Ertapenem: Einzeldosis- und Steady-State-Pharmakokinetik sowie Einfluss auf die Stuhlflora nach multipler Gabe bei 10 gesunden Probanden - ein Vergleich zu Ceftriaxon

Abstract

Hintergrund: Ertapenem(ERT) ist ein modernes Carbapenem Antibiotikum, welches nur einmal täglich gegeben werden muss. Es hat ein ähnliches antibakterielles Spektrum und Indikation wie Ceftriaxon(CFT). Methoden: Die Einzeldosis (ED) und Steady-State (SS) Pharmakokinetik (PK) von ERT und CFT wurden in einer randomisierten cross-over Studie mit 10 gesunden Probanden (5 Männer, 5 Frauen) untersucht. ERT (Dosis 1g) und CFT (Dosis 2g) wurden über einen Zeitraum von 7 Tagen einmal täglich i.v. appliziert. Die Konzentrationen von ERT (Plasma, Urin) und CFT (Serum, Urin) wurden durch Bioassay und Massenspektrometrie (LC-MS/MS, nur für ERT) bestimmt. Berechnungen erfolgten mit ANOVA basierend auf der nicht-kompartimentellen Analyse. Des Weiteren wurden die im Stuhl ausgeschiedenen Konzentrationen mittels Aggardiffusionsverfahren gemessen und die Veränderungen der Darmflora während und nach Medikamentenapplikation untersucht. Ergebnisse: Es zeigte sich für beide Medikamente keine Akkumulation im Steady-State. Die Werte Werte der AUCdose (mg•h/l) betrugen für ERT 817 (ED) und 823 (SS), die maximale Serumkonzentration (Cmax) bei Einzeldosis 253 mg/l und im Steady-State 275 mg/l. Bei Ceftriaxon lagen die Werte von Cmax bei 306 mg/l nach einmaliger Gabe und 300 mg/l im Steady-State. Für die AUCdose (mg•h/l) ergaben sich Werte von 1557 (ED) und 1463 (SS). 48 ±17% (ED) bzw. 44 ±18% (SS) der ERT Dosis wurden mit dem Urin wieder ausgeschieden. Frauen(f) und Männer(m) unterschieden sich signifikant in AUC für ERT (p< 0.004; ED: F 711 ±45, m 950 ±151; SS: f770 ±88, m 901 ±192 μg x h/mL), jedoch nicht für CFT. Die im Stuhl gemessenen Konzentrationen von ERT an Tag vier und acht lagen im Mittel bei 37mg/kg und 32,7 mg/kg. Es gab es einen Rückgang der E. coli-Kolonien, Bacteroides-Kolonien und der Bifidobakterien-Kolonien sowie eine Zunahme von Hefen und Enterokokken-Kolonien. Die bei Ceftriaxon gemessenen Konzentrationen (152 mg/kg an Tag 4 und 258 mg/kg an Tag 8) zeigten sich mit einer Abnahme bei den E. coli-Kolonien, sowie eine Zunahme an Enterokokken-Kolonien und einem vermehrtem Wachstum von Hefe-Kolonien. Die Darmflora normalisierte sich in allen Fällen wieder vom 21 bis 35 Tag. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung in beiden Gruppen war Durchfall (CFT: n=6, ERT n=6). Schwere Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Schlussfolgerung: Es wurden weder für ERT noch CFT eine Akkumulation im SS festgestellt. Frauen zeigten eine verminderte AUC für ERT, dieser geschlechtsspezifische Unterschied scheint jedoch klinisch nicht relevant. Die Veränderungen der Stuhlflora waren für beide Studienmedikamente vergleichbar.

Background: Ertapenem is a new long-acting carbapenem antibiotic with antibacterial activities similar to ceftriaxone. Both drugs have to be administered i.v. once daily. Methods: ERT (1 g, 30min i.v.) and CFT (2 g, 30min i.v.) both once daily for seven days were compared in a two-way randomized crossover study with ten (5m, 5f) healthy volunteers. ERT and CFT were determined via validated bioassay and ERT was additionally determined by chromatography (LCMS). Single dose (SD) and steady-state (SS) pharmacocinetiks were determined by non-compartmental analysis. Statistical comparisons for day 1 vs. day 7 and gender-effects were performed by ANOVA and equivalence statistics. The faecal concentration were validated via bioassay. The influence on the faecal microflora during and after the application was observed. Results: No accumulation in steady state was detected for ertapenem or ceftriaxone. For ertapenem the maximum concentration of the drug in plasma (Cmax) was 253 mg/L (SD) and 275 mg/L (SS). Its area under the plasma concentration-time curve (AUC) was 817 mg•h/l (SD) and 823 mg•h/l (SS). Ceftriaxone exhibited a Cmax of 306 mg/L (SD) and 275mg/L (SS). Its AUC was 1557 mg•h/l (SD) and 1463 mg•h/l (SS). Urinary recovery was 4817% (SD) and 4418% (SS) for ERT. Females (f) and males (m) differed significantly in AUC for ERT (p<0.004; SD: f 71145, m 950151; SS: f 77088, m 901192 µg x h/mL), but not for CFT. The fecal concentrations of ERT were (mean value) 37.2 mg/kg and 32.7 mg/kg on day 4 and day 8 respectively. The fecal concentrations of CFT were (mean value) 153 mg/kg and 258 mg/kg on day 4 and day 8 respectively. Both antibiotics induced a marked decrease of the anaerobic microflora (4 log: Lactobacilli, Bifidobacteria, Clostridia, and Bacteroides) and E. coli whereas the number of enterococci increased (4 log). A slight overgrowth of yeasts was observed under both regimens. In all cases the microflora had returned to normal levels on days 21 to 35. The most frequently reported side effect for both drugs was diarrhea (CFT and ERT: 6/10). No severe adverse events were recorded. Conclusions: No accumulation in SS was detected for ERT or CFT. Females exhibited a decreased AUC for ERT. However this gender-effect is not consindered to be of clinical importance. The changes in the microflora where compareable for both drugs.