1\. Microparticles prepared by the solvent evaporation (cosolvent) method: Adjusting parameters, which affected the PLGA precipitation kinetics, provided efficient ways to increase the encapsulation efficiency and control the initial release. Addition of NaCl to the external aqueous phase increased the encapsulation efficiency. The presence of ethanol in the external phase led to porous microparticles with an increased initial release but a decreased encapsulation efficiency. The initial release also decreased with decreasing volume of the external phase and homogenization speed, as well as with covering the preparation apparatus; however, these variations showed no significant effect on the encapsulation efficiency. Varying formulation and processing parameters (e.g., drug loading, volume of the external phase, using low molecular weight PLGA) affected the initial release of microparticles but not the drug release thereafter. The inclusion of medium chain triglycerides (MCT) successfully shifted the tri-phasic release pattern of microparticles to a continuous release profile. MCT led to the formation of microparticles with an irregular surface and a highly porous inner structure. Differential scanning calorimetry (DSC) revealed a high entrapment of MCT in the microparticles and an unchanged glass transition temperature (Tg) of the PLGA. 2\. In situ microparticle (ISM) system: ISM showed a high initial release due to the high porosity of microparticles. The initial release could be reduced by increasing the polymer concentration, increasing the volume and viscosity of the oil phase, and decreasing the drug loading. Introducing a partial water-miscible solvent reduced the initial release from ISM, which could be attributed to the formation of less porous microparticles. In vivo study in rabbits showed a suppression of testosterone until day 29 after single administration of ISM prepared with a solvent mixture of 80% w/w NMP and 20% w/w triacetin. For ISM, the low molecular weight PLGA resulted in a lower initial release than the high molecular weight PLGA. ISM prepared with PLGA combinations showed a decreasing initial release with increasing low molecular weight PLGA content. A slower solvent diffusion from the low molecular weight PLGA solution droplets into the release medium led to a less porous structure of the resulting microparticles, thus explaining the lower initial release. PLGA with free carboxylic acid endgroups led to a slower drug release compared to PLGA with esterified end groups. 6-month controlled release leuprolide ISM could be obtained by blending poly(lactides) (PLA) with different molecular weights.
1\. Mikropartikel, welche durch die Lösungsmittel-Evaporations-Methode mittels Kosolventien hergestellt wurden: Die Einstellungen verschiedener Parameter, die die PLGA-Ausfällung beeinflussten, erwiesen sich als effiziente Werkzeuge, um die Verkapselungseffizienz und die Kontrolle der initialen Freisetzung zu verbessern. Die Zugabe von NaCl zur externen wässrigen Phase erhöhte die Verkapselungseffizienz. Die Anwesenheit von Ethanol in der äußeren Phase erhöhte initialer Freisetzung, allerdings verringerter Verkapselungseffizienz. Die initiale Freisetzung nahm auch bei einer Verringerung des Volumens der äußeren Phase und der Homgenisationsgeschwindigkeit ab, ebenso bei Abdeckung der Herstellungsapparatur. Diese Modifikationen wirkten sich nicht signifikant auf die Verkapselungseffizienz aus. Veränderung der Formulierungs- und Herstellungsparameter (z.B. Wirkstoffgehalt, Volumen der äußere Phase, PLGA geringen Molekulargewichts) beeinflussten zwar die initiale Freisetzung (Burst), jedoch nicht die nachfolgende. Mittelkettige Triglyzeride (MCT) konnten erfolgreich eingesetzt werden, um eine kontinuierliche Freisetzung zu erhalten. Sie führten zur Bildung von Mikropartikeln mit ungleichmäßiger Oberfläche und einer hochporösen inneren Struktur. Mit der Differential- Wärmestrom-Analyse (DSC) konnte der Einschluss von MCT bei gleichbleibender Glasübergangstemperatur (Tg) von PLGA beobachtet werden. 2\. In situ Mikropartikel (ISM) Systeme: ISM-Systeme zeigten eine hohe initiale Freisetzung, welche wahrscheinlich auf die hohe Porosität der Mikropartikel zurückzuführen ist. Die initiale Freisetzung konnte durch Erhöhung der Polymer-Konzentration, der Menge und der Viskosität der Öl-Phase und durch Senkung der Arzneistoffbeladung reduziert werden. Die Einführung eines teilweise mit Wasser mischbaren Kosolvenz reduzierte die initiale Freisetzung von Mikropartikel. Dieses könnte auf die in situ Bildung weniger poröser Mikropartikel zurückzuführen sein. In vivo Untersuchungen in Hasen zeigten eine Verringerung der Testosteron- Plasmakonzentration bis zum 29. Tag nach einer einmaligen Verabreichung von ISM, die mit einem Lösungsmittelgemisch aus 80% w/v NMP und 20% w/v Triacetin hergestellt wurden. Resultierte die Verwendung von PLGA mit niedrigem Molekulargewicht in ISM eine niedrigeren initialen Freisetzung als ISM, welche mit PLGA höheren Molekulargewichts formuliert wurden. Aus PLGA-Kombinationen hergestellte ISM zeigten eine abnehmende initiale Freisetzung mit ansteigendem Gehalt an PLGA niedrigen Molekulargewichts. Diese niedrigere initiale Freisetzung lässt sich durch die langsamere Diffusion des Lösungsmittels von den niedriger molekulargewichtigen PLGA-Lösungstropfen in das Freisetzungsmedium erklären, was zu einer weniger porösen Struktur der resultierenden Mikropartikel führte. PLGA mit freien Carboxylsäure-Endgruppen zeigte eine langsamere Arzneistoff-Freigabe im Vergleich zu PLGA mit veresterten Endgruppen. Ein ISM System, welches Leuprolid über 6 Monate kontrolliert freisetzte, konnte durch das Mischen von Polylaktiden (PLA) mit unterschiedlichen Molekulargewichten erhalten werden.
