dc.contributor.author
Pickerodt, Philipp
dc.date.accessioned
2018-06-07T20:28:16Z
dc.date.available
2008-12-08T11:20:13.474Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/6881
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-11080
dc.description.abstract
Der akute Anstieg des pulmonal-arteriellen Drucks und pulmonal-vaskulären
Widerstandes kann beim Aufenthalt in großer Höhe zum lebensbedrohlichen
Krankheitsbild des Höhenlungenödems (HAPE) führen. Der dem Anstieg des
pulmonal-arteriellen Drucks und Widerstandes zugrunde liegende Euler-
Liljestrand Mechanismus (HPV) spielt aber auch in der Pathophysiologie einer
Vielzahl von anderen Krankheitsbildern die mit lokoregionärer alveolärer
Hypoxie assoziiert sind, wie z.B. dem ARDS, eine wichtige Rolle. Hiebei führt
die Umverteilung des Blutflusses aus hypoxischen Arealen der Lunge in besser
ventilierte Bereiche (im Sinne einer Optimierung der Ventilations-Perfusions-
Verhältnisse) zu einer Verbesserung der Oxygenierung. In einem vorangegangenen
Projekt unserer Arbeitsgruppe zur HPV konnte nachgewiesen werden, dass die
hochdosierte (10 mg . kgKG–1 . h-1) kontinuierliche intravenöse Gabe von ACZ
während akuter Hypoxie (FiO2 = 0.1) den Anstieg des PAP und des PVR verhindert
(Höhne et al. 2004). Eine gesteigerte Ventilation, wie sie durch
Carboanhydrasehemmer induziert wird, konnte dabei als Ursache für diesen
Effekt ausgeschlossen werden. Die Ergebnisse der hier vorgelegten
Untersuchungen zeigen, dass auch die niedrigdosierte (2 mg . kgKG–1 . h–1)
intravenöse Gabe von Acetazolamid effektiv die HPV inhibiert. Hierbei konnten
die induzierten systemischen pH-Wertveränderungen als zugrundeliegender
Wirkmechanismus ausgeschlossen werden. Um weiterhin zu differenzieren, ob die
Wirkung von ACZ in der Prävention der HPV ein Effekt der intra- oder
extrazellulären Hemmung des Enzymes Carboanhydrase ist, wurden in zwei
weiteren Versuchsprotokollen die CA-Inhibitoren Benzolamid und Ethoxzolamid
intravenös appliziert. Es konnte gezeigt werden, daß die intrazelluläre CA
Inhibition (Ethoxzolamid) sowie die selektive extrazelluläre CA-Inhibition
durch Benzolamid keinen Einfluss auf die Ausprägung der HPV bei wachen, nicht
sedierten und spontan atmenden Hunden hat. Dies deutet darauf hin, dass die
Prävention der HPV durch Acetazolamid unabhängig von der Inhibition des Enzyms
Carboanhydrase ist. Angesichts aktueller Untersuchungen an PASMC, die diese
Ergebnisse auf zellulärer Ebene bestätigen, spricht dies für einen noch nicht
abschließend identifizierten molekularen Wirkmechanismus von Acetazolamid,
wahrscheinlich auf der Ebene der pulmonal-arteriellen Myozyten. Aktuelle
Folgeuntersuchungen unserer Arbeitsgruppe widmen sich dieser Fragestellung
durch Einsatz eines modifizierten Acetazolamidmoleküls. In diesem Molekül ist
eines der terminalen Wasserstoffatome der für die Inhibition der CA Inhibition
verantwortlichen SO2NH2-Gruppe des Originalmoleküls durch eine Methylgruppe
ersetzt. Hierdurch bleiben die grundlegenden architektonischen und chemischen
Eigenschaften, wie z.B. die Molekülgröße, die heterozyklische Ringstruktur,
der pKa Wert und die intramolekulare Ladungsverteilung des Originalmoleküls
erhalten, jedoch bei gleichzeitigem Verlust der Fähigkeit die Carboanhydrase
zu inhibieren. Des Weiteren wurde in der vorgelegten Arbeit untersucht, ob
eine orale Einnahme von Acetazolamid, wie sie in der Praxis von Bergsteigern
zur Prävention der Bergkrankheit verwendet wird, einen vergleichbaren Effekt
wie die intravenöse Gabe auf den pulmonal-arteriellen Druck und Widerstand
während akuter Hypoxie hat. Die erhobenen Daten zeigen, daß auch die orale
Einnahme von ACZ zu einer Reduktion des pulmonal-arteriellen Drucks und
Widerstandes während akuter alveolärer Hypoxie führt. Allerdings ist dieser
Effekt im Vergleich zur intravenösen Gabe nur abgeschwächt vorhanden. Dies ist
vermutlich auf niedrigere Plasmaspiegel der Substanz nach oraler Gabe
zurückzuführen und spricht für eine dosisabhängige Wirkung von Acetazolamid
bei der Inhibition der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion. Mit neuen
Untersuchungen von Teppema und Mitarbeitern, die eine 57% Reduktion des
maximalen Druckgradienten über der Trikuspidaklappe (als Index des pulmonal-
vaskulären Widerstands) durch ACZ während akuter Hypoxie bei Menschen
nachweisen konnten, ergeben sich hieraus erstmals solide Hinweise für künftige
klinische Untersuchungen zur möglichen Prävention des Höhenlungenödems durch
Acetazolamid (Teppema et al. 2007). Hierbei wäre die hier gezeigte
dosisabhängige Wirkbeziehung auf den PAP und PVR streng zu beachten. Es ist
möglich, daß die zur Inhibition der HPV beim Menschen notwendigen ACZ-
Plasmaspiegel, durch die aus der CA-Inhibition resultierenden Nebenwirkungen,
limitierend auf den Einsatz von Acetazolamid zur Prävention des HAPE wirken.
Auch hinsichtlich dieser möglichen Limitationen des Originalmoleküls ist es
für zukünftige Untersuchungen von hohem Interesse das modifizierte
Acetazolamidmolekül zu applizieren. Bei möglicherweisen gleichen Effekten auf
den pulmonal-arteriellen Druck und Widerstand ergäben sich hieraus auch
Indikationen für den Einsatz in der Therapie anderer Formen des pulmonal-
arteriellen Hypertonus.
de
dc.description.abstract
Acute hypoxic pulmonary vasoconstriction can be inhibited by high doses of the
carbonic anhydrase inhibitor, acetazolamide. This study aimed to determine if
acetazolamide is effective at dosing relevant to human use at high altitude
and to investigate whether its efficacy against hypoxic pulmonary
vasoconstriction is dependent upon carbonic anhydrase inhibition by testing
other potent heterocyclic sulfonamide carbonic anhydrase inhibitors. Six
conscious dogs were studied in five protocols: 1. Controls, 2. Low dose
intravenous acetazolamide (2mg•kg-1•h-1), 3. Oral acetazolamide (5mg/kg), 4.
Benzolamide, a membrane-impermeant inhibitor and 5. Ethoxzolamide, a membrane-
permeant inhibitor. In all protocols, unanesthetized dogs breathed
spontaneously during the first hour (normoxia), and then breathed 9-10% O2 for
the next two hours. Arterial oxygen tension ranged between 35–39mmHg during
hypoxia in all protocols. In controls, mean pulmonary artery pressure
increased by 8mmHg, and pulmonary vascular resistance by 200dyn•s•cm-5
(p<0.05). With intravenous acetazolamide, mean pulmonary artery pressure and
pulmonary vascular resistance remained unchanged during hypoxia. With oral
acetazolamide, mean pulmonary artery pressure increased by 5mmHg (p<0.05), but
pulmonary vascular resistance did not change during hypoxia. With benzolamide
and ethoxzolamide, mean pulmonary artery pressure increased by 6-7mmHg, and
pulmonary vascular resistance by 150-200dyn•s•cm-5 during hypoxia (p<0.05).
Low dose acetazolamide is effective against acute hypoxic pulmonary
vasoconstriction in vivo. The lack of effect with two other potent carbonic
anhydrase inhibitors suggests that carbonic anhydrase is not involved in the
mediation of hypoxic pulmonary vasoconstriction and that acetazolamide acts on
a different receptor or channel.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Einfluss unterschiedlicher Inhibitoren der Carboanhydrase auf die hypoxische
pulmonale Vasokonstriktion
dc.contributor.contact
philipp.pickerodt@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Priv.-Doz. Dr. med. Claudia Hoehne
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. H. Mairbaeurl
dc.contributor.furtherReferee
Prof. dr. med. J. Weimann
dc.date.accepted
2009-01-30
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000006461-1
dc.title.translated
Carbonic anhydrase and hypoxic pulmonary vasoconstriction
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000006461
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FUDISS_derivate_000000004779
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free
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open access