dc.contributor.author
Siemer, Ildiko
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:32:28Z
dc.date.available
2007-05-17T00:00:00.649Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9382
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13581
dc.description
0 Titelblatt und Inhaltsverzeichnis 1
1 Einleitung 5
1.1 Das Mammakarzinom 5
1.2 Die Typ I-Wachstumsfaktorrezeptoren 9
1.3 Wachstumsfaktorrezeptoren als therapeutischer Angriffspunkt 17
1.4 Fragestellung 22
2 Material und Methoden 23
2.1 Studienaufbau 23
2.2 Geräte und Reagenzien 24
2.3 Immunhistochemische Färbungen 25
2.4 Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung 29
2.5 Auswertung 30
2.6 Statistische Analyse 32
3 Ergebnisse 33
3.1 Klinische und pathologische Daten 33
3.2 Untersuchung des HER-Status 37
4 Diskussion 53
4.1 Expression der HER-Rezeptoren im Verlauf der Metastasierung 53
4.2 Einfluss der Expression von HER-Rezeptoren auf das Überleben 57
4.3 Expression und prognostischer Einfluss des Östrogenrezeptors 60
5 Zusammenfassung 63
6 Literaturverzeichnis 65
7 Danksagung 78
8 Lebenslauf 79
9 Erklärung 80
dc.description.abstract
Die vier Typ-I-Wachstumsfaktorrezeptoren HER1 bis -4 spielen eine wesentliche
Rolle für das biologische Verhalten von Mammakarzinomen. In der vorliegenden
Arbeit wurde die Expression von HER1 bis -4 immunhistochemisch an 48
Mammakarzinomen und deren Fernmetastasen sowie in 36 Fällen zusätzlich die
HER2-Genamplifikation durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)
untersucht und mit klinischen Parametern in Beziehung gesetzt. Für die
Prognose erwies sich nicht allein die Expression eines HER-Rezeptors, sondern
vielmehr das jeweilige Zusammenspiel und Expressionsmuster der verschiedenen
HER-Rezeptoren als entscheidend. Eine gleichzeitige Überexpression aller vier
HER-Subtypen wurde nicht beobachtet, weder in den Karzinomen noch in den
Metastasen. Die Überexpression mindestens eines der Rezeptoren HER1 bis -3 in
der Metastase (ohne gleichzeitige HER4-Überexpression) hatte einen ungünstigen
Einfluss auf das Überleben im Vergleich mit Fällen ohne jegliche HER-
Überexpression. Wurde nur HER4 überexprimiert, war das Überleben dagegen
deutlich verlängert. Es konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass es im
Rahmen der Metastasierung in jeweils 21% der Fälle zu einer diskordanten
Expression (im Vergleich zwischen Primärkarzinom und Metastase) von HER1 und
-2 gekommen war. Auch für HER3 und -4 konnten solche diskordanten
Expressionsmuster in 33 bzw. 44% beobachtet werden. Bezüglich HER1 und -2
bestätigten sich damit vorhergehende Beobachtungen, während für HER3 und -4
bislang keine aussagekräftigen Daten vorlagen. Die genannten Ergebnisse haben
verschiedene klinische Implikationen. So erscheint eine Therapie mit Pan-HER-
Antikörpern aufgrund des teils gegenläufigen Einflusses der HER-Subtypen auf
das Überleben problematisch. Auch setzt die Therapie mit dem HER2-Antikörper
Trastuzumab beim derzeit nur im Primärtumor erfolgenden HER2-Nachweis eine
Konstanz der HER2-Expression im Rahmen der Fernmetastasierung voraus und lässt
eine mögliche Änderung des Rezeptorstatus unberücksichtigt. Aufgrund der
Diskordanz der Rezeptorexpression könnte der Rezeptornachweis in der Metastase
eine bessere Vorhersage des Therapieansprechens gestatten. Die Bestimmung
aller HER-Subtypen könnte aufgrund ihrer prognostischen Aussagekraft nützlich
für Therapieentscheidungen bei metastasierten Mammakarzinomen sein.
de
dc.description.abstract
Breast cancer is the most frequent cause of tumour death among women in the
industrialized countries. The four type I growth factor receptors, HER1 to -4,
play an important role in breast cancer biology, and monoclonal antibody
directed against HER2 (trastuzumab) is employed in the treatment of
generalized disease. However, little is known about the simultaneous
expression of the HER proteins in metastatic mammary carcinomas and the impact
of different expression patterns on survival. In the present study,
overexpression of HER1 to -4 was investigated by immunohistochemistry (IHC) in
48 primary mammary carcinomas and, for each patient, in the biopsy of one
distant metastasis. In addition, HER2 gene amplification was tested for in 36
cases by fluorescence in-situ hybridisation (FISH). Combined IHC and FISH
results were correlated with survival data. Results: (1) Simultaneous
overexpression of all four HER subtypes was not observed, neither in any
primary tumour nor in any metastasis. (2) Looking at the metastases, different
HER expression patterns had a significant influence on survival. Patients with
any single or combined overexpression of HER1 to -3, but not HER4, survived
for a median 42 months after diagnosis, while those with isolated HER4
overexpression survived for a median 150 months. Survival was intermediate in
cases without any HER overexpression (median: 61 months). (3) A discordant
overexpression status (comparing primary tumour and metastasis) for HER1, -2,
-3, and -4 was present in 21%, 21%, 33%, and 44% of cases, respectively. These
data are in line with earlier results for HER1 and -2, while this issue was
not addressed for HER3 and HER4 previously. Conclusions: There are different
clinical implications of these results. Investigating overexpression of all
HER subtypes (instead of HER2 only) could be helpful to decide upon more or
less aggressive therapeutic options. Treatment of metastatic breast cancer
with antibodies targeted against all HER subtypes appears problematic due to
the contrasting effects of different subtypes on survival. Response of
metastatic breast cancer to trastuzumab therapy may be predicted more reliably
if HER2 expression is investigated in a metastasis rather than in the primary
tumour.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
growth factor receptors
dc.subject
immunohistochemistry
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Expression der Wachstumsfaktorrezeptoren HER1-4 und Genamplifikation von HER2
in Primärtumor und korrespondierender Metastase beim Mammakarzinom
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. W. Lichtenegger
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. J.-U. Blohmer
dc.contributor.furtherReferee
Priv.-Doz. Dr. med. K. Kalache
dc.date.accepted
2007-04-27
dc.date.embargoEnd
2007-01-12
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000002911-2
dc.title.translated
Expression of growth factor receptors HER1-4 and HER2 gene amplification in
the primary tumour and its corresponding metastasis in breast cancer
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
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FUDISS_thesis_000000002911
refubium.mycore.transfer
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open access