Ziel dieser klinischen Studie war es, erstmalig ein quantitatives Analgesiemonitoring mittels elektromyografischer Aufzeichnung (EMG) des Nozizeptiven Flexorreflexes (NFR) und der elektroenzephalografischen Aufzeichnung (EEG) des Bispektralindex (BIS) unter der praxisüblichen Ketamin- Azaperon-Allgemeinanästhesie zu etablieren und mittels des traditionellen schmerzspezifischen Abwehrverhaltens zu überprüfen. Bei Eignung des NFR sollte insbesondere der in der Praxis zur Feststellung der chirurgischen Toleranz verwendete Zwischenklauenreflex (ZKR) als Analgesieindikator kontrolliert werden. Darüber hinaus sollte auch erstmalig die Möglichkeit der Bewusstseinskontrolle beim Schwein mithilfe des BIS erfasst werden. Mit dem NFR und den Wirkstoffspiegeln von Ketamin, Norketamin und Azaperon im Blut sollte auch geprüft werden, ob Kortisol unter der Ketamin-Azaperon- Allgemeinanästhesie als Stress- bzw. Schmerzparameter geeignet ist. Begleitend sollten mögliche unerwünschte Nebenwirkungen dieser Allgemeinanästhesie auf die Vitalparameter von Herz, Kreislauf und Atmung, insbesondere aber auch das Auftreten eines mit Ketamin assoziierten Katalepsierisikos untersucht werden. Als Modell zur Kontrolle der somatischen und viszeralen Analgesie diente die Kastration 30 klinisch gesunder, männlicher Schweine zwischen 42 und 60 kg Körpergewicht. Als somatische und viszerale Schmerzstimuli dienten die Inzsion in die Skrotalhaut, die Tunica vaginalis und die Hoden, der Zug am Samenstrang und das Quetschen und Abtrennen desselben mit einem Emaskulator sowie die Abschlussdesinfektion der Wunde. Die Allgemeinanästhesie wurde mit einer Ausgangsdosis von 20 mg/kg Ketamin (Ursotamin®) und 2 mg/kg Azaperon (Stresnil®) intramuskulär eingeleitet. Sofort nach dem Niederlegen der Tiere wurde mit der elektromyografischen Aufzeichnung des NFR über dem Musculus deltoideus im minütlichen Abstand und exakt zum Zeitpunkt einer Manipulation bzw. einem chirurgischen Schmerzstimulus begonnen. Zur Stimulation eines NFR wurde der Nervus ulnaris distal des Karpalgelenkes elektrisch gereizt. Ein Reiz bestand aus 5 Zügen, im Abstand von je 0,5 s mit je 5 Rechteckimpulsen von je 1 ms Dauer und einem Abstand von je 4 ms. Die Stimulationsstärke war supramaximal auf 45 mA begrenzt. Als Grenzwert für die Schmerzwahrnehmung wurden 40 µV festgelegt. Dieser wurde aus dem Mittelwert des Nulllinienrauschens (15 µV) plus der sechsfachen Standardabweichung berechnet. Zur Bewusstseinskontrolle und zusätzlich zum Analgesiemonitoring wurde auch der BIS mittels EEG bestimmt, das von der Stirn abgeleitet wurde. Die Kortisol-, Ketamin-, Norketamin- und Azaperonkonzentrationen wurden im Serum von 13 venenkatheterisierten Schweinen vor, während und bis 4 Stunden nach der Operation mit der Flüssigchromatografie mit Massenspektrometrie-Kopplung (LC- MS-Methode) bestimmt. Das schmerzspezifische Abwehrverhalten wurde mittels eines standardisierten semiquantitativen Scorings auf der Basis von Abwehrbewegungen und Lautäußerungen beurteilt, wobei das Fehlen beider als Score 0 (chirurgische Toleranz) definiert ist. Der Zwischenklauenreflex wurde manuell, wie unter Praxisbedingungen, überprüft. Die Sauerstoffsättigung, die endtidale Kohlendioxidkonzentration, die Herzfrequenz, der mittlere arterielle Blutdruck und die Atemfrequenz wurden zur Überprüfung möglicher anästhesiebedingter Nebenwirkungen mit dem Standardüberwachungsequipment in der Humananästhesieologie laufend aufgezeichnet. Zur Katalepsiekontrolle wurde das EMG ebenfalls laufend auf einem weiteren Kanal aufgezeichnet. Die Ergebnisse des NFR-Monitorings zeigten, dass die Ausgangsdosierung von Ketamin und Azaperon zur Unterbrechung der Schmerzweiterleitung zum Effektor (Muskel) sowohl nach somatischen als auch viszeralen Stimuli führt. Bezogen auf die chirurgische Toleranz (Score 0) lag die Testsensitivität und -spezifität des NFR bei 93% bzw. 98%. Auch postoperativ, bis mindestens zwei Stunden nach Anästhesieeinleitung (max. Aufzeichnungszeit) konnte noch eine deutliche Schmerzreduktion anhand des NFR (74 µV) festgestellt werden, die in etwa dem Score 1 entsprach. Die konstant hohen BIS-Werte im perioperativen Zeitraum zeigten, dass sich dieser nicht zur Beurteilung des Bewusstseinszustandes und der Analgesie bei Schweinen eignet. Als Analgesieindikatoren ungeeignet erwiesen sich auch die Vitalparameter und das Kortisol. Die Sensitivität und Spezifität des ZKR unter Berücksichtigung des NFR-Grenzwertes (40 µV) betrugen 92% bzw. 89%. Das EMG zur Katalepsiekontrolle lag konstant auf dem Niveau des Nulllinienrauschens. Alle Tiere zeigten in Übereinstimmung damit auch klinisch einen schlaffen Muskeltonus. Selbst bei wiederholter Nachdosierung mit Ketamin (bis 60 mg/kg insgesamt) konnten anhand der Vitalparameter keine unerwünschten Nebenwirkungen festgestellt werden. Lediglich die Atemfrequenz lag perioperativ geringfügig über dem Referenzbereich, was auf die zentral stimulierende Wirkung von Ketamin zurückgeführt werden kann.
The objective of this clinical study was to establish for the first time a quantitative assessment of analgesia under practice common general anaesthesia of pigs induced by Ketamine-Azaperone using electromyography (EMG) to record the Nociceptive Flexor Reflex (NFR) but also using Elektroencephalography (EEG) to derive the Bispectral Index (BIS), both under surveillance of the previous traditional pain specific defense behaviour. In case of suitability the NFR should be applied also to test the Interdigital Claw Reflex (ZKR) which is in practice commonly used to assertain surgical tolerance before operations. Furthermore, the possibility to control the consciousness in pigs with aid of the BIS should be investigated for the first time, too. With the NFR and the blood levels of Ketamine, Norketamine and Azaperone it should be checked, if Cortisol can function as a reliable parameter for pain or stress during Ketamine-Azaperone-anaesthesia. Possible negative side effects of the anaesthesia on heart, cardiovascular system and respiration, particularly the risk of catalepsis by Ketamine should be controlled in addition. As a model for monitoring somatic and visceral analgesia the castration of 30 clinically healthy male pigs with a body weight between 42 and 60 kg was used. As somatic and visceral pain stimuli served the incision of the scrotal skin, of the tunica vaginalis and of the testis, the draw, the squeezing and the cutting off the spermatic cord with an emasculator, and finally the disinfection of the wound. The general anaesthesia was induced with an initial intramuscular dose of 20 mg/kg Ketamine (Ursotamine®) and 2 mg/kg Azaperone (Stresnil®). Right after laying down the NFR was recorded every minute using the EMG of the deltoid muscle. Additional records were taken exactly at the time of a certain manipulation or a specific pain stimulus.The stimulation of the NFR was performed by electric irritation of the ulnar nerve distal from the carpal joint.The irritation consisted of five terms of 0.5 s distance, each, with five square impulses of 1 ms duration and a distance of 4 ms. The strength of irritation was limited to 45 mA. The threshold for nociception of 40 µV was determined from the arithmetic mean of the baseline-rushing (15 µV) plus it´s sixfold standard deviation. For control of consciousness and/or analgesia the BIS was evaluated from current EEG derivation of the frontal region. The serum concentrations of Cortisol, Ketamine and Azaperone were determined in 13 pigs with ear vein catheters before and during surgery, and up to four hours afterwards with the Liquid Chromatography coupled Mass Spectrometry (LC-MS). The pain-specific defense behaviour was evaluated using a standardized semi- quantitative scoring on the basis of defense-movements and vocalization. The lack of both is defined as surgical tolerance (Score 0). The ZKR was manually tested as common in practice. The vital parameters oxygen saturation, end- tidal carbon dioxide saturation, heart rate, mean arterial pressure and respiratory rate were currently recorded using the usual surveillance equipment in human anaesthesiology. To control catalepsis the EMG was also currently recorded from the deltoid muscle using another record channel. As an important result the NFR monitoring demonstrated that the initial dosage of Ketamine-Azaperone interrupts the conduction of pain signals to the effectors (muscles) following somatic as well as visceral pain stimuli. Related to surgical tolerance (Score 0) the test sensitivity and specifity of the NFR were 93% and 98%. Post operationem, up to two hours after inducing anaesthesia (maximum time of recording), a significant pain relief (74 µV) was also shown by NFR, corresponding with Score 1. The persistent high BIS values over time showed that this monitoring was not suited to estimate the state of analgesia and of consciousness in pigs. The vital parameters and Cortisol were also inappropiate indicators for analgesia. The test sensitivity and specifity of the ZKR with regard to the NFR-threshold (40 µV) were 92% and 89%. The EMG- values for control of catalepsis remained persistently on the low level of the baseline-rushing. All pigs demonstrated in accordance with this clinically an atonic muscle tone. Even with repeated post-dosing of Ketamine (up to 60 mg/kg in total) no negative side effects were observed regarding the vital parameters. Only the respiratory rate during the monitoring was marginally above the reference range due to the central-stimulating effect of Ketamine.
