. No technical complications were reported in the screw-retained group. There were no statistically significant or clinically relevant differences between screw retained and cemented bone-level implant-supported single crowns made of pressed, monolithic lithium disilicate (LiS₂) in terms of survival probability or technical and biologi cal complications. Both treatment options led to a significant improvement in patient satisfaction and OHRQoL after implantation. After several years, a slight, statistically non significant decline in satisfaction was noted. However, the values remained substantially better than before treatment. Conclusion Both screw-retained monolithic lithium disilicate hybrid-abutment crowns and cemented lithium disilicate crowns on hybrid abutments demonstrated comparable outcomes in terms of survival probability and the Functional Implant Prosthodontic Score (FIPS) in this randomized controlled pilot study over a 10-year follow-up period. Neither treatment op tion differed significantly in terms of patient satisfaction or oral health-related quality of life (OHRQoL). Both screw-retained and cement-retained restaurations are well-suited for implant-supported single-tooth restorations.

Hintergrund: Budner (1962) vermutete eine Assoziation zwischen der Unsicherheitstoleranz (UT) und der Fachgebietswahl (FW) von Medizinstudierenden. Die in dieser und weiteren Studien gefundenen Effekte legen nahe, dass eine Reihenfolge der Fachgebietspräferenzen absteigend nach UT existiert: Innere Medizin > Allgemeinmedizin > Chirurgie und Frauenheilkunde. Da diese Ergebnisse auf Basis problematischer Methodiken erzielt wurden und potenziell Studierende in ihrer FW beeinflussen könnten, überprüft diese Studie die obige Reihenfolge sowie die mögliche Existenz einer anderen systematischen Assoziation oder das Fehlen jeglicher Assoziation zwischen UT und FW. Zur Reevaluierung der bisherigen Studienergebnisse werden die in der ursprünglichen Literatur verwendeten Messinstrumente näher untersucht. Methoden: Es wurde eine Querschnittsstudie in Form einer Online-Befragung mit PJ­Studierenden von 13 deutschen Universitäten durchgeführt. Die UT wurde simultan mit der Modified Intolerance of Ambiguity Scale (Geller, Faden, & Levine, 1990), der Stress from Uncertainty Scale (Gerrity et al., 1992), der Szenariomethode, adaptiert nach Simpkin (2019) und der Risk Aversion in General Scale (Richter et al., 2013) erhoben. Der primäre Endpunkt war die ermittelte Reihenfolge der Fachgebiete absteigend nach UT. Zusätzlich wurde mittels Intraklassenkorrelation (ICC) der Anteil der Varianz der UT bestimmt, der durch die FW erklärt werden kann, sowie die Reliabilität und Validität der Messinstrumente bewertet. Ergebnisse: 563 vollständig ausgefüllte Fragebögen wurden ausgewertet. Die erwartete Reihenfolge, absteigend nach UT von Innerer Medizin > Allgemeinmedizin > Chirurgie und Gynäkologie, konnte nicht bestätigt werden. Nur geringe und inkonsistente Effekte wurden hinsichtlich UT beobachtet, wobei nur zwei Unterschiede signifikant waren: Chirurgie > Allgemeinmedizin (p = 0,034, SMD = 0,550) und Chirurgie > Nicht-Chirurgie (t(561) = 2,650, p = 0,008, d = 0,313). Die ICC-Werte für die Messinstrumente waren sehr klein (0,005 bis 0,016) und nicht signifikant. Das Messinstrument von Geller (1990) wies eine geringe interne Konsistenz auf (𝜶 = 0,58), während die Messinstrumente von Gerrity (1992) (𝜶 = 0,89) und Simpkin (2019) (𝜶 = 0,80) konsistenter waren. Die Korrelation zwischen den Messinstrumenten war generell gering, außer zwischen den Messinstrumenten von Gerrity (1992) und Simpkin (2019) (r(561) = 0,557, p < 0,01). Diskussion: Das Messinstrument von Geller (1990) ist nicht reliabel und somit nicht geeignet, die Forschungsfrage zu untersuchen, während das von Gerrity (1992) und Simpkin (2019) die UT konsistent erfassen und geeignete Messinstrumente darstellen. Dennoch konnte die erwartete Reihenfolge zwischen UT und FW nicht bestätigt werden. Es wird generell keine systematische Assoziation zwischen UT und FW angenommen. Studierende sollten folglich nicht durch Thesen, die einen Zusammenhang von UT und der FW unterstellen, in ihrer FW beeinflusst werden.

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoantikörper-assoziierte Autoimmunerkrankung. Die Relevanz von Plasmazellen im Rahmen der Erkrankung ist gut bekannt. In der letzten Dekade ist insbesondere gezeigt worden, dass langlebige, autoreaktive Plasmazellen dabei eine therapeutische Herausforderung darstellen, da diese therapierefraktäre Verläufe bedingen können. Parallel ist in den letzten Jahren gezeigt worden, dass in der Lamina propria des Dünndarms, die eines der größten Plasmazellkompartimente im Körper darstellt, langlebige Plasmazellen residieren können. Allerdings ist das intestinale Plasmazellkompartiment bisher noch nicht im Rahmen systemischer Autoimmunerkrankungen wie SLE untersucht worden. Deshalb wurde in dieser Arbeit durch Fütterungsversuche mit dem Thymidin-Analogen EdU durchflusszytometrisch zunächst gezeigt, dass im NZB/W F1-Mausmodell für SLE ein großer Teil der intestinalen Plasmazellen langlebig ist und hinsichtlich der Expression einiger Oberflächenmarker Analogien zu Plasmazellen nach systemischer Immunisierung aufweist. Daneben wurden per ELISA und ELISpot nachgewiesen, dass in der Lamina propria des Dünndarms der NZB/W-Mäuse autoreaktive (dsDNAspezifische) Plasmazellen vorkommen. Schließlich wurden durch hochdosierte Cyclophosphamid-Gabe reproduzierende Zellen (damit auch kurzlebige Plasmazellen) depletiert, ohne dass die Anzahl der sicher langlebigen Plasmazellen in der Lamina propria des Dünndarms der NZB/W-Mäuse sich signifikant veränderte. Gleichzeitig blieben auch nach Cyclophosphamid-Gabe per ELISA und ELISpot dsDNA-spezifische Plasmazellen nachweisbar. Dies legt in Summe nahe, dass im Dünndarm von NZB/W-Mäusen langlebige, autoreaktive Plasmazellen vorkommen. Diese Ergebnisse bedeuten, dass auch im Rahmen systemischer Autoimmunerkrankungen wie SLE das mukosale Immunsystem (im Dünndarm) eine Rolle spielen kann und in zukünftige Studien mit einbezogen werden sollte. Denn es ist bisher unklar, welche Rolle der Darm bei der Entstehung und Aufrechterhaltung der Autoimmunerkrankung spielt und in wie weit bisherige Therapeutika auch auf die langlebigen Plasmazellen im Darm wirken.

Coronary artery disease (CAD) is one of the top leading causes of death worldwide. Accurate diagnosis of obstructive CAD is critical for effective management and early prevention of adverse cardiovascular events. Invasive coronary angiography (ICA) is the gold standard for the diagnosis of symptomatic patients with stable chest pain and suspected CAD, while coronary CT angiography (CCTA) is recommended by all recent guidelines as a non-invasive gatekeeper to ICA. We investigated whether combining coronary artery calcium (CAC) with the results of CCTA would improve the diagnostic performance in patients with stable chest pain and suspected CAD, especially in the case of non-diagnostic CCTA using ICA as a reference standard. We analysed 2315 patients from 29 original studies from the Collaborative Meta-Analysis of Cardiac CT (COME-CCT) dataset, which includes patients from prospective diagnostic studies that compared CCTA to ICA. All patients had available ICA results, CCTA results and CAC score. We developed two diagnostic models: one using CCTA alone and another combining CCTA with CAC score. The models’ diagnostic performance was compared based on the area under the receiver operating characteristic (ROC) curves, Brier score, scaled Brier score, discrimination slope, calibration slope, and diagnostic odds ratio (DOR). Subgroup analyses were stratified by gender, age groups (less than 45 years, 45-65 years, and over 65 years), and type of chest pain. Internal validation was performed using 250 bootstraps, the internal-external validation was based on the DOR, while the clinical consequences were validated by using 10-fold cross-validations with 100 repeats of the decision curve analysis (DCA). To replicate the clinical practice scenario, a clinical model was developed using CAC cut-off values to dichotomise the CAC score. The combination of CAC score and CCTA results significantly improved the diagnosis of obstructive coronary artery disease compared with CCTA alone. The area under the curve (AUC) for the CAC score plus CCTA model was 0.87 [95% CI: 0.86 to 0.89] compared to 0.80 [95% CI: 0.78 to 0.82] for CCTA alone (p < 0.001). Furthermore, the combination improved Brier score, scaled Brier score, discrimination slope, calibration slope, and the DOR. The clinical model increased the diagnostic accuracy for obstructive CAD to 87% [95% CI: 86 to 88%] vs 80% [95% CI: 78 to 81%] for CCTA alone (p < 0.001). The DCA showed that the CAC-plus-CCTA model had a greater net clinical benefit than CCTA alone at almost all threshold probabilities. The subgroup analyses showed consistent improvements in the diagnosis of obstructive CAD in favour of the CAC-plus-CCTA model compared with CCTA alone in almost all clinically relevant groups. Our results suggest that incorporating CAC score into routine diagnostic workflows for patients with stable chest pain and suspected CAD improves the diagnostic accuracy, especially in the case of non-diagnostic CCTA.

Hintergrund: Der Erkrankungsbeginn des Chronischen Fatigue Syndroms (ME/CFS) ist häufig mit viralen Infektionen assoziiert. Bei Patient:innen, welche unter dieser Er-krankung leiden, liegt zudem Evidenz für eine Endotheliale Dysfunktion (ED) vor. Auch im Rahmen der Erkrankung an COVID-19 ist das Endothel sowohl Ziel- als auch Effektororgan. Einige Patient:innen entwickeln in Folge der Erkrankung ein Post-COVID Syndrom (PCS), andere das Vollbild von ME/CFS. Ziel der Dissertation war es, zu untersuchen, ob Unterschiede in der peripheren Endothelfunktion und in den Se-rumkonzentrationen endothelialer Biomarker zwischen Patient:innen mit PCS, Pati-ent:innen mit Post-COVID ME/CFS sowie gesunden Kontrollen (HC) vorliegen. Auch sollte überprüft werden, ob Zusammenhänge zwischen der Endothelfunktion und den Biomarkern sowie weiteren klinischen Parametern bestehen. Methoden: In einer Primärkohorte erfolgte die Messung der peripheren Endothelfunk-tion sowie der Serumkonzentrationen der endothelialen Biomarker. Eine Validierungs-kohorte wurde zusätzlich für die Konzentrationsbestimmung der Biomarker genutzt und um eine Gruppe Genesener nach Erkrankung an COVID-19 (PCHC) ergänzt. Die eingeschlossenen Patient:innen hatten einen milden bis moderaten Verlauf der CO-VID-19-Erkrankung ohne Hospitalisierung und stellten sich frühstens 12 Wochen spä-ter mit anhaltender Fatigue sowie Belastungsintoleranz vor. Die Messung der Endot-helfunktion erfolgte mittels peripherer, arterieller Tonometrie. Zur quantitativen Be-stimmung der Serumkonzentrationen der Biomarker Endothelin-1 (ET-1), Endocan (ESM-1) sowie Angiopoietin-2 (Ang-2) wurden Sandwich-Enzymimmunoassays durchgeführt. Demographische Daten, klinische Parameter sowie die Bestimmung der Symptomschwere wurden über verschiedene Fragebögen erhoben. Ergebnisse: Es zeigte sich ein signifikant häufigeres Vorliegen einer ED bei Pati-ent:innen mit ME/CFS (p= 0.0169) und PCS (p = 0.0434) im Vergleich zu HC. Bei den Patient:innen lagen signifikant höhere Serumkonzentrationen des Biomarkers ET-1 im Vergleich zu den gesunden Kontrollgruppen (p≤0.0384) vor. Signifikant niedrigere Se-rumkonzentrationen des Biomarkers Ang-2 ließen sich bei PCS Patient:innen im Ver-gleich mit ME/CFS Patient:innen und HC feststellen (p≤0.036). Zusätzlich waren die Ang-2 Konzentrationen bei PCHC in der Validierungskohorte niedriger als bei HC (p = 0.0204). Werte des RHI korrelierten negativ mit dem Alter der HC (r = − 0.5405; p = 0.0375). Im Kontrast hierzu zeigten sich bei PCS Patient:innen positive Korrelatio-nen zwischen RHI und Alter, Blutdruck sowie BMI (r ≥0.5283; p ≤0.0374). Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse deuten auf einen dysfunktionalen Zustand des Endothels bei Patient:innen mit Post-COVID Syndrom und Post-COVID ME/CFS hin. Im Hinblick auf beide Erkrankungsbilder könnte Endothelin-1 zukünftig Potenzial als diagnostischer Biomarker haben. Zur Entwicklung dringend benötigter Therapien soll-te das Endothel in den Fokus der Forschung rücken.

Oligodontie ist eine angeborene Zahnanomalie, die durch das Fehlen von mindestens sechs bleibenden Zähnen (exklusive der Weisheitszähne) gekennzeichnet ist. In der vorliegenden Studie soll untersucht werden, ob eine vollständige Genomsequenzierung (WGS) dazu beitragen kann, die genetischen Hintergründe der Erkrankung zu entschlüsseln. Mit Genehmigung der Ethikkommission (EA2/197/20) wurden 11 Personen aus vier Familien mit Oligodontie in die Studie aufgenommen. Einschlusskriterien waren das Fehlen von sechs oder mehr bleibenden Zähnen (exklusive der Weisheitszähne) sowie ein Mindestalter von neun Jahren, um Spätanlagen auszuschließen. Es wurden zahnmedizinische Untersuchungen durchgeführt, um den Phänotyp zu erfassen. Hierzu zählten intra- und extraorale Inspektionen sowie röntgenologische und fotografische Dokumentationen. Für das WGS wurde den Teilnehmer*innen EDTA-Blut entnommen. Die Indexpatient*innen wurden sequenziert und die Daten nach seltenen, potenziell schädlichen Varianten gefiltert. Blutproben der Eltern wurden einer Segregationsanalyse durch gezielte Sanger-Sequenzierung, quantitative PCR oder Bruchpunkt-PCR unterzogen (Mitscherling et al. 2023). Die Kombination aus WGS und Segregationsanalyse ermöglicht es, anhand des Vererbungsmusters innerhalb der Familien, genetischen Varianten als mögliche Ursachen für Zahnanomalien zu evaluieren. In allen Familien konnten Varianten von Interesse identifiziert werden. WGS deckte relevante Punktmutationen und strukturelle Deletionen auf. Zwei Varianten von unklarer Bedeutung wurden identifiziert: eine Spleißvariante im PTH1R-Gen und eine 2,1 kb große Deletion im FGF7-Gen. Auch drei pathogene Mutationen wurden entdeckt: eine neuartige Frameshift-Mutation im letzten Exon des PITX2-Gens, eine unbekannte Deletion im PAX9-Gen und eine bekannte Nonsense-Variante im WNT10A-Gen (Mitscherling et al. 2023). Die FGF7-Variante trat bei einem Patienten auf, der auch die WNT10A-Variante trug. Mutationen im PITX2-Gen sind mit dem Axenfeld-Rieger-Syndrom 1 (ARS1) assoziiert, einer Erkrankung die primär durch pathologische Veränderungen des vorderen Augenabschnitts gekennzeichnet ist. Zusätzlich können kraniofaziale Dysmorphien und Zahnanomalien auftreten. Eine beobachtete PITX2-Frameshift-Mutation zeigte stark ausgeprägte Zahnanomalien, während okuläre Symptome variabel waren. Diese Abweichung erweitert das Verständnis darüber, wie Mutationen im PITX2-Gen zu verschiedenen Symptomen führen. In der vorliegenden Studie wurde nur eine kleine Kohorte untersucht. Die gefundenen Ergebnisse deuten zwar darauf hin, dass die Oligodontie eine mono- und digene Ursache hat, jedoch ist es unerlässlich, weiterführende Forschungen an größeren Kohorten von Familien mit Zahnanomalien durchzuführen. Das WGS ist dafür eine geeignete Methode, da sie kleine aber komplexe Struktuvarianten erfassen kann. Eine standardisierte Anwendung könnte präzise Diagnosen ermöglichen und die Patientenversorgung sowie Therapien verbessern.

Einleitung: Vorhofflimmern ist die weltweit häufigste, anhaltende Herzrhythmusstörung innerhalb der erwachsenen Bevölkerung, deren Inzidenz aufgrund der epidemiologischen Entwicklung noch weiter ansteigen wird. Die Ätiologie ist multifaktoriell, zunehmend rücken auch die psychologischen Aspekte in den Fokus. Dennoch ist die Beziehung zwischen Vorhofflimmern und der psychischen Gesundheit bisher noch unzureichend verstanden und vor allem als sich gegenseitig beeinflussendes System nur wenig untersucht. Das Be-PART Projekt beschäftigt sich daher mit der psychometrischen Charakterisierung von Vorhofflimmer-Patient:innen. Innerhalb des Projekts untersucht die vorliegende Arbeit den Zusammenhang zwischen der Herzrhythmusstörung und subjektiv wahrgenommenem Stress, Angst und dem Gesundheitsempfinden Betroffener.

Methodik: Der Be-PART Studie liegt ein monozentrisches, exploratives Kohortenstudiendesign zugrunde. Mithilfe verschiedener Fragebögen (ASI-3, PSQ-20, BAI, HAF-17 sowie die eigens erstellte VASG) wurden stationäre Patient:innen vor (geplanter) Rhythmisierung zur psychischen Gesundheit befragt. Im Verlauf wurden die Patient:innen (n=85) nach drei und sechs Monaten erneut um Ausfüllen der Fragebögen gebeten sowie zu Symptomen und Rezidiven der Herzrhythmusstörung befragt. Zur Beantwortung der Studienfragen wurden die nicht-parametrischen Verfahren Wilcoxon-Rangzeichen Test und Mann-Whitney-U-Test angewandt sowie zur Suche nach Interaktionseffekten binär logistische Regressionen gerechnet.

Ergebnisse: In unserer Studie zeigte sich sowohl drei als auch sechs Monate nach Intervention eine Verringerung von wahrgenommener Angst und Stress sowie Verbesserung des subjektiven Gesundheitsempfindens. Die Wahrnehmung von Palpitationen (=symptomatisches Vorhofflimmern) korrelierte sowohl vor Intervention, als auch drei bzw. sechs Monate danach mit einer erhöhten Wahrnehmung von Angst, Stress sowie subjektiver Gesundheit. Lediglich das Ausmaß an Herzangst (positiv) und Angstsensitivität (negativ) vor Intervention waren signifikant bezüglich ihres prädiktiven Aussagewerts für das Auftreten eines Rezidivs. Alle Patient:innen zeigten, unabhängig von dem Auftreten eines Rezidivs der Rhythmusstörung, eine Verbesserung der abgefragten Parameter nach 3 Monaten. Ein paroxysmales Vorhofflimmern war mit einer Verbesserung der psychischen Gesundheit assoziiert. Schlussfolgerung: Unsere Studie befasste sich umfassend mit der Beziehung zwischen Vorhofflimmern und subjektiv wahrgenommener Angst, Stress und Gesundheit. Hierbei scheint sich die psychische Gesundheit unabhängig von dem Auftreten eines Rezidivs bereits alleinig durch die Therapie zu verbessern. Insbesondere Patient:innen mit wahrgenommenen Palpitationen und nicht-paroxysmalem Vorhofflimmern profitierten von der Therapie. Die initiale Ausprägung der psychischen Parameter zeigte keinen eindeutigen Effekt auf das Auftreten eines Rezidivs der Rhythmusstörung.

Die Diagnostik der RZA wird durch unspezifische Symptome und fehlende Goldstandards erschwert. Die [18F]FDG-PET/CT hat sich zwar als sensitive Bildgebung etabliert, jedoch fehlt ein exakter Grenzwert zur Unterscheidung von PET-positiv und -negativ. Ziel dieser Arbeit ist der Vergleich der Deauville-Kriterien (DK), bekannt aus der Lymphomdiagnostik, mit den Standards PETVAS und TVS, mit Fokus auf die Bestimmung klinisch relevanter Schwellenwerte sowie deren Robustheit und Reliabilität. Zudem wurden die semiquantitativen Parameter MAV und TLG hinsichtlich ihrer klinischen Anwendung geprüft. Insgesamt wurden 59 Personen untersucht, darunter 29 mit RZA. Die Robustheit und Reliabilität wurden durch drei Untersucher mit abgestuftem Erfahrungsniveau getestet. Die Daten wurden mittels ROC-Kurven und AUC sowie allgemein bekannter Berechnungen zur diagnostischen Güte ausgewertet. Die Konkordanz wurde mit Cohen’s- und Fleiss‘-Kappa analysiert. Die Anwendung der DK ergab optimale diagnostische Ergebnisse: Ein Uptake über dem der Leber (DS 4) führte zu einer Sensitivität von 94,3% und einer Spezifität von 88,9%. Die Konkordanzanalyse ergab ein Fleiss‘-κ von 0,84, was auf eine fast perfek-te Übereinstimmung der Untersucher hinweist. Die Untersuchung der Parameter MAV und TLG zeigte eine große Bandbreite aktiver Volumina. TLG erzielte bei kollektivabhängigen Grenzwerten eine Sensitivität von 89,7% und eine Spezifität von 90,0%. Die etablierten Scores TVS und PETVAS korrelierten stark mit MAV und TLG. Zusammengefasst zeigen die DK eine hohe diagnostische Korrektheit und fast perfekte Übereinstimmung der Untersucher. Sie sind robust und reliabel anwendbar, sowie unabhängig vom Erfahrungsgrad, wenn ein Uptake über Leberniveau als Grenzwert genutzt wird. Die Ergebnisse der semiquantitativen Parameter zeigen, dass aktive Entzündung in Form von Volumen diagnostisch anwendbar ist, auch wenn kein allgemeingültiger Schwellenwert gefunden wurde. Für eine endgültige Bewertung sollte der klinische Verlauf mit sequentiellen PET-Untersuchungen weiter untersucht werden. Trotz typischer Limitationen retrospektiver Studien sind die Ergebnisse zur Anwendbarkeit der DK in der RZA-Diagnostik vielversprechend. Prospektive, multizentrische Studien sind notwendig, um die Ergebnisse zu konsolidieren. Semiquantitative Verfahren bieten bei festen Standards Möglichkeiten zur objektiven Befundbeurteilung mit hoher Reliabilität und Robustheit. Obwohl kein allgemeingültiger Schwellenwert ermittelt wurde, zeigt sich, dass Volumina als Diagnosekriterium in der RZA angewendet werden können. Bei vergleichbaren Ergebnissen und optimierter klinischer Anwendbarkeit der DK sind die semiquantitativen Parameter derzeit jedoch obsolet für die Diagnosestellung.

Während die Zahl der Konflikte weltweit zunimmt, sind Flüchtlinge einem hohen Risiko psychischer Belastungen ausgesetzt. Substanzkonsumstörungen wurden als Risiko für die psychische Gesundheit von Flüchtlingen erkannt. Diesbezügliches Wissen ist trotz zunehmender Erforschung noch begrenzt. In dieser Arbeit wird der Substanzkonsum unter Geflüchteten aus verschiedenen Blickwinkeln beleuchtet. Durch die Kombination einer systematischen Übersichtsarbeit und qualitativer Forschung unter arabischsprachigen Geflüchteten und Fachkräften in Deutschland soll ein um-fassender Überblick gegeben werden. Zwei methodische Zugänge werden kombiniert: Der erste Ansatz ist eine systematische Übersicht; hier werden international veröffentlichte qualitative Studien über den Substanzkonsum von Geflüchteten zusammengefasst. Zweitens habe ich eine qualitativen Studie mit arabischsprachigen Geflüchteten und Fachleuten durchgeführt. Ein interkulturelles Forschungsteam führte eine Datenanalyse für die systematische Übersichtsarbeit durch, um Verzerrungen zu minimieren. Bei der qualitativen Studie führten zwei Forscher die thematische Analyse durch, um eine Triangulation zu ermöglichen. Die systematische Übersichtsarbeit zeigt, dass international das Risiko des Substanzkonsums bei geflüchteten Menschen erheblich ist. Die soziale Unsicherheit Geflüchteter verschlimmert die Auswirkungen des Substanzkonsums. Sie stoßen in den Aufnahmeländern auf komplexe und mehrdimensionale Behandlungshindernisse. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, den Zugang zu Behandlungen und Präventionsmaßnahmen zu verbessern. Die Ergebnisse der in Deutschland durchgeführten Studie konzentrierten sich auf die von Fachkräften und arabischsprachigen Geflüchteten wahrgenommenen Präventions- und Behandlungseinflüsse. Aufklärung und emotionale Unterstützung werden als Ressource zur Erleichterung der Behandlung wahrgenommen. Aufklärungsmaterial wurde überwiegend in Gesundheits- und Rechtseinrichtungen erworben, nicht in Geflüchtetenunterkünften. Parallel zu den Ergebnissen der systematischen Übersichtsarbeit werden komplexe Behandlungsbarrieren beschrieben, etwa der rechtliche Status der Geflüchteten, die begrenzte Krankenversicherung, die sprachliche Belastung, die Stigmatisierung und weitere psycho-soziale Hindernisse. Die Ergebnisse belegen das hohe Risiko von substanzbezogenen Störungen unter Geflüchteten und die komplexen Hindernisse beim Zugang zur Behandlung in den Aufnahmeländern. Darüber hinaus zeigen die Daten aus dem qualitativen Vorgehen, dass sich die Sichtweisen von Geflüchteten aufgrund unterschiedlicher soziokultureller Hintergründe erheblich unterscheiden. Das Verständnis von Substanzkonsum Geflüchteter, als sensibles Thema, bleibt in den Aufnahmeländern eine Herausforderung. Weitere Studien sind notwendig, um Fachleute und Entscheidungsträger zu informieren.

Zielsetzung: Die vorliegende Arbeit untersucht primär die Auswirkungen unterschied-licher Transarteriellen Chemoembolisation (TACE)-Schemata auf die Rekrutierung von Cluster of Differentiation 3 positiven (CD3+) T-Zellen und Humanen Leukozy-tenantigen DR-Isotyp positiven (HLA-DR+) Antigen-präsentierenden Zellen (APZ), so-wie die Expression von cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4 (CTLA-4), pro-grammed cell death Protein 1 (PD-1) und PD-1 Liganden (PD-L1). Sekundär wird un-tersucht, ob eine peritumorale pH-Modulation diese Immunreaktion beeinflusst.

Materialien und Methoden: In die Studie wurden 24 VX2-Lebertumortragende männli-che Weiße Neuseeländer Kaninchen eingeschlossen, welche in eine Kontrollgruppe und 7 Therapiegruppen unterteilt wurden (n=3) : (a) Bikarbonatinfusion ohne folgende Embolisation, (b) konventionelle TACE (cTACE) mit einer 1:2 Doxorubicin zu Lipiodol® Wasser-in-Öl-Emulsion, Drug Eluting Bead (DEB) TACE mit entweder (c) Idarubicin-eluierenden Oncozene™-Mikrosphären (40μm) oder (d) mit Doxorubicin-eluierenden LUMI™-Beads (40-90μm). Für die Therapiearme b-d wurden jeweils Untergruppen (n=3/gruppe) mit neoadjuvanter Bikarbonatinfusion (e-g) gebildet, um die Auswirkung von pH-Modifizierung auf die Immunantwort zu untersuchen. 24 Stunden nach Be-handlung wurden die Tiere euthanasiert und Gewebeproben für die histopathologi-sche Analyse entnommen. Die digitale pathologische Quantifizierung der tumorinfilt-rierenden CD3+ T-Zellen und HLA-DR+ APZ sowie die Expression von CTLA-4, PD-1 und PD-L1 erfolgte digital mittels der Leica Aperio ImageScope Software. Die statisti-sche Analyse wurde mit dem Kruskal-Wallis-Test und anschließender Benjamini-, Krieger- und Jekutieli Post-Hoc-Analyse durchgeführt, wobei p-Werte < 0,05 als signi-fikant galten.

Ergebnisse: LUMI™-Bead TACE führte zu einer signifikant höheren intratumoralen T-Zell- und APZ-Infiltration im Vergleich zu cTACE (CD3: p=0,0003, HLA-DR: p<0,0001) und Oncozene™-Mikrosphären TACE (HLA-DR: p=0,0113). Tumoren, die mit LUMITM-Bead TACE behandelt wurden, zeigten eine signifikant höhere intratumorale Expres-sion von Immuncheckpoint Markern im Vergleich zu cTACE (CTLA-4: p<0,0001, PD-1: p<0,0001, PD-L1: p=0,002) und OncozeneTM-Mikrosphären TACE (CTLA-4: p<0,0001, PD-1: p<0,0001, PD-L1: p=0,0021). Die neoadjuvante Administration von Bikarbonat führte inbesondere in der cTACE Gruppe zu einer signifikanten Erhöhung der CD3+ T-Zell-Infiltration (p=0,0003).

Schlussfolgerungen: Diese präklinsiche Studie zeigt, dass die Tumorimmunogenität stark von der TACE-Modalität abhängt. Dabei induzieren Doxorubicin-eluierende LU-MI™-Beads die höchste Immunzellrekrutierung und Immuncheckpoint-Expression. Die zusätzliche Bikarbonatinfusion verstärkt diese Effekte insbesondere in der cTACE-Gruppe. Diese Ergebnisse liefern wichtige Hinweise für die Optimierung von TACE-Therapieschemata insbesondere für deren Kombination mit Immuntherapien. Zukünf-tige Studien sind erforderlich, um insbesondere die langfristigen immunologischen Auswirkungen der verschiedenen TACE-Modalitäten zu untersuchen.

Hintergrund: Die Prävalenz von Diabetes Mellitus Typ II (DM II) nimmt weltweit zu. Diese Entwicklung geht mit einer steigenden Zahl von Patient:innen mit diabetischer Polyneuropathie (DPNP) einher. Patient:innen mit DPNP leiden häufig unter symmetrischen, vor allem die untere Extremitäten betreffenden, strumpfförmigen Schmerzen, Sensibilitätsstörungen und motorischen Einschränkungen. Eine zufriedenstellende Behandlung ist mangels kausaler Therapieansätze und häufig begrenzter pharmazeutischer Wirksamkeit schwierig. Die Patient:innen wenden sich daher häufig komplementärmedizinischen Therapieverfahren zu, deren Wirksamkeit häufig nicht belegt ist. Die Evidenzlage für Akupunktur bei DPNP ist bisher unklar. Es gibt bisher nur wenige Hinweise auf eine positive Wirkung von Akupunktur bei Neuropathien aus klinischen Studien von ausreichender Qualität.

Methoden: Ziel der zweiarmigen, multizentrischen, konfirmatorisch, kontrollierten, klinischen Interventionsstudie ACUDPN (Durchführung: Februar 2019 bis April 2021) war es die Wirksamkeit und Therapiesicherheit von Akupunktur bei DPNP zu untersuchen. Patient:innen mit DPNP erhielten 12 Akupunkturen über 8 Wochen nach einem semi-standardisierten Behandlungsprotokoll. Primärer Endpunkt stellten die Veränderungen der DPNP-Gesamtbeschwerden gemessen mit einer Visuellen Analogskala (VAS) (0-100 mm) nach 8 Wochen dar. Sekundäre Endpunkte erfassten unter anderem die Beschwerden in Woche 16 und Woche 24.

Ergebnisse: Aufgrund der COVID-19 Pandemie musste die Studie vorzeitig beendet werden. Insgesamt konnten 62 Patient:innen (geplant nach Fallzahlschätzung waren N = 120) randomisiert werden. Die Gruppen wiesen zur Baseline keine relevanten demographischen Unterschiede auf. Die häufigste Syndrom-Diagnose nach der Chinesischen Medizin war die Qi-Stagnation/Xue-Stase, welche sich bei 43,55% der Patient:innen zeigte. Es zeigte sich eine signifikante Reduktion der Gesamtbeschwerden nach 8 Wochen mit einem Gruppenunterschied von 24,7 mm auf der VAS (CI 95% 14,8;34,7, p < 0.001) zwischen Verum- und Kontrollgruppe. Weiterhin zeigten sich Verbesserungen in den sekundären Endpunkten für Schmerz, Neuropathic Pain Symptom Inventory, Schmerzempfindungsskala, SF-12, sowie beim Diabetic Peripheral Neuropathic Pain Impact Score. Zudem ließen sich auch Verbesserungen in den Endpunkten in Woche 16 und Woche 24 in der Akupunkturgruppe nachweisen. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass Akupunktur zu einer signifikanten und klinisch relevanten Verringerung der DPNP-bezogenen Beschwerden im Vergleich zu einer alleinigen Routineversorgung führen kann und zudem gut verträglich ist. Das ACUDPN-Behandlungsprotokoll ist als praktischer Leitfaden für den klinischen Alltag und in unterschiedlichen Behandlungskontexten anwendbar.

Einleitung: Das maligne Melanom der Haut ist der Hauttumor mit der höchsten Metastasierungsrate und eine der häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland. Die Wächterlymphknoten-Biopsie (WLK-Biopsie) ist ein standardisiertes operatives Verfahren und eine diagnostische Maßnahme zur Festlegung des Stadiums, der Prognose und der adjuvanten Therapie der Patienten und Patientinnen mit kutanem malignem Melanom. Die WLK-Biopsie ist jedoch mit postoperativen Komplikationen assoziiert. Ziel der Arbeit: Das Ziel dieser Arbeit ist es, das progressionsfreie Intervall der Patienten und Patientinnen mit postoperativen Komplikationen mit dem der Patienten und Patientinnen ohne Komplikationen nach WLK-Biopsie zu vergleichen, die Inzidenz der postoperativen Komplikationen im Hauttumorzentrum der Charité-Universitätsmedizin Berlin zu erfassen und Risikofaktoren für die Entwicklung einer Komplikation, insbesondere eines Seroms, zu explorieren. Methoden: Im Rahmen dieser retrospektiven Datenanalyse wurden die Daten von 114 Patienten und Patientinnen mit kutanem malignem Melanom ausgewertet, die sich zwischen dem 01.12.2020 und dem 20.07.2022 einer WLK-Biopsie in der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Charité-Universitätsmedizin Berlin des Campus Mitte unterzogen und bei denen mindestens ein Wächterlymphknoten entfernt wurde. Personenbezogene, operationsbezogene und histopathologische Parameter wurden bei allen Patienten und Patientinnen erfasst und mithilfe des PC-Programms IBM SPSS Statistics statistisch verarbeitet. Ergebnisse: In den hier vorliegenden retrospektiven Daten besteht ein Zusammenhang zwischen Seromentwicklung und einem verkürzten progressionsfreien Intervall. Die Inzidenz der postoperativen Komplikationen betrug 21,9%, wobei die Serominzidenzrate bei 15,7% lag. Insgesamt traten Serome, Hämatome, Blutungen und Infektionen auf. Es zeigt sich ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Alter, inguinaler WLK-Lokalisation, größerer Anzahl der entnommenen WLK, Breslow-Index >4mm und dem Auftreten einer postoperativen Komplikation nach WLK-Biopsie. Zusätzlich zeigt sich ein Zusammenhang zwischen inguinaler WLK-Lokalisation, Breslow-Index >4mm und dem Auftreten eines postoperativen Seroms. Es zeigt sich eine Tendenz für einen Zusammenhang zwischen erhöhtem Alter und postoperativer Seromentwicklung. Patienten und Patientinnen, die in Tumeszenz- Lokalanästhesie operiert werden, haben keine erhöhte Wahrscheinlichkeit, eine Komplikation oder ein Serom zu entwickeln als Patienten und Patientinnen, die in Allgemeinnarkose operiert werden. Schlussfolgerung: Weitere Forschung ist erforderlich, um den Einfluss des postoperativen Auftretens von Seromen auf die Progression der Erkrankung zu untersuchen und die explorierten Faktoren als Risikofaktoren für die Entwicklung postoperativer Komplikationen zu bestätigen.