dc.contributor.author
Rabes, Anne
dc.date.accessioned
2018-06-07T15:22:45Z
dc.date.available
2015-01-14T12:29:11.125Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/994
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-5196
dc.description.abstract
The innate immune response to pathogens in the lung is initiated after
detection of microbial molecules (pathogen-associated molecular patterns,
PAMPs) by pattern recognition receptors (PRRs). This immune response is vital
for preserving lung function during pneumonia as it fights the invading
microbes. An unrestricted PRR-mediated inflammation, however, can also lead to
excessive tissue damage and the development of acute lung injury. Cellular
injury leads to the release of so-called damage-associated molecular patterns
(DAMPs), which play an important role in the regulation of sterile
inflammation. In this study, the hypothesis was tested that DAMPs are released
during Streptococcus pneumoniae infection and influence the antibacterial
immune response during pneumonia. The data demonstrate that S. pneumoniae
infection leads to the release of several DAMPs including uric acid, ATP, and
IL-33 by macrophages, alveolar epithelial cells (AECs) and/or lung tissue.
Experiments with specific knock-out mice, inhibitors and degrading enzymes
revealed that uric acid, ATP, as well as several DAMP-recognizing receptors
play a minor role in pneumococcal pneumonia. In contrast, IL-33 and its
receptor ST2 negatively regulated the immune response to S. pneumoniae. St2-/-
and Il33-/- mice were more resistant to pneumococcal pneumonia and showed
increased bacterial clearance, reduced mortality, and enhanced integrity of
the lung epithelial-endothelial barrier compared to wild-type animals. St2 and
Il33 were found to be mainly expressed by AECs and endothelial cells.
Interestingly, ST2 but not IL-33 negatively regulated KC production in AECs as
well as neutrophil influx into the lung, whereas both molecules seemed to
affect the recruitment of macrophages. Finally, ST2-expressing type 2 innate
lymphoid cells appeared to be recruited to the lung during the resolution
phase of pneumococcal pneumonia. In summary, this study demonstrates that
IL-33 and ST2 differentially regulate the anti-pneumococcal innate immune
response. The data suggest that IL-33 can act as a DAMP via ST2, and that both
molecules can also have independent functions from each other.
de
dc.description.abstract
Die angeborene Immunantwort auf Infektionen in der Lunge basiert auf der
Erkennung von konservierten mikrobiellen Molekülen (pathogen-associated
molecular patterns, PAMPs) durch Mustererkennungsrezeptoren. Diese
Immunantwort ist zur Bekämpfung eindringender Pathogene und zur
Aufrechterhaltung der Lungenfunktion essentiell. Eine überschießende
Entzündungsreaktion kann jedoch das Gewebe schädigen und ein akutes
Lungenversagen hervorrufen. Durch zelluläre Schädigungen werden endogene,
sogenannte damage associated molecular patterns (DAMPs) freigesetzt, die eine
wichtige Rolle in der Regulation von sterilen Entzündungen spielen. In dieser
Arbeit wurde die Hypothese getestet, dass DAMPs während der
Pneumokokkeninfektion freigesetzt werden und die antibakterielle Immunantwort
beeinflussen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Infektion von Makrophagen,
alveolären Epithelzellen und/oder Lungengewebe mit Streptococcus pneumoniae
die Freisetzung der DAMPs Harnsäure, ATP und IL-33 bewirkt. In Experimenten
mit spezifischen knock-out-Mäusen, Inhibitoren und degradierenden Enzymen
zeigte sich, dass Harnsäure, ATP und verschiedene DAMP-erkennende Rezeptoren
nur eine geringe Rolle in der Pneumokokkenpneumonie spielen. Im Gegensatz dazu
wurde die antibakterielle Immunantwort gegen S. pneumoniae durch IL-33 und
dessen Rezeptor ST2 negativ reguliert. St2-/- und Il33-/- Tiere waren
resistenter gegenüber S. pneumoniae und zeigten eine verstärkte
Bakterienelimination, eine reduzierte Sterblichkeit, sowie eine gesteigerte
Integrität der Lungenbarriere im Vergleich zu Wildtyp Mäusen. St2 und Il33
wurden vorrangig in alveolären Epithelzellen und Endothelzellen exprimiert.
Interessanterweise zeigte sich eine negative Regulation der KC-Produktion in
alveolären Epithelzellen, sowie der Neutrophilenrekrutierung in die Lunge
durch ST2, jedoch nicht durch IL-33. Im Gegensatz dazu schien die Rekrutierung
von Makrophagen durch beide Moleküle beeinflusst zu werden. Ferner zeigten die
Ergebnisse, dass ST2-exprimierende type 2 innate lymphoid cells während der
Resolutionsphase der Pneumokokkenpneumonie in die Lunge rekrutiert werden.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die angeborene
Immunantwort gegen S. pneumoniae durch ST2 und IL-33 differenziell reguliert
wird. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass IL-33 als ein DAMP über ST2
wirken kann, und dass beide Moleküle auch voneinander unabhängige Funktionen
ausüben können.
de
dc.format.extent
IX, 97 S.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
Streptococcus pneumoniae
dc.subject
Innate immunity
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik
dc.title
ST2 and IL-33 differentially regulate the innate immune response to
Streptococcus pneumoniae
dc.contributor.contact
anne.rabes@googlemail.com
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Bastian Opitz
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. Rupert Mutzel
dc.date.accepted
2014-12-17
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000098158-7
dc.title.translated
Die angeborene Immunantwort gegen Streptococcus pneumoniae wird durch ST2 und
IL-33 differenziell reguliert.
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000098158
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000016279
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access