Herzinsuffizienz ist eine der klinisch bedeutsamsten Erkrankungen weltweit. Maßgeblicher ätiologischer Faktor ist neben der akuten oder chronisch- ischämischen Kardiomyopathie die hypertensive Herzerkrankung als Folge eines langjährigen arteriellen Hypertonus. Pathophysiologisch liegt dieser strukturellen Herzerkrankung meist eine Myokardhypertrophie zu Grunde. Von besonderer Bedeutung bei der Ausbildung der diastolischen sowie systolischen Dysfunktion auf Grund einer Myokardhypertrophie sind Störungen der kardiomyozytären Ca2+-Homöostase. Hierbei steht vor allem ein reduzierter SERCA2a-katalysierter Ca2+-Transport aus dem kardiomyozytären Zytoplasma ins sarkoplasmatische Retikulum (SR) im Vordergrund. Ziel der hier vorliegenden Arbeit war es daher die Einflüsse einer primär verbesserten Ausstattung des sarkoplasmatischen Retikulums mit SERCA2a-Ca2+-ATPasen durch zusätzliche Expression eines SERCA2a-Transgens auf den kardialen Phänotyp eines Hypertonie-induzierten Kardiomyopathie-Rattenmodells zu untersuchen. Als experimentelles Modell wurde dazu aus hypertensiven mRen2-transgenen (Ren2) und normotensiven SERCA2a-transgenenTieren, deren primärer Phänotyp jeweils bekannt ist, ein neues doppeltransgenes mRen2/SERCA2a-Tiermodell (SERen) generiert. Die ausgewählten Untersuchungen des kardialen Phänotyps dieses doppelt-transgenen SERen-Rattenmodells sollten klären, ob sich durch zusätzliche Expression eines SERCA2-Transgens im Herzen hypertensiver transgener Ren2-Tiere, die Ausbildung einer linksventrikulären Hypertrophie verhindern und eine defizitäre SERCA2a-katalysierte Ca2+-Transportaktivität des SR verbessern lässt sowie dadurch verschiedene linksventrikuläre Funktionsparameter günstig beeinflusst werden können. Die 30 Wochen alten SERen Tiere zeigten einen zum Wildtyp (WT) signifikant erhöhten systolischen Blutdruck (SERen 170±6 mmHg, Ren2 174±7 mmHg, p<0,05 vs. WT) und eine 31%-ige Massenzunahme des linken Ventrikels, welche sich nicht signifikant vom Ren2-Tier unterschied (SERen 2,68 mgLV/gKG, Ren2 2,72 mgLV/gKG, p<0,05 vs.WT). Die normierte maximale linksventrikuläre Druckentwicklung der doppelt- transgenen SERen-Tiere ist gegenüber dem WT um 29% reduziert, jedoch nicht vom Ren2-Tier verschieden (SERen 104mmHg/gLV, Ren2 108mmHg/gLV, p<0,05 vs. WT). Unter ß-adrenerger Stimulation mit Dobutamin zeigte sich bei SERen-Ratten eine verminderte Ansprechbarkeit einiger linksventrikulärer Funktionsparameter im Vergleich zum Wildtyp und Ren2-Tieren (Zuwachs +dP/dtmax/LVdP unter Dobutamin – SERen 1,2-fach, Ren2 1,6-fach, WT 2,3-fach, p<0,05 vs. WT &Ren2;). Die diastolische Dysfunktion von SERen Tieren ist neben einer massiven Erhöhung des LVEDP (SERen 14,9 mmHg, Ren2 7mmHg, WT 4mmHg, p<0,05 vs. WT & Ren2) durch Reduktion der normierten maximalen diastolischen Druckabfallsgeschwindigkeit um 29% (p<0,05 vs. WT) sowie einer bei SERen-Tieren um 34%verlängerten Zeitkonstante der späten diastolischen Relaxation π (p<0,05 vs. WT) charakterisiert. Entsprechend diesen Funktionsparametern ließ sich auch ein um ca. 32% reduzierter SERCA2a-katalysierter vesikulärer Ca2+-Transport in SERen Tieren gegenüber nicht-transgenen Tieren messen (Ren2 -15%, p>0,05 vs. NTG) Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass eine zusätzliche Expression des SERCA2a-Transgens in mRen2-transgenen hypertensiven Tieren nicht vor der Entwicklung einer systolischen oder diastolischen linksventrikulären Dysfunktion schützt, sondern die diastolischen Funktionsstörungen noch zu verstärken scheint. Dies begründet sich am ehesten durch eine unzureichende Steigerung des sarkoplasmatischen Ca2+-Transports durch Implementierung des SERCA2a-Transgens in mRen2-transgenen Tieren.
Heart failure is one the most important occasion for hospitalization. After the chronic-ischemic heart disease the cardiac hypertrophy, mostly caused by long-term hypertension, is the leading pathophysiological reason of heart failure. An abnormal intracellular Ca2+-handling plays a crucial role in the development of heart failure in hypertrophied hearts. Impaired Ca2+-ATPase (SERCA2a)-mediated sarcoplasmic reticulum (SR) Ca2+ handling contributes to contractile dysfunction in pressure-overload heart hypertrophy. The decreased end-diastolic amount of Ca2+ in sarcoplasmatic reticulum (SR) leads to systolic contractile failure. Also the diastolic dysfunction by slowed relaxation in this cardiomyopathy is partially related to diminished expression of the SR-Ca2+-ATPase SERCA2a and subsequently reduced SR- Ca2+-transport catalyzed by SERCA2a. Focus of this analysis was whether transgenic SERCA2a overexpression is functionally beneficial in hypertrophied hearts of (mRen2)27-transgenic rats (Ren2) with renin-dependent hypertension by creating a new hypertensive double-transgenic SERCA2/mRen2 rat (SERen). SERen were obtained by cross-breeding normotensive heterozygous SERCA2 transgenic females with hypertensive homozygous Ren2 males. In 30-34 wks old males similar hypertension was found in SERen and Ren2 (SERen 170±6 mmHg, Ren2 174±7 mmHg, p<0,05 vs. WT) in comparison to the normotensive wild-type control (WT). Also the left-ventricular (LV) hypertrophy was similar increased in the hypertensive rats SERen and Ren2 (SERen 2,68 mgLV/gKG, Ren2 2,72 mgLV/gKG, p<0,05 vs.WT). Also the maximal developed left-ventricular (LVdP) force was decreased by 29% in SERen to WT but not different to Ren2 (SERen 104mmHg/gLV, Ren2 108mmHg/gLV, p<0,05 vs. WT). The adrenergic responsiveness was significantly reduced in SERen (rate of increase +dP/dtmax/LVdP after adrenergic stimulation – SERen 120% , Ren2 160%, WT 230%, p<0,05 vs. WT &Ren2;). Increased diastolic dysfunction in SERen was characterized by a pronounced rise of LV end-diastolic pressure (SERen 14,9mmHg, Ren2 7mmHg, WT 4mmHg, p<0,05 vs. WT & Ren2) and 29% slower diastolic relaxation (-dP/dtmax/LVdP) in comparison to WT. This diastolic dysfunction was linked to an insignificant decrease of LV SERCA2a-catalyzed SR Ca2+- uptake rate by 19-32% in SERen and 12-15% in Ren2 (p<0.05 vs WT). In summary it indicates that SERCA2a overexpression in Ren2 does not protect against the development of diastolic dysfunction and impaired SR Ca2+ uptake. Thus, genetic overexpression of SERCA2 in rat hearts does not mediate functional benefits in renin-dependent hypertension and remodeling with compensated cardiac hypertrophy.
