Lebererkrankungen unterschiedlicher Ätiologie führen zur Entwicklung einer Leberfibrose und schlussendlich zur Ausbildung einer Lebercirrhose. Dieser Prozess wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst. Dazu zählen exogene Einflüsse, wie z.B. erhöhter Alkoholkonsum oder eine Koinfektion (HCV/HBV/HIV) und endogene Faktoren, wie u.a. das Alter, die Erkrankungsdauer oder das männliche Geschlecht. Darüber hinaus werden eine Reihe von genetischen Sequenzalterationen in Zusammenhang mit dem vermehrten Auftreten und mit einer schnelleren Progression von Leberfibrose gebracht. Hierzu gehören auch 6 Punktmutationen im MBL2-Gen. Die vorliegende Studie sollte klären, welche Rolle der MBL-Genotyp als Kofaktor der Fibrose- / Cirrhoseentstehung spielt. Es sollte untersucht werden, ob Polymorphismen im MBL2-Gen bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen gehäuft auftreten, ob in der Hepatitis C Untergruppe bei Polymorphismusträgern eine schnellere Fibroseprogression festzustellen ist und ob bei diesen Patienten ein anderes Therapieansprechen auf eine Interferon/Ribavirin-Therapie zu beobachten ist. In die Untersuchung wurden 1643 Patienten mit chronischen Lebererkrankungen und 805 Kontrollen eingeschlossen. Von jedem Patienten wurde anhand einer Blutprobe DNA extrahiert und die MBL-Genotypen mittels Schmelzkurvenanalyse im LightCycler bestimmt. Hierbei wurden alle bekannten MBL-Punktmutationen mit Ausnahme des H/L Polymorphismus bestimmt. Die Patienten wurden anhand ihrer Diagnosen in acht Untergruppen geteilt. Ziel der Studie war es im Besonderen alle MBL- Polymorphismen einzuschließen, welche mit einer verminderten MBL- Serumkonzentration einhergehen, sowie eine ausreichend große Population zu studieren, um konsistente Aussagen machen zu können In einem ersten Schritt wurde untersucht, ob sich die Allel-, Genotyp- und Haplotypenfrequenzen zwischen Gesunden und Patienten mit chronischen Lebererkrankungen unterscheiden. Hier fanden sich keine relevanten Unterschiede. In einem weiteren Schritt wurden die Patienten mit chronischer Hepatitis C Infektion getrennt betrachtet und untersucht, ob ein schwerer Fibrosegrad, eine Cirrhose oder eine erfolgte Lebertransplantation mit dem gehäuftem Vorkommen von MBL- Polymorphismen korrelieren. Wir fanden eine grenzwertig signifikante Häufung des QQ-Genotyps bei Patienten mit einer, anhand des APRI-scores bestimmten, Cirrhose (ohne Anwendung einer Korrektur für multiples Testen). Weiterhin wurde untersucht, ob bei Patienten mit HCV, die nicht auf eine antivirale Therapie ansprechen (Non-Responder, Relapse, Breakthrough) gehäuft MBL- Polymorphismen zu finden sind. Bei diesen Patienten konnte, sowohl in den Allelfrequenzen, als auch bei den Genotypfrequenzen ein signifikant gehäuftes Vorkommen von Exon 1 Polymorphismen festgestellt werden. Durch eine multivariate Regressionsanalyse unter Einschluss von Alter, Geschlecht, HCV- Genotyp und γGT konnte der MBL2 Exon 1 Genotyp als unabhängiger Parameter für das Therapieansprechen (SVR) bestätigt werden. Die Haplotypenanalyse zeigte einen gleichgerichteten Trend, der jedoch keine statistische Signifikanz erreichte.
Liver diseases of multiple aethiologies lead to liver fibrosis and finally to the development of liver cirrhosis. This process is influenced by different exogenous factors like alcohol consumption or coinfection with hepatitis B, C or HIV, as well as by different endogenous factors like age, gender and duration of the disease. Moreover a series of genetic polymorphisms is associated with increased incidence and faster progression of liver fibrosis. Six point mutations in the MBL2-gene are one part of of this. The aim of our study was to clarify the role of the MBL-genotype as a co-factor contributing to liverfibrosis and -cirrhosis. We investigated whether polymorphisms in the MBL2 gene are more frequent in patients with chronic liver diseases, if patients with hepatitis C infection and polymorphisms are more likely to have a faster progression of liver fibrosis and if these patients have an alterated response to interferon/ribavirin therapy. 1643 patients with chronic liver diseases and 805 controls were included in our study. Based on bloodsamples, the DNA of each patient was extracted and the MBL-genotype was determinated in the LightCycler via meltingcurve analysis. With the exeption of the H/L polymorphism, all known MBL2-gene-polymorphsims were determined. The patients were divided into eight subgroups according to their diagnosis. Firstly we looked if allele-, genotype- and haplotypefrequencies differed between cases and healthy controls. This could not be seen. A second step included the hepatits C subgroup. We investigated if there was a correlation of polymorphisms with high fibrosis stage, cirrhosis or liver transplantation. We found a marginal significant accumulation of the QQ-Genotype in patients with cirrhosis according to the APRI score without the application of a multiple- testing-revision. Furthermore we investigated if polymorphisms are more common in chronically infected HCV patients who do not achieve a sustained virological response. In these patients we could observe a significantly increased number of exon-1-polymorphisms in allele- and genotype analysis. A multivariate regression analysis including age, gender, HCV-genotype and GGT confirmed the MBL2 exon 1 genotype to be an independent predictor for a sustained virological response. The haplotype-analysis showed an equal trend, which didn’t attain statistical significance.
