Einleitung: Für die Abschätzung von Arzneimittelrisiken im klinischen Alltag bedarf es Lang-zeitbeobachtungsstudien, die Patienten in der ärztlichen Routineversorgung einschließen und regelmäßig beobachten. Im Rahmen der Untersuchung der Langzeitsicherheit von Biologika bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) wurden (1) selten auftretende Ereignisse am Beispiel von unteren Darmperforationen sowie das Risiko für Ereignisse mit einer langen Latenzzeit am Beispiel von (2) Myokardinfarkt und (3) nicht- hämorrhagischem Schlaganfall untersucht. Methodik: Die Analysen basieren auf Daten des deutschen Biologika-Registers RABBIT, das seit 2001 RA-Patienten mit Beginn einer neuen DMARD-Therapie einschließt. Alle Unter-suchungen umfassten eingehende Fallvalidierungen und die Bestimmung von Risikofaktoren sowie die Analyse des Einflusses der medikamentösen Therapie. Zusätzlich wurden Inzidenz-raten (IR) bestimmt (1+3). Die Arbeiten (2) und (3) basieren auf eingebetteten Fall-Kontroll-Studien: Zu jedem Fallpatienten mit einem Ereignis wurde(n) eine (Arbeit 2) bzw. zwei (Arbeit 3) Kontrolle(n) gematcht, die in Geschlecht, Alter und Komorbiditäten sowie dem Raucherstatus (nur 3) übereinstimmten. Ergebnisse: (1) Bei 13.310 Patienten traten insgesamt 37 untere Darm-perforationen auf. Mit 2,7/1.000 Patientenjahre (PJ) lag die rohe IR bei Patienten unter Tocilizumab-Therapie höher als unter allen anderen Therapien (0,2-0,6/1.000 PJ). Als Risiko-faktoren für Perforation des unteren Darmtraktes stellten sich höheres Alter sowie die Therapie mit Glukokortikoiden, nicht-steroidalen Antirheumatika und Tocilizumab heraus. (2) Von 11.285 RA-Patienten entwickelten 112 einen Myokardinfarkt während der Beobachtungszeit, 105 davon konnten zu einer Kontrolle gematcht werden. Höhere CRP-Werte und Rauchen wurden als Risikofaktoren für Myokardinfarkt identifiziert. (3) In der Beobachtungszeit erlitten 166 Patienten einen Schlaganfall. Die IR lag bei 3,2/1.000 PJ. Andere schwerwiegende Ereignisse (SUE) im Vorfeld des Schlaganfalls erhöhten die IR auf 9,0/1.000 PJ, insbesondere in den ersten 30 Tagen nach dem Ereignis (IR 94,9/1.000 PJ). 163 Schlaganfall-Patienten wurden zu jeweils zwei Kontrollen gematcht. Hier zeigten sich unbehandelte kardiovaskuläre Begleit-erkrankungen und schwerwiegende Infektionen bzw. andere SUEs als Risikofaktoren. Für die DMARD- Therapien konnte kein Einfluss auf die Outcomes in den Arbeiten (2) und (3) gezeigt werden. Schlussfolgerung: (1) Perforationen des unteren Darmtraktes treten bei RA-Patienten unter Tocilizumab häufiger auf als unter anderen Therapien. Ein besonderes Augenmerk sollte auf die mögliche untypische Symptomatik beim Auftreten der Perforation unter Tocilizumab gelegt werden. (2+3) Nicht therapierte kardiovaskuläre Begleiterkrankungen erhöhen das Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall. Die Art der DMARD-Therapie scheint dagegen keinen Einfluss auf das Ereignis zu haben, solange die Krankheitsaktivität der Patienten ausreichend kontrolliert ist. Mit diesen Arbeiten wurde gezeigt, dass Langzeitkohorten einen anderen Fokus haben als klinische Studien und für die detaillierte Bestimmung von Arzneimittelrisiken im täglichen Gebrauch unabdingbar sind.
Introduction: Long-term observational studies that enrol patients in daily medical care are important for the evaluation of the safety of authorized medicines. To estimate the long-term safety of bDMARDs in patients with rheumatoid arthritis (RA) this work analysed (1) a rare outcome using the example of lower intestinal perforations (LIP), and outcomes with a long latency, especially (2) myocardial infarction (MI) and (3) non-haemorrhagic stroke. Methods: Data of the German biologics register RABBIT were used. Since 2001 the observa-tional cohort enrols patients at the time of treatment start with a new DMARD. For all analyses, case reports were thoroughly validated, and risk factors as well as the influence of drug treatment evaluated. Additionally, incidence rates (IR) were calculated (1+3). In parts (2) and (3), risk factors were investigated using a nested case-control study. Each case with an event was matched to one (part 2) or two (part 3) control(s) with identical baseline risk profile defined by gender, age, selected comorbidities and smoking habits (only 3). Results: (1) In total, 37 LIPs were observed in 13,310 patients. Crude IR was substantially increased in tocilizumab treated patients (2.7/1,000 PYs) compared to all other treatments (0.2-0.6/1,000 PYs). The adjusted model showed a significant association of tocilizumab with the risk for LIPs. Other risk factors were increased age and co-medication with glucocorticoids and non-steroidal anti-inflammatory drugs. (2) 112 MIs were reported in 11,285 patients. Of those, 105 were 1:1 matched to control patients. As risk factors for MI, elevated CRP levels and smoking were identified. (3) During follow-up, 166 strokes were reported. The overall IR was 3.2/1,000 PY. The IR was higher after a serious adverse event (9.0/1,000), particularly within 30 days after the event (94.9/1,000). 163 patients with stroke were 1:2 matched to controls. Major risk factors were untreated cardiovascular comorbidity and serious infections or other serious events. DMARD treatment did not have an influence on the outcome in (2) and (3). Conclusions: (1) LIPs were more often reported under tocilizumab treatment than under all other observed treatments. Physicians and patients should be aware that LIP may occur with mild symptoms only and without CRP elevation. (2+3) Untreated cardiovascular comorbidities increased the risk for MI and stroke in patients with RA. It seems irrelevant with which class of DMARD effective control of disease activity is achieved. This work showed that long- term observational studies focus on other issues than clinical trials. They are essentially important to determine drug safety in daily medical care.
