Tissue-resident lymphocytes in the human kidney: signatures, specificity and their impact for kidney transplantation and cancer

Abstract

Tissue-resident memory (TRM) lymphocytes are attracting increasing attention. Identification of TRM cells in various tissues, such as skin, lung, intestine, brain or liver, suggest that they play a role in local pathogen detection and that they mediate a first line defense within the tissue. So far, no detailed investigation of the specificity and function of TRM cells within the human kidney exists, as well as data related to their role in kidney transplantation and kidney cancer. In this study, isolated lymphocytes out of blood, human peri-tumor and tumor kidney tissue were analyzed using flow cytometry and MELC histology. Using these technologies, the existence of the major T cell TRM subsets characterized by CD8+ CD69+CD103+ and CD8+ CD69+CD103- expression was demonstrated within the human kidney. These CD8+ TRM T cells displayed an activated phenotype and a pro-inflammatory effector profile, exhibiting increased IL-17 production. Interestingly, increased frequencies of CD8+ TRM T cells were associated with increased age and, moreover, a correlation of CD4+ and CD8+ TRM cell frequency with eGFR could be detected. Beside the presence of TRM T cells, renal CD56dim and CD56bright NK cells and mucosa-associated invariant T (MAIT) cells expressing the TRM markers CD69 and CD103 were identified. Furthermore, tumor-derived CD8+ TRM cells were identified to upregulate the exhaustion markers PD-1 and TOX and were functionally impaired in metastasized patients. Finally, CD8+ T cells specific for BKV, CMV, EBV and influenza could be detected within renal peri-tumor and tumor tissue. Interestingly, these cells did not display a TRM phenotype. In summary, these data present a detailed overview of the phenotype and function of human renal TRM cells for the very first time, giving indications for their potential relevance in kidney transplantation and cancer.

Gewebsständige Lymphozyten (engl.: tissue resident memory (TRM) lymphocytes) stehen derzeit im Fokus der Forschung. Bislang wurden diese in verschiedenen Geweben identifiziert, darunter beispielsweise in Haut, Lunge, Darm, Gehirn und Leber. Ihre Haupteigenschaft besteht in der schnellen und lokalen Abwehr von Pathogenen und dem Schutz vor Reinfektion des jeweiligen Organs. Bislang wurden gewebsständige Lymphozyten in der humanen Niere zwar identifiziert, diese jedoch nicht hinsichtlich ihrer Spezifität und Funktion, sowie ihrer Rolle für die Nierentransplantation und Nierentumore analysiert. Ziel dieser Studie war es, Lymphozyten, welche aus Blut, peri-Tumor und Tumorgewebe der humanen Niere isoliert wurden, mittels Durchflusszytometrie und MELC Histologie zu analysieren. Dabei konnten TRM T Zell Hauptpopulationen in der humanen Niere identifiziert werden, welche durch die Expression der Marker CD8+ CD69+CD103+ und CD8+ CD69+CD103- gekennzeichnet waren. Diese CD8+ TRM T Zellen zeigten einen aktivierten Phänotyp und ein pro-inflammatorisches Effektorprofil mit gesteigerter Produktion von IL-17. Interessanterweise konnte eine erhöhte Frequenz von CD8+ TRM T Zellen mit ansteigendem Alter assoziiert werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Frequenz von CD8+ und CD4+ TRM T Zellen mit der glomerulären Filtrationsrate (eGFR) korrelierte. Neben T Zellen konnten außerdem auch CD56dim und CD56brigh NK Zellen, sowie, Mukosa-assoziierte invariante T (MAIT) Zellen identifiziert werden, welche die TRM Marker CD69 und CD103 exprimierten. CD8+ TRM T Zellen aus dem Tumor waren zudem durch eine gesteigerte Expression der Marker PD-1 und TOX gekennzeichnet und zeigten in metastasierten Patienten eine geschwächte Funktionalität. Schließlich wurden CD8+ T Zellen, welche spezifisch für BKV, CMV, EBV sowie das Influenza Virus waren, im renalen peri-Tumor und Tumorgewebe identifiziert, welche jedoch keinen TRM Phänotyp zeigten. Somit gibt diese Studie einen detaillierten Überblick über den Phänotyp und die Funktion von TRM Zellen in der humanen Niere, sowie einen Hinweis darauf, welchen Einfluss sie auf die Nierentransplantation und Nierentumore haben könnten.