Transition Path Theory for Markov Processes: Application to Molecular Dynamics

Abstract

In this thesis, we present the framework of transition path theory (TPT) for time continuous Markov processes with continuous and discrete state space. TPT provides statistical properties of the ensemble of reactive trajectories between some start and target sets and yields properties such as the committor function, the probability distribution of the reactive trajectories, their probability current and their rate of occurrence. We shown that knowing these objects allows one to arrive at a complete understanding of the mechanism of the reaction. The main objects of TPT for Markov diffusion processes are explicitly derived for the Langevin and Smoluchowski dynamics and illustrate them on a various number of low-dimensional examples. Despite the simplicity of these examples compared to those encountered in real applications, they already demonstrate the ability of TPT to handle complex dynamical scenarios. The main challenge in TPT for diffusion processes is the numerical computation of the committor function as a solution of a Dirichlet-Neumann boundary value problem involving the generator of the process. Beside the derivation of TPT for Markov jump processes, we focus on the development of efficient graph algorithms to determine reaction pathways in discrete state space. One approach via shortest-path algorithms turns out to give only a rough picture of possible reaction channels whereas the network approach allows a hierarchical decomposition of the set of reaction pathways such that the dominant channels can be identified. We successfully apply the latter approach to an example of conformational dynamics of a bio-molecule. In particular, we make use of a maximum likelihood method to estimate the infinitesimal generator of a jump process from an incomplete observation. Finally, we address the question of error propagation in the committor function computation for Markov chains.

Übergangsereignisse in komplexen Systemen zwischen langlebigen Zuständen treten in vielen Bereichen der Naturwissenschaft auf, wie zum Beispiel in der Physik, Chemie, Biologie, etc. . Charakteristisch für Übergangsereignisse sind deren seltenes Auftreten verglichen mit der Zeitskala der Fluktuationen innerhalb langlebiger (metastabiler) Zustände des Systems. Aus der Sicht von Computersimulationen komplexer Systeme verursacht die Zeitskalentrennung einen enormen numerischen Aufwand zur Bestimmung von makroskopischen Größen, wie zum Beispiel die Übergangsrate zwischen Konformationen eines (Bio-)Moleküle. Zu den bekanntesten Ansätzen in der Literatur zur Lösung dieses Problems gehören "Transition State Theory" (TST) und "Transition Path Sampling" (TPS). Die Idee von TST ist es, die Reaktionsrate (Übergangsrate) zwischen zwei Zuständen durch die mittlere Anzahl von Durchgängen in einem geeigneten Übergangsbereich zu approximieren. Ohne genaue Kenntnis der Reaktionskoordinaten aber ist es sehr schwierig einen geeigneten Übergangsbereich zu identifizieren und somit zuverlässige Ergebnisse zu erhalten. TPS hingegen erlaubt es, ohne Annahmen über Übergangsbereiche und Reaktionskoordinaten ein Ensemble von Übergangspfaden zu erzeugen. Die Schwierigkeit hier besteht aber in der weiteren Auswertung des erzeugten Ensembles hinsichtlich zum Beispiel der Berechnung der Übergangsrate oder der Identfizierung unterschiedlicher Übergangsmechanismen. Gegenstand der vorliegenden Dissertation ist die Präsentation eines neuen Ansatzes, genannt "Transition Path Theory" (TPT), der ein vollständiges Verständnis von Übergangsprozessen für zeitkontinuierliche Markovprozesse ermöglicht. TPT beschreibt die statistischen Eigenschaften des Ensembles aller Reaktionspfade (Übergangspfade) zwischen zwei nicht notwendigerweise metastabilen Zuständen durch die Committor-Funktion, die Verteilungsfunktion der reaktiven Pfade, der durch die reaktiven Pfade induzierte Wahrscheinlichkeitsfluss und die Übergangsrate. Wir illustrieren TPT für Markovprozesse auf kontinuierlichen Zustandsräumen anhand von verschiedenen niedrig dimensionalen Beispielen und zeigen, dass mit TPT präzise Voraussagen über Übergänge in unschiedlichen dynamischen Szenarien (z.B. entropische Barrieren, temperaturabhängige Übergangsbereiche, schnelle und langsame Freiheitsgrade) gemacht werden können. Der zweite Schwerpunkt dieser Arbeit liegt in der Anwendung von TPT auf höher dimensionale komplexe Systeme. Zunächst leiten wir TPT für Markovprozesse mit diskreten Zustandsräumen (Markov Sprungprozesse) her und zeigen, dass Übergangsereignisse im diskreten Zustandsraum vollständig durch TPT beschrieben werden können. Aufbauend auf dem diskreten Wahrscheinlichkeitsfluss beweisen wir eine hierarchische Zerlegung des Ensembles aller (diskreten) Übergangspfade und entwickeln effiziente graphenbasierte Algorithmen zur numerischen Bestimmung dieser Zerlegung. Als Anwendung von TPT analysieren wir die Konformationsdynamik des Glyzin-Moleküls gelöst in Wasser auf der Datenbasis einer Molekülsimulation. Dazu bestimmen wir den der diskretisierten Zeitreihe zugrunde liegenden Markovprozess durch eine verbesserte Maximum-Likelihood Methode zur Rekonstruktion von Markov Sprungprozessen aus unvollständigen Beobachtungen und bestimmen dann die dominanten Übergangspfade zwischen zwei Konformationen.