Perinatale Asphyxie kann zu schwerwiegenden entwicklungsneurologischen Beeinträchtigungen führen. Ebenso kann es bei Neugeborenen, Säuglingen und Kindern mit angeborenen Herzfehlern, welche sich komplexen Prozeduren wie Herzkatheteruntersuchungen oder Herzoperationen unterziehen müssen, schwerwiegende neurologische Komplikationen geben. Neuromonitoring zur Erkennung von zerebralen Schäden rückt daher zunehmend in den Mittelpunkt des Interesses bei der Behandlung dieser neonatalen bzw. pädiatrischen Patientengruppen. Die hier vorgestellten Arbeiten haben sich in einem Schwerpunkt systematisch mit Vergleichsstudien und klinischer Anwendung der Nahinfrarot-Spektroskopie (NIRS) beschäftigt. Der zweite Schwerpunkt liegt in der Analyse biochemischer Parameter (Protein S-100, CK-BB und NSE) in Bezug auf ihren Stellenwert als früher Marker zur Erkennung einer hypoxämisch- ischämischen Enzephalopathie nach Asphyxie und ihre Vorhersagekraft für entwicklungsneurologische Folgeschäden. Darüber hinaus wurde das Vorkommen von Protein S-100 in verschiedenen extrazerebralen Flüssigkeiten vor und nach Herzoperationen untersucht, um ein besseres Verständnis für die Beurteilung von Protein S-100 Konzentrationen nach Herzoperationen zu bekommen. Methodik Alle Untersuchungen wurden im Rahmen der klinischen Routine entweder auf der kinderkardiologischen bzw. neonatologischen Intensivstation, im Herzkatheterlabor, im Operationssaal oder im klinischen Labor durchgeführt. 1\. Nah-Infrarot-Spektroskopiegeräte liefern sogenannte zerebrale Oxygenierungsindices: das Gerät NIRO 200 bzw. 300 der Firma Hamamatsu Photonics (Hamamtsu Photonics, Japan) liefert den zerebralen Gewebeoxygenierungs-Index, den tissue oxygenation index (=TOI-Wert), das Gerät INVOS 5100 (Somanetics Corporation, Troy, U.S.A.) einen vergleichbaren zerebralen „regionalen Gewebesättigungswert“ (= rSO2 Wert). Um den zerebralen Oxygenierungsindex (TOI, NIRO 300 der Firma Hamamatsu Photonics) interpretieren zu können, wurden Vergleiche zwischen dem TOI und den simultan oximetrisch gemessenen Sauerstoffsättigungen im Bulbus der Vena jugularis sowie im rechten Vorhof vorgenommen. Der zerebrale Gewebesättigungswert (rSO2, INVOS 5100 von Somanetics Corp.) wurde mit der Sättigung im Bulbus jugularis und in der oberen Hohlvene verglichen. Parallel dazu wurde ein Gerätevergleich durchgeführt, indem die oximetrisch gemessenen Sättigungen im Bulbus jugularis und in der oberen Hohlvene zeitgleich sowohl mit dem TOI als auch mit der rSO2 verglichen wurden. 2\. Bei Patienten nach Herzoperationen mit Herzfehler- bedingter pulmonaler Hypertension wurde in der unmittelbar postoperativen Phase mit Hilfe von NIRS die zerebrale Oxygenierung und ihre Beeinflussung durch ein pulmonal- antihypertensives Medikament (Sildenafil) untersucht. Darüber hinaus wurde die Wertigkeit der NIRS in der Beurteilung klinisch extrem kritischer Situationen (Reanimation) analysiert. 3\. Die biochemischen Parameter Protein S-100, CK-BB und NSE im Serum wurden unmittelbar nach einem geburtsasphyktischen Ereignis in definierten Zeitabständen bestimmt, um ihre prognostische Wertigkeit hinsichtlich der Entwicklung einer hypoxisch- ischämischen Enzephalopathie (HIE) zu analysieren. Nach 20 Monaten wurden die Patienten entwicklungsneurologisch nachuntersucht und die Ergebnisse mit den Serumkonzentrationen der biochemischen Marker korreliert. 4\. Zur Klärung möglicher Störeinflüsse bei der Verwendung des Protein S-100 als zerebraler Marker nach Herzoperationen im Kindesalter wurde das Protein prä- und postoperativ in verschiedenen extrazerebralen Körperflüssigkeiten (native Perikardflüssigkeit, postoperative Perikard-, Pleura- und Peritonealflüssigkeit) untersucht. Resultate 1\. Vergleich zerebraler Oxygenierungsindices Die Arbeiten konnten zeigen, dass die zerebralen Oxygenierungsindices geräteunabhängig sowohl eine Korrelation zu den Sättigungswerten im Bulbus jugularis als auch zu der globalen Oxygenierungssituation (gemessen in der oberen Hohlvene und im rechten Vorhof) aufweisen. Im Gerätevergleich korrelierten die Ergebnisse des INVOS 5100 jedoch besser. 2\. Klinische Anwendungen des Neuromonitorings „NIRS“ Durch den Einsatz von NIRS scheint sich ein direkter Einfluss von Sildenafil auf den neuronalen Zellmetabolismus nachweisen zu lassen, in dem mittels NIRS nach Sildenafilgabe ein Anstieg des oxygenierten Hämoglobins messbar ist. Während kardiopulmonaler Reanimation dokumentiert NIRS zuverlässig hämodynamische Veränderungen in Echtzeit. 3\. Untersuchungen biochemischer Marker zur Erkennung einer hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie und deren entwicklungsneurologische Folgen nach Asphyxie Die Kombination einer frühen Serumuntersuchung von Protein S-100 und CK-BB bereits zwei Stunden nach Asphyxie hat einen hohen prädiktiven Wert bezüglich der Vorhersage der Entwicklung einer hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie. Andererseits zeigte sich in derselben Patientengruppe kaum ein Zusammenhang zu den biochemischen Parametern im Hinblick auf entwicklungsneurologische Defizite. 4\. Untersuchung von Protein S-100 in verschiedenen extrazerebralen Flüssigkeiten vor und nach herzchirurgischen Eingriffen bei Kindern Protein S-100 lässt sich bereits in nativer Perikardflüssigkeit nachweisen. Nach Operation an der Herz- Lungen-Maschine ist es in Perikard-, Pleura- und Peritonealflüssigkeit vorhanden. Schlussfolgerungen Die in dieser Habilitationsschrift ausgeführten Arbeiten haben weiterführende Antworten auf die Anwendbarkeit des nicht- invasiven zerebralen Überwachungssystems „NIRS“ geliefert, und eine neue Bewertung der biochemischen Marker Protein S-100, CK-BB und NSE im Hinblick auf die Entwicklung einer hypoxisch-ischämischen Enzephalopathie und der Abschätzung neurologischer Folgen ermöglicht.
Perinatal asphyxia may cause severe neurodevelopmental disabilities. On the other hand newborns, infants and children with congenital heart defects who undergo complex catheter intereventions or heart operations may suffer from neurological complications. Neuromonitoring for the detection of cerebral injuries is therefore of increasing interest in neonatal and paediatric patient groups. The studies on which this work is based are systematic comparison studies and clinical practice studies concerning the method near- infrared spectroscopy. A further focus is the investigation of biochemical parameters (protein S-100, CK-BB and NSE) in terms of their value in predicting hypoxic-ischemic encephalopathy after birth asphyxia at an early time and in the later follow-up as parameters for neurodevelopmental outcome. Further, the appearance of protein S-100 in extra-cerebral fluids before and after heart operations was analyzed to obtain a better understanding of the protein S-100 concentrations after cardiac surgery. Methology All examinations were performed during routine clinical examinations at the paediatric intensive care unit, the neonatal intensive care unit, the catheterization laboratory, operating theatre or clinical laboratory. 1\. Near-infrared spectroscopy provides tissue oxygenation indices: the NIRO 200 or NIRO 300 device (Hamamtsu Photonics, Japan) provides the so-called “cerebral tissue oxygenation index” (TOI), while the INVOS 5100 device (Somanetics Corporation, Troy, MI, USA) provides a comparable “regional cerebral oxygenation index” (= rSO2). To clarify the cerebral tissue oxygenation index TOI (NIRO 300) we performed comparisons with simultaneous measurement of cerebral TOI, venous jugular bulb saturation and oxygen saturation in the right atrium. The cerebral regional oxygenation saturation rSO2 (INVOS 5100) was compared to the saturation in the jugular bulb and that measured in the superior caval vein. Furthermore, a comparison between the two near- infrared spectrophotometers was performed by comparing the saturations from the venous jugular bulb and the superior caval vein to both the simultaneously measured cerebral TOI and cerebral rSO2 values. 2\. The influence of intravenous sildenafil on cerebral oxygenation as measured by near-infrared spectroscopy after cardiac surgery and on cerebral oyxgenation as measured by near-infrared spectroscopy during circulatory arrest and cardiopulmonary resuscitation was also studied. 3\. Biochemical markers (protein S-100, CK-BB and NSE) were studied in serum after birth asphyxia in defined time intervals to investigate their predictive value concerning the development of hypoxic-ischemic encephalopathy. After 20 months the patients' neurological development was examined and the predictive value of these brain-specific proteins in serum for neurodevelopmental outcome after birth asphyxia was studied. 4\. The appearance of protein S-100 in extra- cerebral fluids (native pericardial fluid, postoperative pericardial, pleural and peritoneal fluid) before and after heart operations in children was analyzed to gain better understanding of the protein S-100 concentrations after cardiac surgery. Results 1\. Comparison of different cerebral oxygenation indices The studies demonstrated, independently of the near- infrared spectrophotometer used, a correlation of the cerebral oxygenation index to the saturation in the venous jugular bulb as well as to the global oxygen saturation measured in the right atrium or in the superior caval vein. Comparison of the two near-infrared devices demonstrated better correlations in the INVOS 5100 device. 2\. Clinical applications of near-infrared spectroscopy Near-infrared spectroscopy measures the direct influence of sildenafil on the neuronal cell metabolism as it is able to detect increases in oxygenated haemoglobin. During circulatory arrest and cardiopulmonary resuscitation near-infrared spectroscopy detects reliable real-time hemodynamic changes. 3\. Biochemical serum markers for detection of hypoxic- ischemic encephalopathy and neurodevelopmental outcome A combination of serum protein S-100 and CK-BB after birth had the greatest value and highest specificity for the prediction of moderate and severe hypoxic-ischemic encephalopathy. On the other hand, neurodevelopmental examinations demonstrated that these parameters seem to be of limited value in predicting severe brain damage after birth asphyxia. 4\. Study of protein S-100 in different extra-cerebral fluids before and after cardiac surgery in children Protein S-100 is detectable in native pericardial fluid in children. After cardiac surgery it is detectable in pericardial, pleural and peritoneal fluid. Conclusions The studies presented here provide answers to questions concerning the reliability and clinical use of the neuromonitoring tool near-infrared spectroscopy. Ratings of the biochemical markers protein S-100, CK-BB and NSE are given in regard to the prediction of hypoxic-ischemic encephalopathy and neurodevelopmental sequelae.
