In der vorliegenden Habilitationsschrift wurden regionale Therapieansätze für Leber- und Lungenmetastasen und zur Therapie der fortgeschrittenen abdominellen Tumore, insbesondere der Peritonealkarzinose erarbeitet. Zur Dokumentation eines Therapieerfolges bei experimentellen Lebermetastasen setzten wir die dynamische Messung der Signalintensität mit der MRT ein. Wir konnten über eine Abnahme der Signalintensität nach Therapie eine Aussage zum Ansprechen der Lebermetastasen auf die Therapie machen. Der größte Therapieerfolg mit einer signifikanten Abnahme der Signalintensität wurde nach lokoregionärer Therapie mit Carboplatin und Embolisation erzielt. Die konventionelle Histologie wurde mit den Ergebnissen der Signalintensität verglichen. Die konventionelle Histologie konnte in 95 % die Ergebnisse der Signalintensität bestätigen. Des Weiteren wurde das Anreicherungsverhalten verschiedener Liposomenformationen im MRT überprüft. Die beste Formation mit der größten Kontrastmittelanreicherung im Lebertumor ergab sich bei intraarterieller Applikation von PEG-SUV-Liposomen. Die folgenden Untersuchungen wurden an VX-2 lebertumortragenden Kaninchen durchgeführt, wobei wir eine Kontrollgruppe systemisch mit Carboplatin behandelten. Wir verglichen diese Kontrollgruppe mit intraarteriell chemotherapierten Tieren, welchen zusätzlich zur intraarteriellen Chemotherapie mit Carboplatin ein temporär wirksames Embolisat appliziert wurde. Dies waren zum einem degradierbare Stärkepartikel (DSM) mit einer Halbwertzeit (HWZ) von 20 min oder Gelatinepuder mit einer HWZ von 4 Stunden. Im Vergleich zur Kontrollgruppe konnte bei intraarterieller Applikation von Carboplatin in Kombination DSM oder Gelatinepuder die Konzentration im Tumor um das 47- bzw. 44-fache erhöht werden. Bei gleichem Versuchsaufbau wurde 5-FU unverkapselt bzw. liposomal als 5-FU-PEG-SUV appliziert. Durch die Kombination aus intraarterieller liposomaler Applikation plus temporärer Flussverzögerung (DSM) wurde die Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) im Vergleich zur i.v.-Kontrollgruppe um das 2.203-fache gesteigert. Unsere Ergebnisse konnten auch in einer klinischen Studie bestätigt werden. So erhöhte sich bei 60 Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen, welche intraarteriell mit oder ohne DSM behandelt wurden, die Ansprechrate von 55 % auf 69 %. Das mediane Überleben wurde signifikant von 14 auf 26 Monate gesteigert. Ebenso wurden Lungenmetastasen im Rattenmodell von uns lokoregionär therapiert. Auch hier konnten wir die Konzentration im Lungentumor durch zusätzliche Gabe von DSM steigern. Im Vergleich zur i.v.-Kontrollgruppe wurde die AUC von Carboplatin im Lungentumorgewebe um das 42-fache gesteigert. Vor einer klinischen Anwendung wurde die Chemoembolisation der Lunge am Schweinemodell durchgeführt. Dabei konnte die komplikationslose Machbarkeit und das Ausbleiben einer Früh- und Spättoxizität dokumentiert werden. Auch bei weit fortgeschritten intraabdominellen Tumoren sowie der Peritonealkarzinose kann regional therapiert werden. Bei der hypoxischen abdominellen Perfusion (HAP) wurden via A. und V. femoralis Ballonkatheter eingeführt und diese unterhalb des Zwerchfells geblockt. Unter Hypoxie und Flussverzögerung erfolgte über 20 Minuten die Chemotherapie. Experimentell wurde die HAP am Kaninchenmodell durchgeführt. Pharmakokinetisch wurde 5-FU sowie der aktiven Metabolit FdUrd bestimmt. Unter Hypoxie wurde die Konzentration von 5-FU durch den Einsatz von 5-FU-PEG-SUV-Liposomen im Lebertumor gesteigert. Unsere in vitro Versuche konnten belegen, dass aus 5-FU nur im physiologischen pH-Bereich ausreichend aktive Metabolite synthetisiert werden. In einem zweiten Versuch konnten wir durch Titrierung von NaHCO3 den pH-Wert im physiologischen Bereich halten und während der HAP 1,5-fach höhere Konzentration des aktiven Metaboliten 5-FdUrd messen. In einer klinischen Phase-II-Studie wurde eine HAP bei 59 Patienten mit verschiedenen weit fortgeschrittenen abdominellen Karzinomen durchgeführt. Die prozedurbedingte Major-Komplikationsrate war mit 2 % gering, ebenso die Major-Toxizität von 1 %. Das mediane Überleben für Patienten mit kolorektalen Metastasen war 15,5 Monate, für das fortgeschrittenen Magenkarzinom 12,5 Monate, für das fortgeschrittene Pankreaskarzinom 12,7 Monate und für das Gallenblasenkarzinom 7,8 Monate.
This work describes novel strategies for a regional therapy of liver and lung metastasis, peritoneal carcinomatosis, and advanced gastrointestinal tumors. Therapeutic effects in experimental liver metastasis were evaluated by MRI and confirmed by histopathological analysis. Locoregional therapy with carboplatin and embolization was most effective. Furthermore, the accumulation of different liposomal formulations was evaluated by MRI: PEG-SUV liposomes displayed the highest accumulation after intraarterial application. A second series of experiments was performed in a rabbit model of VX-2 liver tumors. Control systemic therapy with carboplatin was compared with intraarterial chemotherapy which was combined with temporary embolization by starch particles or gelatine powder. Temporary embolization enhanced carboplatin concentration in the tumors up to 47fold. Liposomal encapsulation of 5-FU in combination with embolization turned out to be even more effective: concentrations were enhanced by more than 2000fold in comparison to intravenous application. Transferred into the clinical setting (60 patients with colorectal liver metastasis), intraarterial chemotherapy with temporary embolization enhanced the response rate to 69 % and prolonged median survival significantly from 14 to 26 month. The concept of locoregional chemotherapy with temporary embolization was in addition successfully applied in a porcine model of lung metastasis. A third set of experiments evaluated the concept of regional hypoxic abdominal perfusion (HAP) for peritoneal carcinomatosis and advanced gastrointestinal tumors in a rabbit model. Regional chemotherapy of the abominal cavity was performed under hypoxia and flow reduction for 20 minutes via femoral catheters with 5-FU and its active metabolite FdUrd. The HAP concept was subsequently applied in a phase II study which enrolled 59 patients with advanced GI cancers. Major complications and toxicity were low, median survial was 15.5 month (colorectal metastasis), 12.5 month (gastric cancer), 12.7 month (pancreatic cancer), and 7.8 month (gall bladder cancer).