Als Kardiomyopathien (CM) bezeichnet man vom Herzmuskel ausgehende Erkrankungen, welche man auf verschiedene Arten anhand ihrer Entstehung unterteilen kann. Die beiden hier behandelten CM, die Hypertrophe (HCM) und die Non-Compaction-Kardiomyopathie (NC), gehören zu den familiären, also genetisch bedingten CM. Während bei der HCM eine Verdickung des Herzmuskels, meist im linksventrikulären Abschnitt, vorliegt und dadurch ein vermindertes intraventrikuläres Volumen und, im Falle einer HOCM, eine Obstruktion der Ausflussbahn, besteht das Problem der NC in der schwammartigen Struktur des Muskelgewebes und des damit verbundenen Funktionsverlusts. Die wichtigsten bereits bekannten ursächlichen Mutationen befinden sich bei der HCM im β-Myosin und Myosin bindenden Protein-C und bei der NC in Myosin. Trotzdem gibt es viele Fälle, bei denen keine Mutation in einem der bekannten Genen nachgewiesen werden konnte. Im Intermediärfillament ist Desmin ein sehr zugfestes Protein, das in allen Muskelzellen vorkommt und dort als Stützgerüst dient. Einige Erkrankungen konnte bereits mit Mutationen in diesem Gen in Verbindung gebracht werden. Ziel der Arbeit ist eine systematische Untersuchung einer großen Gruppe an HCM-Patienten auf Mutationen im Desmin-Gen zur Erweiterung der Datenlage. Des Weiteren soll die Frage beantwortet werden, ob ein Zusammenhang zwischen Mutationen im Desmin-Gen und der Pathogenese von NC besteht. Hierzu wurde die DNA von 194 HCM- und 47 NC- Patienten untersucht indem zuerst mittels PCR die einzelnen Exons amplifiziert wurden, zu welchen in der anschließenden Sequenzierung ein Komplementärstrang aus farbstoffmarkierten ddNTPs erzeugt wurde. Diese wurden mittels Elektrophorese- und Fluoreszenz-Detektion im ABI 3100 Avant in ein Elektropherogramm umgegeschrieben, welches sich mit dem Programm Sequencher 4.1 auswerten ließ. Hierbei fanden sich acht synonyme SNPs und ein nicht krankheitsrelevanter nicht-synonymer SNP. Das wichtigste Ergebnis zeigte sich jedoch in Exon 8 eines HCM-Patienten. Es handelt sich um die Mutation c.1325C>T (Thr442Ile), die bereits bekannt ist. Es war möglich, vier Personen aus der Familie dieses Patienten ebenfalls auf diese Mutation zu untersuchen: seine Frau und einer seiner Söhne wiesen die Mutation nicht auf. Zwei seiner Söhne, die, wie ihr Vater, erkrankt sind, jedoch schon. Der Genotyp kosegregiert also mit dem Phänotyp. Klinisch steht in dieser Familie die Kardiomyopathie im Vordergrund. Das histologische Korrelat der Desminopathien ist eine subsarkolemmale Aggregation von Desmin und Desmin-assoziierten Proteinen. Diese konnten in einer anderen Studie in Muskelbiopsien bei T442I-Trägern elektonenmikroskopisch nachgewiesen werden. Desmin ist also ein seltenes HCM- assoziiertes Gen.
Diseases that are originated of the heart muscle are known as cardiomyopathy (CM). They can be devided in different types according to their origin. The two CMs here in question are the Hypertrophic Cardiomyopathy (HCM) and the Non-Compaction-Cardiomyopathy (NC) which belong to the familial that means genetically caused CMs. Typical in the HCM variation is a thickening of the cardiac muscle, most of the time in the left ventricular portion of the heart. This creates a reduced intraventricular volume and in case of the HOCM an obstruction of the outflow. In case of the NC the problem consists of a sponge-like structure of the muscle tissue in connection with a loss of functionality. The most important and already known actual mutations are located directly in HCM on β-Myosin and Myosin binding protein-C, and in NC on the Myosin. In spite of the above mentioned facts there are plenty cases where no mutations in one of the known genes cold be found. Desmin in the intermediafilament is an extreme tension-resistant protein existing in all muscle cells surving there as a supporting structure. Some diseases could already be connected with mutations in this gene. Goal of this report is a systematic research on a large group of HCM patients for mutations in the desmin gene to collect further data. Additionally the question is been asked if there is a connection between mutation in the desmin gene and the pathogenesis of NC. For this purpose the DNA of 194 HCM and 47 NC patients was researched by first amplifying the singular exons with PCR ,followed by a sequence of a complementary string of tracer-marked ddNTP. The ddNTPs were reprogrammed with electrophoresis and fluorescent detection in the ABI 3100 Avant into an electropherogram which was read with a program Sequencer 4.1. The result were eight synonymous SNPs and a non synonymous SNP not relevant to the disease. The most important result however is shown in Exon 8 of an HCM patient. This reflects the mutation c.1325C>T (Thr442Ile), which is already known. The possibility occurred to research on this mutation on four persons of the family of this patient; his wife and one of the sons did not show this type of mutation. However, two of his sons, who suffered the same disease like the father showed this mutation. This means the genetic type consegregates with the phenotype. Considering clinical aspects the CM is prevalent in this family. The histological correlation of the desminopathy is a subsarcolemmal aggregation of desmin and desmin-associated proteins. These proteins could be proven present electro microscopically in another study with a muscular biopsy in T4421-carriers. In conclusion desmin is a rare HCM associated gene.
