The innate immune response to pathogens in the lung is initiated after detection of microbial molecules (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) by pattern recognition receptors (PRRs). This immune response is vital for preserving lung function during pneumonia as it fights the invading microbes. An unrestricted PRR-mediated inflammation, however, can also lead to excessive tissue damage and the development of acute lung injury. Cellular injury leads to the release of so-called damage-associated molecular patterns (DAMPs), which play an important role in the regulation of sterile inflammation. In this study, the hypothesis was tested that DAMPs are released during Streptococcus pneumoniae infection and influence the antibacterial immune response during pneumonia. The data demonstrate that S. pneumoniae infection leads to the release of several DAMPs including uric acid, ATP, and IL-33 by macrophages, alveolar epithelial cells (AECs) and/or lung tissue. Experiments with specific knock-out mice, inhibitors and degrading enzymes revealed that uric acid, ATP, as well as several DAMP-recognizing receptors play a minor role in pneumococcal pneumonia. In contrast, IL-33 and its receptor ST2 negatively regulated the immune response to S. pneumoniae. St2-/- and Il33-/- mice were more resistant to pneumococcal pneumonia and showed increased bacterial clearance, reduced mortality, and enhanced integrity of the lung epithelial-endothelial barrier compared to wild-type animals. St2 and Il33 were found to be mainly expressed by AECs and endothelial cells. Interestingly, ST2 but not IL-33 negatively regulated KC production in AECs as well as neutrophil influx into the lung, whereas both molecules seemed to affect the recruitment of macrophages. Finally, ST2-expressing type 2 innate lymphoid cells appeared to be recruited to the lung during the resolution phase of pneumococcal pneumonia. In summary, this study demonstrates that IL-33 and ST2 differentially regulate the anti-pneumococcal innate immune response. The data suggest that IL-33 can act as a DAMP via ST2, and that both molecules can also have independent functions from each other.
Die angeborene Immunantwort auf Infektionen in der Lunge basiert auf der Erkennung von konservierten mikrobiellen Molekülen (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) durch Mustererkennungsrezeptoren. Diese Immunantwort ist zur Bekämpfung eindringender Pathogene und zur Aufrechterhaltung der Lungenfunktion essentiell. Eine überschießende Entzündungsreaktion kann jedoch das Gewebe schädigen und ein akutes Lungenversagen hervorrufen. Durch zelluläre Schädigungen werden endogene, sogenannte damage associated molecular patterns (DAMPs) freigesetzt, die eine wichtige Rolle in der Regulation von sterilen Entzündungen spielen. In dieser Arbeit wurde die Hypothese getestet, dass DAMPs während der Pneumokokkeninfektion freigesetzt werden und die antibakterielle Immunantwort beeinflussen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Infektion von Makrophagen, alveolären Epithelzellen und/oder Lungengewebe mit Streptococcus pneumoniae die Freisetzung der DAMPs Harnsäure, ATP und IL-33 bewirkt. In Experimenten mit spezifischen knock-out-Mäusen, Inhibitoren und degradierenden Enzymen zeigte sich, dass Harnsäure, ATP und verschiedene DAMP-erkennende Rezeptoren nur eine geringe Rolle in der Pneumokokkenpneumonie spielen. Im Gegensatz dazu wurde die antibakterielle Immunantwort gegen S. pneumoniae durch IL-33 und dessen Rezeptor ST2 negativ reguliert. St2-/- und Il33-/- Tiere waren resistenter gegenüber S. pneumoniae und zeigten eine verstärkte Bakterienelimination, eine reduzierte Sterblichkeit, sowie eine gesteigerte Integrität der Lungenbarriere im Vergleich zu Wildtyp Mäusen. St2 und Il33 wurden vorrangig in alveolären Epithelzellen und Endothelzellen exprimiert. Interessanterweise zeigte sich eine negative Regulation der KC-Produktion in alveolären Epithelzellen, sowie der Neutrophilenrekrutierung in die Lunge durch ST2, jedoch nicht durch IL-33. Im Gegensatz dazu schien die Rekrutierung von Makrophagen durch beide Moleküle beeinflusst zu werden. Ferner zeigten die Ergebnisse, dass ST2-exprimierende type 2 innate lymphoid cells während der Resolutionsphase der Pneumokokkenpneumonie in die Lunge rekrutiert werden. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die angeborene Immunantwort gegen S. pneumoniae durch ST2 und IL-33 differenziell reguliert wird. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass IL-33 als ein DAMP über ST2 wirken kann, und dass beide Moleküle auch voneinander unabhängige Funktionen ausüben können.