This thesis deals with the mathematical modeling of endocrinological networks that are underlying the female hormone cycle. These networks consist of a variety of biological mechanisms in different parts of the organism. Their interaction leads to periodic changes of various substances that are necessary for reproduction. In every cycle, hormones are secreted from the hypothalamic- pituitary-gonadal axis into the bloodstream, where they distribute and influence several functions in the body. Their most important task in reproduction is to regulate processes in the ovaries, where follicles and corpus luteum develop. These produce steroids that are released into the blood and from therein regulate the processes in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. The hormonal cycle is thus a result of a large feedback loop, whose self-regulation is a complex interplay of multiple components. For the modeling of these processes, a high abstraction level is required, which can be realized by various modeling approaches. In this work, some of these approaches are implemented. The first step in all approaches is the representation of the most important mechanisms in a flowchart. In the next step, this can be implemented as a system of ordinary differential equations using Hill functions, as a piecewise defined affine differential equation model, or directly as a purely regulatory model. Using this approach, a differential equation model for the hormonal cycle of cows is developed. This is compared with a more advanced model of the menstrual cycle in humans. Both models are validated by comparing simulations with measured values, and by studying external influences such as drug administration. For the example of the bovine estrous cycle, continuous analysis methods are used to investigate stability, follicular wave patterns, and robustness with respect to parameter perturbations. Furthermore, the model is substantially reduced while preserving the main simulation results. To take a look at alternative modeling approaches, corresponding discrete models are derived, exemplified for the bovine model. For a piecewise affine version of the model, parameter constraints for the continuous model are calculated. Stability is analyzed globally for a purely discrete model. In addition, core discrete models are derived, which retain the dynamic properties of the original model.
Die vorliegenden Dissertation beschäftigt sich mit der mathematischen Modellierung von endokrinologischen Netzwerken, die dem weiblichen Hormonzyklus zu Grunde liegen. Diese Netzwerke bestehen aus einer Vielzahl von biologischen Mechanismen in unterschiedlichen Teilen des Organismus. Ihr Zusammenspiel führt zu periodischen Veränderungen verschiedener Substanzen, die für die Reproduktion notwendig sind. In jedem Zyklus werden Hormone aus der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse in die Blutbahn ausgeschüttet. So werden sie im ganzen Körper verteilt und steuern verschiedene Prozesse. Ihre wichtigste Aufgabe für die Reproduktion ist die Regulierung von Vorgängen in den Ovarien, wo sich Follikel und Gelbkörper entwickeln. Diese produzieren Steroide, die ebenfalls ins Blut abgegeben werden. Von dort aus beeinflussen sie wiederum die Prozesse in der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Aus dieser komplexen Rückkopplung ensteht der Hormonzyklus. Für die Modellierung dieser Vorgänge ist ein hohes Abstraktionslevel notwendig, welches durch verschiedene Modellierungsansätze realisiert werden kann. In dieser Arbeit wurden einige dieser Ansätze realisiert. Erster Schritt bei allen Ansätzen ist die Darstellung der wichtigsten beteiligten Mechnismen in einem Flussdiagramm. Dieses kann im nächsten Schritt mit Hilfe von Hill-Funktionen als ein System von gewöhnlichen Differentialgleichungen, als stückweise definiertes affines Modell, oder direkt als rein regulatorisches Modell implementiert werden. Mit Hilfe dieses Vorgehens wurde ein Differentialgleichungsmodell für den Hormonzyklus von Kühen von Grund auf entwickelt. Dieses wurde mit einem weiterentwickelten Modell des weiblichen Zyklus beim Menschen verglichen. Beide Modelle wurden validiert, indem sowohl Simulationen mit Messwerten einzelner Substanzen verglichen, als auch externe Einflüsse wie Medikamentengabe studiert wurden. Am Beispiel des Zyklus der Kuh wurden kontinuiertliche Analyse-Verfahren benutzt, um Stabilität, follikulare Wellenmuster, und Robustheit bezüglich Parameterstörungen zu untersuchen. Weiterhin wurde das Modell für den Kuhzyklus erheblich reduziert, wobei die wichtigsten Simulationsergebnisse erhalten blieben. Um einen Blick auf alternative Modellansätze zu werfen, wurden entsprechende diskrete Modelle abgeleitet, exemplarisch für das Modell des Kuhzyklus. Aus einer stückweise affinen Version des Modells wurden Parameterbedingungen für das kontinuierliche Modell berechnet. Die Stabilität wurde global für ein rein diskretes Modell analysiert. Darüber hinaus wurden auch stark reduzierte diskrete Modelle hergeleitet, welche die wichtigsten dynamischen Eigenschaften des ursprünglichen Modells beibehalten.
