dc.contributor.author
Heider, Ulrike
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:03:09Z
dc.date.available
2011-03-31T12:22:06.327Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3317
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-7517
dc.description.abstract
Komplexe Interaktionen zwischen Myelomzellen und Zellen des
Knochenmarkmikromilieus führen zu einer Entkopplung der Osteoblasten- und
Osteoklastenaktivität mit einem gesteigerten Knochenabbau und Auftreten von
Osteolysen. Wir konnten zum einen zeigen, dass Myelomzellen RANKL exprimieren,
den stärksten Aktivator der Osteoklasten, und dass die Stärke der RANKL
Expression mit der Ausprägung der Knochendestruktion korreliert. Die
Myelomzellen stimulieren außerdem die Bildung von RANKL durch Stromazellen und
führen zum Abbau des RANKL-Antagonisten OPG. Zum anderen haben wir nachweisen
können, dass Myelomzellen das Protein DKK-1 sezernieren, einen Inhibitor des
Wnt/ ß Catenin-Signalweges, der essentiell für die Osteoblastendifferenzierung
ist. Unsere Untersuchungen zeigten, dass DKK-1 bei Myelompatienten vermehrt im
Serum nachweisbar ist, und dass die Stärke der Expression mit dem
Vorhandensein von Osteolysen korreliert. Die Kombination dieser
Wechselwirkungen führt zu einem vermehrten Knochenabbau ohne adäquate
Knochenneubildung. Im Gegenzug stimulieren die Zellen des Mikroenvironments
die Proliferation und das Überleben von Myelomzellen sowie deren Migrations-
und Invasionsfähigkeit. Auf der Basis dieser Daten wurden verschiedene
Therapieansätze zur Behandlung der myelominduzierten Knochendestruktion
entwickelt, u.a. ein rekombinanter Antikörper gegen RANKL (Denosumab) sowie
ein Antikörper gegen DKK-1. Eine weitere Substanz, die den gesteigerten
Knochenabbau beim Myelom günstig beeinflussen könnte, ist der
Proteasominhibitor Bortezomib. Wir konnten zeigen, dass Bortezomib einerseits
die Reifung und Aktivität von Osteoklasten hemmt und andererseits die
Differenzierung und Funktion von Osteoblasten stimuliert. Damit konnten neue
Pathomechanismen zur Genese der Knochendestruktion beim multiplen Myelom
identifiziert werden, die zur Entwicklung vielversprechender Therapieansätze
der myelombedingten Knochendestruktion geführt haben.
de
dc.description.abstract
Interactions between myeloma cells and cells of the bone marrow
microenvironment lead to osteoclast activation and osteoblast inhibition
(uncoupling), resulting in lytic bone lesions. We could show that myeloma
cells express RANKL, a potent stimulator of osteoclast activity, and that the
expression of RANKL correlates with osteolytic bone disease. In addition,
myeloma cells induce RANKL expression by stromal cells and lead to degradation
and reduced expression of the RANKL antagonist OPG. Furthermore, we could show
that myeloma cells produce DKK-1, an inhibitor of Wnt/ ß catenin signalling
pathway, which is crucial for osteoblast differentiation, and that serum DKK-1
is elevated in myeloma patients and correlates with the extend of bone
disease. In return, cells of the bone marrow microenvironment stimulate
proliferation, survival, migration and invasion of myeloma cells. Based on
these findings, novel therapies have been developed targeting myeloma bone
disease, as denosumab, a recombinant antibody against RANKL, or an anti-DKK-1-
antibody. The proteasome inhibitor bortezomib is another drug that could
influence bone metabolism in myeloma patients. We could show that bortezomib
on one hand inhibits osteoclast differentiation and activity, and on the other
hand stimulates osteoblast differentiation. With the identification of these
new pathomechnisms, novel targets for the treatment of myeloma bone disease
could be defined.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
multiple myeloma
dc.subject
lytic bone lesions
dc.subject
proteasome inhibitor
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Interaktionen von Myelomzellen mit Osteoklasten und Osteoblasten und Einfluss
von Proteasominhibitoren auf den Knochenstoffwechsel bei Patienten mit
multiplem Myelom
dc.contributor.contact
ulrike.heider@charite.de
dc.contributor.firstReferee
Prof. Dr. med. Hermann Einsele
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr. med. Hartmut Goldschmidt
dc.date.accepted
2011-02-14
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000022124-4
dc.title.translated
Interactions of myeloma cells with osteoclasts and osteoblasts and influence
of proteasome inhibitors on myeloma bone disease
en
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000022124
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000009289
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access