dc.contributor.author
Willmes, Claudia Gisela
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:23:19Z
dc.date.available
2017-09-21T10:34:00.777Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3782
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-7982
dc.description.abstract
Synapses are specialised structures at which information transfer between
neurons takes place. At excitatory synapses the postsynaptic part is formed by
dendritic spines. These tiny protrusions on the dendrites of neurons harbour
the neurotransmitter receptors and function as signalling compartment.
Dendritic spines are dynamic structures due to rearrangement of the actin
cytoskeleton controlling the structural integrity and function of synapses. It
is vital for activity-dependent modulation of synaptic transmission and long-
term changes in synaptic morphology associated with memory consolidation.
Several regulators of actin dynamics at the synapse have been identified, of
which a salient one is Drebrin (Developmentally-regulated brain protein, DBN),
a cytoplasmic actin-filament binding protein highly expressed in developing
neurites5 and dendritic spines. Progressive loss of DBN can be correlated with
the onset of mild cognitive impairment, whilst major loss has been identified
in patients with Alzheimer’s disease and Down's syndrome. Building on
accumulating studies it has been suggested that DBN may instruct dendritic
spine maintenance by providing control of actin dynamics and synapse function.
Here we created a novel mutant mouse line deficient for DBN. Analysis of gross
brain morphology, neuronal outgrowth and formation of dendritic spines
revealed no phenotype in the absence of DBN. Analysis of synaptic marker
proteins and other postsynaptic actin binding proteins with western blot did
not reveal changed protein expression levels. Electrophysiological recordings
in acute hippocampal slices and primary hippocampal neuronal cultures showed
that basal synaptic transmission, both long-term depression and potentiation,
and homeostatic synaptic plasticity were unchanged. This suggests that loss of
DBN is not sufficient in inducing synapse dysfunction. Our data argue against
a prominent role of DBN in mediating changes in synaptic strength at
hippocampal excitatory synapses, at least in the healthy young adult brain.
Our results appear to contradict previous in vitro, ex vivo and in vivo
experiments. The lack of changes in synaptic function and plasticity in DBN
deficient mice may indicate compensatory mechanisms or that the abnormal
phenotype will only become evident under specific conditions, for example
ageing, disease or cellular stress. In light of this, we set out to reopen the
field to develop fresh starting points from which to investigate the role of
DBN.
de
dc.description.abstract
Synapsen sind spezialisierte Strukturen, an denen der Informationsaustausch
zwischen Neuronen stattfindet. An erregenden Synapsen wird der postsynaptische
Teil von dendritischen Dornenfortsätzen gebildet. Diese winzigen Vorsprünge an
den Dendriten der Neuronen beherbergen die Neurotransmitter-Rezeptoren und
fungieren als Signal-Kompartiment. Dendritische Dornenfortsätze sind
dynamische Strukturen; die Umstrukturierung des Aktin-Zytoskeletts dient zur
Kontrolle der strukturellen Integrität und Funktion von Synapsen. Dies ist
wichtig für die aktivitätsabhängige Modulation der synaptischen Transmission
und der langfristigen Veränderungen der synaptischen Morphologie, mit der
Gedächtniskonsolidierung assoziiert wird. Mehrere Regulatoren der Aktindynamik
an der Synapse sind identifiziert, ein ausgeprägter ist Drebrin
(entwicklungsreguliertes Hirnprotein, DBN), ein zytoplasmatisches Aktin-
Filament-Bindungsprotein, das stark in sich entwickelnden Neuriten und
dendritischen Dornfortsätzen exprimiert ist. Progressiver Verlust von DBN kann
mit dem Beginn milder kognitiver Beeinträchtigung korreliert werden, während
großer Verlust bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit und Downsyndrom in
Verbindung gebracht wurde. Aufbauend auf zunehmende Hinweise wurde vermutet,
dass DBN für die Aufrechterhaltung dendritischer Dornfortsätze wichtig ist, da
es die Aktin-Dynamik und die Synapsenfunktion kontrolliert. Hier haben wir
eine neue Mutanten-Maus-Linie entwickelt, die defizient für DBN ist. Die grobe
Analyse von Hirnmorphologie, neuronalem Auswuchs und Bildung von dendritischen
Dornfortsätzen ergab keinen Phänotyp in Abwesenheit von DBN. Die Analyse von
synaptischen Markerproteinen und anderen postsynaptischen Aktinbindeproteinen
mit Western Blot zeigte keine veränderten Proteinexpressionsniveaus.
Elektrophysiologische Aufzeichnungen in akuten hippokampalen Schnitten und
primären hippokampalen Neuronenkulturen zeigten, dass basale synaptische
Übertragung, sowohl Langzeit-Depression und Potenzierung, als auch
homöostatische synaptische Plastizität unverändert waren. Das deutet darauf
hin, dass der Verlust von DBN allein nicht ausreicht um eine
Synapsendysfunktion zu induzieren. Unsere Daten sprechen gegen eine prominente
Rolle von DBN bei der Vermittlung von Veränderungen der synaptischen Stärke in
hippokampalen erregenden Synapsen, zumindest im gesunden jungen erwachsenen
Gehirn. Unsere Ergebnisse widersprechen vorherigen in vitro, ex vivo und in
vivo Experimenten. Das Fehlen von Änderungen der synaptischen Funktion und
Plastizität in DBN defizienten Mäusen deutet auf Kompensationsmechanismen hin,
oder dass der abnormale Phänotyp nur unter bestimmten Bedingungen deutlich
wird. Solche Bedingungen könnten beispielsweise Alterung, Krankheit oder
zellulärer Stress sein. Vor diesem Hintergrund haben wir begonnen das
Forschungsfeld der Untersuchung der Funktion von DBN neu zu eröffnen.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
electrophysiology
dc.subject
homeostatic plasticity
dc.subject
synaptic plasticity
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Investigation of hippocampal synaptic transmission and plasticity in mice
deficient in the actin-binding protein Drebrin
dc.contributor.contact
cg.willmes@gmx.de
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2017-09-22
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000105179-1
dc.title.translated
Untersuchung hippokampaler synaptischer Übertragung und Plastizität in Mäusen
defizient für das aktinbindende Protein Drebrin
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000105179
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000021901
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access