Hintergrund: Die Manifestation einer Critical Illness Myopathie (CIM) sowie einer systemischen metabolischen Insulinresistenz mit konsekutiver Hyperglykämie sind häufige und ernst zu nehmende Komplikationen kritisch kranker Patienten, welche mit einer Erhöhung der Mortalität, Morbidität und der Aufenthaltsdauer im Krankenhaus assoziiert sind. Fragestellung: Es gilt, die Gesamtkörperinsulinsensitivität von Intensivpatienten und gesunden Probanden zu vergleichen. Dabei soll gleichzeitig der Substratstoffwechsel im Skelettmuskel unter Insulinstimulation auf Veränderungen untersucht werden. Da vielfach ein post-Rezeptordefekt als Ursache für eine herabgesetzte Insulinsensitivität im Rahmen kritischer Erkrankung postuliert wurde, wird zusätzlich die muskuläre Expression von Genen des Insulinsignalwegs analysiert. Im Speziellen werden die Untersuchungsergebnisse von CIM- und NonCIM-Patienten gegenüber gestellt und Veränderungen im zeitlichen Verlauf der kritischen Erkrankung beurteilt. Methodik: Es wurde eine prospektive klinische Observationsstudie konzipiert. Eine CIM-Diagnostik fand mittels der Methode der direkten Muskelstimulation statt. Intensivpatienten mit intakter Muskelmembranerregbarkeit wurden als NonCIM-Patienten gruppiert. An Tag 7 sowie an Tag 17 nach ITS-Aufnahme wurde bei den Intensivpatienten ein hyperinsulinämer euglykämer Clamp (HE-Clamp) mit simultaner Mikrodialyse im M. vastus lateralis durchgeführt. Als Maß für die Gesamtkörperinsulinsensitivität wurde der Insulinsensitivitätsindex (ISI) berechnet. Mittels Mikrodialyse wurden die muskulären Konzentrationen von Glukose, Laktat, Pyruvat und Glycerol im HE-Clampverlauf bestimmt. Um die Expression von am metabolischen Insulinsignalweg beteiligten Genen zu analysieren, wurden an zwei Zeitpunkten Muskelbiopsieproben aus dem M. vastus lateralis entnommen. Zur Generierung von Referenzwerten wurden metabolisch gesunde Probanden rekrutiert. Ergebnisse: 30 Intensivpatienten gingen in die finale Analyse ein. Bei 60 % dieser Patienten wurde eine CIM diagnostiziert (CIM-Patienten). Die Intensivpatienten waren an beiden HE-Clampzeitpunkten durch eine massive Reduktion des ISIs gegenüber gesunden Probanden gekennzeichnet. CIM-Patienten wiesen insbesondere während des ersten HE-Clamps einen noch stärker reduzierten ISI auf als NonCIM- Patienten. Im Verlauf vom ersten zum zweiten HE-Clamp konnte eine leichte Regeneration des ISIs dokumentiert werden, wobei das Niveau weiterhin signifikant unterhalb von dem gesunder Probanden lag. Durch die Applikation von Glukose und Insulin konnten bei den Intensivpatienten während beider HE- Clamps unabhängig vom Vorliegen einer CIM keine Stoffwechselveränderungen im Muskelinterstitium induziert werden. In der Muskelbiopsie zeichneten sich die Intensivpatienten zu beiden Zeitpunkten durch ein gegenüber den Kontrollprobanden deutlich verändertes Expressionsmuster aus, wobei CIM- Patienten im Allgemeinen stärkere Abweichungen zeigten als NonCIM-Patienten. Diskussion: Es wurde erstmals dokumentiert, dass Intensivpatienten durch eine massive Einschränkung der metabolischen Flexibilität der Skelettmuskulatur charakterisiert sind, wobei CIM- und NonCIM-Patienten gleichermaßen betroffen waren. Entgegen bisheriger Annahmen, die Insulinsensitivität der Skelettmuskulatur bei kritischer Erkrankung sei verhältnismäßig suffizient und die Senkung des Blutglukosespiegels nach Insulinstimulus beruhe vornehmlich auf erhöhter Glukoseaufnahme in die Skelettmuskulatur, zeigt die vorliegende Arbeit, dass der Energieumsatz in der Skelettmuskulatur kritisch kranker Patienten durch Hyperinsulinämie nicht beeinflusst wird. Die Zunahme des ISIs scheint daher auf einer Steigerung der Insulinresponsivität extramuskulärer Gewebe zu beruhen Die Genexpressionsergebnisse unterstützen die Hypothesen zum Vorliegen eines post-Rezetordefekts. Durch die vorliegende Arbeit wurden Einblicke in die komplexen Mechanismen der Insulinresistenz bei Intensivpatienten mit bzw. ohne CIM gewonnen, welche die Grundlage für weitere Untersuchungen zu den pathophysiologischen Hintergründen und möglichen Präventions- und Therapiestrategien bilden.
Background: Manifestation of critical illness myopathy (CIM) as well as systemic metabolic insulin resistance with subsequent hyperglycaemia are frequent and serious complications in critically ill patients, that increase morbidity, mortality and length of stay in hospital. Objectives: Whole-body insulin sensitivity of patients from the intensive care unit (ICU) should be compared to that of healthy subjects. Simultaneously substrate metabolism in skeletal muscle under the condition of insulin stimulation will be examined for changes. Since post-receptor defects have been postulated as a cause of decreased insulin sensitivity in the context of critical illness, muscular expression of genes involved in the metabolic insulin signalling pathway will be analysed. In particular findings from ICU-patients with and without CIM should be compared and results will be evaluated in the time course of critical illness. Methods: In this prospective observational study diagnosis of CIM was established by direct muscle stimulation. ICU-patients with intact skeletal muscle membrane excitability were grouped as NonCIM-patients. Hyperinsulinaemic euglycaemic clamp (HE-clamp) with simultaneous microdialysis in vastus lateralis muscle was performed on day 7 as well as on day 17 after ICU-admission. As a measure of whole-body insulin sensitivity the insulin sensitivity index (ISI) was calculated. Via microdialysis interstitial concentrations of glucose, lactate, pyruvate and glycerol were determined. To analyse the expression of genes involved in metabolic insulin signalling pathway biopsies were taken from vastus lateralis muscle in ICU-patients twice. For generation of reference values metabolically healthy volunteers were recruited. Results: 30 ICU-patients were enrolled in the final analysis. In 60 % of these patients CIM was diagnosed. At both time points of the HE- clamps ICU-patients were characterised by a massive diminution of ISI compared to healthy subjects. Particularly during the first HE-clamp the reduction of ISI was even more pronounced in CIM-patients than in NonCIM-patients. In the time course from first to second HE-clamp a slight regeneration of ISI could be documented, but the level was still significantly lower than that in healthy controls. The application of glucose and insulin did not induce any metabolic changes in interstitial muscle tissue of ICU-patients during both HE-clamps, independent of the presence of CIM. Muscle biopsies of ICU patients were characterised by significantly altered gene expression patterns compared to healthy controls at both biopsy time points and CIM-patients showed even greater deviations than NonCIM-patients. Discussion: It was documented for the first time that ICU-patients are characterised by a massive restriction of metabolic flexibility of skeletal muscle. Skeletal muscle of CIM- and NonCIM- patients was similarly affected by metabolic insulin resistance. Contrary to previous assumptions that in context of critical illness, insulin sensitivity of skeletal muscle is quite sufficient and lowering of blood glucose is primarily based upon increased glucose uptake into skeletal muscle, the present work demonstrates that energy turnover in skeletal muscle of critically ill patients is not affected by hyperinsulinemia. Consequently, the increase in systemic insulin sensitivity appears to result from an increase in insulin sensitivity of extra-muscular tissues. The gene expression results support theories on the existence of post-receptor defects. With the help of the present work insights into the complex mechanisms of systemic and muscular insulin resistance in critically ill patients were obtained. The fundament for future investigations concerning the pathophysiological background and proper preventive as well as therapeutic strategies was established.
