Severe-acute-respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the causative agent of coronavirus disease 2019 (COVID-19), rapidly became a pandemic and has caused 6.6 million deaths since the outbreak started. Although the development and administration of vaccines provided a substantial improvement by decreasing both the number of transmission events and disease severity of infected individuals, emerging viral variants still pose a threat due to their potentially increased transmissibility, immune evasion and virulence. Therefore, there is an ongoing need to better characterize SARS-CoV-2 pathogenicity and the underlying mechanisms to develop alternative strategies for prevention and treatment of COVID-19. This dissertation is based on two publications investigating interferon (IFN) autoantibodies in patients with autoimmune polyendocrine type I (APS-1) and hospitalized COVID-19 patients, respectively. Despite the known production of neutralizing IFN autoantibodies (IFN-AABs) by patients with autoimmune disorders -like APS-1- and well-characterized, key role of IFNs in immune responses during viral infections, the contribution of IFN-AABs to disease in viral infections have been rarely addressed. With the emergence of the COVID-19 pandemic, several studies revealed presence of IFN-AABs in a proportion of patients with severe COVID-19 and pointed towards a link between IFN-AABs and disease severity. Firstly, we conducted a prospective study on a small cohort of patients with APS-1. We hypothesized that these patients have a disposition to develop severe COVID-19 in case of a SARS-CoV-2 infection due to pre-existing IFN-AABs. Contrary to our hypothesis, patients within our cohort that reported an infection with SARS-CoV-2, reported mild disease, showing an incomplete clinical penetrance of IFN-AABs to severe COVID-19. Secondly, we performed a large scale, cross-sectional, multi-cohort study on hospitalized patients with COVID-19. Here, we aimed to identify clinical parameters that co-present with neutralizing IFN-AABs. We propose a novel clinical algorithm for rapid identification of neutralizing IFN-AAB-positive patients that can benefit from specific alternative therapies.
Weniger anzeigenGuanine-rich sequence binding factor 1 (Grsf1) is a heteronuclear ribonucleoprotein that binds to RNA and thus, takes part in the regulation of gene expression. Gene expression is regulated at different levels and involves transcriptional, post-transcriptional, translational and post-translational mechanisms. These regulatory networks enable cells and whole organisms to adapt to changing environmental conditions. Grsf1 has previously been reported to upregulate translation of glutathione peroxidase 4 (Gpx4) mRNA[1]. Since this enzyme plays an important role in embryonic brain development and as anti-oxidative enzyme, Grsf1 has also been implicated in these processes. In fact, studies on in vitro mouse embryogenesis have shown that RNAi-induced knockdown of Grsf1 expression leads to hypoplastic brain development but the molecular basis for these observations remains elusive. Although it has been hypothesized that Grsf1 might interact with other regulatory proteins, identification of Grsf1 binding proteins has been still pending. Moreover, due to the lack of Grsf1 knockout mice, it has not been explored whether the reported in vitro data on the biological functions of Grsf1 could be reproduced in vivo. This situation resulted in two major questions for the present dissertation, which have been worked on simultaneously. 1. Which intracellular proteins might function as putative Grsf1 binding partners? 2. Does systemic inactivation of the Grsf1 gene alter the phenotype of mice? To answer the first question, we employed the yeast 2-hybrid system and identified three different proteins as putative Grsf1 binding proteins: I) tetratricopeptide 7B (TTC7B), II) selenocysteine-binding protein 2 (SBP2) and III) SNF8 subunit of ESCRT-II (SNF8)]. Co-immunoprecipitation experiments using co-transfected human embryonic kidney cells (HEK) confirmed the postulated protein-protein interaction. To address the second question, we first generated floxed Grsf1 transgenic mice, in which exons 4 and 5 of the Grsf1 gene were flanked by recognition sequences for Cre-recombinase. These floxed Grsf1 mice were crossed with deleter mice expressing the Cre-recombinase under the control of the CMV promoter [B6.C-Tg(CMV-cre)1Cgn/J]. Offsprings expressed heterozygously a truncated version of the Grsf1 gene and the resulting dysfunctional Grsf1 mRNA was targeted for nonsense mediated decay. Intercrossing the resulting Grsf1+/- mice we obtain homozygous Grsf1-/- mice, in which the Grsf1 gene was inactivated in all tissues. Inactivation of the Grsf1 gene was demonstrated by quantification of the Grsf1 mRNA in a number of organs and by Western blot analysis in testis. We found that Grsf1-/- mice developed normally and did not show major phenotypic abnormalities. Although we observed subtle growth retardation in male Grsf1-/- mice, female individuals developed normally. The reproduction behavior of Grsf1-/- mice was normal and we did not detect restricted mobility or life expectancy. In the future, these Grsf1-/- mice can be tested in different animal disease models to explore the biological role of Grsf1 protein in mouse models of human diseases.
Weniger anzeigenHintergrund: Die Anwendung von Fast-Track (FT) Anästhesieverfahren zeigte positive Auswirkungen auf Morbidität und Mortalität mit Reduktion der Beatmungs- und Intensivstationsliegedauer, sodass FT-Prozeduren in der Herzchirurgie zunehmend an Bedeutung gewinnen. Hinsichtlich der sicheren Anwendbarkeit in der minimalinvasiven Mitralklappenchirurgie (MIMVS) liefert die Studienlage noch keine umfassenden Daten. Zu diesem Zwecke analysierten wir 491 MIMVS-Patienten und -Patientinnen unter FT-Anästhesieverfahren, um Ausmaß, Charakteristika und assoziierte Risikofaktoren des Fast-Track-Failures (FTF) zu evaluieren. Methoden: Im Deutschen Herzzentrum der Charité (DHZC) wurden retrospektiv 491 Patienten und Patientinnen, die sich zwischen 2014 und 2020 einer MIMVS mit FT bei Mitralklappeninsuffizienz Carpentier Typ I und/oder II unterzogen, in die Studie eingeschlossen. Es wurden uni- und multivariable Analysen durchgeführt, um unabhängige prä- und perioperative Assoziationsfaktoren für das Scheitern des FT-Protokolls zu identifizieren. Unsere Definition des FTF beinhaltet vier Elemente: (1) >10 Stunden Beatmung und/oder (2) >24 Stunden Aufenthalt auf der Intensivpflegestation (IPS) und/oder (3) Reintubation nach erfolgter Extubation und/oder (4) IPS-Wiederaufnahme. Ergebnisse: Ein FTF lag bei 237 (48.3%) unserer Gesamtpopulation aus 491 Patienten und Patientinnen vor. Die häufigsten Ursachen waren ein IPS-Aufenthalt über 24 Stunden in 155 Fällen (65.4%) und eine Beatmungsdauer von über 10 Stunden (142, 59.9%). Die mittlere Operationsdauer beträgt 150 Minuten und die des kardiopulmonalen Bypasses (CPB) 101 Minuten. Eine Notwendigkeit für Erythrozytentransfusionen bestand in 69 Fällen (14.1%) und die einer operativen Revision aufgrund einer Blutung in 29 Fällen (5.9%). Die multivariable logistische Regressione zeigten eine unabhängige Assoziation zum Fast-Track-Failure für folgende Faktoren: Revision aufgrund einer Blutung (OR 8.36, KI [2.81 – 36.01]; p = <0.001), chronische Nierenerkrankung (GFR <85 ml/min/1,73m2) (OR 2.03, KI [1.14 – 3.70]; p = 0.018), koronare Herzkrankheit (OR 1.90, KI [1.13 – 3.23]; p = 0.016), präoperativer NYHA III oder IV (OR 2.05, KI [1.38 – 3.08]; p = <0.001) und die Operationsdauer in Minuten (OR 1.01, KI [1.01 – 1.01]; p = <0.001). Zusammenfassung: Die Inzidenz des FTF ist in der von uns untersuchten Population von Patienten und Patientinnen mit Carpentier Typ I und/oder II Mitralklappeninsuffizienz und minimalinvasiver Mitralklappenreparatur nicht zu vernachlässigen. Als nicht-modifizierbare, mit dem FTF assoziierte Faktoren, identifizierten wir einen NYHA-Status III und IV, eine vorbestehende chronische Nierenerkrankung und eine begleitende koronare Herzkrankheit. Hinsichtlich potenziell modifizierbarer Faktoren identifizierten wir postoperative Blutungen, die eine chirurgische Revision bedürfen sowie die Dauer des Eingriffs als Assoziationen für einen FTF bei minimalinvasiver Mitralklappenreparatur.
Weniger anzeigenThe high variability in remission rates highlights the importance of optimizing treatment response in depression. Interventional psychiatry treatments are an option for patients who have been unable to achieve remission with established therapies. Their efficacy could be further improved by identifying subgroups of individuals more likely to respond based on specific features. Moreover, interventional therapies could boost classical behavioral interventions. The aim of the present dissertation was to investigate antidepressant-response predictors to interventional psychiatry techniques and the potential of neuromodulation to enhance the effect of psychotherapy while providing a better understanding of the neural mechanisms and treatment- related effects on brain structure. In the first study we used voxel-based morphometry to investigate structural predictors of response in 33 depressed patients treated with a single sub-anesthetic ketamine infusion. We found that greater baseline gray matter volume (GMV) of the bilateral rostral anterior cingulate cortex (rACC) significantly predicts symptom reduction after ketamine. It could be speculated that ketamine acts by enhancing a well-preserved rACC, thus promoting adaptive self-referential processing and cognitive control. In the second study, we applied multivariate pattern analysis techniques to baseline data of 71 patients treated with ECT. sMRI-based classification of ECT responders and non-responders reached an accuracy of 69 %, with a cluster in the right anterior parahippocampal gyrus (aPHCr) contributing the most to the classification. A post-hoc regression- based prediction analysis on continuous symptom improvements showed a significant relationship between smaller GMV on the aPHCr and treatment response. These results are in line with previous reports that ECT acts by promoting neurogenesis in temporal structures. Finally, we conducted a double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial to investigate whether the efficacy of cognitive behavioral therapy (CBT) can be enhanced by concurrent transcranial direct current stimulation (tDCS). We set three groups: 53 patients to CBT alone, 48 to CBT+tDCS, and 47 to CBT+sham-tDCS. The interventions showed to be safe and reduced depressive symptoms with a significant effect over time. However, we found no significant interactions between group and time. The findings suggest structural predictors may be specific to treatment mechanisms (such as enhancing well-preserved structures or facilitating neurogenesis). A better understanding of these would enable the design of further synergistic interventions that target specific neurobiological processes. Using a combination of clinical variables, functional brain imaging, laboratory data, and genetic data, it may be possible to gain a systematic understanding of treatment effects.
Weniger anzeigenWeltweit stellt die Präeklampsie (PE) eine der Hauptursachen für mütterliche Morbi-dität und Mortalität dar [1, 2]. Die PE kann dabei zu diversen akuten Organschäden führen, zu den bekanntesten zählen die Proteinurie und das HELLP-Syndrom (Hämo-lyse, erhöhte Leberenzyme, niedrige Thrombozytenzahl). Allerdings steht auch das Herz unter dem Einfluss der PE, denn sowohl kardiale Veränderungen während der Schwangerschaft als auch ein erhöhtes Langzeitrisiko für kardiovaskuläre Probleme nach der Schwangerschaft können Folge einer PE sein. [3, 4]. Die genauen patho-physiologischen Mechanismen sind dabei noch immer unbekannt. Es wurde aber gezeigt, dass eine Dysregulation des lokalen und zirkulierenden Renin-Angiotensin-Systems (RAS) Teil der Pathophysiologie ist [5-7] und eine mögliche Ursache für die mangelhafte uteroplazentare Durchblutung darstellt [8]. Die Blockade des RAS wäre daher ein vielversprechendes therapeutisches Ziel in der Schwangerschaft und ein wichtiges Medikament auch für die Therapie der Schwangerschaftshypertonie. RAS-Inhibitoren können allerdings die Plazentaschranke passieren [9] und sind wegen ihrer Fetotoxizität während der Schwangerschaft streng kontraindiziert [9, 10]. Zu diesem Zwecke wurde im Rahmen dieses Versuchs die Wirksamkeit eines Peptid Antagonisten gegen den Angiotensin II Rezeptor Typ 1 (AT1 R) im transgenen Rattenmodell getestet. In der Telemetrie konnte bei PE-Tieren, welche mit Peptid-Antagonisten behandelt wurden (PE + Peptid), im Vergleich zu PE-Tieren, die mit dem Vehikel behandelt wurden (PE), eine Verringerung des Blutdrucks an Tag 15 bis 20 festgestellt werden. Die kardiovaskulären Veränderungen wurden am Ende der Schwangerschaft (Tag 21) mittels Echokardiographie, Immunhistochemie und Gen-expressionsanalyse am linken Ventrikel sowie mittels BNP ELISA (brain natriuretic peptide Enzyme-linked Immunosorbent Assay) im Plasma untersucht. Echokardio-graphisch konnten wir zeigen, dass PE + Peptid Tiere höhere negative Werte für den globalen longitudinalen Strain (GLS) im Vergleich zu PE-Tieren aufwiesen. Weiterhin zeigten PE + Peptid Tiere immunhistochemisch eine deutlich reduzierte linksventri-kuläre Hypertrophie, perivaskuläre Fibrose und mediale Wandverdickung sowie eine reduzierte Makrophagenanzahl im Myokard. Auf der Ebene der Genexpression führte die Behandlung mit dem Peptid-Antagonisten zu einer Herunterregulierung der Genexpression des Fibrosemarkers Ctgf (connective tissue growth factor) und zu einer Verbesserung der Herzfunktion, welche sich durch eine erhöhte Genexpression von Myh6 (myosin heavy chain 6) und eine verringerte Genexpression von Myh7 zeigte.
Weniger anzeigenDie Lithiumaugmentation gilt in internationalen Leitlinien immer noch als das Vorgehen der ersten Wahl bei therapieresistenter Major Depression. Eine häufige Nebenwirkung von Lithium ist die zum Teil ausgeprägte Gewichtszunahme, deren Ursachen bisher nur unvollständig geklärt sind. Es wird ein Zusammenhang mit dem Proteohormon Leptin diskutiert, das im Hypothalamus eine zentrale Rolle bei der Steuerung des Hungergefühls und des Fettstoffwechsels spielt. Die Gewichtszunahme wird von Patient*innen als besonders belastend empfunden und führt zu Non-Adhärenz und gesundheitlichen und wirtschaftlichen Negativfolgen. Ziel dieser Arbeit ist es potenzielle genetische Prädiktoren für diese Gewichtszunahme zu identifizieren, um das Risiko individuell bewerten zu können. Basierend auf einer Literaturrecherche zur Lithium- beziehungsweise psychiatrischer Medikation -assoziierten Gewichtszunahme wurde die Hypothese aufgestellt, dass der Leptinserumspiegel und Polymorphismen im Leptin Genlocus mit der Gewichtszunahme während Lithiumaugmentation assoziiert sind und es wurden vier Single-Nukleotid-Polymorphismen (rs2278815, rs10487506, rs11760956, rs6979832) zur Analyse identifiziert. In einer Kohorte von 185 Patient*innen mit Major Depression wurde der Body-Mass-Index vor und nach vier Wochen Lithiumaugmentation bestimmt. Für 61 Patient*innen lag der Body-Mass-Index außerdem nach vier Monaten und für 66 Patient*innen nach sieben Monaten vor. Von 89 Patient*innen war der Leptinserumspiegel vor und nach 4 Wochen Lithiumaugmentation bekannt. In gemischten linearen Modellen wurde die Assoziation des Leptinserumspiegels und der Polymorphismen mit dem Body-Mass-Index bestimmt, ebenso die Assoziation der Polymorphismen mit dem Leptinserumspiegel. Der Body-Mass-Index stieg über den Beobachtungszeitraum signifikant an, für den Leptinserumspiegel ließ sich ein nicht-signifikanter Trend beobachten. Der Leptinserumspiegel und rs2278815, rs10487506 und rs6979832 zeigten einen signifikanten Effekt auf den Body-Mass-Index. Rs2278815 und rs6979832 waren außerdem mit dem Verlauf des Body-Mass-Index während der Lithiumaugmentation assoziiert, mit einer signifikant geringeren Gewichtszunahme bei rs2278815-AA- und rs6979832-GG-homozygoten Patient*innen. Ein genetischer Effekt auf den Leptinserumspiegel konnte für keinen der Polymorphismen gezeigt werden. Das A-Allel von rs2278815 und das G-Allel von rs6979832 waren außerdem mit einer signifikant erhöhten Expression von Leptin mRNA in Fibroblasten assoziiert. Das G-Allel von rs2278815 und das A-Allel von rs6979832 können als Risiko-Allele für eine verstärkte Gewichtszunahme während der Augmentation mit Lithium gedeutet werden. Diese Ergebnisse unterstützen die Hypothese, dass Polymorphismen im Leptin Genlocus eine Rolle bei der Lithium-induzierten Gewichtszunahme spielen und somit auch als potenzielle Prädiktoren dienen könnten, um patientenindividuell eine mögliche Gewichtszunahme einschätzen zu können.
Weniger anzeigenThe Dutch and German morphological feminisation systems, i.e., the morphology serving the marking of female sex on personal nouns, are analysed in this manuscript. For this, diachronic data were collected, which substantiate the observation that feminisation is being less actively made use of in Dutch than in German. The reasons for these diverging phenomena were explored empirically in three different corpus studies: 1) a study that aims to describe the Dutch and German feminisation systems in various text genres/registers (newspapers, chats, tweets) synchronically, and which also focuses on the variable productivity degrees of different morphemes (e.g., -in and -ster) diachronically from Middle Dutch / Middle High German until Modern Dutch and New High German; 2) a diachronic study, comprising nearly 200 years of data, concerning the use of feminising morphology in non-referential predicative constructions in newspapers in four language areas, namely Netherlandic Dutch, Flemish, and East and West Germany between 1946 and 1990; 3) a corpus study concerned with feminised personal nouns that have an inanimate referent (e.g., German die Partei als Verliererin der Wahlen). These studies demonstrate that the main factors contributing to loss or stability of feminisation systems are grammatical gender, language policy, referentiality, semantics of the personal noun, and social and register-bound connotations (as is the case for the Dutch suffix -e). These findings have some implications for current debates concerning gender-fair language use in that they show that the binarily coded German system of expressing gender on nouns (e.g., Autor–Autorin) is diachronically very stable, which in turn helps explain why some speakers see the necessity use this system as the basis for further non-binary differentiation (e.g., Autor–Autorin–Autor*in). The reverse is (increasingly) true of Dutch, where non-feminised personal nouns are increasingly being used in female contexts.
Weniger anzeigenInfektionen der Lunge und der Atemwege durch Antibiotika-resistente Bakterien wie Acinetobacter baumannii (A. baumannii) stellen eine zunehmende Bedrohung für Patienten und Gesundheitssysteme dar. Bakteriophagen eliminieren Krankheitserreger mit hoher Wirtsspezifität und Effektivität. Um eine erfolgreiche Therapie im klinischen Kontext zu ermöglichen, ist eine genauere Charakterisierung der Wirksamkeit und der angeborenen Immunantwort erforderlich. In Vorbereitung künftiger klinischer Studien, bei der aerosolisierte lytische Phagen gegen gramnegative Bakterien bei Patienten mit chronischen Atemwegsinfektionen eingesetzt werden, wurde in dieser Arbeit die Wirksamkeit und Verträglichkeit eines aufgereinigten Phagenpräparats gegen A. baumannii in vivo in immunkompetenten Mäusen und ex vivo in humanem Lungengewebe untersucht. Der charakterisierte Phage vB_AbaM_Acibel004 wurde anhand seiner lytischen Aktivität gegen den Infektionsstamm ausgewählt und als aufgereinigte Lösung hergestellt. Mäuse und humanes Lungengewebe wurden infiziert, einmalig mit Phagen oder Lösungsmittel behandelt und der Einfluss auf die bakterielle Last, sowie die klinischen und proinflammatorischen Reaktionen untersucht. Mäuse, die durch intratracheale Phagen-Applikation behandelt wurden, erholten sich schneller von der infektionsbedingten Hypothermie und wiesen eine geringere bakterielle Last im Lungengewebe sowie eine geringere Permeabilität der pulmonal-vaskulären Barriere und keine erhöhte Freisetzung proinflammatorischer Mediatoren auf. Die histopathologische Untersuchung der Lungen zeigte bei den mit Phagen behandelten Tieren eine geringere Entzündung, ohne dass die Rekrutierung von Entzündungszellen beeinflusst wurde. Die Anwendung von Phagen reduzierte die bakterielle Belastung in ex vivo infizierten menschlichen Lungen. In keinem der Modelle wurden unerwünschte Wirkungen festgestellt. In dieser Arbeit wurden zum ersten Mal Wirksamkeit und Verträglichkeit eines gereinigten Phagenpräparats gegen A. baumannii in immunkompetenten Mäusen und in der humanen Lunge dokumentiert. Diese Ergebnisse unterstützen das Konzept der Entwicklung von Phagen-basierten Therapien gegen pulmonale A. baumannii-Infektionen
Weniger anzeigenEinleitung: Nicht-ischämische Kardiomyopathien bilden eine große und heterogene Gruppe unterschiedlicher Erkrankungen des Herzmuskels. Aufgrund der variablen Symptompräsentation und Ursachen der Erkrankungen stellen sie im klinischen Alltag eine diagnostische Herausforderung dar und werden nicht immer frühzeitig erkannt. Dennoch sind schwere Komplikationen wie plötzlicher Herztod, chronische Herzinsuffizienz oder die Notwendigkeit einer Herztransplantation mögliche schwerwiegende Komplikationen, die es zu verhindern gilt. In dieser Studie wurde daher die Anwendung der Magnetokardiographie als neue, zusätzliche diagnostische Methode zur Erkennung nicht-ischämischer Kardiomyopathien untersucht. Methodik: In diese prospektive kontrollierte Studie wurden zwischen Januar 2019 und August 2020 141 Patient*innen mit nicht-ischämischer Kardiomyopathie und 91 gesunde Proband*innen eingeschlossen. Die Kohorte der Patient*innen wurde retrospektiv in die Subgruppen inflammatorische Kardiomyopathie (n = 58), Amyloidose (n=17), dilatative Kardiomyopathie (n = 13), hypertrophe Kardiomyopathie mit Obstruktion (n = 7), „heart failure with preserved ejection fraction“ (HFpEF) ohne spezifische Ätiologie (n = 4) und andere Formen der Kardiomyopathie (n = 42) eingeteilt sowie nach Geschlecht, Alter, BMI und LVEF untersucht. Patient*innen und Proband*innen erhielten eine MKG-Messung über 60 Sekunden in Ruhe. Anschließend erfolgte die Bestimmung des MKGVektor-Wertes und seiner Ausrichtung. Die Abwesenheit von Kardiomyopathie bei den Proband*innen, die in der Kontrollgruppe analysiert wurden, wurde mittels Anamnese und Echokardiographie überprüft. Ergebnisse: Eine Grenzwertbestimmung erbrachte einen optimalen Cut-off-Wert für den MKG-Vektor von 0,051 (p < 0,01; Sensitivität 0,53; Spezifität 0,92). Alter, Geschlecht und BMI hatten keinen relevanten Einfluss auf den Grenzwert. Die Subgruppen inflammatorische Kardiomyopathie, Amyloidose und andere Kardiomyopathien unterschieden sich anhand dieses Grenzwertes hochsignifikant (p ≤ 0,001) von den gesunden Proband*innen. Die Einbeziehung der Vektorausrichtung führte im Vergleich zur alleinigen Betrachtung des MKG-Vektor-Wertes zu einem signifikanten Vorteil bei der Unterscheidung zwischen gesunden und kranken Patient*innen. Schlussfolgerung: Die Analyse des MKG-Vektor-Wertes und dessen Ausrichtung stellt eine zuverlässige Methode zur Unterscheidung zwischen gesunden und erkrankten Patient*innen dar und könnte zukünftig eine nützliche diagnostische Ergänzung zur frühzeitigen Erkennung des heterogenen Krankheitsbildes der nicht-ischämischen Kardiomyopathie im klinischen Alltag sein.
Weniger anzeigenHintergrund: Solitäre fibröse Tumoren (SFT), früher als Hämangioperizytome (HPC) bezeichnet, sind sehr seltene, aggressive, gefäßreiche Tumoren, die von den Zimmermanschen Perizyten ausgehen. Sie treten am häufigsten in den Extremitäten, dem Becken und Retroperitoneum, Kopf-Hals-Bereich sowie den Meningen bzw. dem ZNS auf. Die Therapie der Wahl ist eine möglichst vollständige Tumorresektion. Jedoch ist das Rezidivrisiko auch nach radikaler Operation hoch. Deshalb wird in mehreren Einrichtungen nach subtotaler (STR), aber auch nach vollständiger Resektion (GTR) eine postoperative Bestrahlung (PORT) mit unterschiedlichen Techniken und Strahlendosen durchgeführt. Allerdings sind die Ergebnisse retrospektiver Studien zum Nutzen der PORT widersprüchlich. Das Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle der Strahlentherapie und deren Einfluss auf das Überleben ohne Lokalrezidiv (LRFS), das progressionsfreie Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) zu untersuchen. Methodik: In diese retrospektive Studie wurden alle Patienten mit SFT-/HPC-Diagnose eingeschlossen, die im Zeitraum von 1982 bis 2021 an der Charité – Universitätsmedizin Berlin behandelt worden sind. Bestimmt wurden LRFS, PFS und OS in Abhängigkeit von prognostischen Faktoren wie PORT, GTR und STR, die mit der Kaplan-Meier-Methode getestet wurden. Die Signifikanz wurde mit den Log-Rank-Test berechnet. Ergebnisse: 44 Patienten erfüllten die Einschlusskriterien. Das mediane Follow-up betrug 167,8 Monate. 24 Tumoren waren meningeal bzw. intrakraniell und 20 extrakraniell lokalisiert: HNO (9), Extremitäten (5), WS (2), Abdomen (3), Thorax (1). Bei 25 Patienten wurden die Tumoren vollständig und bei zwölf subtotal reseziert. Bei zwei Patienten wurde eine Biopsie durchgeführt. Elf Patienten erhielten postoperativ eine Bestrahlung. Das 5- und 10-Jahres-LRFS aller Patienten betrug 67 % bzw. 48 %, die mediane LRFS- Zeit 120 Monate (KI: 72 bis 121). LRFS nach GTR war signifikant besser als nach Biopsie + STR (p = 0,0405). Der Tumorsitz (intra- vs. extrakraniell) wirkte sich nicht auf das LRFS aus. Diesbezüglich hatte die PORT bei intrakraniellen HPC (p = 0,1829) ebenfalls keinen Einfluss. Da nur zwei Patienten mit extrakraniellem Tumor bestrahlt wurden, wurde der Einfluss der PORT hier nicht betrachtet. Das 5- und 10-Jahres-PFS aller Patienten war identisch mit dem LRFS. Weder Lokalisation des Tumors (intra- vs. extrakraniell) (p = 0,5635) noch PORT (p = 0,1829) beeinflussten das PFS signifikant. Das 5- und 10-Jahres-OS aller Patienten betrug 90 % bzw. 69 % und die mediane Überlebenszeit 243 Monate (KI: 129 bis > 400). Weder Tumorsitz (p=0,8266) noch PORT (p=0,2968) beeinflussten das OS. In Subgruppenanalysen konnte die PORT das OS nach GTR (p = 0,6140) und nach Biopsie + STR (p = 0,3502) nicht verbessern. Schlussfolgerung: Das LRFS nach GTR war im Vergleich zur Biopsie + STR signifikant besser. Dagegen zeigte die PORT keinen signifikanten Einfluss auf LRFS, PFS und OS. Unsere Daten weisen darauf hin, dass bei SFT/HPC eine GTR angestrebt werden sollte.
Weniger anzeigenDie Risikofaktoreneinstellung bei Patient:innen mit koronarer Herzerkrankung (KHK) in Europa ist unzureichend und zeigt deutliche regionale Unterschiede. Frühere Studien haben Assoziationen zwischen individuellen Faktoren und der Risikofaktoreneinstellung bei KHK-Patient:innen sowie zwischen regionalen Faktoren und KHK-Morbidität und -Mortalität berichtet. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob der Erfolg der Risikofaktoreneinstellung bei KHK-Patient:innen anhand individueller und regionaler Faktoren abgeschätzt werden kann und welchen Beitrag regionale Faktoren für diese Abschätzung leisten können. Im Rahmen unserer Studie erstellten wir Analysen für Blutdruckkontrolle, LDL-Cholesterinkontrolle sowie Rauchentwöhnung.
Wir verknüpften und analysierten EUROASPIRE V-Daten (individuelle Patient:innendaten) und Eurostat-Daten (regionale Daten basierend auf der Systematik der Gebietseinheiten für die Statistik (NUTS)). Nach einer deskriptiven Analyse und multiplen Imputation wurden mittels logistischer Regressionsanalysen jeweils vier Modelle für die Abschätzung des Erfolgs der Risikofaktoreneinstellung erstellt: rein auf individuellen Variablen basierende Basismodelle, Basismodelle mit zusätzlichem zufälligem Effekt für NUTS 3-Region, auf individuellen und regionalen Variablen basierende erweiterte Modelle sowie erweiterte Modelle mit zusätzlichem zufälligem Effekt für NUTS 3-Region. Die Modellleistung wurde mittels Kalibrierungsplots und c-Indizes evaluiert. Eine interne Validierung erfolgte mittels Bootstrapping. Für Modelle mit zufälligen Effekten wurde eine Heterogenitätsanalyse durchgeführt.
Insgesamt wurden 2.562 Patient:innen aus 16 Ländern in die Analyse eingeschlossen. Die Basismodelle für Blutdruckeinstellung, LDL-Cholesterineinstellung und Rauchentwöhnung erbrachten intern validierte c-Indizes von 0,69, 0,70 und 0,76. Die Basismodelle mit zufälligem Effekt für NUTS 3-Region, die erweiterten Modelle sowie die erweiterten Modelle mit zufälligem Effekt für NUTS 3-Region zeigten gleichermaßen geringe Verbesserungen gegenüber den Basismodellen. Die intern validierten c-Indizes der erweiterten Modelle lagen bei 0,72, 0,71 und 0,78. Die Standardabweichungen der zufälligen Effekte in den Basismodellen betrugen 0,60, 0,46 und 0,42 für Blutdruckkontrolle, LDL-Cholesterinkontrolle und Rauchentwöhnung. Die entsprechenden Standardabweichungen in den erweiterten Modellen betrugen für alle Zielvariablen 0,00.
Die Resultate weisen darauf hin, dass die Abschätzung des Erfolgs der Risikofaktoreneinstellung bei KHK-Patient:innen basierend auf individuellen Daten mit guter Vorhersageleistung möglich ist. Die Berücksichtigung regionaler Unterschiede kann die Vorhersage leicht verbessern und regionale Variablen scheinen regionale Unterschiede abbilden zu können. Im Rahmen zukünftiger Arbeiten müssen die Modelle vereinfacht und mittels externer Validierung auf ihre Generalisierbarkeit geprüft werden.
Weniger anzeigenPatients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) exhibit an inflammatory response as well as increased markers of coagulation. For a better understanding of the disease, it is necessary to investigate the relationship between thrombogenicity, inflammation and disease severity. For this purpose, patients hospitalized due to acute respiratory diseases with or with-out Polymerase Chain Reaction (PCR) confirmed Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus type 2 (SARS-CoV2) infection were enrolled in this study. Platelet reactivity induced by thrombin receptor activator peptide 6 (TRAP), adenosine diphosphate (ADP), or arachidonic acid (AA) were examined by impedance aggregometry. A leukocyte subtype spectrum and platelet-leukocyte aggregates were determined by flow cytometry. Cytokines were measured by flow cytometry using a bead-based immuno-assay and thrombin-antithrombin complexes were measured by an Enzyme-linked Immunosorbent Assay. Values for TRAP-, ADP-, and AA-induced platelet reactivity were significantly higher in SARS-CoV2-positive patients (COVpos, n=50) compared to SARS-CoV2-negative patients (COVneg, n=37). The Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score as a measure of disease severity was higher in COVpos than in COVneg. The SOFA score within COVpos is higher for deceased patients (COVdeceased) than for survivors (COVsurvi-vors). There was a positive correlation between SOFA score and mean platelet volume and TRAP-induced platelet aggregation in COVpos. Furthermore, a greater proportion of classical and intermediate monocytes, and Cluster of differentiation 4pos T cells were bound to platelets. Interleukin (IL)-1 receptor antagonist (RA) and IL-6 were higher in COVpos than in COVneg and again higher in COVdeceased compared to COVsurvivors. IL-1RA and IL-6 also correlated with SOFA score values in COVpos but not in COVneg. In conclusion, there is evidence of an association between markers of platelet reactivity, a typical inflammatory profile, and disease severity in moderate-to-severe COVID-19 but not in other acute infectious respiratory diseases. A strong inflammatory response as well as platelet reactivity seems to be associated with a poor clinical outcome. Further studies in this field are needed to identify patients who may benefit from targeted antithrombotic therapy.
Weniger anzeigenHintergrund: Durch neue Erkenntnisse in der wissenschaftlichen Forschung hat sich die Prognose von Patient:innen mit einem Sarkom zum Positiven entwickelt. Weiterhin gilt eine systemische Chemotherapie in einer metastasierten Erkrankungssituation als Goldstandard. Eine intensive Chemotherapie kann aber auch zu mehr behandlungsbedingten Komplikationen führen, wodurch Patient:innen ein höheres Risiko für eine intensivmedizinische Behandlung haben. Bisher gibt es nur wenige Daten zu den Charakteristika und dem klinischen Outcome von Patient:innen mit einem Sarkom auf ITS.
Methodik: Es wurde eine retrospektive Studie mit Schwerpunkt auf einer explorativen, deskriptiven Statistik durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patient:innen ≥18 Jahre mit histologisch gesichertem Sarkom, die im Zeitraum von 2005-2022 auf einer ITS der Charité-Universitätsmedizin zu Berlin behandelt wurden.
Ergebnisse: Eine Kohorte von 66 Patient:innnen (51,5% weiblich, 48,5% männlich) mit einem medianen Alter von 57 Jahren (Range 19-92) wurde eingeschlossen. Infektionen waren die führenden Gründe für eine ITS-Aufnahme. Insgesamt sind n=17 Patient:innen (25,8%) auf einer ITS verstorben. Die meisten von ihnen hatten multiple Fernmetastasen (82,4%) und die Mehrheit (94,1%) wurde in einer palliativen Behandlungsabsicht therapiert. In einer logistischen Regressionsanalyse wurden folgende Risikofaktoren für ein ITS-Versterben identifiziert: Anstieg des SOFA-Scores (OR:1,3; p<0.01) und der Leukozyten (auf Werte >11,0/nl) (OR:1,45; p=0.03) und der Abfall von Thrombozyten (auf Werte < 150/nl) (OR:0,97; p=0.047). In der univariaten Kaplan-Meier-Analyse ging ein höherer SOFA-Score (p=0.004) (SOFA >5), und ein höherer SAPS II-Score (p=0.007) (SAPS II >50) mit einer Reduktion des medianen ITS-Überlebens einher. Als negative Prädiktoren für das Gesamtüberleben wurden das männliche Geschlecht (p=0.03), eine Tumorlokalisation außerhalb der Extremitäten (p=0.02), eine palliative Behandlungsabsicht (p=0.02), eine fortgeschrittene Chemotherapielinie (p<0.001) sowie eine höhere Punktzahl (>50) im SAPS II-Score (p=0.03) und im (>5) SOFA-Score (p=0.02) identifiziert.
Schlussfolgerung: Unsere Studie bestätigt die Relevanz des SOFA- und des SAPS II-Scores, um das ITS-Überleben und das Gesamtüberleben für Patienten mit Sarkomen einzuschätzen. Für das Gesamtüberleben scheinen klinische Charakteristika, wie z.B. die Primärlokalisation und das Behandlungskonzept besonders relevant zu sein. Daher sollten insbesondere neben den genannten Scores die klinischen Parameter als Entscheidungsgrundlage für die weitere Behandlung berücksichtigt werden.
Weniger anzeigenAtopic diseases, i.e. allergic asthma, atopic dermatitis, food allergy and allergic rhinitis represent a big health problem in the Western world. Atopy is the propensity to become allergic and produce allergen specific IgE-antibodies. 20-25% of the German population are considered to be atopic, showing an increased prevalence when compared to the 1970s or the end of the 20th century. A second wave was observed recently in the beginning of the 21st century regarding the increase of food allergies, especially in young children. Allergic diseases are accompanied by a severe loss of quality of life and cause a tremendous financial burden for health insurances and economy. Several epidemiological studies have shown an association between vitamin D3 deficiency and an increased prevalence of immunological dysfunctions. However, there is also data showing the opposite, meaning that findings are rather controversial. The present study investigates the association between serum vitamin D3 levels during infancy and the development of atopic diseases at school-age in a randomized placebo- controlled trial, which included children with a high-risk for atopic diseases (PAPS Follow up). The measurement of vitamin D3 and specific IgE to food and inhalant allergens in serum samples (283 children) was performed. In total, an examination of 402 children at age 6-13 years, 192 girls and 210 boys, was completed. In 132 participants an insufficient vitamin D3 level was found: < 20 ng/ml. In this present study neither children with allergic diseases nor children without atopic manifestations showed any difference in vitamin D3 levels. The homogeneity of the study group, the fact that a blood sample was only taken once, as well as an incomplete history regarding vitamin D3 intake and sun exposure could all be perceived as significant weaknesses of this study. Additional information should be gained in future trials with a more focused study design. Furthermore, it would be interesting to look at the association between vitamin D3 blood concentrations and allergic airway disease during adolescence as we are aware of a sex-shift during puberty from androtropism to gynaetropism regarding the prevalence of atopic diseases and asthma. This would require an additional follow-up at a later age of the study participants or alternative long-term follow-up trials.
Weniger anzeigenBackground: Cancer related fatigue (CRF) is a very common concomitant for patients with malig-nant diseases. It limits the person’s quality of life and up until now it is not possible to treat it adequately. External applications have a long tradition within the naturopathic field of medicine. As a part of complementary medicine, they make up a regular com-ponent of therapy concepts. Regarding the usage within the oncology field, especially in the side effect management, there are many positive experiences. Objective: The aim of that study was to examine the impact of the repeated usage of yarrow-liver compresses on the symptoms of TF, quality of life and psychosocial burden of pallia-tive patients with metastatic tumor diseases under radiotherapy (RT). A qualitative analysis of the intervention using self-developed visual analogue scales (VAS) was created as well. Methods: A randomized pilot study was conducted in patients who received inpatient palliative radiation therapy due to metastatic tumor disease and suffered from TF. Patients who were treated for brain or bone metastases with RT during the study period were in-cluded. The subjects from the intervention group were treated daily with the external application for two weeks. At four points in time psychometric data was taken from both groups with the help of standardized questionnaires on fatigue (MFI 20), quality of life (EORTC QLQ C30) and psychosocial stress (NCCN DT) as well as self-developed visual analogue scales (VAS) for the qualitative analysis of the intervention. Results: From September 2017 to August 2019, 39 patients were included in the study. The evaluation consists of collected data from 24 subjects (12 per group). For the primary study endpoint, a clinically relevant improvement in fatigue (subscale „general fatigue” of the MFI 20) in favor of the intervention group was observed. The subscale „reduced motivation” of the MFI 20 shows a significant effect within the intervention group. The evaluation of the QLQ C30 and the DT showed no significant difference in the quality of life and the psychosocial burden. In the VAS a significant improvement for three out of seven symptoms of the intervention group were realized. Conclusions: Within the intervention group noticeable improvements regarding the fatigue as well as the symptoms tension, lack of drive and motivation were noticed. Due to the exami-nation’s pilot character the results must be approved by lager RCT studies in order to be able to give definite statements on the effect of yarrow liver compresses.
Weniger anzeigenHintergrund: 2017 verzeichnete Sierra Leone eine der höchsten Müttersterblichkeitsraten der Welt. Betrachtet man die direkten Ursachen so standen im Jahr 2016 postpartale Blutungen und Präeklampsie und Eklampsie (PrE/E) im Vordergrund. Das Princess Christian Maternity Hospital (PCMH) ist das nationale Referenzzentrum für Gynäkologie und Geburtsmedizin in Sierra Leone. Das PCMH verzeichnete in den Jahren 2017 und 2018 einen Anstieg der durch PrE/E verursachten geburtsmedizinischen Komplikationen. Ziel: Das primäre Studienziel bestand darin Risikofaktoren für PrE/E innerhalb des PCMH zu identifizieren. Das sekundäre Studienziel bestand darin die Validität der PrE/E Diagnosen zu prüfen. Methodik: Zwischen November 2018 und Februar 2019 führten wir eine retrospektive Beobachtungsstudie vom Fall-Kontroll-Typ innerhalb des PCMH durch. Die Datenerhebung erfolgte mittels eines neu konzipierten Fragebogens und die statistische Analyse erfolgte unter Anwendung eines binär logistischen Regressionsmodells. Ergebnisse: Wir analysierten die Daten von 672 Studienteilnehmer*innen, 214 Fälle und 458 Kontrollen. Die Analyse ergab mehrere unabhängige Risikofaktoren für PrE/E, darunter eine arterielle Hypertonie (AOR=3,64; 95% CI: 1,32-10,06), ein erhöhter Oberarmumfang (AOR=3,09; 95% CI: 1,83-5,22), das Auftreten einer chronischen Diarrhö während der Schwangerschaft (AOR=2,81; 95% CI: 1,63-4,86), eine familiäre Prädisposition für PrE/E (AOR=2,72; 95% CI: 1,46-5,07), eine Ernährung mit wenig Obst (AOR=2,58; 95% CI: 1,64-4,06), ein niedriges mütterliches Einkommen (AOR=2,56; 95% CI: 1,63-4,02), Brunnen- oder Bohrlochwasser als Haupttrinkwasserquelle (AOR=2,05; 95% CI: 1,31-3,23), eine Harnwegsinfektion (AOR=2,02; 95% CI: 1,28-3,19) und in der Nähe einer Mülldeponie zu leben oder zu arbeiten (AOR=1,94; 95% CI: 1,15-3,25). Unsere Analyse ergab zudem, dass ein Anteil von 8% der innerhalb des PCMH gestellten PrE/E-Diagnosen nicht den Empfehlungen der nationalen Leitlinien entsprachen. Fazit: Unsere Ergebnisse legen nahe, dass eine systematische Erhebung der identifizierten PrE/E-Risikofaktoren frühzeitig in der Schwangerschaft durchgeführt werden sollte. Diese Erhebung sollte entsprechend der individuellen Risikokonstellation geeignete Maßnahmen zur individuellen Risikoreduktion nach sich ziehen. Hierzu gehört unter anderem die Bereitstellung von vergünstigten Waren, um die regelmäßige Ernährung mit Obst und die Trinkwasserversorgung zu gewährleisten. Zusätzlich sollte eine Beratung über präventiven Maßnahmen bezüglich Harnwegsinfektionen und gastrointestinale Infektionen angeboten werden. Grundsätzlich sollten die geburtsmedizinischen Vorsorgestrukturen in Freetown erweitert werden, um ein engmaschigeres Screening zu ermöglichen. Letztendlich sollte den gesundheitlichen Auswirkungen von Umweltbelastungen in Freetown nachgegangen werden.
Weniger anzeigenDie Gd-EOB-DTPA-gestützte MRT als bildgestützter Leberfunktionstest korreliert auch mit dem LiMAx-Test, welcher die Funktion des Cytochrom P450 abbildet. Die Bestimmung der T1RR in der Gd-EOB-DTPA-gestützten MRT ermöglicht sowohl bei 1,5 T als auch bei 3,0 T eine Abschätzung der Cytochrom P450-abhängigen Leberfunktion.
Hintergrund. Eine Infektion mit dem Hepatitis-E-Virus (HEV) führt bei immunkompromittierten Patient*innen nach Nierentransplantation in über 50% der Fälle zur Chronifizierung (Dauer > 3 Monate). Ziel dieser explorativen Arbeit war es, Risikofaktoren für chronische HEV-Verläufe zu identifizieren und Prädiktoren für den erfolgreichen Einsatz von Ribavirin zu bestimmen. Methodik. Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Datenanalyse von 59 Patient*innen nach Nierentransplantation mit nachgewiesener HEV-Infektion. Diese wurden mit einer Vergleichskohorte (n = 251) mit Nachweis erhöhter Leberwerte mit Ausschluss einer akuten oder chronischen HEV-Infektion verglichen. Die Nahrungsexposition der Patient*innen vor dem Krankheitsausbruch oder der Diagnosestellung wurde ausgewertet. Ergebnisse. Nur 12 (20,3%) Patient*innen erreichten eine Remission ohne zusätzliche Behandlung mit Ribavirin. Von den 46 Patient*innen, die mit Ribavirin therapiert wurden, erlitten 17 Patient*innen (37%) entweder einen Virusrelaps nach Abschluss der Behandlung oder erreichten keine vollständige Viruselimination. Risikofaktoren für eine HEV-Infektion waren eine zurückliegende intensivere Immunsuppression in Form einer Kortisonstoßtherapie (OR: 2,1; p = 0,025) und das männliche Geschlecht dar (OR: 3,2; p = 0,001). Der Einsatz von Cyclosporin A statt Tacrolimus im Rahmen einer Calcineurininhibitor-basierten Therapie war mit einer niedrigeren Rate von HEV-Infektion assoziiert (OR: 0,2; p = 0,022). Während der HEV- Infektion kam es häufiger zu Anstiegen der Proteinurie als in der Kontrollkohorte (p = 0,009) und zu einem signifikanten Abfall der GFR von durchschnittlich -8,8 ml/min während des chronischen Infektionsverlaufs (p = 0,012). Während junges Erwachsenenalter (< 40 Jahre) ein Prädiktor für eine erfolgreiche Therapie mit Ribavirin darstellt (p = 0,036), erwies sich ein BMI 20 kg/m2 als Risikofaktor für eine persistierende rezidivierende HEV-Infektion (p = 0,012). Unter Ribavirintherapie wurde die hämolytische Anämie als hauptsächliche Nebenwirkung beobachtet und galt als prädiktiver Vorhersagewert für ein Therapieversagen (p = 0,035). Beim Vergleich von Ernährungsgewohnheiten mit der Kontrollkohorte war der Verzehr von Kochpökelwaren vom Schwein und Brühwurstaufschnitten mit einem höheren Risiko für eine HEV-Infektion assoziiert (OR 3,4 und 4,2; p = 0,048 und 0,027). Die Patient*innen gaben zusätzlich an, im Haushalt häufiger rohes Fleisch mit bloßen Händen zu verarbeiteten als die Kontrollgruppe (OR 5,3; p = 0,048). Schlussfolgerungen. Die Einhaltung klarer Ernährungsempfehlungen nach Nierentransplantation und der Einfluss immunsupprimierender Medikamente tragen maßgeblich zur Empfänglichkeit einer HEV-Infektion bei. Eine HEV-Infektion ist mit einer Verschlechterung der Nierentransplantatfunktion assoziiert. Patient*innen- spezifische Faktoren wie BMI, Alter und Geschlecht tragen zum höheren Risiko einer HEV-Infektion bei.
Weniger anzeigenSince the implementation of artemisinin combination therapy, malaria morbidity, and mortality has drastically declined globally. However, artemisinin partial resistance has emerged in Southeast Asia, impeding effective malaria control. In Africa, where most malaria cases and deaths occur, dissemination of such resistance will have disastrous consequences. Genetic markers in the malaria parasite Plasmodium falciparum are an essential tool to assess the status of resistance. Mutations in the Kelch-13 (pfk13) gene are associated with artemisinin partial resistance. Certain allele combinations in the multi- drug resistance-1 (pfmdr1) gene associate with altered dihydro-artemisinin (DHA) and lumefantrine susceptibility. In vitro ring-stage survival assays uncover prolonged parasite clearance after DHA treatment.
We assessed the prevalence of pfk13 mutations in 2019 and pfmdr1 in 2018/2019 in southern Rwanda, where artemether-lumefantrine (AL) is the first-line treatment for uncomplicated malaria since 2006. Isolates with relevant pfk13 mutations were subjected to ring-stage survival assays (RSA) and IC50 measurements. We recruited 205 patients in 2018 and 90 patients in 2019 with positive rapid tests and symptoms of uncomplicated malaria in two health centers in the Huye District. Among the PCR-confirmed cases, 90.3% (167/183 [2018] and 67/76 [2019]) had a P. falciparum infection. In 2019, 12.1% of the P. falciparum isolates harbored non-synonymous pfk13 mutations. Mutations R561H (3/66; 4.5%, validated resistance marker), C469F, A675V (candidate markers), and G533A, V555A and A578S were present. Compared to data from 2010, 2014, and 2015 from the same region, the prevalence of non-synonymous pfk13 mutations increased significantly (OR 1.4, 95% CI 1.1, 1.8; P = 0.003). RSAs showed elevated mean survival rates above the WHO resistance threshold of 1%: for R561H (4.7% ± 1.5%), A675V (1.4% ± 0.2%), and C469F (9.0% ± 1.6%). Correspondingly, IC50 values were 14.1 ± 4.0 nmol/l for R561H, 7.4 ± 3.3 nmol/l for A675V, and 6.9 ± 1.5 nmol/l for C469F. In 2018/2019, pfmdr1 mutations N86Y, Y184F, and D1246F were present in 3.8%, 53.8%, and 2.4%, respectively. Compared to data from 2010, N86Y occurred ten and D1246F five times less frequently, whereas the Y184F prevalence remained similar. NYD and NFD allele combinations were dominant, and genetic diversity had declined since 2010.
In conclusion, pfk13 mutations conferring resistance to artemisinin combined with pfmdr1 allele combinations that associate with decreased lumefantrine susceptibility are present in Rwanda. While no treatment failure has been observed, AL is in danger of becoming less effective. The introduction of triple artemisinin combination therapies might be a first step to preserving the efficacy of these antimalarials.
Weniger anzeigenThe adrenal cortex is a central site of steroidogenesis. Steroid hormones produced in the adrenal cortex regulate essential processes in the body, including electrolyte and fluid homeostasis, blood pressure, and stress-induced metabolisms. Defects in the structure and function of the adrenal cortex result in inappropriately low or high hormone secretion, leading to a number of diseases, including secondary hypertension due to hyperaldosteronism. Adrenocortical research has long suffered from a lack of adequate models, which has hampered advances in understanding disease mechanisms and developing therapies for adrenocortical disorders. Adrenocortical animal models and cell lines in many cases do not fully recapitulate the genotype-phenotype association of adrenocortical disorders. Criteria for ideal human-derived adrenocortical disease models include ease of genomic manipulation and adequate hormone production, which are currently unmet. Here, we developed an improved human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-based differentiation system from intermediate mesoderm toward adrenocortical cells. Heterologous forced expression of steroidogenic factor-1 (SF-1) and the addition of adrenal cortex niche factors gave rise to cells that produced a wide range of adrenal steroids, including aldosterone and cortisol, and exhibited typical adrenocortical gene expression profiles. These cells maintained their proliferative capacity during extended cultivation. Using CRISPR/Cas9, we introduced a heterozygous somatic KCNJ5 mutation found in aldosterone-producing adenomas and familial hyperaldosteronism. Besides elevated aldosterone production, mutant cells showed increased proliferation, a hallmark of tumor development, that was missing in prior models. We conclude that our system is a valid tool for studying the pathophysiology of adrenocortical diseases.
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