Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems zählen nach Erhebungen der Weltgesundheits-organisation zu den Haupttodesursachen in den westlichen Industrienationen. Trotz verbesserter Früherkennung von Risikofaktoren, Prophylaxe und Therapiemöglichkeiten nimmt der linksventrikuläre Myokardinfarkt hierbei eine führende Stellung ein. Das nach einem Herzinfarkt im ischämischen Bereich entstehende Narbengewebe führt zusammen mit einer vermehrten generellen Fibrosierung des Herzens zu einer weiteren Leistungsinsuffizienz, welche nur durch vermehrte Herzarbeit kompensiert werden kann. Unbehandelt gerät das Herz-Kreislaufsystem hierbei schnell in einen circulus vitiosus, welcher den Tod zur Folge haben kann. Das Gewebe der Infarktnarbe wird, unter Einflussnahme von Angiotensin II und Zytokinen (z.B. Tgf-beta1), von Komponenten der extrazellulären Matrix gebildet, welche auch für die vermehrte interstitielle Fibrosierung des restlichen kardialen Gewebes verantwortlich sind. Eine dieser Komponenten ist das kleine leucinreiche Proteoglykan Biglykan, welches im Bereich der extrazellulären Matrix eine modulierende Funktion zu besitzen scheint. Biglykan mRNA wird nach einem Myokardinfarkt im Infarktgebiet, aber auch im restlichen kardialen Gewebe, wie z.B. im Septum, vermehrt exprimiert. Dieser Nachweis konnte auch für den Proteinanteil erbracht werden (46) (49). Bislang ist jedoch nicht bekannt, welche Rolle Biglykan im kardialen ‚Remodelling’-Prozess nach einem Myokardinfarkt spielt. Ziel dieser Arbeit war es, anhand eines Knockout- Mausmodells, zu klären, ob durch das Fehlen des Biglykans ein kardialer Phänotyp festzustellen ist und ob dieses Proteoglykan eine wichtige Rolle im kardialen ‚Remodelling’-Prozess nach einem (experimentellem) Myokardinfarkt spielt. Gesunde Biglykan-defiziente Mäuse besitzen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen auf histologischer, molekularbiologischer und funktioneller Ebene einen kardialen Phänotyp. Das Herzgewicht fällt in Relation zum Körpergewicht bei einer gleichzeitig verringerten interstitiellen kardialen Fibrosierung in den genmutierten Mäusen geringer aus. Im hämodynamischen Bereich lässt sich ein Phänotyp in der diastolischen Funktion feststellen. Die intrinsische Steifigkeit des linken Ventrikels ist deutlich erniedrigt, bei einer Tendenz zu erhöhter Relaxationsfähigkeit. Der kardiale mRNA-Gehalt an Kollagen I und Tgf-beta1 fällt im Vergleich zu den Kontrollgruppen geringer aus, während der von Kollagen III und Decorin erhöht ist. 21 Tage nach einem Myokardinfarkt sind bei den Biglykan-defizienten Mäusen und bei den Tieren der Wildtyp-Kontrollgruppen gravierende Umbauprozesse feststellbar. Es kommt zu einer dilatativen Kardiomyopathie, welche bei den genmutierten Mäusen ausgeprägter ist. Hier lässt sich, im Vergleich zu Wildytpmäusen, eine erhöhte Dilatation des linken Ventrikels feststellen, welche im Bereich der systolischen Herzfunktion zu einem leicht erniedrigten linksventrikulären Druck, einer schlechteren Kontraktilität und insgesamt deutlich geringeren Werten aller Parameter der Auswurfleistung des linken Ventrikels führt. Dilatationsbedingt sind die Endvolumina in Systole und Diastole erhöht. Aufgrund der schlechteren Auswurfleistung kommt es zu einer Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, bei gleichzeitig reduzierter Relaxationsfähigkeit des linken Herzens. Die Ursache der insgesamt deutlich schlechteren Herzfunktion, insbesondere nach einem Myokardinfarkt, liegt darin begründet, dass es aufgrund des Fehlens des modulierenden Biglykans zu einer veränderten Organisation der extrazellulären Matrix kommt, was molekularbiologisch und histologisch nachgewiesen werden konnte und eine Bestätigung beim Messen funktioneller Herzparameter (Hämodynamik) erfuhr. Die Bedeutung des Biglykans für den Reparaturprozess am Herzen wird insbesondere bei der Betrachtung der deutlich erhöhten Mortalitätsraten nach Myokardinfarkt offensichtlich. Die Aufklärung der komplexen Zusammenhänge, insbesondere auf molekularbiologischer Ebene, ist das Ziel weiterer wissenschaftlicher Untersuchungen.
According to research conducted by the World Health Organisation (WHO), cardiovascular diseases rank among the main causes of mortality in Western industrialised nations. Despite an improvement in the early recognition of risk factors, prophlylaxis, and available therapies, the left-ventricular myocardial infarction assumes here a dominant role. Scar tissue resulting from a heart attack in the ischaemic region, together with an increased fibrosis of the heart, leads to heart failure. When left untreated, the circulatory system quickly gets into a fatal vicious circle. The scar tissue, influenced by angiotensin II and other cytokines (e.g. Tgf-beta 1), is formed by components of the extracellular matrix, which are responsible for the increased interstitial fibrosis of the remaining cardiac tissue. One of these components is the small leucine-rich proteoglycan biglycan, which appears to have a modulating function in the extracellular matrix region. After a heart attack, biglycan mRNA and protein are more present in the infarct area but also in the remaining cardiac tissue. The role of biglycan in the cardiac remodelling process following a heart attack remains unknown. The aim of this study, by means of a knockout mouse model, was to clarify whether a cardiac phenotype can be determined through the absence of biglycan and whether this proteoglycan plays an important role in the cardiac remodelling process after an (experimental) myocardial infarction. Biglycan-deficient mice possess a cardiac phenotype on histological, molecular-biological and functional levels. In these mice, heart weight drops to a lower level in relation to body weight with a simultaneous and reduced interstitial cardiac fibrosis. Moreover, the intrinsic stiffness of the left ventricle is reduced with a parallel increase of left ventricular relaxation. There is a decrease in cardiac mRNA levels of collagen I and TGF-beta1 and an increase of collagen III and decorin mRNA. Twenty-one days after myocardial infarction, biglycan-deficient mice develop a more severe dilatative cardiomyopathy in comparison to wildtype control mice. This decrease of cardiac function in mice lacking bigylcan is caused by an alteration ofell in einen circulus vitiosus, welcher den Tod zur Folge haben kann. Das Gewebe der Infarktnarbe wird, unter Einflussnahme von Angiotensin II und Zytokinen (z.B. Tgf-beta1), von Komponenten der extrazellulären Matrix gebildet, welche auch für die vermehrte interstitielle Fibrosierung des restlichen kardialen Gewebes verantwortlich sind. Eine dieser Komponenten ist das kleine leucinreiche Proteoglykan Biglykan, welches im Bereich der extrazellulären Matrix eine modulierende Funktion zu besitzen scheint. Biglykan mRNA wird nach einem Myokardinfarkt im Infarktgebiet, aber auch im restlichen kardialen Gewebe, wie z.B. im Septum, vermehrt exprimiert. Dieser Nachweis konnte auch für den Proteinanteil erbracht werden (46) (49). Bislang ist jedoch nicht bekannt, welche Rolle Biglykan im kardialen ‚Remodelling’-Prozess nach einem Myokardinfarkt spielt. Ziel dieser Arbeit war es, anhand eines Knockout-Mausmodells, zu klären, ob durch das Fehlen des Biglykans ein kardialer Phänotyp festzustellen ist und ob dieses Proteoglykan eine wichtige Rolle im kardialen ‚Remodelling’-Prozess nach einem (experimentellem) Myokardinfarkt spielt. Gesunde Biglykan-defiziente Mäuse besitzen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen auf histologischer, molekularbiologischer und funktioneller Ebene einen kardialen Phänotyp. Das Herzgewicht fällt in Relation zum Körpergewicht bei einer gleichzeitig verringerten interstitiellen kardialen Fibrosierung in den genmutierten Mäusen geringer aus. Im hämodynamischen Bereich lässt sich ein Phänotyp in der diastolischen Funktion feststellen. Die intrinsische Steifigkeit des linken Ventrikels ist deutlich erniedrigt, bei einer Tendenz zu erhöhter Relaxationsfähigkeit. Der kardiale mRNA-Gehalt an Kollagen I und Tgf-beta1 fällt im Vergleich zu den Kontrollgruppen geringer aus, während der von Kollagen III und Decorin erhöht ist. 21 Tage nach einem Myokardinfarkt sind bei den Biglykan-defizienten Mäusen und bei den Tieren der Wildtyp- Kontrollgruppen gravierende Umbauprozesse feststellbar. Es kommt zu einer dilatativen Kardiomyopathie, welche bei den genmutierten Mäusen ausgeprägter ist. Hier lässt sich, im Vergleich zu Wildytpmäusen, eine erhöhte Dilatation des linken Ventrikels feststellen, welche im Bereich der systolischen Herzfunktion zu einem leicht erniedrigten linksventrikulären Druck, einer schlechteren Kontraktilität und insgesamt deutlich geringeren Werten aller Parameter der Auswurfleistung des linken Ventrikels führt. Dilatationsbedingt sind die Endvolumina in Systole und Diastole erhöht. Aufgrund der schlechteren Auswurfleistung kommt es zu einer Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, bei gleichzeitig reduzierter Relaxationsfähigkeit des linken Herzens. Die Ursache der insgesamt deutlich schlechteren Herzfunktion, insbesondere nach einem Myokardinfarkt, liegt darin begründet, dass es aufgrund des Fehlens des modulierenden Biglykans zu einer veränderten Organisation der extrazellulären Matrix kommt, was molekularbiologisch und histologisch nachgewiesen werden konnte und eine Bestätigung beim Messen funktioneller Herzparameter (Hämodynamik) erfuhr. Die Bedeutung des Biglykans für den Reparaturprozess am Herzen wird insbesondere bei der Betrachtung der deutlich erhöhten Mortalitätsraten nach Myokardinfarkt offensichtlich. the organization of the extracellular matrix which has been demonstrated by molecularbiological and histological approaches. The significance of biglycan in cardiac remodelling is underlined by the increased mortality of knockout mice after myocardial infarction. Nevertheless, the molecular actions of biglycan within the extracellular matrix of the heart remain largely unknown and have to be subjected to further scientific studies.
