Klinische Studien beschreiben Geschlechterunterschiede bei kardialer Hypertrophie und Herzinsuffizienz, wobei Frauen einen günstigeren klinischen Verlauf der Erkrankungen zeigen. Tierexperimentelle Studien weisen auf kardioprotektive Effekte des weiblichen Geschlechtshormons 17-beta Estradiol (E2) über seine Östrogenrezeptoren (ER) alpha und beta hin. Die Funktion der ER in humanen Herzen und die molekularen Wirkmechanismen der ER sind noch weitgehend unbekannt. Um die Rolle humaner myokardialer ER zu erforschen, wurden in dieser Arbeit zunächst die Expression und Lokalisation von ER in linksventrikulären (LV-) Myokardproben von gesunden und erkrankten (Aortenklappenstenose, AS, und dilatative Kardiomyopathie, DCM) Männern und Frauen untersucht. Anschließend wurde in einem Tiermodell der druckinduzierten LV-Hypertrophie („Transverse Aortic Constriction“ (TAC)) und in Zellkulturversuchen eine funktionelle Analyse der antihypertrophen Wirkung von E2 über ER durchgeführt. Die Untersuchungen zeigten folgende Ergebnisse: Expression: ER mRNA- und Proteingehalt waren in LV-Myokardproben von Patienten mit AS und DCM signifikant erhöht exprimiert. Es bestand eine inverse Korrelation zwischen ER beta mRNA und Calcineurin A (CnA) beta mRNA in LV- Myokardproben von Patienten mit AS. Geschlechterunterschiede zeigten sich in einem signifikant höheren Anstieg der ER beta mRNA-Expression in Herzen von weiblichen Patienten mit AS und einem höheren Anstieg der ER alpha Proteinexpression in Herzen von weiblichen Patienten mit DCM. Lokalisation und Interaktion: ER alpha wurde in LV-Myokardproben von gesunden Herzen in den Zellkernen, an Zellmembranen und Glanzstreifen der Kardiomyozyten, sowie in den Zellkernen von Fibroblasten und Endothelzellen lokalisiert. Zusätzlich zeigte sich eine Kolokalisation von ER alpha und Beta-Catenin an Glanzstreifen der LV-Myokardproben und eine Interaktion beider Proteine in gesunden humanen Herzen. In LV-Myokardproben von Patienten mit AS und DCM hingegen war das ER alpha Signal an den Glanzstreifen der Kardiomyozyten signifikant reduziert und eine Kolokalisation von ER alpha und Beta-Catenin nicht nachweisbar. Antihypertrophe Wirkung: E2 verminderte druckinduzierte LV-Hypertrophie im Tiermodell. Dabei führte E2 zu einer Verhinderung der Kardiomyozytenhypertrophie und verminderte die Verschlechterung der linksventrikulären systolischen Funktion und Kontraktilität, die im Rahmen der druckinduzierten Hypertrophie entstand. Zellkulturversuche zeigten, daß die antihypertrophe Wirkung von E2 auf Kardiomyozyten einem ER-abhängigen Mechanismus über die Erhöhung der Degradation von Calcineurin (Cn) entspricht. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass ER in hypertrophierten und dilatierten humanen Herzen signifikant erhöht exprimiert und verändert lokalisiert vorliegen im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Im Tiermodell wirkte E2 der druckinduzierten LV-Hypertrophie entgegen und führte zu einer Verringerung der Kardiomyozytenhypertrophie und zu einer Verbesserung der LV- Funktion. In Zellkulturversuchen zeigte sich eine ER-abhängige antihypertrophe Wirkung von E2 durch eine Erhöhung der Degradation von Cn. Eine erhöhte Expression kardialer ER bei AS und DCM könnte demnach einem der Hypertrophie entgegenwirkenden Kompensationsmechanismus entsprechen. Die Kolokalisation und Interaktion von ER alpha und Beta-Catenin in gesunden Herzen könnte auf einen funktionellen Protein-Komplex hinweisen, der in hypertrophierten und dilatierten Herzen nicht mehr an Glanzstreifen vorhanden ist.
Clinical studies describe sex differences in cardiac hypertrophy and heart failure and women show a better clinical outcome. Animal studies suggest a protective effect of the female sex hormone 17-beta Estradiol (E2) via its estrogen receptors (ER) alpha and beta. ER function and their molecular pathways in the human heart are a matter of current research. In order to study the role of human myocardial estrogen receptors, the expression and localisation of ER in left ventricular myocardium of female and male healthy controls and patients (aortic stenosis, AS, and dilated cardiomyopathy, DCM) were determined. Furthermore functional analysis of the antihypertrophic effect of E2 via ER was made using an animal model of pressure induced LV myocardial hypertrophy (“Transverse Aortic Constriction (TAC)) and cell culture studies. The studies showed the following results: Expression: ER mRNA- and Protein content in LV myocardium of patients with AS and DCM were significantly higher than in controls. There was an inverse correlation between ER beta mRNA and Calcineurin A (CnA) beta mRNA in LV myocardium of patients with AS. Sex differences were seen in the higher degree of rise of ER beta mRNA expression in female hearts of patients with AS and a higher degree of rise of ER alpha protein expression of female patients with DCM. Localisation and Interaction: ER alpha was localized in LV myocardium of healthy controls in the nucleus, cell membrane and intercalated disc of cardiomyocytes and nucleus of fibroblasts and endothelial cells. Furthermore there was a colocalisation of ER alpha and Beta-Catenin at intercalated discs of LV myocardium and the interaction between both proteins in healthy human hearts. In LV myocardium of patients with AS and DCM, however, the ER alpha signal at the intercalated discs of cardiomyocytes was significantly reduced and the colocalisation of ER alpha and Beta-Catenin was not detectable anymore. Antihypertrophic effect: E2 reduced pressure induced LV-hypertrophy in the animal model. It thereby attenuated the hypertrophy of cardiomyocytes and reduced the worsening of LV systolic function and contractility, which was induced by pressure induced hypertrophy. Cell culture studies showed, that the antihypertrophic effect of E2 in cardiomyocytes was an ER-dependent mechanism, which led to an increased degradation of calcineurin. Taken together, this study has shown, that ER were significantly higher expressed and differently located in hypertrophied and dilated human hearts compared to healthy human hearts. In an animal model of pressure induced hypertrophy, E2 led to a reduction in cardiomyocyte hypertrophy and to an amelioration of LV function. In cell culture studies it was demonstrated, that E2 acts via ER and leads to an increased degradation of Calcineurin. A higher expression level of myocardial ER in AS and DCM could therefore reflect a compensatory mechanism against hypertrophy. The colocalisation and interaction of ER alpha and Beta- Catenin in healthy human hearts might indicate a functional protein-complex, which is not present any longer at intercalated discs of hypertrophied and dilated human hearts.
