In this thesis, stable and degradable polyanions and their dye-labeled counterparts were synthesized and investigated concerning their targeting properties toward inflammation, bone, and cartilage. In the first part, sulfated shell cleavable systems derived from dendritic polyglycerol were established. These particles showed improved degradation profiles in vitro in comparison to dPGS and a high anti-inflammatory potential in a L-selectin binding assay. In addition, only a minor anticoagulant effect and a strong inhibition of the complement activation were observed. In the second part, dye-labeled dendritic polyglycerol anions were evaluated for their interaction with bone and cartilage in various quantitative and qualitative in vitro assays. While a strong enrichment in mineralized compartments in bone was demonstrated for phosphorous-containing anions, sulfated and sulfonated particles bound with higher affinity to the organic collagen matrix. The target specificity of the polyanions was further validated with native and inflamed cartilage. Highly functionalized dPG bisphosphonate, sulfate, and phosphate showed moderate binding affinities toward native cartilage, which increased by IL-1β treatment of the tissue. In contrast to this, an exceptionally strong enrichment in cartilage was found for a mixed anion containing sulfate and bisphosphonate groups, which is related to its high affinity to collagen type II. In a CIA model, low functionalized dPGBP demonstrated a strong accumulation in mineralized compartments of inflamed joints and an increasing affinity to non-calcified cartilage with higher clinical scores, as determined by histological examinations. In contrast, dPGS did not show any interaction with bone but a strong binding to cartilage independent of the score, which emphasizes once again the high sensitivity of sulfated compounds for inflammatory processes at early stages. This thesis demonstrates how specificity toward a certain target can be achieved by variation of the anionic moiety and the ligand density on a polymer scaffold. Moreover, it was revealed that interactions of polyanions with biological systems are related with the condition of the tissue and the nature of the polymer architecture.
In dieser Arbeit wurden stabile und bioabbaubare Polyanionen sowie ihre Farbstofffunktionalisierten Analoga synthetisiert und bezüglich ihrer Targeting-Eigenschaften gegenüber Entzündungen, Knochen und Knorpel untersucht. Im ersten Teil wurden sulfatierte Schale-spaltbare Systeme, basierend auf dendritischem Polyglycerol, etabliert. Diese zeigten verbesserte Abbauprofile in vitro im Vergleich zu dPGS, sowie eine hohe anti- inflammatorische Aktivität in einem L-Selectin Bindungsassay. Darüber hinaus wurden sowohl eine geringe antikoagulante Wirkung sowie eine starke Inhibition der Komplementsystem-Aktivierung beobachtet. Im zweiten Teil wurden Farbstoff- markierte dendritische Polyglycerolanionen bezüglich ihrer Interaktion mit Knochen und Knorpel in mehreren quantitativen und qualitativen in vitro Assays evaluiert. Während für phosphorhaltige Anionen eine starke Anreicherung in mineralisierten Teilen des Knochens demonstriert wurde, konnte für sulfatierte und sulfonierte Partikel eine stärke Bindung an die organische Kollagenmatrix festgestellt werden. Die Target-Spezifität wurde zudem für nativen und entzündeten Knorpel validiert. Hoch funktionalisiertes dPG Bisphosphonat, Sulfat und Phosphat zeigten moderate Bindungsaffinitäten gegenüber nativem Knorpel, die durch die Behandlung des Gewebes mit IL-1β zunahmen. Für ein gemischtes Anion hingegen, welches sowohl Sulfat als auch Bisphosphonat Gruppen aufwies, wurde eine außergewöhnlich starke Anreicherung im Knorpel gefunden, was in Zusammenhang mit dessen hohen Affinität zu Kollagen Typ II steht. In einem rheumatoiden Arthritis Model wurde für gering funktionalisiertes dPG Bisphosphonat mittels histologischer Untersuchung eine starke Akkumulation in mineralisierten Kompartimenten entzündeter Gelenke sowie mit höherem klinischen Score eine zunehmende Affinität zu nicht- kalzifiziertem Knorpel nachgewiesen. Im Vergleich dazu zeigte dPGS keinerlei Interaktion mit Knochen, jedoch eine starke Bindung an Knorpel unabhängig vom Score, was abermals die hohe Sensitivität sulfatierter Verbindungen gegenüber entzündlichen Prozessen in früher Stadien hervorhebt. Diese Arbeit demonstriert wie die Spezifität gegenüber einem bestimmten Target durch Variation der anionischen funktionellen Gruppe und Ligandendichte eines Polymer erreicht werden kann. Zudem wurde gezeigt, dass die Interaktionen zwischen Polyanionen und biologischen Systemen vom Zustand des Gewebes und der Beschaffenheit der Architektur eines Polymers abhängig sind.
