dc.contributor.author
Reimann, Sabine
dc.date.accessioned
2018-06-07T22:25:16Z
dc.date.available
2017-07-19T13:01:37.309Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/9248
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-13447
dc.description
1
Introduction...................................................................................................
1 1.1
Multivalency...............................................................................................
3 1.2 Design of Multivalent Binders
.............................................................. 6 1.3
Inflammation............................................................................................
9 1.4 Targeting
Inflammation........................................................................
11 1.5 Bone
.......................................................................................................
15 1.6 Targeting Bone
.....................................................................................
18 1.7 Articular Cartilage
................................................................................
22 1.8 Targeting Cartilage
..............................................................................
24 1.9 Bone and Cartilage in Rheumatoid
Arthritis.................................... 28 2 Motivation and Objective
........................................................................ 31 3
Publications and Manuscripts
.............................................................. 33 3.1 Shell
Cleavable Dendritic Polyglycerol Sulfates Show High Anti- Inflammatory
Properties by Inhibiting L-Selectin Binding and Complement
Activation...............................................................................
33 3.2 Selectivity in Bone Targeting with Multivalent Dendritic Polyanion Dye
Conjugates
...........................................................................................
65 3.3 Dendritic Polyglycerol Anions for the Selective Targeting of Native and
Inflamed Articular Cartilage
............................................................... 93 4 Summary
and
Conclusion....................................................................
123 5 Outlook
.....................................................................................................
127 6 Abstract und
Kurzzusammenfassung................................................. 129 7
References
..............................................................................................
131 8 Appendix
...................................................................................................
142 8.1 Publications, Patents, and Conference Contributions..................
142 8.2 Curriculum Vitae
..................................................................................
144 8.3
Abbreviations.........................................................................................
145
dc.description.abstract
In this thesis, stable and degradable polyanions and their dye-labeled
counterparts were synthesized and investigated concerning their targeting
properties toward inflammation, bone, and cartilage. In the first part,
sulfated shell cleavable systems derived from dendritic polyglycerol were
established. These particles showed improved degradation profiles in vitro in
comparison to dPGS and a high anti-inflammatory potential in a L-selectin
binding assay. In addition, only a minor anticoagulant effect and a strong
inhibition of the complement activation were observed. In the second part,
dye-labeled dendritic polyglycerol anions were evaluated for their interaction
with bone and cartilage in various quantitative and qualitative in vitro
assays. While a strong enrichment in mineralized compartments in bone was
demonstrated for phosphorous-containing anions, sulfated and sulfonated
particles bound with higher affinity to the organic collagen matrix. The
target specificity of the polyanions was further validated with native and
inflamed cartilage. Highly functionalized dPG bisphosphonate, sulfate, and
phosphate showed moderate binding affinities toward native cartilage, which
increased by IL-1β treatment of the tissue. In contrast to this, an
exceptionally strong enrichment in cartilage was found for a mixed anion
containing sulfate and bisphosphonate groups, which is related to its high
affinity to collagen type II. In a CIA model, low functionalized dPGBP
demonstrated a strong accumulation in mineralized compartments of inflamed
joints and an increasing affinity to non-calcified cartilage with higher
clinical scores, as determined by histological examinations. In contrast, dPGS
did not show any interaction with bone but a strong binding to cartilage
independent of the score, which emphasizes once again the high sensitivity of
sulfated compounds for inflammatory processes at early stages. This thesis
demonstrates how specificity toward a certain target can be achieved by
variation of the anionic moiety and the ligand density on a polymer scaffold.
Moreover, it was revealed that interactions of polyanions with biological
systems are related with the condition of the tissue and the nature of the
polymer architecture.
de
dc.description.abstract
In dieser Arbeit wurden stabile und bioabbaubare Polyanionen sowie ihre
Farbstofffunktionalisierten Analoga synthetisiert und bezüglich ihrer
Targeting-Eigenschaften gegenüber Entzündungen, Knochen und Knorpel
untersucht. Im ersten Teil wurden sulfatierte Schale-spaltbare Systeme,
basierend auf dendritischem Polyglycerol, etabliert. Diese zeigten verbesserte
Abbauprofile in vitro im Vergleich zu dPGS, sowie eine hohe anti-
inflammatorische Aktivität in einem L-Selectin Bindungsassay. Darüber hinaus
wurden sowohl eine geringe antikoagulante Wirkung sowie eine starke Inhibition
der Komplementsystem-Aktivierung beobachtet. Im zweiten Teil wurden Farbstoff-
markierte dendritische Polyglycerolanionen bezüglich ihrer Interaktion mit
Knochen und Knorpel in mehreren quantitativen und qualitativen in vitro Assays
evaluiert. Während für phosphorhaltige Anionen eine starke Anreicherung in
mineralisierten Teilen des Knochens demonstriert wurde, konnte für sulfatierte
und sulfonierte Partikel eine stärke Bindung an die organische Kollagenmatrix
festgestellt werden. Die Target-Spezifität wurde zudem für nativen und
entzündeten Knorpel validiert. Hoch funktionalisiertes dPG Bisphosphonat,
Sulfat und Phosphat zeigten moderate Bindungsaffinitäten gegenüber nativem
Knorpel, die durch die Behandlung des Gewebes mit IL-1β zunahmen. Für ein
gemischtes Anion hingegen, welches sowohl Sulfat als auch Bisphosphonat
Gruppen aufwies, wurde eine außergewöhnlich starke Anreicherung im Knorpel
gefunden, was in Zusammenhang mit dessen hohen Affinität zu Kollagen Typ II
steht. In einem rheumatoiden Arthritis Model wurde für gering
funktionalisiertes dPG Bisphosphonat mittels histologischer Untersuchung eine
starke Akkumulation in mineralisierten Kompartimenten entzündeter Gelenke
sowie mit höherem klinischen Score eine zunehmende Affinität zu nicht-
kalzifiziertem Knorpel nachgewiesen. Im Vergleich dazu zeigte dPGS keinerlei
Interaktion mit Knochen, jedoch eine starke Bindung an Knorpel unabhängig vom
Score, was abermals die hohe Sensitivität sulfatierter Verbindungen gegenüber
entzündlichen Prozessen in früher Stadien hervorhebt. Diese Arbeit
demonstriert wie die Spezifität gegenüber einem bestimmten Target durch
Variation der anionischen funktionellen Gruppe und Ligandendichte eines
Polymer erreicht werden kann. Zudem wurde gezeigt, dass die Interaktionen
zwischen Polyanionen und biologischen Systemen vom Zustand des Gewebes und der
Beschaffenheit der Architektur eines Polymers abhängig sind.
de
dc.format.extent
IV, 147 Seiten
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie::547 Organische Chemie
dc.title
Multivalent Dendritic Polyglycerol Anions for Diagnostic and Therapeutic
Applications
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. Rainer Haag
dc.contributor.furtherReferee
PD Dr. Kai Licha
dc.date.accepted
2017-05-23
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000105083-2
dc.title.translated
Multivalente Dendritische Polyglycerol Anionen für Diagnostische und
Therapeutische Anwendungen
de
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000105083
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000021828
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access