Ziel der Arbeit war es, Patienten mit isoliertem Vorhofseptumdefekt vom Sekundumtyp (ASDII) oder isoliertem persistierendem Foramen ovale (PFO) zu phänotypisieren, auf den GATA4 Polymorphismus (SNP) S377G zu untersuchen und seine Prävalenz im Patientenkollektiv zu bestimmen. Außerdem wurden eine mögliche Assoziation des SNP mit einer der beiden Defektarten und ein möglicher Einfluss auf die Ausprägung einzelner klinischer Parameter geprüft. Methodik: In einer retrospektiven Querschnittsstudie wurden in der Abteilung für angeborene Herzfehler/Kinderkardiologie des DHZB von Juni 2005 bis Juli 2006 92 Patienten mit isoliertem ASDII und 95 Patienten mit isoliertem PFO rekrutiert, die seit Januar 2000 dort behandelt worden waren. Sie wurden pseudonymisiert und mittels einer dafür erstellten Datenbank phänotypisiert. Die Genotypisierung erfolgte durch die Arbeitsgruppe von Posch MG & Özcelik C et al. (Kardiogenetisches Labor, Experimental and Clinical Research Center) mittels Single-Strand Conformation Polymorphism (SSCP) Analyse. Ergebnisse: Der GATA4 SNP S377G war signifikant mit dem Auftreten eines PFO assoziiert (p<0,0001). Die Prävalenz des G-Allels war bei PFO-Patienten signifikant höher als bei ASDII-Patienten (p<0,00001) und in Kontrollen (p<0,00001). Die ASDII- Patienten unterschieden sich nicht von den Kontrollen (p=0,73). Bei einer PFO- Patientin wurden die GATA4 Mutationen A346V und D425N identifiziert, die bereits in anderen Studien bei ASDII-Patienten nachgewiesen worden waren. Die signifikanten Unterschiede bezüglich der klinischen Auswirkungen der beiden Vitien waren von der Defektart abhängig, die dem jeweiligen Defekt zu Grunde liegende Pathophysiologie war stets entscheidend. Parameter zur Evaluierung einer Rechtsherzbelastung wie ein vergrößerter rechter Vorhof/Ventrikel, ein erhöhter rechtsventrikulärer Druck, eine nach rechts verschobene elektrische Herzachse oder Rechtsschenkelblöcke waren bei ASDII-Patienten durch den bereits von Geburt an vorhandenen Links-Rechts-Shunt deutlich höher/Häufiger als bei PFO-Patienten. Die Symptome bei Diagnosestellung waren in beiden Gruppen verschieden, aber pathophysiologisch erklärbar. Die ASDII-Patienten mit und ohne den SNP unterschieden sich in ihren klinischen Parametern ebenso wenig wie die PFO-Patienten mit und ohne den SNP. Es gab einige Auffälligkeiten bei Patienten mit der homozygoten Variante des SNP, die aufgrund der geringen Fallzahl aber nur als mögliche Tendenz gewertet werden dürfen: Ihre Defekte waren immer zentral im interatrialen Septum lokalisiert und ließen sich immer interventionell verschließen. AV-Blöcke kamen bei diesen Patienten nicht vor. Schlussfolgerungen: Die Prävalenz des GATA4 SNP S377G war bei PFO-Patienten signifikant höher und wurde als Risikovariante für das Auftreten eines großen PFO identifiziert. Es wurden erstmals Mutationen im GATA4 Gen bei einer Patientin mit PFO nachgewiesen. Bekannte klinische Auswirkungen des ASDII/PFO wurden systematisch aufgearbeitet und statistisch valide untermauert. Ein Einfluss des GATA4 SNP S377G auf die klinische Ausprägung der Defekte konnte aufgrund der zu geringen Fallzahl in den Untergruppen nicht nachgewiesen werden. Die klinischen und genetischen Daten gehen in eine groß angelegte Studie unter Federführung von Harvey et al. zur Erforschung der Funktion des SNP S377G ein.
Objective: Patients with isolated secundum atrial septal defect (ASDII) or isolated patent foramen ovale (PFO) were to be phenotyped and screened for the GATA4 S377G polymorphism (SNP). Its prevalence within the study cohort was to be defined. We hypothesized that the GATA4 S377G SNP may be associated with either ASDII or PFO and that it may alter the clinical parameters of these atrial defects. Methods: In a retrospective cross-section study, 92 patients with isolated ASDII and 95 patients with isolated PFO were recruited between June 2005 and July 2006 at the Department for Congenital Heart Disease/Paediatric Cardiology of the German Heart Centre Berlin (DHZB). Clinical parameters were pseudonymized and entered into an online database. Genotyping was performed by the workgroup of Posch MG & Özcelik C et al. (Cardiogenetic Lab., Experimental and Clinical Research Centre) using single- stranded conformation polymorphism (SSCP). Results: The GATA4 S377G SNP was highly overrepresented in patients with PFO (p<0.0001). The prevalence of the G-allele was significantly higher in PFO patients compared to ASDII patients (p<0.00001) and controls without ASDII or PFO (p<0.00001). Surprisingly, genotypes did not significantly differ between ASDII patients and controls (p=0.73). Furthermore, two mutations in GATA4 were identified in a patient with PFO, A346V and D425N, both previously described in patients with ASD by other authors. As to the clinical characterization, all differences between patients with ASDII and PFO were due to the pathophysiology of the particular defect. Based on permanent left to right shunting in ASDII patients from birth, clinical parameters which indicate a possible overcharge of the right heart, such as size of the right ventricle/atrium, right ventricular pressure, deviated electric axis of the heart and right bundle branch blocks were significantly higher in patients with ASDII than in those with PFO. Symptoms at diagnosis differed in both groups but can only be explained by pathophysiological differences. The GATA4 S377G SNP was not associated with any defect related phenotype. In neither one of the defect groups, ASDII or PFO, clinical parameters differed between patients with or without the GATA4 S377G SNP. Only in patients with the homozygote variant of the GATA4 S377G SNP, some peculiarities could be identified. Within this group defects were always localized in the centre of the atrial septum and always closed during cardiac catheterization. Atrio-ventricular Blockage never occurred in these patients. Yet, the number of cases in this subgroup is not large enough for any reliable assessment of a genotype-phenotype association. Conclusions: In the present study, a highly significant association of the GATA4 S377G SNP with large PFO was found. For the first time, we could identify mutations of the GATA4 gene in a patient with PFO. Known clinical effects of isolated ASDII and isolated PFO were analysed systematically and confirmed by a highly valid statistical analysis. Due to the small number of cases in our subgroups, no influence of the GATA4 S377G SNP on the alteration of clinical parameters by one of the defect types could be demonstrated. Our clinical and genetic data will be part of a multicenter study under the direction of Harvey et al., Australia to investigate the role of the GATA4 SNP S377G in cardiac morphogenesis.
