Synapses are specialised structures at which information transfer between neurons takes place. At excitatory synapses the postsynaptic part is formed by dendritic spines. These tiny protrusions on the dendrites of neurons harbour the neurotransmitter receptors and function as signalling compartment. Dendritic spines are dynamic structures due to rearrangement of the actin cytoskeleton controlling the structural integrity and function of synapses. It is vital for activity-dependent modulation of synaptic transmission and long- term changes in synaptic morphology associated with memory consolidation. Several regulators of actin dynamics at the synapse have been identified, of which a salient one is Drebrin (Developmentally-regulated brain protein, DBN), a cytoplasmic actin-filament binding protein highly expressed in developing neurites5 and dendritic spines. Progressive loss of DBN can be correlated with the onset of mild cognitive impairment, whilst major loss has been identified in patients with Alzheimer’s disease and Down's syndrome. Building on accumulating studies it has been suggested that DBN may instruct dendritic spine maintenance by providing control of actin dynamics and synapse function. Here we created a novel mutant mouse line deficient for DBN. Analysis of gross brain morphology, neuronal outgrowth and formation of dendritic spines revealed no phenotype in the absence of DBN. Analysis of synaptic marker proteins and other postsynaptic actin binding proteins with western blot did not reveal changed protein expression levels. Electrophysiological recordings in acute hippocampal slices and primary hippocampal neuronal cultures showed that basal synaptic transmission, both long-term depression and potentiation, and homeostatic synaptic plasticity were unchanged. This suggests that loss of DBN is not sufficient in inducing synapse dysfunction. Our data argue against a prominent role of DBN in mediating changes in synaptic strength at hippocampal excitatory synapses, at least in the healthy young adult brain. Our results appear to contradict previous in vitro, ex vivo and in vivo experiments. The lack of changes in synaptic function and plasticity in DBN deficient mice may indicate compensatory mechanisms or that the abnormal phenotype will only become evident under specific conditions, for example ageing, disease or cellular stress. In light of this, we set out to reopen the field to develop fresh starting points from which to investigate the role of DBN.
Synapsen sind spezialisierte Strukturen, an denen der Informationsaustausch zwischen Neuronen stattfindet. An erregenden Synapsen wird der postsynaptische Teil von dendritischen Dornenfortsätzen gebildet. Diese winzigen Vorsprünge an den Dendriten der Neuronen beherbergen die Neurotransmitter-Rezeptoren und fungieren als Signal-Kompartiment. Dendritische Dornenfortsätze sind dynamische Strukturen; die Umstrukturierung des Aktin-Zytoskeletts dient zur Kontrolle der strukturellen Integrität und Funktion von Synapsen. Dies ist wichtig für die aktivitätsabhängige Modulation der synaptischen Transmission und der langfristigen Veränderungen der synaptischen Morphologie, mit der Gedächtniskonsolidierung assoziiert wird. Mehrere Regulatoren der Aktindynamik an der Synapse sind identifiziert, ein ausgeprägter ist Drebrin (entwicklungsreguliertes Hirnprotein, DBN), ein zytoplasmatisches Aktin- Filament-Bindungsprotein, das stark in sich entwickelnden Neuriten und dendritischen Dornfortsätzen exprimiert ist. Progressiver Verlust von DBN kann mit dem Beginn milder kognitiver Beeinträchtigung korreliert werden, während großer Verlust bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit und Downsyndrom in Verbindung gebracht wurde. Aufbauend auf zunehmende Hinweise wurde vermutet, dass DBN für die Aufrechterhaltung dendritischer Dornfortsätze wichtig ist, da es die Aktin-Dynamik und die Synapsenfunktion kontrolliert. Hier haben wir eine neue Mutanten-Maus-Linie entwickelt, die defizient für DBN ist. Die grobe Analyse von Hirnmorphologie, neuronalem Auswuchs und Bildung von dendritischen Dornfortsätzen ergab keinen Phänotyp in Abwesenheit von DBN. Die Analyse von synaptischen Markerproteinen und anderen postsynaptischen Aktinbindeproteinen mit Western Blot zeigte keine veränderten Proteinexpressionsniveaus. Elektrophysiologische Aufzeichnungen in akuten hippokampalen Schnitten und primären hippokampalen Neuronenkulturen zeigten, dass basale synaptische Übertragung, sowohl Langzeit-Depression und Potenzierung, als auch homöostatische synaptische Plastizität unverändert waren. Das deutet darauf hin, dass der Verlust von DBN allein nicht ausreicht um eine Synapsendysfunktion zu induzieren. Unsere Daten sprechen gegen eine prominente Rolle von DBN bei der Vermittlung von Veränderungen der synaptischen Stärke in hippokampalen erregenden Synapsen, zumindest im gesunden jungen erwachsenen Gehirn. Unsere Ergebnisse widersprechen vorherigen in vitro, ex vivo und in vivo Experimenten. Das Fehlen von Änderungen der synaptischen Funktion und Plastizität in DBN defizienten Mäusen deutet auf Kompensationsmechanismen hin, oder dass der abnormale Phänotyp nur unter bestimmten Bedingungen deutlich wird. Solche Bedingungen könnten beispielsweise Alterung, Krankheit oder zellulärer Stress sein. Vor diesem Hintergrund haben wir begonnen das Forschungsfeld der Untersuchung der Funktion von DBN neu zu eröffnen.
