Der starke Anstieg dezidierter Forschungsprojekte belegt: Die Rolle des Immunsystems in der körpereigenen Tumorabwehr hat in den letzten Jahren zunehmend an wissenschaftlicher Bedeutung gewonnen. So konnte z. B. gezeigt werden, dass Tumorzellen durch die Zellen des Immunsystems erkannt und anschließend eliminiert werden. Bei dieser Abwehrreaktion übernehmen insbesondere Zytokine eine äußerst wichtige regulierende Funktion. Bereits heute ist eines dieser Zytokine, das Interferon-alpha2 (IFN-alpha2) zur adjuvanten Therapie des malignen Melanoms zugelassen. Doch die genaue Wirkungsweise des Therapeutikums ist bislang noch weitestgehend unbekannt. Im Rahmen dieser Arbeit sollten die Wirkungsmechanismen von IFN-alpha2 bei der antitumoralen Immunantwort zelltypgenau untersucht werden. Hierfür wurden murine Tumorzellen des malignen Melanoms in verschiedene transgene Mauslinien transplantiert und mit syngenen Wildtyp-Kontrollen verglichen. Während der Untersuchungen von Stroma und T Zellen konnte die essentielle Bedeutung des IFN-alpha2 bei der funktionierenden Tumorabwehr bestätigt werden. Die Resultate zeigen, dass lokal produziertes IFN-alpha2 die Blutgefäßdichte im Tumorstroma und damit die Versorgung der Tumorzellen verringert. Dies resultiert in einem verminderten Tumorwachstum. Zudem exprimiert das Stroma unter Einfluss von IFN-alpha2 spezielle Proteine, die als Chemokine bekannt sind. Diese wiederum rekrutieren Immunzellen, welche aktiv an der Tumorabwehrreaktion beteiligt sind. Ein völlig neuer Aspekt zeigt sich in dem Befund, dass IFN-alpha2 T Zellen tatsächlich auf direktem Weg kontrolliert und von dieser Kontrolle die gesamte Melanomabwehr abhängt. Die vertiefte Erkenntnis über die zelltypgenaue Wirkungsweise des IFN-alpha2 kann die Entwicklung effizienter Therapien für Tumorerkrankungen unterstützen. So könnten neue therapeutische Ansätze die Interaktion von T Zellen und Stroma stärker berücksichtigen.
In the last few years the role of the immune system in the body s own tumour defence has been increasingly appreciated. Many studies have shown that the immune system can recognise and eliminate tumour cells, with cytokines secreted playing a central role. Indeed, one of these cytokines interferon- alpha2, is used therapeutically as adjuvant treatment against malignant melanoma. However, despite its efficacy, its anti-tumour mechanism of action remains largely unclear. The aim of the work in this thesis is to investigate how IFN alpha2 affects the anti-tumour immune response, specifically through its interaction with various cell types. In order to study this, mouse malignant melanoma cells were transplanted into transgenic mice lacking the Interferon type I receptor, using wild mice as controls. The results show that locally produced IFN alpha2 reduces the blood vessel density in the tumour stroma, and thus the blood supply of tumour cells, resulting in reduced tumour growth. Additionally, under the influence of IFN alpha2 the stroma produces chemokines, which play a role in recruiting immune cells to the tumour. Furthermore, IFN alpha2 also directly controls T cell activity and the entire anti-melanoma defence is dependent on this action. The new knowledge gained from these studies about the role of IFN alpha2 on the anti-tumour immune response will aid in the development of more efficient therapies for human cancers, by focusing on the interaction between T cells and the surrounding tissues.
