Komplexe Interaktionen zwischen Myelomzellen und Zellen des Knochenmarkmikromilieus führen zu einer Entkopplung der Osteoblasten- und Osteoklastenaktivität mit einem gesteigerten Knochenabbau und Auftreten von Osteolysen. Wir konnten zum einen zeigen, dass Myelomzellen RANKL exprimieren, den stärksten Aktivator der Osteoklasten, und dass die Stärke der RANKL Expression mit der Ausprägung der Knochendestruktion korreliert. Die Myelomzellen stimulieren außerdem die Bildung von RANKL durch Stromazellen und führen zum Abbau des RANKL-Antagonisten OPG. Zum anderen haben wir nachweisen können, dass Myelomzellen das Protein DKK-1 sezernieren, einen Inhibitor des Wnt/ ß Catenin-Signalweges, der essentiell für die Osteoblastendifferenzierung ist. Unsere Untersuchungen zeigten, dass DKK-1 bei Myelompatienten vermehrt im Serum nachweisbar ist, und dass die Stärke der Expression mit dem Vorhandensein von Osteolysen korreliert. Die Kombination dieser Wechselwirkungen führt zu einem vermehrten Knochenabbau ohne adäquate Knochenneubildung. Im Gegenzug stimulieren die Zellen des Mikroenvironments die Proliferation und das Überleben von Myelomzellen sowie deren Migrations- und Invasionsfähigkeit. Auf der Basis dieser Daten wurden verschiedene Therapieansätze zur Behandlung der myelominduzierten Knochendestruktion entwickelt, u.a. ein rekombinanter Antikörper gegen RANKL (Denosumab) sowie ein Antikörper gegen DKK-1. Eine weitere Substanz, die den gesteigerten Knochenabbau beim Myelom günstig beeinflussen könnte, ist der Proteasominhibitor Bortezomib. Wir konnten zeigen, dass Bortezomib einerseits die Reifung und Aktivität von Osteoklasten hemmt und andererseits die Differenzierung und Funktion von Osteoblasten stimuliert. Damit konnten neue Pathomechanismen zur Genese der Knochendestruktion beim multiplen Myelom identifiziert werden, die zur Entwicklung vielversprechender Therapieansätze der myelombedingten Knochendestruktion geführt haben.
Interactions between myeloma cells and cells of the bone marrow microenvironment lead to osteoclast activation and osteoblast inhibition (uncoupling), resulting in lytic bone lesions. We could show that myeloma cells express RANKL, a potent stimulator of osteoclast activity, and that the expression of RANKL correlates with osteolytic bone disease. In addition, myeloma cells induce RANKL expression by stromal cells and lead to degradation and reduced expression of the RANKL antagonist OPG. Furthermore, we could show that myeloma cells produce DKK-1, an inhibitor of Wnt/ ß catenin signalling pathway, which is crucial for osteoblast differentiation, and that serum DKK-1 is elevated in myeloma patients and correlates with the extend of bone disease. In return, cells of the bone marrow microenvironment stimulate proliferation, survival, migration and invasion of myeloma cells. Based on these findings, novel therapies have been developed targeting myeloma bone disease, as denosumab, a recombinant antibody against RANKL, or an anti-DKK-1- antibody. The proteasome inhibitor bortezomib is another drug that could influence bone metabolism in myeloma patients. We could show that bortezomib on one hand inhibits osteoclast differentiation and activity, and on the other hand stimulates osteoblast differentiation. With the identification of these new pathomechnisms, novel targets for the treatment of myeloma bone disease could be defined.
