dc.contributor.author
Rehfeldt, Nicole
dc.date.accessioned
2018-06-07T19:00:10Z
dc.date.available
2014-09-02T08:55:28.436Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/5626
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-9825
dc.description.abstract
Hintergrund: Die Manifestation einer Critical Illness Myopathie (CIM) sowie
einer systemischen metabolischen Insulinresistenz mit konsekutiver
Hyperglykämie sind häufige und ernst zu nehmende Komplikationen kritisch
kranker Patienten, welche mit einer Erhöhung der Mortalität, Morbidität und
der Aufenthaltsdauer im Krankenhaus assoziiert sind. Fragestellung: Es gilt,
die Gesamtkörperinsulinsensitivität von Intensivpatienten und gesunden
Probanden zu vergleichen. Dabei soll gleichzeitig der Substratstoffwechsel im
Skelettmuskel unter Insulinstimulation auf Veränderungen untersucht werden. Da
vielfach ein post-Rezeptordefekt als Ursache für eine herabgesetzte
Insulinsensitivität im Rahmen kritischer Erkrankung postuliert wurde, wird
zusätzlich die muskuläre Expression von Genen des Insulinsignalwegs
analysiert. Im Speziellen werden die Untersuchungsergebnisse von CIM- und
NonCIM-Patienten gegenüber gestellt und Veränderungen im zeitlichen Verlauf
der kritischen Erkrankung beurteilt. Methodik: Es wurde eine prospektive
klinische Observationsstudie konzipiert. Eine CIM-Diagnostik fand mittels der
Methode der direkten Muskelstimulation statt. Intensivpatienten mit intakter
Muskelmembranerregbarkeit wurden als NonCIM-Patienten gruppiert. An Tag 7
sowie an Tag 17 nach ITS-Aufnahme wurde bei den Intensivpatienten ein
hyperinsulinämer euglykämer Clamp (HE-Clamp) mit simultaner Mikrodialyse im M.
vastus lateralis durchgeführt. Als Maß für die Gesamtkörperinsulinsensitivität
wurde der Insulinsensitivitätsindex (ISI) berechnet. Mittels Mikrodialyse
wurden die muskulären Konzentrationen von Glukose, Laktat, Pyruvat und
Glycerol im HE-Clampverlauf bestimmt. Um die Expression von am metabolischen
Insulinsignalweg beteiligten Genen zu analysieren, wurden an zwei Zeitpunkten
Muskelbiopsieproben aus dem M. vastus lateralis entnommen. Zur Generierung von
Referenzwerten wurden metabolisch gesunde Probanden rekrutiert. Ergebnisse: 30
Intensivpatienten gingen in die finale Analyse ein. Bei 60 % dieser Patienten
wurde eine CIM diagnostiziert (CIM-Patienten). Die Intensivpatienten waren an
beiden HE-Clampzeitpunkten durch eine massive Reduktion des ISIs gegenüber
gesunden Probanden gekennzeichnet. CIM-Patienten wiesen insbesondere während
des ersten HE-Clamps einen noch stärker reduzierten ISI auf als NonCIM-
Patienten. Im Verlauf vom ersten zum zweiten HE-Clamp konnte eine leichte
Regeneration des ISIs dokumentiert werden, wobei das Niveau weiterhin
signifikant unterhalb von dem gesunder Probanden lag. Durch die Applikation
von Glukose und Insulin konnten bei den Intensivpatienten während beider HE-
Clamps unabhängig vom Vorliegen einer CIM keine Stoffwechselveränderungen im
Muskelinterstitium induziert werden. In der Muskelbiopsie zeichneten sich die
Intensivpatienten zu beiden Zeitpunkten durch ein gegenüber den
Kontrollprobanden deutlich verändertes Expressionsmuster aus, wobei CIM-
Patienten im Allgemeinen stärkere Abweichungen zeigten als NonCIM-Patienten.
Diskussion: Es wurde erstmals dokumentiert, dass Intensivpatienten durch eine
massive Einschränkung der metabolischen Flexibilität der Skelettmuskulatur
charakterisiert sind, wobei CIM- und NonCIM-Patienten gleichermaßen betroffen
waren. Entgegen bisheriger Annahmen, die Insulinsensitivität der
Skelettmuskulatur bei kritischer Erkrankung sei verhältnismäßig suffizient und
die Senkung des Blutglukosespiegels nach Insulinstimulus beruhe vornehmlich
auf erhöhter Glukoseaufnahme in die Skelettmuskulatur, zeigt die vorliegende
Arbeit, dass der Energieumsatz in der Skelettmuskulatur kritisch kranker
Patienten durch Hyperinsulinämie nicht beeinflusst wird. Die Zunahme des ISIs
scheint daher auf einer Steigerung der Insulinresponsivität extramuskulärer
Gewebe zu beruhen Die Genexpressionsergebnisse unterstützen die Hypothesen zum
Vorliegen eines post-Rezetordefekts. Durch die vorliegende Arbeit wurden
Einblicke in die komplexen Mechanismen der Insulinresistenz bei
Intensivpatienten mit bzw. ohne CIM gewonnen, welche die Grundlage für weitere
Untersuchungen zu den pathophysiologischen Hintergründen und möglichen
Präventions- und Therapiestrategien bilden.
de
dc.description.abstract
Background: Manifestation of critical illness myopathy (CIM) as well as
systemic metabolic insulin resistance with subsequent hyperglycaemia are
frequent and serious complications in critically ill patients, that increase
morbidity, mortality and length of stay in hospital. Objectives: Whole-body
insulin sensitivity of patients from the intensive care unit (ICU) should be
compared to that of healthy subjects. Simultaneously substrate metabolism in
skeletal muscle under the condition of insulin stimulation will be examined
for changes. Since post-receptor defects have been postulated as a cause of
decreased insulin sensitivity in the context of critical illness, muscular
expression of genes involved in the metabolic insulin signalling pathway will
be analysed. In particular findings from ICU-patients with and without CIM
should be compared and results will be evaluated in the time course of
critical illness. Methods: In this prospective observational study diagnosis
of CIM was established by direct muscle stimulation. ICU-patients with intact
skeletal muscle membrane excitability were grouped as NonCIM-patients.
Hyperinsulinaemic euglycaemic clamp (HE-clamp) with simultaneous microdialysis
in vastus lateralis muscle was performed on day 7 as well as on day 17 after
ICU-admission. As a measure of whole-body insulin sensitivity the insulin
sensitivity index (ISI) was calculated. Via microdialysis interstitial
concentrations of glucose, lactate, pyruvate and glycerol were determined. To
analyse the expression of genes involved in metabolic insulin signalling
pathway biopsies were taken from vastus lateralis muscle in ICU-patients
twice. For generation of reference values metabolically healthy volunteers
were recruited. Results: 30 ICU-patients were enrolled in the final analysis.
In 60 % of these patients CIM was diagnosed. At both time points of the HE-
clamps ICU-patients were characterised by a massive diminution of ISI compared
to healthy subjects. Particularly during the first HE-clamp the reduction of
ISI was even more pronounced in CIM-patients than in NonCIM-patients. In the
time course from first to second HE-clamp a slight regeneration of ISI could
be documented, but the level was still significantly lower than that in
healthy controls. The application of glucose and insulin did not induce any
metabolic changes in interstitial muscle tissue of ICU-patients during both
HE-clamps, independent of the presence of CIM. Muscle biopsies of ICU patients
were characterised by significantly altered gene expression patterns compared
to healthy controls at both biopsy time points and CIM-patients showed even
greater deviations than NonCIM-patients. Discussion: It was documented for the
first time that ICU-patients are characterised by a massive restriction of
metabolic flexibility of skeletal muscle. Skeletal muscle of CIM- and NonCIM-
patients was similarly affected by metabolic insulin resistance. Contrary to
previous assumptions that in context of critical illness, insulin sensitivity
of skeletal muscle is quite sufficient and lowering of blood glucose is
primarily based upon increased glucose uptake into skeletal muscle, the
present work demonstrates that energy turnover in skeletal muscle of
critically ill patients is not affected by hyperinsulinemia. Consequently, the
increase in systemic insulin sensitivity appears to result from an increase in
insulin sensitivity of extra-muscular tissues. The gene expression results
support theories on the existence of post-receptor defects. With the help of
the present work insights into the complex mechanisms of systemic and muscular
insulin resistance in critically ill patients were obtained. The fundament for
future investigations concerning the pathophysiological background and proper
preventive as well as therapeutic strategies was established.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
critical illness myopathy
dc.subject
metabolic flexibility
dc.subject
insulin sensitivity
dc.subject
skeletal muscle
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Die systemische und muskuläre Insulinsensitivität von Intensivpatienten mit
Critical Illness Myopathie
dc.contributor.contact
nicole.rehfeldt@charite.de
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2014-09-12
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000097126-8
dc.title.translated
Systemic and muscle insulin sensitivity of ICU patients with critical illness
myopathy
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000097126
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000015527
dcterms.accessRights.dnb
free
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open access