Bendamustin und Melphalan sind Stickstoff-Lost-Derivate aus der Gruppe der Alkylanzien und werden für die Behandlung von verschiedenen Tumorerkrankungen z.B. chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder Brustkrebs eingesetzt. Ihre Anwendung wird jedoch durch zahlreiche Nebenwirkungen begrenzt. Daher wurden 1,3,5-Tris(3-aminopropyl)benzene (G0) und sein G1 analog 1,3,5-Tris[3,5-bis(3-aminopropyl)-N-propylbenzamid]benzene ausgewählt, um Zytostatika-Dendrimer-Konjugate zu synthetisieren und um ‚Tumortargeting’ durch den EPR Effekt und Anreicherung in den Tumorzellen durch Endocytose zu erreichen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine neue Reihe von Dendrimer- und Dendrimer-Spacer-Derivate mit den Zytostatika Melphalan und Bendamustin erfolgreich synthetisiert. Die antiproliferative Wirkung dieser Verbindungen und deren Maleinimid-Vorstufen wurde an den MCF-7 und MDA-MB-231 Brustkrebszelllinien ermittelt, wobei keine Selektivität für eine der Zelllinien beobachtet werden konnte. Die Zytotoxizität von Melphalan war von einer freien Aminogruppe abhängig. Die Art der Bindung an den Spacer oder am Dendrimer hatte keinen Einfluss auf die Antitumoraktivität. Die Veresterung von Bendamustin mit dem N-(2-Hydroxyethyl)maleinimid Spacer reduzierte die Hydrolyse, was eine starke Erhöhung der antiproliferativen Wirkung zur Folge hatte. Im Vergleich dazu führte die direkte Amidbindung an das G0 zu der Inaktivierung der Verbindung. Daher ist es sehr wahrscheinlich, dass der Zelltod durch das intakte freigesetzte Bendamustin nach dem Transport in die Tumorzellen verursacht wird. Des Weiteren wurden Zytostatika-Spacer-Diamin- Derivate synthetisiert und ihre antiproliferative Wirkung an den MCF-7 und MDA-MB-231 Brustkrebszelllinien untersucht. Allerdings wurden die bivalenten Verbindungen als Isomerengemisch erhalten und getestet. Die in vitro Tests der bivalenten Bendamustin-Derivate zeigten eine wesentliche Erhöhung der Antitumoraktivität dieser Derivate im Vergleich zum freien Bendamustin. Mit Ausnahme des Diaminododecan-Derivates, haben alle bivalenten Verbindungen zytotoxische Effekte an beiden Zelllinien aufgewiesen. Die analogen Melphalan- Derivate waren viel aktiver und erreichten zytozide Wirkungen in den höchsten Konzentrationen. Die Dimere mit C7, C8 und C12 haben eine etwa 10-mal höhere Zytotoxizität als Melphalan gezeigt.
Bendamustine and melphalan are nitrogen mustard derivatives from the group of alkylating agents and are used for the treatment of various cancers such as chronic lymphocytic leukemia (CLL) or breast cancer. However their use is limited by numerous side effects. Therefore, 1,3,5-tris(3-aminopropyl)benzene (G0) and the G1 analogous 1,3,5-tris[3,5-bis(3-aminopropyl)-N-propylbenzamide]benzene were chosen to synthesize cytostatic-dendrimer conjugates and to achieve ‘tumor targeting' through the EPR-effect and accumulation in the tumor cells by endocytosis. In this work a new series of dendrimer and dendrimer-spacer derivatives with the cytostatics melphalan and bendamustine was successfully synthesized. The antiproliferative effects of these compounds and their maleimide precursors were determined on the MCF-7 and MDA-MB-231 breast cancer cell lines, with no selectivity observed for any of the cell lines. The cytotoxicity of melphalan was dependent on the presence of a free amino group. The type of binding to the spacer or dendrimer had no effect on the antitumor activity. The esterification of bendamustine with the N-(2-hydroxyethyl)maleimide spacer reduced the hydrolysis and a strong increase of antiproliferative effects could be demonstrated. By comparison, the direct amide bond to the G0 led to the inactivation of the conjugate. It is therefore very likely that cell death is caused by the intact bendamustine released after transport into the tumor cells. In addition, cytostatic-spacer-diamine conjugates were synthesized and their antiproliferative effect on the MCF-7 and MDA-MB-231 breast cancer cell lines was investigated. However, the bivalent compounds have been obtained as a mixture of isomers and tested as such. The in vitro tests of the bivalent derivatives with bendamustine showed a significant increase in the antitumor activity of these conjugates compared to free bendamustine. With the exception of the diaminododecane derivative, all bivalent compounds showed cytotoxic effects on both cell lines. The analogue melphalan derivatives were much more active and reached cytocidal effects in the highest concentrations. The dimers with C7, C8 and C12 exhibited an approximately 10-times higher cytotoxicity than melphalan.
