Die potentielle Rolle des humanen I/D-Polymorphismus und die damit differentielle ACE-Expression werden im Zusammenhang mit der Entwicklung des arteriellen Bluthochdrucks stets kontrovers diskutiert. Im Rahmen dieser tierexperimentellen und molekulargenetischen Arbeit wurden die Auswirkungen einer im Rattengenom natürlich vorkommenden genetischen Variation der ACE- Genexpression untersucht. Dabei wurde ein kongener Stamm aus der Kreuzung der Rattenmodelle des normotensiven WKY-0HD (zweifach erhöhte ACE-Plasma- Konzentration im Vergleich zu SHRSPHD) und des SHRSPHD-Stammes gezüchtet, der durch die chromosomale Ace-tragende Region des normotensiven Stammes im hypertensiven Hintergrund charakterisiert ist. Ziel war die Untersuchung einer möglichen Beeinflussung des potentiellen Kandidatengens (Ace) zu veränderten Umweltbedingungen (Bluthochdruck) in einem kontrollierten tierexperimentellen Versuchsaufbau. Im Rahmen der Arbeit wurden die Blutdrücke mittels Radiotelemetrie, die ACE-Plasma-Aktivität und die ACE-mRNA-Expression in der Lunge, Niere, Aorta und im linken Ventrikel in allen drei Stämmen untersucht. Der kongene Stamm (SHRSP.WKY-Ace), der den Ace-Lokus des WKY-0HD-Stammes trägt, weist eine zweifach erhöhte ACE-Plasma-Konzentration, verglichen mit dem SHRSPHD-Stamm, auf und entspricht somit der Konzentration des WKY-0HD- Stammes. Auch die ACE-m-RNA-Expression in Lunge, linker Ventrikel und der Niere entsprach der Expression des WKY-0HD-Stammes. Die Analyse des kongenen Rattenmodells verifiziert somit die absolute genetische Determinierung durch den Ace-Genlokus und eine unabhängige Kosegregation des Ace-Genlokus von der arteriellen Hypertonie. Es kommt zu keiner Beeinflussung dieser genetischen Determinierung im hypertensiven Hintergrund. Es ist somit anzunehmen, dass mögliche Kompensationsmechanismen des RAS dazu beitragen, dass der Blutdruck durch die differentielle Expression im kongenen Stamm nicht beeinflusst wird. Neben dem systemischen RAS spielt das lokale RAS eine herausragende Rolle bei nicht-hämodynamischen, organspezifischen Prozessen. Mit dem hier etablierten kongenen Tiermodell wurde ein Modell gezüchtet, dass die herausragende Gelegenheit bietet, das lokale RAS in einem pathophysiologischen Setting zu untersuchen. Die Auswirkungen einer vermehrten lokalen und systemischen ACE- Expression und somit Aktivierung des RAS können so in einem hypertensiven Hintergrund weiter untersucht werden.
The potential role of the I/D polymorphism and therefore being related to differential ACE expression for the development of human hypertension is still a matter of controversy. In this experimental study we tested the relevance of naturally occurring genetic variation of ACE expression in animal models in the context of spontaneous polygenetic hypertension in the SHRSPHD model. We analyzed a congenic strain (SHRSP.WKY-Ace), derived from SHRSPHD in which a chromosomal fragment of rat chromosome 10 including Ace was replaced by the WKY-0HD locus. We analysed blood pressure levels by radiotelemetry, plasma ACE activity and tissue ACE messenger RNA in lung, kidney and the left cardiac ventricle in adult animals. Congenic animals showed a twofold increase in plasma ACE activity in comparison to SHRSPHD consistent with WKY-0HD. The increased tissue expression of ACE messenger RNA in the analyzed organs was equally increased in the congenic and WKY-0HD animals compared to the SHRSPHD Animals. The analysis of the congenic strain confirms that the Ace locus fully accounts for the difference observed between the two parental strains and also the cosegregation of the Ace locus is not related to blood pressure. There is no evidence of impact of the genetic determination within the hypertensive background. These data suggest that there might be mechanisms within the RAS itself that contribute to the findings of unchanged blood pressures in the congenic WKY.SHRSP-Ace strain, despite a twofold higher expression of ACE. Besides the systemic RAS there are several local tissue-specific RAS. The local RAS serves various non-hemodynamic and tissue dependent functions. This new established congenic strain offers the outstanding opportunity to explore the local RAS within a pathophysiological setting. The impact of an increased Ace expression which occur both systemically and locally and the activation of the RAS within a hypertensive background should be further investigated.
