Die vier Typ-I-Wachstumsfaktorrezeptoren HER1 bis -4 spielen eine wesentliche Rolle für das biologische Verhalten von Mammakarzinomen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression von HER1 bis -4 immunhistochemisch an 48 Mammakarzinomen und deren Fernmetastasen sowie in 36 Fällen zusätzlich die HER2-Genamplifikation durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) untersucht und mit klinischen Parametern in Beziehung gesetzt. Für die Prognose erwies sich nicht allein die Expression eines HER-Rezeptors, sondern vielmehr das jeweilige Zusammenspiel und Expressionsmuster der verschiedenen HER-Rezeptoren als entscheidend. Eine gleichzeitige Überexpression aller vier HER-Subtypen wurde nicht beobachtet, weder in den Karzinomen noch in den Metastasen. Die Überexpression mindestens eines der Rezeptoren HER1 bis -3 in der Metastase (ohne gleichzeitige HER4-Überexpression) hatte einen ungünstigen Einfluss auf das Überleben im Vergleich mit Fällen ohne jegliche HER- Überexpression. Wurde nur HER4 überexprimiert, war das Überleben dagegen deutlich verlängert. Es konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass es im Rahmen der Metastasierung in jeweils 21% der Fälle zu einer diskordanten Expression (im Vergleich zwischen Primärkarzinom und Metastase) von HER1 und -2 gekommen war. Auch für HER3 und -4 konnten solche diskordanten Expressionsmuster in 33 bzw. 44% beobachtet werden. Bezüglich HER1 und -2 bestätigten sich damit vorhergehende Beobachtungen, während für HER3 und -4 bislang keine aussagekräftigen Daten vorlagen. Die genannten Ergebnisse haben verschiedene klinische Implikationen. So erscheint eine Therapie mit Pan-HER- Antikörpern aufgrund des teils gegenläufigen Einflusses der HER-Subtypen auf das Überleben problematisch. Auch setzt die Therapie mit dem HER2-Antikörper Trastuzumab beim derzeit nur im Primärtumor erfolgenden HER2-Nachweis eine Konstanz der HER2-Expression im Rahmen der Fernmetastasierung voraus und lässt eine mögliche Änderung des Rezeptorstatus unberücksichtigt. Aufgrund der Diskordanz der Rezeptorexpression könnte der Rezeptornachweis in der Metastase eine bessere Vorhersage des Therapieansprechens gestatten. Die Bestimmung aller HER-Subtypen könnte aufgrund ihrer prognostischen Aussagekraft nützlich für Therapieentscheidungen bei metastasierten Mammakarzinomen sein.
Breast cancer is the most frequent cause of tumour death among women in the industrialized countries. The four type I growth factor receptors, HER1 to -4, play an important role in breast cancer biology, and monoclonal antibody directed against HER2 (trastuzumab) is employed in the treatment of generalized disease. However, little is known about the simultaneous expression of the HER proteins in metastatic mammary carcinomas and the impact of different expression patterns on survival. In the present study, overexpression of HER1 to -4 was investigated by immunohistochemistry (IHC) in 48 primary mammary carcinomas and, for each patient, in the biopsy of one distant metastasis. In addition, HER2 gene amplification was tested for in 36 cases by fluorescence in-situ hybridisation (FISH). Combined IHC and FISH results were correlated with survival data. Results: (1) Simultaneous overexpression of all four HER subtypes was not observed, neither in any primary tumour nor in any metastasis. (2) Looking at the metastases, different HER expression patterns had a significant influence on survival. Patients with any single or combined overexpression of HER1 to -3, but not HER4, survived for a median 42 months after diagnosis, while those with isolated HER4 overexpression survived for a median 150 months. Survival was intermediate in cases without any HER overexpression (median: 61 months). (3) A discordant overexpression status (comparing primary tumour and metastasis) for HER1, -2, -3, and -4 was present in 21%, 21%, 33%, and 44% of cases, respectively. These data are in line with earlier results for HER1 and -2, while this issue was not addressed for HER3 and HER4 previously. Conclusions: There are different clinical implications of these results. Investigating overexpression of all HER subtypes (instead of HER2 only) could be helpful to decide upon more or less aggressive therapeutic options. Treatment of metastatic breast cancer with antibodies targeted against all HER subtypes appears problematic due to the contrasting effects of different subtypes on survival. Response of metastatic breast cancer to trastuzumab therapy may be predicted more reliably if HER2 expression is investigated in a metastasis rather than in the primary tumour.
