Der akute Anstieg des pulmonal-arteriellen Drucks und pulmonal-vaskulären Widerstandes kann beim Aufenthalt in großer Höhe zum lebensbedrohlichen Krankheitsbild des Höhenlungenödems (HAPE) führen. Der dem Anstieg des pulmonal-arteriellen Drucks und Widerstandes zugrunde liegende Euler- Liljestrand Mechanismus (HPV) spielt aber auch in der Pathophysiologie einer Vielzahl von anderen Krankheitsbildern die mit lokoregionärer alveolärer Hypoxie assoziiert sind, wie z.B. dem ARDS, eine wichtige Rolle. Hiebei führt die Umverteilung des Blutflusses aus hypoxischen Arealen der Lunge in besser ventilierte Bereiche (im Sinne einer Optimierung der Ventilations-Perfusions- Verhältnisse) zu einer Verbesserung der Oxygenierung. In einem vorangegangenen Projekt unserer Arbeitsgruppe zur HPV konnte nachgewiesen werden, dass die hochdosierte (10 mg . kgKG–1 . h-1) kontinuierliche intravenöse Gabe von ACZ während akuter Hypoxie (FiO2 = 0.1) den Anstieg des PAP und des PVR verhindert (Höhne et al. 2004). Eine gesteigerte Ventilation, wie sie durch Carboanhydrasehemmer induziert wird, konnte dabei als Ursache für diesen Effekt ausgeschlossen werden. Die Ergebnisse der hier vorgelegten Untersuchungen zeigen, dass auch die niedrigdosierte (2 mg . kgKG–1 . h–1) intravenöse Gabe von Acetazolamid effektiv die HPV inhibiert. Hierbei konnten die induzierten systemischen pH-Wertveränderungen als zugrundeliegender Wirkmechanismus ausgeschlossen werden. Um weiterhin zu differenzieren, ob die Wirkung von ACZ in der Prävention der HPV ein Effekt der intra- oder extrazellulären Hemmung des Enzymes Carboanhydrase ist, wurden in zwei weiteren Versuchsprotokollen die CA-Inhibitoren Benzolamid und Ethoxzolamid intravenös appliziert. Es konnte gezeigt werden, daß die intrazelluläre CA Inhibition (Ethoxzolamid) sowie die selektive extrazelluläre CA-Inhibition durch Benzolamid keinen Einfluss auf die Ausprägung der HPV bei wachen, nicht sedierten und spontan atmenden Hunden hat. Dies deutet darauf hin, dass die Prävention der HPV durch Acetazolamid unabhängig von der Inhibition des Enzyms Carboanhydrase ist. Angesichts aktueller Untersuchungen an PASMC, die diese Ergebnisse auf zellulärer Ebene bestätigen, spricht dies für einen noch nicht abschließend identifizierten molekularen Wirkmechanismus von Acetazolamid, wahrscheinlich auf der Ebene der pulmonal-arteriellen Myozyten. Aktuelle Folgeuntersuchungen unserer Arbeitsgruppe widmen sich dieser Fragestellung durch Einsatz eines modifizierten Acetazolamidmoleküls. In diesem Molekül ist eines der terminalen Wasserstoffatome der für die Inhibition der CA Inhibition verantwortlichen SO2NH2-Gruppe des Originalmoleküls durch eine Methylgruppe ersetzt. Hierdurch bleiben die grundlegenden architektonischen und chemischen Eigenschaften, wie z.B. die Molekülgröße, die heterozyklische Ringstruktur, der pKa Wert und die intramolekulare Ladungsverteilung des Originalmoleküls erhalten, jedoch bei gleichzeitigem Verlust der Fähigkeit die Carboanhydrase zu inhibieren. Des Weiteren wurde in der vorgelegten Arbeit untersucht, ob eine orale Einnahme von Acetazolamid, wie sie in der Praxis von Bergsteigern zur Prävention der Bergkrankheit verwendet wird, einen vergleichbaren Effekt wie die intravenöse Gabe auf den pulmonal-arteriellen Druck und Widerstand während akuter Hypoxie hat. Die erhobenen Daten zeigen, daß auch die orale Einnahme von ACZ zu einer Reduktion des pulmonal-arteriellen Drucks und Widerstandes während akuter alveolärer Hypoxie führt. Allerdings ist dieser Effekt im Vergleich zur intravenösen Gabe nur abgeschwächt vorhanden. Dies ist vermutlich auf niedrigere Plasmaspiegel der Substanz nach oraler Gabe zurückzuführen und spricht für eine dosisabhängige Wirkung von Acetazolamid bei der Inhibition der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion. Mit neuen Untersuchungen von Teppema und Mitarbeitern, die eine 57% Reduktion des maximalen Druckgradienten über der Trikuspidaklappe (als Index des pulmonal- vaskulären Widerstands) durch ACZ während akuter Hypoxie bei Menschen nachweisen konnten, ergeben sich hieraus erstmals solide Hinweise für künftige klinische Untersuchungen zur möglichen Prävention des Höhenlungenödems durch Acetazolamid (Teppema et al. 2007). Hierbei wäre die hier gezeigte dosisabhängige Wirkbeziehung auf den PAP und PVR streng zu beachten. Es ist möglich, daß die zur Inhibition der HPV beim Menschen notwendigen ACZ- Plasmaspiegel, durch die aus der CA-Inhibition resultierenden Nebenwirkungen, limitierend auf den Einsatz von Acetazolamid zur Prävention des HAPE wirken. Auch hinsichtlich dieser möglichen Limitationen des Originalmoleküls ist es für zukünftige Untersuchungen von hohem Interesse das modifizierte Acetazolamidmolekül zu applizieren. Bei möglicherweisen gleichen Effekten auf den pulmonal-arteriellen Druck und Widerstand ergäben sich hieraus auch Indikationen für den Einsatz in der Therapie anderer Formen des pulmonal- arteriellen Hypertonus.
Acute hypoxic pulmonary vasoconstriction can be inhibited by high doses of the carbonic anhydrase inhibitor, acetazolamide. This study aimed to determine if acetazolamide is effective at dosing relevant to human use at high altitude and to investigate whether its efficacy against hypoxic pulmonary vasoconstriction is dependent upon carbonic anhydrase inhibition by testing other potent heterocyclic sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors. Six conscious dogs were studied in five protocols: 1. Controls, 2. Low dose intravenous acetazolamide (2mg•kg-1•h-1), 3. Oral acetazolamide (5mg/kg), 4. Benzolamide, a membrane-impermeant inhibitor and 5. Ethoxzolamide, a membrane- permeant inhibitor. In all protocols, unanesthetized dogs breathed spontaneously during the first hour (normoxia), and then breathed 9-10% O2 for the next two hours. Arterial oxygen tension ranged between 35–39mmHg during hypoxia in all protocols. In controls, mean pulmonary artery pressure increased by 8mmHg, and pulmonary vascular resistance by 200dyn•s•cm-5 (p<0.05). With intravenous acetazolamide, mean pulmonary artery pressure and pulmonary vascular resistance remained unchanged during hypoxia. With oral acetazolamide, mean pulmonary artery pressure increased by 5mmHg (p<0.05), but pulmonary vascular resistance did not change during hypoxia. With benzolamide and ethoxzolamide, mean pulmonary artery pressure increased by 6-7mmHg, and pulmonary vascular resistance by 150-200dyn•s•cm-5 during hypoxia (p<0.05). Low dose acetazolamide is effective against acute hypoxic pulmonary vasoconstriction in vivo. The lack of effect with two other potent carbonic anhydrase inhibitors suggests that carbonic anhydrase is not involved in the mediation of hypoxic pulmonary vasoconstriction and that acetazolamide acts on a different receptor or channel.
