dc.contributor.author
Petrik, Christian
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:57:03Z
dc.date.available
2008-07-22T06:38:35.239Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9856
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-14054
dc.description.abstract
Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems zählen nach Erhebungen der
Weltgesundheits-organisation zu den Haupttodesursachen in den westlichen
Industrienationen. Trotz verbesserter Früherkennung von Risikofaktoren,
Prophylaxe und Therapiemöglichkeiten nimmt der linksventrikuläre
Myokardinfarkt hierbei eine führende Stellung ein. Das nach einem Herzinfarkt
im ischämischen Bereich entstehende Narbengewebe führt zusammen mit einer
vermehrten generellen Fibrosierung des Herzens zu einer weiteren
Leistungsinsuffizienz, welche nur durch vermehrte Herzarbeit kompensiert
werden kann. Unbehandelt gerät das Herz-Kreislaufsystem hierbei schnell in
einen circulus vitiosus, welcher den Tod zur Folge haben kann. Das Gewebe der
Infarktnarbe wird, unter Einflussnahme von Angiotensin II und Zytokinen (z.B.
Tgf-beta1), von Komponenten der extrazellulären Matrix gebildet, welche auch
für die vermehrte interstitielle Fibrosierung des restlichen kardialen Gewebes
verantwortlich sind. Eine dieser Komponenten ist das kleine leucinreiche
Proteoglykan Biglykan, welches im Bereich der extrazellulären Matrix eine
modulierende Funktion zu besitzen scheint. Biglykan mRNA wird nach einem
Myokardinfarkt im Infarktgebiet, aber auch im restlichen kardialen Gewebe, wie
z.B. im Septum, vermehrt exprimiert. Dieser Nachweis konnte auch für den
Proteinanteil erbracht werden (46) (49). Bislang ist jedoch nicht bekannt,
welche Rolle Biglykan im kardialen ‚Remodelling’-Prozess nach einem
Myokardinfarkt spielt. Ziel dieser Arbeit war es, anhand eines Knockout-
Mausmodells, zu klären, ob durch das Fehlen des Biglykans ein kardialer
Phänotyp festzustellen ist und ob dieses Proteoglykan eine wichtige Rolle im
kardialen ‚Remodelling’-Prozess nach einem (experimentellem) Myokardinfarkt
spielt. Gesunde Biglykan-defiziente Mäuse besitzen im Vergleich zu den
Wildtyp-Mäusen auf histologischer, molekularbiologischer und funktioneller
Ebene einen kardialen Phänotyp. Das Herzgewicht fällt in Relation zum
Körpergewicht bei einer gleichzeitig verringerten interstitiellen kardialen
Fibrosierung in den genmutierten Mäusen geringer aus. Im hämodynamischen
Bereich lässt sich ein Phänotyp in der diastolischen Funktion feststellen. Die
intrinsische Steifigkeit des linken Ventrikels ist deutlich erniedrigt, bei
einer Tendenz zu erhöhter Relaxationsfähigkeit. Der kardiale mRNA-Gehalt an
Kollagen I und Tgf-beta1 fällt im Vergleich zu den Kontrollgruppen geringer
aus, während der von Kollagen III und Decorin erhöht ist. 21 Tage nach einem
Myokardinfarkt sind bei den Biglykan-defizienten Mäusen und bei den Tieren der
Wildtyp-Kontrollgruppen gravierende Umbauprozesse feststellbar. Es kommt zu
einer dilatativen Kardiomyopathie, welche bei den genmutierten Mäusen
ausgeprägter ist. Hier lässt sich, im Vergleich zu Wildytpmäusen, eine erhöhte
Dilatation des linken Ventrikels feststellen, welche im Bereich der
systolischen Herzfunktion zu einem leicht erniedrigten linksventrikulären
Druck, einer schlechteren Kontraktilität und insgesamt deutlich geringeren
Werten aller Parameter der Auswurfleistung des linken Ventrikels führt.
Dilatationsbedingt sind die Endvolumina in Systole und Diastole erhöht.
Aufgrund der schlechteren Auswurfleistung kommt es zu einer Erhöhung des
linksventrikulären enddiastolischen Drucks, bei gleichzeitig reduzierter
Relaxationsfähigkeit des linken Herzens. Die Ursache der insgesamt deutlich
schlechteren Herzfunktion, insbesondere nach einem Myokardinfarkt, liegt darin
begründet, dass es aufgrund des Fehlens des modulierenden Biglykans zu einer
veränderten Organisation der extrazellulären Matrix kommt, was
molekularbiologisch und histologisch nachgewiesen werden konnte und eine
Bestätigung beim Messen funktioneller Herzparameter (Hämodynamik) erfuhr. Die
Bedeutung des Biglykans für den Reparaturprozess am Herzen wird insbesondere
bei der Betrachtung der deutlich erhöhten Mortalitätsraten nach Myokardinfarkt
offensichtlich. Die Aufklärung der komplexen Zusammenhänge, insbesondere auf
molekularbiologischer Ebene, ist das Ziel weiterer wissenschaftlicher
Untersuchungen.
de
dc.description.abstract
According to research conducted by the World Health Organisation (WHO),
cardiovascular diseases rank among the main causes of mortality in Western
industrialised nations. Despite an improvement in the early recognition of
risk factors, prophlylaxis, and available therapies, the left-ventricular
myocardial infarction assumes here a dominant role. Scar tissue resulting from
a heart attack in the ischaemic region, together with an increased fibrosis of
the heart, leads to heart failure. When left untreated, the circulatory system
quickly gets into a fatal vicious circle. The scar tissue, influenced by
angiotensin II and other cytokines (e.g. Tgf-beta 1), is formed by components
of the extracellular matrix, which are responsible for the increased
interstitial fibrosis of the remaining cardiac tissue. One of these components
is the small leucine-rich proteoglycan biglycan, which appears to have a
modulating function in the extracellular matrix region. After a heart attack,
biglycan mRNA and protein are more present in the infarct area but also in the
remaining cardiac tissue. The role of biglycan in the cardiac remodelling
process following a heart attack remains unknown. The aim of this study, by
means of a knockout mouse model, was to clarify whether a cardiac phenotype
can be determined through the absence of biglycan and whether this
proteoglycan plays an important role in the cardiac remodelling process after
an (experimental) myocardial infarction. Biglycan-deficient mice possess a
cardiac phenotype on histological, molecular-biological and functional levels.
In these mice, heart weight drops to a lower level in relation to body weight
with a simultaneous and reduced interstitial cardiac fibrosis. Moreover, the
intrinsic stiffness of the left ventricle is reduced with a parallel increase
of left ventricular relaxation. There is a decrease in cardiac mRNA levels of
collagen I and TGF-beta1 and an increase of collagen III and decorin mRNA.
Twenty-one days after myocardial infarction, biglycan-deficient mice develop a
more severe dilatative cardiomyopathy in comparison to wildtype control mice.
This decrease of cardiac function in mice lacking bigylcan is caused by an
alteration ofell in einen circulus vitiosus, welcher den Tod zur Folge haben
kann. Das Gewebe der Infarktnarbe wird, unter Einflussnahme von Angiotensin II
und Zytokinen (z.B. Tgf-beta1), von Komponenten der extrazellulären Matrix
gebildet, welche auch für die vermehrte interstitielle Fibrosierung des
restlichen kardialen Gewebes verantwortlich sind. Eine dieser Komponenten ist
das kleine leucinreiche Proteoglykan Biglykan, welches im Bereich der
extrazellulären Matrix eine modulierende Funktion zu besitzen scheint.
Biglykan mRNA wird nach einem Myokardinfarkt im Infarktgebiet, aber auch im
restlichen kardialen Gewebe, wie z.B. im Septum, vermehrt exprimiert. Dieser
Nachweis konnte auch für den Proteinanteil erbracht werden (46) (49). Bislang
ist jedoch nicht bekannt, welche Rolle Biglykan im kardialen
‚Remodelling’-Prozess nach einem Myokardinfarkt spielt. Ziel dieser Arbeit war
es, anhand eines Knockout-Mausmodells, zu klären, ob durch das Fehlen des
Biglykans ein kardialer Phänotyp festzustellen ist und ob dieses Proteoglykan
eine wichtige Rolle im kardialen ‚Remodelling’-Prozess nach einem
(experimentellem) Myokardinfarkt spielt. Gesunde Biglykan-defiziente Mäuse
besitzen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen auf histologischer,
molekularbiologischer und funktioneller Ebene einen kardialen Phänotyp. Das
Herzgewicht fällt in Relation zum Körpergewicht bei einer gleichzeitig
verringerten interstitiellen kardialen Fibrosierung in den genmutierten Mäusen
geringer aus. Im hämodynamischen Bereich lässt sich ein Phänotyp in der
diastolischen Funktion feststellen. Die intrinsische Steifigkeit des linken
Ventrikels ist deutlich erniedrigt, bei einer Tendenz zu erhöhter
Relaxationsfähigkeit. Der kardiale mRNA-Gehalt an Kollagen I und Tgf-beta1
fällt im Vergleich zu den Kontrollgruppen geringer aus, während der von
Kollagen III und Decorin erhöht ist. 21 Tage nach einem Myokardinfarkt sind
bei den Biglykan-defizienten Mäusen und bei den Tieren der Wildtyp-
Kontrollgruppen gravierende Umbauprozesse feststellbar. Es kommt zu einer
dilatativen Kardiomyopathie, welche bei den genmutierten Mäusen ausgeprägter
ist. Hier lässt sich, im Vergleich zu Wildytpmäusen, eine erhöhte Dilatation
des linken Ventrikels feststellen, welche im Bereich der systolischen
Herzfunktion zu einem leicht erniedrigten linksventrikulären Druck, einer
schlechteren Kontraktilität und insgesamt deutlich geringeren Werten aller
Parameter der Auswurfleistung des linken Ventrikels führt. Dilatationsbedingt
sind die Endvolumina in Systole und Diastole erhöht. Aufgrund der schlechteren
Auswurfleistung kommt es zu einer Erhöhung des linksventrikulären
enddiastolischen Drucks, bei gleichzeitig reduzierter Relaxationsfähigkeit des
linken Herzens. Die Ursache der insgesamt deutlich schlechteren Herzfunktion,
insbesondere nach einem Myokardinfarkt, liegt darin begründet, dass es
aufgrund des Fehlens des modulierenden Biglykans zu einer veränderten
Organisation der extrazellulären Matrix kommt, was molekularbiologisch und
histologisch nachgewiesen werden konnte und eine Bestätigung beim Messen
funktioneller Herzparameter (Hämodynamik) erfuhr. Die Bedeutung des Biglykans
für den Reparaturprozess am Herzen wird insbesondere bei der Betrachtung der
deutlich erhöhten Mortalitätsraten nach Myokardinfarkt offensichtlich. the
organization of the extracellular matrix which has been demonstrated by
molecularbiological and histological approaches. The significance of biglycan
in cardiac remodelling is underlined by the increased mortality of knockout
mice after myocardial infarction. Nevertheless, the molecular actions of
biglycan within the extracellular matrix of the heart remain largely unknown
and have to be subjected to further scientific studies.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
knockout (MeSH)
dc.subject
disease models
dc.subject
myocardial infarction
dc.subject
extracellullar spaces
dc.subject
biglycan (MeSH)
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::630 Landwirtschaft::630 Landwirtschaft und verwandte Bereiche
dc.title
Untersuchung des Effekts der Deletion von Biglykan auf das kardiale
‚Remodelling’ nach experimentellem Myokardinfarkt
dc.contributor.firstReferee
Univ.-Prof. Dr. Heidrun Fink
dc.contributor.furtherReferee
Univ.-Prof. Dr. Jens. W. Fischer
dc.contributor.furtherReferee
Univ.-Prof. Dr. Thomas Unger
dc.date.accepted
2008-06-06
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000004448-6
dc.title.translated
Effects of biglycan – deletion on the cardiac remodelling process after
experimental myocardial infarction
en
refubium.affiliation
Veterinärmedizin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000004448
refubium.note.author
Mensch und Buch Verlag
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000004080
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access