Der Coxsackievirus- und Adenovirus-Rezeptor (CAR) ist ein multifunktionelles Protein, das in den tight junctions von Epithelzellen und den Glanzstreifen des Herzens lokalisiert ist. Über seine extrazelluläre Domäne vermittelt es die Bindung und Internalisierung von Coxsackie- und Adenoviren, aber auch die Ausbildung von Zellkontakten durch homophile und heterophile Interaktionen. Durch den zytoplasmatischen Teil steht CAR mit intrazellulären Signalkaskaden und dem Zytoskelett in Verbindung. Die Expression von CAR ist im embryonalen Herzen und bei kardialen Erkrankungen stark erhöht. Dies lässt auf eine Rolle von CAR in Umstrukturierungsprozessen des Herzens schließen. Die Funktion von CAR in der Embryonalentwicklung und in Erkrankungen des Herzens sollten in dieser Arbeit untersucht werden. Die Expression von CAR allein im Herzen reicht aus, um den embryonal letalen CAR KO Phänotyp zu umgehen. Dies belegt, dass CAR im Herzen, im Gegensatz zu anderen Organen, essentiell ist. Die zelluläre Funktion von CAR im Herzen bleibt über Speziesgrenzen hinweg erhalten, da CAR aus dem Huhn das der Maus ersetzen kann. In der Pathophysiologie viraler Erkrankungen vermittelt CAR aus dem Huhn jedoch keine Coxsackievirus Infektion. Bei einem experimentell induzierten Myokardinfarkt erhöht die Deletion von CAR signifikant die Überlebenschancen. Es kommt zu kleineren Infarkten - vermutlich durch eine veränderte Expression von Connexinen und eine daduch reduzierte Ausbreitung der zellulären Letalität. Im Gegensatz zum Wildtyp bleibt im KO Herzen die Pumpfunktion erhalten und es entwickelt sich keine kompensatorische Hypertrophie. Die Induktion der CAR Expression bei kardialen Erkrankungen ist demnach Teil des Pathomechanismus und nicht des Heilungsprozesses. Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen, dass die Expression von CAR für die Entwicklung und Funktion des Herzens von großer Bedeutung ist. Auf den Verlauf von Herzerkrankungen wirkt CAR dagegen negativ. In anderen Geweben scheint CAR eine untergeordnete Rolle zu spielen. Entsprechend bietet CAR einen Angriffspunkt für mögliche Therapieansätze zur Behandlung von inflammatorischen, ischämischen und dilatativen Herzerkrankungen, die es in Zukunft zu entwickeln gilt.
The Coxsackievirus- and Adenovirus-Receptor (CAR) is a multifunctional protein that localizes to the tight junctions of epithelial cells and to the intercalated discs between cardiomyocytes. Via its extracellular domain CAR mediates the binding and internalization of Coxsackie- and Adenoviruses as well as homophilic and heterophilic interactions with other cells. The cytoplasmic tail links CAR to intracellular signaling cascades and the cytoskeleton. CAR is highly expressed in the developing and diseased heart. This suggests a role of CAR in cardiac remodeling. This study adresses the function of CAR in embryonic development and cardiac diseases. Expression of CAR exclusively in the heart is sufficient to rescue the otherwise embryonic lethal CAR-KO phenotype. This indicates an essential role for CAR in the developing heart, but not in other organs. There were no species-specific differences in the cellular function of mouse versus chicken CAR with normal cardiac function of the rescue animals. Nevertheless, chicken CAR does not mediate virus entry so that rescue hearts are protected from myocarditis. In an experimental model of myocardial infarction, deletion of CAR improves survival. This likely relates to the reduced spread of injury secondary to a differential expression of connexins. Unlike WT animals, the KO maintains proper cardiac function and does not become hypertrophic. Hence, the up- regulation of CAR in the diseased heart contributes to the pathomechanism and does not support the healing process. The data presented here suggests an important role of CAR in cardiac development. This is contrary to the negative impact of CAR on the progression of cardiac diseases. In other tissues CAR seems to be less relevant. Thus, CAR is a suitable therapeutic target towards the improved future treatment of cardiac inflammation, ischemia and dilated cardiomyopathy.
