Die Niere ist mit verschiedenen autoregulativen Mechanismen ausgestattet, die es ihr ermöglichen, den renalen Blutfluss (RBF) und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) auch bei variierenden renalen Perfusionsdrücken relativ konstant zu halten. Zur renalen Autoregulation tragen drei Mechanismen bei: der myogene Mechanismus (Bayliss-Effekt), der tubulo-glomeruläre Feedback (TGF) und ein dritter, noch weitgehend unverstandener Mechanismus, der die myogene Antwort unabhängig vom TGF modulieren kann. (165; 316; 374). Darüber hinaus scheinen sowohl der TGF als auch der dritte Mechanismus darauf abzuzielen, den RBF und damit die GFR in Abhängigkeit von den metabolischen und sauerstoffabhängigen Anforderungen der tubulären Resorption zu steuern (32; 251; 259; 316; 374). Auf zellulärer Ebene wirken vasoaktive Faktoren wie z.B. NO, Adenosin, Angiotensin II und 20-HETE sowohl als Mediatoren, als auch als Modulatoren der renalen Autoregulation (206; 307; 308; 316). In der Niere tragen die verschiedenen Mechanismen der Autoregulation zu einer Aufrechterhaltung der Bilanz zwischen Filtration und Rückresorption bei. Bei Störungen dieser Mechanismen kann es zum akuten Nierenversagen (ANV) kommen, ein komplexes Krankheitsbild mit mannigfaltigen Folgen. Zur Entstehung eines ANV können verschiedene Faktoren beitragen, u.a. oxidativer Stress, sowie zytotoxische, inflammatorische, apoptotische, rheologische, metabolische und vasoaktive Faktoren (6; 34; 35; 78; 163; 187; 190; 216; 241; 293; 313; 315; 323; 336; 353). Es mehren sich die Hinweise, dass die Entstehung des ANV trotz vielfältiger möglicher Ursachen in der Minderperfusion und Hypoxie des Nierenmarks eine gemeinsame Verbindung hat (38; 142-145; 191; 197; 198; 251; 294; 300; 315). Es war das Ziel meiner Arbeit, diejenigen Mechanismen, die zur Autoregulation der Nierendurchblutung beitragen, näher zu charakterisieren. Insbesondere sollten die Auswirkungen unterschiedlicher Sauerstoffbedingungen auf die renale Autoregulation ermittelt werden. Dazu wurde an wachen Ratten der Einfluss einer induzierten Blutdruckänderung mit unterschiedlichen Geschwindigkeitensprofilen untersucht. Um die Auswirkungen der Gewebeoxygenierung auf die renale Autoregulation zu bestimmen, wurde der Sauerstoffpartialdruck in der Atemluft der Versuchstiere systematisch variiert. Als wichtigste Resultate haben die Untersuchungen ergeben, dass die Autoregulation in gegensätzlicher Weise durch systemische Hypoxie und Hyperoxie beeinflusst wird. Nachdem zunächst unter Hypoxie bei stabilem Blutdruck der Blutfluss in der Niere zunimmt, folgt die Nierenperfusion bei Drucksenkung in der Aorta nahezu passiv dem abnehmenden Blutfluss aus der Aorta. Hyperoxie hingegen scheint die Autoregulation der Nierendurchblutung so zu verändern, dass der Blutfluss bei abnehmendem Blutdruck in der Aorta in den Nierenarterien über das Maß der Autoregulation unter Normoxie hinaus stabil bleibt (s. Abb. 16A). Aus meinen Untersuchungen ergeben sich folgende Schlussfolgerungen: Die hier vorgestellten akuten Untersuchungen an wachen und gesunden Tieren unter Hypoxie und Hyperoxie und shear stress Veränderungen können einerseits zu Hypothesenbildung für die Entstehung des akuten Nierenversagens beitragen, andererseits als Testreize bei Untersuchungen zur Pathogenese, z.B. der diabetischen Nephropathie, der Kontrastmittelnephropathie oder hämodynamisch bedingten Nierenschädigungen wie bei Ischämie und Reperfusion genutzt werden. Dies gilt auch für pharmakologische und humorale experimentelle Beeinflussungen der Nierenhämodynamik. Ein Ungleichgewicht von Sauerstoffangebot und -bedarf insbesondere im äußeren Nierenmark ist nach Meinung vieler Autoren ein zentrales Element des ANV (38; 142-145; 164; 197; 198; 251; 294; 300; 315). Diese Imbalance entsteht entweder durch einen erhöhten Sauerstoffbedarf oder ein vermindertes Angebot von Sauerstoff. Eine große Anzahl von Untersuchungen lässt vermuten, dass beim ANV oftmals beide Faktoren eine Rolle spielen. Diese intrarenale Imbalance könnte durch den Einfluss von extrarenalen Bedingungen wie systemischer Hypoxie oder Hyperoxie und shear stress abhängige endotheliale Faktoren modifiziert oder sogar ausgelöst werden. Publikationen aus den letzten Jahren deuten auf eine besondere Rolle von NO und 20-HETE als Gegenspieler bei der renalen Autoregulation hin (69; 154; 177; 180; 182; 215; 217; 224; 286; 287). Weitere in vivo Experimente sind notwendig, um die Rollen von NO und 20-HETE in der Entstehung des ANV besser zu verstehen.
The kidney is equipped with various autoregulatory mechanisms enabling it to maintain renal blood flow (RBF) and glomerular filtration rate (GFR) relatively constant at varying renal perfusion pressures. Three mechanisms contribute to renal autoregulation: the myogenic mechanism (Bayliss effect), the tubulo-glomerular feedback (TGF), and a third, still largely misunderstood mechanism that can modulate the myogenic response irrespective of the TGF. Moreover, it appears both the TGF and the third mechanism aim to control the RBF and thus also the GFR as a function of the metabolic and oxygen-dependent requirements of tubular reabsorption. At the cellular level vasoactive factors such as NO, adenosine, angiotensin II and 20-HETE work as mediators as well as modulators of renal autoregulation. In the kidney the various mechanisms of autoregulation support the maintainance of balance between filtration and reabsorption. In case of malfunction of these mechanisms acute renal failure (ARF) may appear, a complex disease with diverse consequences. A variety of factors, including oxidative stress, as well as cytotoxic, inflammatory, apoptotic, rheological, vasoactive and metabolic factors can contribute to the development of ARF. There is increasing evidence that the genesis of ARF has a common in hypoxia and hypoperfusion of the renal medulla despite many potential causes. It was the aim of my work, to characterize in more detail those mechanisms that contribute to the autoregulation of renal perfusion. In particular, the effects of different oxygen conditions on renal autoregulation should be determined. For that purpose, the influence of induced blood pressure changes with different velocities was investigated in conscious rats. To determine the effects of tissue oxygenation on renal autoregulation, the partial pressure of oxygen in the breathing air of the animals was varied systematically. The main results of the investigations have shown that autoregulation is affected in opposite ways by systemic hypoxia and hyperoxia. After initial increases of renal blood flow under hypoxia with stable blood pressure, the renal perfusion follows almost passively the decreasing blood flow from the aorta caused by reduction of blood flow in the aorta. Hyperoxia, however, seems to change autoregulation of renal blood flow in a way, that blood flow remains stable in the renal arteries while decreases in blood pressure in the aorta, better then in normoxia. Following conclusions can be drawn from my research: The studies presented here with conscious and healthy animals under hypoxia and hyperoxia, and shear stress changes can contribute on the one hand to forming hypotheses for the origin of acute renal failure. On the other hand they can be used as test stimuli in the research of pathogenesis such as diabetic nephropathy, the contrast media induced renal injury or hemodynamically induced renal injury, such as used during ischemia and reperfusion. This also applies to pharmacological and humoral experimental influences of the renal hemodynamics. In the opinion of many authors an imbalance between oxygen supply and demand in the outer medulla is a central element of ARF. This imbalance is created either by an increased oxygen demand or decreased supply of oxygen. A large number of studies hypothesize that often both factors play a role in the development of ARF. This intrarenal imbalance could be modified or even triggered by the influence of extra-renal conditions such as systemic hypoxia or hyperoxia and endothelial shear stress- dependent factors. Publications from recent years indicate a specific role of NO and 20-HETE as opponents in renal autoregulation. Further in vivo experiments are necessary to better understand the roles of NO and 20-HETE in the pathogenesis of ARF.
