Die hypertrophe Kardiomyopathie ist eine dominant erbliche, primär myokardiale Herzkrankheit, bei der bisher multiple Mutationen bei insgesamt 13 Genen als Ursache einer familiären HCM identifiziert worden. Mutationsarten und Häufigkeiten bei konsekutiv nichtverwandten Patienten wurden bislang nicht bestimmt. Deshalb wurde systematisch in der vorliegenden Arbeit das Mutationsspektrum und die Mutationshäufigkeiten in 3 Genen: bei 20 Patienten im Myosinbindungsprotein C- (MYBPC3), 59 Patienten im Troponin T (TNNT2), und 20 Patienten im Alpha-Tropomyosin- (TPM1) Gen untersucht. Eingebettet war die Doktorarbeit in ein Projekt bestehend aus 108 Patienten, das das Mutationsspektrum und –häufigkeit in insgesgesamt 6 Genen untersucht (im MYH7- , TNNI3-, TNNC3-, MYBPC3-, TNNT2-, und TPM1-Gen). Die HCM wurde mittels Echokardiographie (Septum>15mm, Septum/Hinterwand>1,3), der Angiographie oder bei Zustand nach Myektomie diagnostiziert. Bei den Mutationsuntersuchungen wurden nach Extraktion der DNA die single-strand-conformational-polymorphism Analyse, die Sequenzierung und der Enzymverdau (RFLP) angewandt. Bei den 20 in dieser Arbeit untersuchten Patienten konnten eine Aminosäuresubstitution, 10 Polymorphismen (Frequenz>0,01) im MYBPC- Gen und 1 Variante (Frequenz<0,01) im Alpha-Tropomyosin Gen identifiziert werden. 6 Polymorphismen (Frequenz >0,01) wurden bei 59 untersuchten Patienten im Troponon T Gen festgestellt. Im Gesamtkollektiv konnten bei 36 von 108 Patienten insgesamt 34 Mutationen gezeigt werden: 18 MYBPC3-Mutationen (IVS7+1G>A und Q1233X wurden zweimal gefunden) bei 20 Patienten; 13 MYH7 Missensemutationen (R807H wurden zwimal gefunden) bei 14 Patienten sowie jeweils einen Aminosäureaustausch bei TPM1, TNNT2 und TNNI3. Bei TNNC1 konnte keine krankheitsverursachende Mutation nachgewiesen werden. 28 der 36 Mutationsträger (78%) gaben eine positive Familienanamnese mit zumindest einem betroffenen Verwandten ersten Grades an, lediglich acht Mutationen (22%) traten sporadisch auf. MYBPC erwies sich bei unseren Kohorten nichtverwandter Patienten als das am häufigsten HCM verursachende Gen. Systematisches Mutationsscreening bei einer großen Auswahl von HCM-Patienten erbrachte bei 30% nichtverwandter Index-Patienten und bei 57% von Patienten mit belasteter Familienanamnese genetische Diagnosen.
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a genetic disease associated with mutations in thirteen genes encoding cardiac sarcomere proteins. Mutation types and frequencies in large cohorts of consecutive and unrelated patients have not yet been determined. We therefore screened HCM patients for mutations in three sarcomeric genes: twenty patients for myosin binding protein C (MYBPC3), fiftynine patients for troponin T (TNNT2) and , twenty patients for alpha-tropomyosin (TPM1). This project was included in a large cohort of 108 consecutive patients analysed for mutations in six cardiac genes: (TPM1, MYBPC3, TNNT2, TNNC1, TNNI3 and MYH7) with HCM. Hypertrophic Cardiomyopathy was diagnosed by echocardiography (septum > 15 mm, septal/posterior wall >1.3), angiography or based on a state after myectomy. Mutation screening was done using single-strand conformation polymorphism (SSCP) analysis, DNA sequencing and restriction fragment length polymorphism (RFLP) analysis. In 20 patients with HCM we found one amino acid substitution, ten polymorphism (frequence >0,01) in MYBPC3 and one sequence variant (frequence<0,01) in TPM1. We identified six polymorphism (frequence >0,01) in 59 patients im TNNT gen. A total of 34 different mutations were identified in the whole collective of 108 patients: 18 mutations in MYBPC3 in 20 patients (IVS7+1G>A and Q1233X were found twice), 13 missense mutations in MYH7 in 14 patients (R807H was found twice), and one amino acid change in TPM1, TNNT2 and TNNI3, respectively. No disease-causing mutation was found in TNNC1. Cosegregation with the HCM phenotype could be demonstrated for 13 mutations (eight mutations in MYBPC3 and five mutations in MYH7). Twenty-eight of the 37 mutation carriers (76 %) reported a positive family history with at least one affected first-grade relative, only eight mutations occurred sporadically (22 %). MYBPC3 was the gene that most frequently caused HCM in our population. Systematic mutation screening in large samples of HCM patients leads to a genetic diagnosis in about 30 % of unrelated index patients and in about 57 % of patients with a positive family history
