Fast neuronal network oscillations in the gamma range (~30–80 Hz) have been implicated in higher brain functions such as memory formation, sensory processing and perhaps consciousness. In hippocampal slice preparations, gamma oscillations can be evoked by ACh which mimics cholinergic input from the septum. In the hippocampal CA3 subfield, gamma oscil-lations arise from the precise interplay of action potential firing of excitatory glutamatergic principal neurons and fast inhibitory GABAergic interneurons. As a consequence, alternating pairs of current sinks and sources occur in stratum pyramidale and stratum radiatum, which require enhanced activation of Na+/K+-ATPases to restore ionic gradients and to maintain excitability. Thus, we hypothesized that gamma oscillations might critically depend on sufficient neuronal ATP supply. In this study, the O2 and energy demands of gamma oscillations were determined in acute mouse hippocampal slices and in rat OHSCs by applying electrophysiology, O2 sensor microelectrodes and fluorescence imaging (NAD(P)H, FAD). It was shown that persistent cholinergic gamma oscillations have similar properties in acute mouse hippocampal slices and in rat OHSCs. Further, it was demonstrated that gamma oscillations as well as spontaneous network activity decrease significantly at pO2 levels that do not affect neuronal population responses as elicited by electrical stimuli. This leads to the suggestion that gamma oscillations are highly O2 dependent. It is supported by our finding that gamma oscillations are associated with high levels of O2 consumption. This is more prominent in area CA3 compared to CA1 and dentate gyrus. Moreover, gamma oscillations of high power require utilization of mitochondrial oxidative capacity near limit and are very sensitive to selective complex I inhibition by rotenone. Furthermore, it was shown that chronic application of rotenone in the nanomolar range leads to alterations in mitochondrial redox responses that are not due to enhanced neuronal cell death, and that are similar to those evoked during gamma oscillations. This indicates that local and chronic inhibition of the ETC and persistent gamma oscillations elicit similar alterations in mitochondrial redox potentials. This leads to the assumption that both conditions might provoke limitations in oxidative capacity. The data suggest that gamma oscillations are highly oxygen consuming and thus proper mitochondrial function is of major importance for fast neuronal network oscillations. We propose that mitochondrial dysfunction leads to disturbances of complex brain functions that might occur during aging, ischemia, neurodegenerative, and psychiatric diseases.
Gamma-Oszillationen sind schnelle neuronale Netzwerkoszillationen im Bereich von ~30-80 Hz, die bei höheren Hirnfunktionen, wie Gedächtnisbildung und sensorischer Verarbei-tung und eventuell während Prozessen, die bei der Bewusstseinsbildung auftreten, eine Rolle spielen. In hippocampalen Schnittpräparaten können Gamma-Oszillationen mit Acetylcholin indu-ziert werden. Dies spiegelt die cholinerge Projektion vom Septum zum Hippocampus in vivo wider. So entstehen in der CA3 Region Gamma-Oszillationen aus einem präzisen Zu-sammenspiel von Aktionspotentialen der exzitatorischen glutamatergen Pyramidenzellen und der schnellen inhibitorischen GABAergen Interneurone. Daraus folgt ein wechselseiti-ges An- und Absteigen der Ströme im Stratum Radiatum und Stratum Pyramidale. Dies erfordert eine erhöhte Aktivierung der Na+/K+-ATPase, um den Ionengradienten und somit die Erregbarkeit aufrecht zu erhalten. Daher liegt die Vermutung nahe, dass Gamma- Oszillationen im besonderen Maße auf neuronale ATP-Versorgung angewiesen sind. In dieser Studie wurde der Sauerstoff- und Energiebedarf von Gamma- Oszillationen in akuten hippocampalen Schnittpräparaten von Mäusen und in organotypischen hippocampalen Schnittkulturen von Ratten mit elektrophysiologischen Methoden, sauerstoffsensitiven Elektroden und Fluoreszenzmessungen (NAD(P)H, FAD) untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass cholinerge Gamma-Oszillationen in den unterschiedlichen Schnittpräparaten ähnliche Eigenschaften besitzen. Ein weiterer Befund dieser Studie ist, dass ein reduzierter Sauerstoffpartialdruck keinen Effekt auf Feldpotentiale hat, die durch elektrische Stimulation induziert werden. Gamma-Oszillationen und spontane Netzwerkak-tivität sind hingegen sehr stark von der umgebenden Sauerstoffkonzentration abhängig. Dies wird durch den Befund unterstützt, dass Gamma-Oszillationen einen sehr hohen Sauerstoffverbrauch haben. Während andauernder Oszillationen ist der Sauerstoffverbrauch in der CA3 Region am größten, in der CA1 Region und im Gyrus Dentatus ist er signifikant geringer. Unsere Ergebnisse lassen vermuten, dass während anhaltender Gamma- Oszillationen die mitochondriale oxidative Kapazität ausgeschöpft ist. Darüber hinaus führt die Inhibition des Komplex I der Atmungskette mit Rotenon zu einer schnellen Reduzierung der Ampli-tude der Gamma-Oszillationen. Des Weiteren führt eine chronische Applikation von Rotenon im nanomolaren Bereich zu Veränderungen der mitochondrialen Redoxantworten, die jedoch nicht auf einen erhöhten neuronalen Zelltod zurückzuführen sind. Die Redoxantworten während chronischer Komplex I Inhibition und während anhaltender Gamma- Oszillationen haben ähnliche Eigenschaften. Dies zeigt, dass eine lokale und chronische Inhibition der Elektronentransportkette und anhaltende Gamma- Oszillationen vergleichbare Veränderungen des mitochondrialen Redoxpotentials auslösen und es deutet darauf hin, dass beide Situationen zu einer erheblichen Limitierung der oxidativen Kapazität führen können. Die vorliegende Studie verdeutlicht, dass Gamma-Oszillationen einen hohen Sauerstoff-verbrauch haben. Dies führt zu der Annahme, dass erhöhte mitochondriale Aktivität und/oder eine ausreichende Anzahl an Mitochondrien maßgeblich für anhaltende, schnelle Netzwerkoszillationen sind. Davon ausgehend, könnte eine Beeinträchtigung von mitochondrialen Funktionen zu Störungen von komplexen Hirnfunktionen führen, die möglicherweise im Alter, während einer Ischämie oder während neurodegenerativen und psychischen Krankheiten auftreten können.
